KR100373394B1 - 국소피임용의질내투여용단위갈레닉배합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일차적으로는 젤라틴을 함유하는 외장와, 이차적으로는 용액중 유효 성분을 함유하는 비수용성 액체 또는 반고형의 내부상으로 이루어진 배합물로서, 유효 성분이 살정자제로 이루어지고, 내부상이 이 유효 성분에 더하여, 콘돔의 고무 라텍스와 혼용 가능한 친지방성 제제 대부분, 소량 부분의 수산성 제제 한 가지 이상, 생체 유착성 제제 한 가지 이상, 및 친지방성 제제의 겔화 제제 한 가지 이상을 내부상이 함유하고 있는 것을 특징으로 하는, 갈레닉 배합물에 관한 것이다. 이러한 질내 투여용 갈레닉 배합물은 콘돔의 고무 라텍스를 손상시킬 위험성이 없이, 살정자제, 방부제 및 윤활제로서의 성질을 동시에 갖으며, 소프트 캡슐이 갖는 기지의 장점을 제공하고 부가적으로 콘돔에 혼용이 확실히 보장되는 것이다.

Description

국소 피임용의 질내 투여용 단위 갈레닉 배합물{UNIT GALENICAL FORMULATION FOR VAGINAL USE AS A LOCAL CONTRACEPTIVE}

현재, 질 좌약, 크림, 크림이나 용액 주입된 스폰지들 및 국소 피임제 정제형태의 다양한 살정자제가 존재한다. 모든 살정자제는 본질적 계면 활성 제제이다.

예를 들면, US-A-4 983 393과 US-A-5 069 906에는 질 유체에 용해되는 고형화된 겔 조성물이 개시되어 있고, EP-A-0 587 431에는 수용성의 소수성 포말과 살정자제를 함유하는, 질에서 용해되는 질 좌약이 개시되어 있으며, US-A04 187 286에는 폴리에틸렌 글리콜, 살정자제, 티크닝제(thickening agent), 포말제 및 알긴산의 혼합물로 이루어진 질 좌약이 개시되어 있다. EP-A-0 359 402에는 살정자제,폴리머 고무, 분산제, 및 대부분의 부형제로서 사용되는 폴리옥시에틸렌 글리콜(PEG)로 이루어진, 연장 효과를 갖는 피임용 질 좌약이 개시되어 있긴 하지만, 여기에는 친수성이 높은 PEG가 주어져 외부상의 겔라틴이 저절로 파괴되는, 소프트 갭슐의 내부상에 장착될 수 없는 조성물의 균일한 고체 갈레닉 배합물을 함유되지는 않는다.

"소프트 캡슐" 갈레닉 배합물은, 처음엔 고체로 되어 있어 취급과 주입이 용이한 외부상을 갖는데, 치료제를 함유하는 액체 또는 반고형의 내부상을 내포하고 있는, 젤라틴, 특히 젤라틴과 글리세린 성분으로 이루어진 것으로 이미 공지된 바이다.

예를 들면, FR-A-2 372 635에는 내부상이 계면 활성제로 대부분이 구성되어, 점막의 비관용성 때문에 질내 투여용으로는 적합하지 않은 소프트 캡슐이 개시되어 있으며, EP-A-0 121 321에는 용액이나 현탁액의 유효 성분과 이 소프트 캡슐이 깨지는 것을 방지하는 조성물로 이루어진 소프트 캡슐이 개시되어 있다.

또한, 최근의 성적 접촉으로 감염되는 질병(STD), 특히 HIV에 의한 감염 질환의 발달은 콘돔 사용을 꾸준히 증가시키고 있다.

하지만, 콘돔이 적절한 윤활제, 즉 콘돔의 물리적 강도 특성을 감소시키지 않으며 라텍스에 힘이 가해져 그 다공성이 증가되지 않도록 하는 것과 함께 사용되어질 것이 권고된다.

예를 들면, EP-A-0457 127에는 콘돔의 라텍스 처리용 실리콘 오일이 기초가 되는 윤활제가 개시되어 있으며, EP-A-0 475 664에는 윤활제 조성물과 콘돔에 사용되는 그의 용도가 개시되어 있고, FR-A-2 666 587에는 폴리메틸실록산으로 이루어진 윤활제가 개시되어 있다.

또한, 보다 안전하게, 콘돔이 살정자제(피임용 콘돔의 경우) 및/또는 성적접촉에 의한 감염을 예방할 수 있는 제제(STD 예방용 콘돔의 경우)와 함께 사용하는 것이 권고된다.

본 발명의 목적 중의 한 가지는, 고무 라텍스가 손상될 위험이 없이, 기지의 소프트 캡슐의 장점과, 동시에 살정자제, 방부제 및 윤활제의 성질을 제공하고, 확실히 콘돔에 사용 적합한 것인, 질내 투여용 단위 배합물로 이와 같은 다양한 조건들을 만족시키는 갈레닉 배합물을 제공하고자 하는 것이다.

생물학적 연구에 의하면, 다수의 질내 투여용 배합물들(겔, 질내 투여용 좌약, 소프트 캡슐 등)은 콘돔 고무 라텍스의 물리적 성질들을 손상시키는 성질을 갖는다.

대부분의 문제는 콘돔의 고무 라텍스가 다수의 질내 투여용 배합물과 접하게 될 경우에, 그 성질, 특히 파열 강도(bursting strength)를 상실하게 된다는 사실에 있다.

추가적으로, 갈레닉 배합물은 내성이 강하며 매우 안정하고, 생약적으로 허용 가능한 것이여야 한다.

이것은 다수의 조건들을 만족시켜야지만 되는데, 특히:

* 가능한 유출 현상을 방지할 수 있도록 생체 유착성이 제공되어야 하며,

* 부형제가 유효 성분에 적합한 것이라는 것이 보장되어야 하고,

* 어느 정도의 친수성을 가짐으로써, 질 분비물과 내부상을 균일하게 혼합시켜야 하는데, 변성되지 않도록 젤라틴을 포함하는 외부상(그렇지 않으면 캡슐 자체가 사용하기 전에 저절로 녹게 될 것임)에 이 친수성이 혼용가능한 것이 보장되어야 하고,

* 선택된 성분들이 외부상과 콘돔의 라텍스 모두에 혼용 가능한 것이여야만 한다.

본 발명은 소프트 캡슐형의 단위 갈레닉 배합물 (galenic formulation)에 관한 것으로, 이 배합물은 일차적으로 젤라틴으로 이루어진 외장과 이차적으로 용액중 살정자제 유효 성분이 함유되어 있는 비수용성 액체 또는 반고형의 내부상(internal phase)으로 이루어진 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 국소 피임제 및/또는 성적 접촉으로 감염되는 질병 및/또는 HIV의 치료용의, 이러한 유형의 질내 투여용 갈레닉 배합물에 관한 것이다.

본 발명은 유효 성분이 살정자제로 이루어지고, 내부상이 이 유효 성분에 더하여, 콘돔 고무 라텍스와 혼용 가능한 친지방성 제제 대부분, 소량 부분의 수산성(hydrodispersible) 제제 한 가지 이상, 생체 유착성 제제 한 가지 이상, 및 친지방성 제제의 겔화 제제 한 가지 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기 특정 유형의 갈레닉 배합물을 제공함으로써, 상기한 바와 같은 문제점 모두를 해결한다.

다양한 부차적인 장점을 얻을 수 있음에 따라,

* 살정자제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 테트라데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 브로마이드, 모닐페닐 에테르, 라우릴 에테르 및 옥토시놀로 이루어진 군 중에서 선택된 것이며, 보다 상세하게는, 이 살정자제는 양이온성 형태이고, 유리하게는 벤즈알코늄 클로라이드이며,

* 콘돔의 고무 라텍스와 혼용 가능한 친지방성 제제는 실리콘 오일이고,

* 수산성 제제는 비이온성 비계면 활성 화합물 (non-ionic non-surface-active compound), 바람직하게는 지방산과 다가알콜의 에스테르, 라우릭 알콜과 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 카스토르 오일, 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 팜유의 슈크로글리세리드 및 변형 에틸디에틸렌글리콜로 이루어진 군 중에서 선택되고, 유리하게는 폴리옥시에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트(cocoate)와의 혼합물이며,

* 생체 유착제가 생체 적합성 폴리머, 바람직하게는 카르복시비닐산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 한천, 규산알루미늄, 카라긴네이트(carragenates) 및 캐럽 고무(carob gum)로 이루어진 군 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로오스이며,

* 친지방성 제제의 겔화 제제가 실리카, 모노스테아르산알루미늄, 트리스테아르산알루미늄 및 세틸 알콜로 이루어진 군 중에서 선택된 것이고, 보다 바람직하게는 실리카이며,

* 콘돔의 고무 라텍스와 혼용 가능한 그 내부상이 다음 일반 조성: 벤즈알코늄 클로라이드, 50% 용액 - 0.265∼2.65 g; 실리카 - 5∼7 g; 하이드록시프로필셀룰로오스 - 6∼8 g; 폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트 - 9∼11 g; 폴리에틸렌 글리콜 400 - 4∼6 g; 실리콘 오일 - q.s. 100 g을 만족시키는 것이다.

또한, 본 발명은 이 단위 갈레닉 배합물을 제조하는 방법도 제공하는데, 이 방법은 a) 벤즈알코늄 클로라이드 용액을 실리콘 오일에 교반시키며 첨가하고, b)폴리옥시에틸렌 글리콜 400과 폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트를 액체상으로 이 혼합물 a)에 섞어주고, c) 이 생성물 b)를 균질화가 잘 이루어질 수 있도록 충분한 시간 동안 섞어주며, d) 이 생성물 c)에 하이드록시셀룰로오스를 첨가하고, e) 이 생성물 d)를 혼합시키고, f) 실리카를 첨가하여 섞어주고, g) 최종 생성물이 얻어질 때까지 혼합하여, 젤라틴으로 이루어진 외장에 삽입하는 것으로 이루어진 것을 특징으로 한다.

본 발명의 다양한 특징과 장점들이 다음에 실시예에 나타나 있다.

본 발명의 모든 실시예에서는, 내부상의 함량이 기재되어 있으며, 이와 같은 상이 젤라틴으로 이루어진 외장, 특히 "소프트 캡슐"로 알려진 젤라틴/글리세린의 외장에 삽입되는 것이다.

따로 특정하지 않는한, 이 실시예들은 100 g의 양을 위해 주어진 것이다.

실시예 1

벤즈알코늄 클로라이드, 50% 용액 2.65 g

트리스테아르산알루미늄 2 g

메틸셀룰로오스 10 g

폴리옥시에틸렌 글리세리드 (Labrafil CS 1994^?) 10 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 75%와 수산성 제제 10%)

실시예 2

비옥시놀(nonoxnol) 9 8 g

세틸 알콜 5 g

카르복시비닐산 (Carbopol 944 P^?) 2 g

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5 g

폴리옥피에틸렌 글리콜 400 7g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 73%와 수산성 제제 7%)

실시예 3

라우릴 에테르 (Laureth 9) 7 g

실리카 5 g

카르복시비닐산 (Carbopol 944 P^?) 2 g

폴리옥시에틸렌 글리콜 모노라우레이트 400 4 g

폴리옥시에틸렌 글리세리드 (Labrafil CS 1944^?)8 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 74%와 수산성 제제 12%)

실시예 4

벤즈알코늄 클로라이드, 50% 용액 2 g

실리카 5 g

메틸셀루로오스 8 g

폴리옥시에틸렌 카스토르 오일 5 g

폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트 8 g

(Cetiol HE^?)

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 72%와 수산성 제제 13%)

실시예 5

벤즈알코늄 클로라이드 1 g

모노스테아르산알루미늄 2 g

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 7 g

폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트 9 g

(Cetiol HE^?)

폴리옥시에틸렌 글리콜 모노라우레이트 400 6 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 75%와 수산성 제제 15%)

실시예 6

옥토시놀 9 6 g

세틸 알콜 5 g

카르복시비닐산 (Carbopol EX 55^?) 3 g

폴리옥시에틸렌 글리세리드 (Labrafil CS 1994^?) 7 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 79%와 수산성 제제 7%)

실시예 7

메틸벤제토늄 클로라이드 1.5 g

실리카 6 g

카르복시메틸셀룰로오스 7 g

폴리옥시에틸렌 글리콜 모노라우레이트 400 4 g

변형 에틸디에틸렌글리콜(Transcutol^?) 2 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 79.5%와 수산성 제제 6%)

실시예 8

벤즈알코늄 클로라이드, 50% 용액 2.52 g

트리스테아르산알루미늄 1.5 g

메틸셀룰로오스 5 g

폴리옥시에틸렌 글리세리드(Labrafil CS 1994^?) 8 g

폴리에틸렌 글리콜 400 5 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 78.98%와 수산성 제제 12%)

실시예 9

벤즈알코늄 클로라이드, 50% 용액 2.52 g

실리카 6 g

하이드록시폴리프로필셀룰로오스 7 g

폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트 10 g

(Cetiol HE^?)

폴리옥시에틸렌 글리콜 400 5 g

실리콘 오일 q.s. 100 g

(즉, 오일 69.48%와 수산성 제제 15%)

상기 실시예들에서 예시된 바와 같이 본 발명의 단위 칼레닉 배합물은 살정자제와 윤활제 특성을 동시에 갖는 장점을 제공하여, 성적 접촉으로 감염되는 질병과 HIV에 유효한 성질도 가지며, 콘돔의 고무 라텍스와 완벽하게 혼용할 수 있게 유지된다.

1993 년 5 월의 표준 AFNOR NF S 97-031에 따라 실시했던, 본 발명의 단위 갈레닉 화합물과 콘돔의 고무 라텍스 사이의 적합성 테스트는 콘돔의 성질, 특히 그 파열 강도가 분명하게 저하되지 않는다는 것을 보여주었다.

상기 실시예 9의 배합물에 의해 생성된 샘플, 즉 50 소프트 캡슐들에 대한 프랑스 국가 시험 연구소의 테스트가 실시되었다.

이 테스트 방법은 다음과 같은데, 1993 년 표준 NF S 97-031, §5.2에 정의된 바와 같은 파열 테스트(파열압과 그 부피를 측정함)를 각각의 참조용 남성용 콘돔 20 개에 대해 다음과 같은 조건 하에서 실시되었다.

·사용하기 위한 남성용 콤돔을 준비하고(윤활제가 적용되어 있으며 개별 포장됨),

·상기한 바와 같은 생성물 500 ± 30 mg과 함께, 상기한 바와 동일한 조건 하에서의 남성용 콘돔이 30 분 동안 브러쉬로 적용되었다.

이 테스트용으로 사용된 남성용 콘돔의 참조용 세 가지는 다음과 같다.

·Prophyltex "SN Special", 매끄러운 표면, 배취 No. 231 005, 두께 60 ㎛,

·Prophyltex "Stymuleve", 결이 있는 표면, 배취 No. 341 201, 두께 60 ㎛, 및

·Manix "Contact", 매끄러운 표면, 배취 No. LD 103 F12, 두께 50 ㎛.

그 결과는 다음과 같다.:

이러한 테스트에 의해, 본 발명 다량의 물질을 적용하기 전후의 파열 부피와 파열압이 현저하게 변하지 않는다는 결론을 얻을 수 있다.

본 발명의 갈레닉 배합물의 생체 유착성의 조건을 만족시키고, 유출 현상을 최대한 방지하기 위해서, 본 발명의 실시예에서의 내부상은, 최대량의 수분과 혼합되어, 본 발명의 단위 갈레닉 배합물의 점도를 증가시켜 상기 배합물의 보존을 그 자체로 연장시키는 성질을 갖는, 생체 적합성 생체 유착 폴리머를 함유한다.

유효 성분을 함유하는 양이온성 계면 활성제에 적합한 부형제는 비이온성 부형제를 사용함으로써 얻어졌다.

생체 유착성 조건을 만족시키기 위해, 내부상에 적합한 비이온성 폴리머가 포함되었는데, 바람직하게는 상기 비이온성 폴리머가 셀룰로오스 유도체가 된다.

친지방성 제제를 겔화하는 제제를 사용함으로써, 비수용성 내부상의 겔화에 의한 유출 현상을 최대한으로 방지하였다.

본 발명에 있어서, 내부상 성분의 한 가지 이상은 단위 갈레닉 배합물의 성질이 어느 정도의 친수성을 가질 수 있도록 보장함으로써, 지방상의 필수 성분인 친지방성 유도체와 질 분비물과의 균일한 혼합물을 얻을 수 있도록 한다. 그렇지만, 외장 젤라틴 구조가 친수성이 큰 내부상의 조건 하에서 파괴될 수도 있기 때문에, 이와 같은 친수성은 외부상에 적합하게 유지되어야만 한다.

본 발명의 친 지방성 성분은 계면 활성제와 혼용이 가능하고, 젤라틴을 함유하는 외장과 혼용이 가능하며, 특히 콘돔의 라텍스와 혼용 가능한 것이다. 본 발명에서 사용된 친지방성 제제는 실리콘 오일, 특히 다음 구조식,

(식중, n은 400∼1200)을 갖는 폴리디메틸실록산이다.

이것은 다양한 점도를 갖는 투명한 무색, 무취의 액체인데, 특히 물과 메탄올에 불용성이며, 에틸아세테이트, 클로로포름, 에테르, 메틸에틸아세톤, 사염화탄소 및 톨루엔에 가용성이고, 물에는 거의 용해되지 않는다.

Dimeticone 1000^?유형의 디메틸폴리실록산인, 사용된 실리콘 오일은 프랑스 약전 제 10 판과 유럽 약전 제 2 판에 따른다. 그 점도는 950 × 10^-6㎡/s에서 부터 1050 × 10^-6㎡/s(950∼1050 centistokes)까지의 범위의 값이다.

따라서, 본 발명은 특히 콘돔의 고무 라텍스와 혼용이 가능하고, 성적 접촉에 의한 감염 질병과 HIV의 치료에 효과적인 성질의 피임 작용을 제공하는, 소프트 캡슐 형태의 질내 투여용 단위 갈레닉 배합물에 관한 것이다.

Claims (15)

1. 일차적으로 젤라틴을 함유하는 외장과, 이차적으로는 용액 중 유효 성분을 함유하는 비수용성 액체 또는 반고형의 내부상으로 이루어진 배합물로서, 유효 성분이 살정자제로 이루어지고, 내부상이 이 유효 성분에 더하여, 콘돔의 고무 라텍스와 혼용가능한 지방성 제제 대부분; 소량 부분의 수산성 제제 한 가지 이상; 생체 유착성 제제 한 가지 이상; 및 친지방성 제제의 겔화 제제 한 가지 이상을 함유하고 있는 것을 특징으로 하는, 국소 피임용의 질내 투여용 단위 갈레닉 배합물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 살정자제가 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 브로마이드, 모닐페닐 에테르, 라우릴 에테르, 및 옥토시놀로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
3. 제 2 항에 있어서, 상기 살정자제는 양이온성 형태인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 살정자제가 벤즈알코늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 콘돔의 고무 라텍스에 적합한 친지방성 제제가 실리콘 오일인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 수산성 제제가 비이온성 비계면 활성 화합물인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 비이온성 비계면 활성 수산성 제제가 지방산과 다가알콜의 에스테르, 라우릭 알콜과 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 카스토르 오일, 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 팜유의 슈크로글리세리드 및 변형 에틸디에틸렌글리콜로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 비이온성 비계면 활성 수산성 제제가 폴리옥시에틸렌 글리콜과 폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트(cocoate)와의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
9. 제 1 항에 있어서, 생체 유착성 제제가 생체 적합성 폴리머인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
10. 제 9 항에 있어서, 상기 폴리머가 카로복시비닐산, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 한천, 규산알루미늄, 카라긴네이트 및 캐럽 고무로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 폴리머가 하이드록시프로필셀룰로오스인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 친지방성 제제의 겔화 제제가 실리카, 모노스테아르산알루미늄, 트리스테아르산알루미늄 및 세틸 알콜로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 친지방성 제제의 겔화 제제가 실리카인 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물.
14. 제 1 항에 있어서, 상기 콘돔의 고무 라텍스에 혼용 가능한 내부상이 다음 일반 조성을 만족하는 것을 특징으로 하는, 단위 갈레닉 배합물:

    벤즈알코늄 클로라이드, 50%용액 0.265 ∼ 2.65 g

    실리카 5 ∼ 7g

    하이드록시프로필셀룰로오스 6 ∼ 8g

    폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트 9 ∼ 11g

    폴리옥시에틸렌 글리콜 400 4 ∼ 6g

    실리콘 오일 q.s. 100 g
15. a) 벤즈알코늄 클로라이드 용액을 실리콘 오일에 교반시키며 첨가하고,

    b) 폴리옥시에틸렌 글리콜 400과 폴리옥시에틸렌 글리콜의 7-글리세릴-코코에이트를 액체상으로 상기 혼합물 a)에 혼합시키고,

    c) 상기 생성물 b)를 균질화가 잘 이루어질 수 있도록 충분한 시간 동안 혼합시키고,

    d) 상기 생성물 c)에 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하고,

    e) 상기 생성물 d)를 혼합시키고,

    f) 실리카를 첨가하여 섞어주고,

    g) 최종 생성물이 얻어질 때까지 혼합하여, 젤라틴으로 이루어진 외장에 삽입하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 14 항에 의한 단위 갈레닉 배합물을 제조하는 방법.