KR100378031B1 - 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제의 물리적혼합물을 함유하는 솔리드형 약학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)계 약학적 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 SAE-CD 유도체와, 대부분이 SAE-CD에 복합체화되지 않은 치료제를 포함한다. 본 발명의 제제는 이 분야의 다른 SAE-CD계 제제보다 제조하기가 더 용이하면서도 유사하거나 개선된 효과를 제공한다는 점에서 유익하다. SAE-CD 유도체는 생체 이용률 및/또는 치료제의 생체 흡수 속도를 조절하는 데 사용될 수 있다.

Description

술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제의 물리적 혼합물을 함유하는 솔리드형 약학적 제제{SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING A PHYSICAL MIXTURE OF SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN AND A THERAPEUTIC AGENT}

미국 특허 제5,134,127호는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 유도체에 관한 것이다. SAE-CD 유도체는 여러 가지 약학적 투여 형태로 난수용성 또는 불수용성 약물의 용해제로서 사용된다고 제안되었다.

시클로덱스트린/약물 복합체는 통상적으로 약학적 제제에 사용하기 전에 형성된다. 상기 미국 특허 제5,134,127호는 SAE-CD 유도체에 복합체화되어 포접체/약물 복합체 또는 봉입 복합체를 형성하는 약물을 함유한 조성물 및 제제에 관한 것이다. 상기 문헌에서 고려되는 약학적 제제는 포접체 복합체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것들에 관한 것이다.

SAE-CD/약물 포접체 복합체는 목적하는 약학적 제제에 넣기 전에 별도로 제조한다. 그러한 제제를 제조하기 위한 방법은 많은 공정 모니터링과 제어를 요하는 단계들을 포함하며, 이로 인해 조제 공정은 복잡하게 된다. 제약 산업 분야에서는 복잡한 공정에 비해 단순화된 공정을 선호하고 있으며, 시클로덱스트린 함유 조성물, 특히 SAE-CD 함유 조성물에 대하여, 단순화된 조성물과 그 제조 방법에 대한 필요성이 계속 존재한다.

시클로덱스트린을 난수용성 약물과 함께 물리적 혼합물 및 봉입 복합체로서 조제하려는 노력이 있어 왔다. 무라누시(Muranushi) 등(1988)은 순수한 베넥세이트, 베넥세이트/시클로덱스트린의 물리적 혼합물 및 베넥세이트-시클로덱스트린 복합체에 대한 용해 프로필을 비교하였다. 이들은 물리적 혼합물 또는 순수 형태에 비해 복합체로 제조하였을 때, 베넥세이트의 용해도가 현저히 증가됨을 보고하였다.

유사한 결과로서, 제이. 제이. 토레스-라반데이라(J.J. Torres-Labandeira) 등(1994)은 글리보르누라이드-β-시클로덱스트린 복합체의 생체 이용률은 글리보르누라이드/β-시클로덱스트린의 물리적 혼합물의 생체 이용률보다 두 배 내지 세 배 더 우수함을 발견하였다고 보고하였다. 또한, 디. 페리(D. Peri) 등(1994)은 약물-β-시클로덱스트린 복합체가 톨나페이트에 대한 물리적 혼합물 또는 유리 약물에 비해 개선된 용해도를 나타낸다고 보고하였다. 나프록센과 β-시클로덱스트린을 시험한 경우, 각각의 봉입 복합체는 5 분 동안의 물리적 혼합물에 비하여 용해도가 6 배 내지 9 배 증가하는 것으로 밝혀졌다(오테로-에스피나르(Otero-Espinar) 등, 1991).

약물-β-시클로덱스트린 봉입 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 현저히 개선된 용해 프로필을 갖는다는 또 다른 증거로는 아세타미노펜, 인도메타신, 피록시캄 및 와르파린의 β-시클로덱스트린 복합체 및 물리적 혼합물을 시험한 린(Lin) 등(1989)의 보고가 있다. 또한, 에스클루사-디아즈(Esclusa-Diaz) 등(1996)은 케토코나졸-β-시클로덱스트린 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도를 가졌다고 보고하였다.

맥클렐랜드(McClelland) 등의 미국 특허 제4,946,686호에는 약물/시클로덱스트린의 물리적 혼합물의 다른 용도가 개시되어 있지만, 구체적으로 예시되어 있지는 않다. 이 조성물은 오로지 약물의 조절 방출을 위해 고안된 것으로서, 용해도 조절 유닛은 약제 부형제의 혼합물 전체에 분산되는 서방형 입자로서 존재한다. 그래서, 모든 성분들은 미세 다공성 불수용성 벽으로 둘러싸여 있다.

따라서, 상기 기술 분야에서는 일반적으로 약물-시클로덱스트린 복합체가 각각의 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용률을 갖는다는 것을 교시하고 있다. 약학 분야에서는, 약물-시클로덱스트린 복합체 각각의 특성인 용해 프로필, 생체 이용률 및 용해도와 거의 같은 특성을 보유하는 약물/시클로덱스트린 혼합물을 함유하는 약학적 제제에 대한 필요성이 계속 존재한다.

본 발명은 시클로덱스트린계 솔리드형 약학적 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 치료제의 대부분이 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD)과 복합체화되지 않은 SAE-CD계 제제에 관한 것이다.

다음 도면들은 본 명세서의 일부를 구성하며 본 발명의 일부 양태들을 더 예시하기 위한 것이다. 본 명세서에서 제공되는 특정한 구체예의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 도면을 참조하면 본 발명을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 메틸프레드니솔론 및 SBE₇β-CD 함유 제제에 대한 방출 프로필이고,

도 2a는 메틸프레드니솔론 및 SBE₇β-CD 함유 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제에 대한 방출 프로필이며,

도 2b는 메틸프레드니솔론의 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제에 대한 SBE₇β-CD 방출 프로필이고,

도 3a 및 도 3b는 200 μ막 피복물을 가진 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제로부터의 메틸프레드니솔론(MP) 및 SBE₇β-CD 방출 프로필이며,

도 4a 및 도 4b는 막 피복된 정제에서 MP 및 SBE₇β-CD 방출 프로필에 대한 막 두께의 효과를 나타내고,

도 5는 물리적 혼합물 정제로부터 MP 및 SBE₇β-CD에 대한 방출률과 1/막 두께 간의 관계를 나타내며,

도 6은 동결 건조 복합체 또는 물리적 혼합물을 포함하는 미피복 정제 코어로부터의 MP 방출에 대한 SBE₇β-CD의 효과를 나타내며, SBE₇β-CD를 함유하지 않는 대조군도 도시한다.

도 7a 및 도 7b는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 막 피복된 정제 코어로부터의 MP 방출에 대한 MP/SBE₇β-CD의 몰비의 영향을 나타내며,

도 7c 및 도 7d는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 막 피복된 정제 코어로부터의 SBE₇β-CD 방출 프로필에 대한 MP/SBE₇β-CD 몰비의 효과를 나타내고,

도 8은 테스토스테론/SBE₇β-CD 조절 방출형 정제의 방출 프로필이며,

도 9는 디피리다몰(DP) 및 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는, 유드라기트-L(EUDRAGIT-L) 및 우레아 멤브레인(120 μ두께) 피복된 정제 코어로부터의 DP 지연 방출형 제제에 대한 방출 프로필이고,

도 10은 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터 유드라기트-L 및 우레아 멤브레인을 통하는 DP 방출에 대한 막 두께의 효과를 나타내며,

도 11은 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어를 에워싸는 180 μ두께의 유드라기트-S 및 우레아 막 피복물을 통하는 DP에 대한 방출 프로필이고,

도 12는 90 μ두께의 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 막으로 피복된 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터의 DP에 대한 방출 프로필이며,

도 13은 CA 및 HPMCP(50:50) 막으로 둘러싸인 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제로부터의 DP 방출에 대한 막 두께의 영향을 나타내고,

도 14는 지연 방출형 및 조절 방출형이 조합된 프로필과 이에 따른 막 두께 및 막 조성의 효과를 가진 정제로부터의 DP에 대한 방출 프로필이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 제조가 용이하며, 개개의 치료제-시클로덱스트린 복합체 함유 약학적 제제와 유사한 치료제 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용률을 가진 제제를 제공함으로써 공지의 치료제/시클로덱스트린의 물리적 혼합물 함유 약학적 제제의 기존 단점들을 극복한다. 본 발명은 본 명세서에 기재한 바와 같은 광범위한 약학적 제제를 제조함에 있어서, 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)을 사용한다. 본 발명의 제제는 광범위한 치료제를 속방형, 조절 방출형, 지연 방출형, 지효 방출형, 맥동 방출형 및 지속 방출형으로 전달하는 데 사용될 수 있다. 또한, 이 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 광범위한 투여 형태에 포함시킬 수 있다.

술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체

본 명세서에서 사용된 (예컨대, -O-(C2-C6-알킬렌)SO₃- 기 또는 알킬아민에서 사용된) 용어 "알킬렌" 및 "알킬"이란 각각 직쇄, 고리 및 분지쇄의, 포화 및 불포화(즉, 한 개의 이중 결합을 함유) 2가 알킬렌기 및 1가 알킬기를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "알칸올"도 알칸올기의 직쇄, 고리 및 분지쇄의, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 히드록실기는 알킬 부분 상의 어떠한 위치에도 위치할 수 있다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환(예를 들면, 메틸 또는 에틸 치환) 고리 알코올을 포함한다.

본 발명은 화학식 (I)로 나타낸 구조를 가진, 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 전반적으로 상기 조성물은 시클로덱스트린 1 분자당 평균 1 내지 3n + 6개의 알킬술폰산 부분을 함유한다. 또한, 본 발명은 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체, 또는 50% 이상의 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 하나 이상의 1차 히드록실기가 치환되거나(즉, R₁내지 R₃중 하나 이상은 치환기임), 또는 1차 히드록실기와 3번 위치 히드록실기가 모두 치환된 것이다(즉, R₁내지 R₃중 하나 이상과 R₄, R₆및 R₈중 하나 이상은 치환기임). 2번 위치 히드록실기의 치환은, 본 발명자들의 연구에 기초할 때 이론적으로 가능하지만, 본 발명의 생성물에서는 실질적으로 나타나지 않는다.

본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 순수 조성물, 즉 적어도 시클로덱스트린 분자의 1차 히드록실기(즉, 화학식 (I)의 R₁, R₂또는 R₃) 상에서 치환이 일어나는 시클로덱스트린 유도체(들)를 95 중량% 이상 함유하는 조성물로서 얻어진다.

본 발명의 조성물 중 어떤 것에서는 미반응 시클로덱스트린이 실질적으로 제거되며, 나머지 불순물(즉, 조성물의 5 중량% 미만)은 시클로덱스트린 유도체 함유 조성물의 성능에는 중요하지 않다.

일반적으로, 본 발명에서 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 본 명세서에서 특히 참고로 인용한 미국 특허 제5,134,127호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 이 제조 방법은 적당한 온도, 예를 들면 70℃ 내지 80℃에서 수성 염기 중에 시클로덱스트린을 가능한 최고 농도로 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 1차 CD 히드록실기의 몰수에 상응하는 적당량의 알킬술폰을 이종 상의 접촉을 최대화시키도록 격렬하게 교반하면서 첨가한다.

검토한 여러 가지 SAE-CD 유도체로는 SBE4p, SBE7p, SBE,,,B 및 S13E4y를 들 수 있는데, 이들은 각각 화학식 (I)에서 n = 5, 5, 5 및 6이고, m = 4이며, 4, 7, 11 및 4개의 술포알킬 에테르 치환기가 존재하는 SAE-CD 유도체에 해당한다. 이들 SAE-CD 유도체는 난수용성 약물의 용해도를 다양한 정도로 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 하기 표 1에 몇가지 SAE-CD류(25℃에서 0.1 M)와 메틸프레드니솔론을 사용하여 관찰된 결합 상수와 용해도를 요약하였다.

SAE-CD 종류	결합 상수	용해도(mg/mL)
SBE4β	700	5.62
SBE7β	710	5.95
SBE11β	960	6.73
SBE4γ	2600	14.74

다른 구체예에서, 본 발명은 유리 염기 상태로 난수용성(25℃에서 3.6 ㎍/mL)이며 생체 이용률이 낮고 가변성인 염기성 약물(pka = 6.28)인 디피리다몰(DP)을 사용하였다. SBE₇β는 DP 용해도를 급격히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 2에 상이한 pH 값에서 SBE₇β-CD의 유무 하에서의 DP의 용해도를 요약하였다.

pH	SBE7β-CD 농도(M)	DP 용해도(㎍/mL)
7.0	0	3.56
7.0	0.1	504
4.0	0	1990
4.0	0.1	16000

상기 구체예는 본 발명에 의해 고려되는 SAE-CD 유도체의 일부를 예시하는 것이며, 본 발명이 가진 권리의 모든 범주를 한정하는 것은 결코 아니다.

술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 약학적 제제

허용 가능한 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용률 특성을 가진 시클로덱스트린 약학적 제제를 얻기 위해서는, 일반적으로 시클로덱스트린과 치료제의 포접체 또는 봉입 복합체가 그것을 함유하는 약학적 제제를 제조하기 전에 별도로 예비 형성되어야 하는 것으로 이 분야에서는 일반적으로 인식되어 있다. 그러나, 본 발명자들은 SAE-CD:치료제 복합체의 별도의 예비 형성이 불필요하다는 것을 발견하였다.

본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 SAE-CD 유도체와, 약학적 담체와, 치료제와, 임의로 추가의 보조제와 활성 성분을 포함하며, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD 유도체와 복합체화되지 않는다.

오로지 본 발명의 제제에 포함된 치료제의 대부분만을 SAE-CD와 복합체화되지 않도록 하였기 때문에, SAE-CD/치료제 복합체가 일부 존재할 수도 있다. 본 발명의 제제 내에 SAE-CD:치료제 복합체의 존재는 의도할 수도 있고, 의도하지 않을 수도 있는데, 즉 복합체는 스텔라 등의 특허에 따라서 별도로 제조한 다음, 제제에 포함시키거나, 또는 복합체는 본 발명의 제제를 제조하는 도중에 형성될 수도 있다.

보통, "SAE-CD/치료제 복합체"란 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 치료제의 포접체 또는 봉입 복합체를 의미한다. 복합체에 존재하는 SAE-CD:치료제의 비는 다양할 수 있지만, 대개는 각각의 몰을 기준으로 약 1:2 내지 2:1의 범위, 바람직하게는 약 1:1이다. "복합체화된"이란, "∼와의 포접체 또는 봉입 복합체의 일부가 되는" 것을 의미하며, 즉 복합체화된 치료제는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와의 포접체 또는 봉입 복합체의 일부이다. "대부분"이란, 치료 화합물의 약 50 중량% 이상을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 제제는 약 50 중량% 이상이 SAE-CD와 복합체화되지 않은 치료제를 함유한다. 여러 가지 구체예에서, 바람직하게는 60 중량% 이상, 보다 바람직하게는 75 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 95 중량% 이상의 치료제가 약학적 제제 내에서 SAE-CD와 복합체화되지 않은 상태로 존재한다.

치료제는 본 발명의 조성물을 함유하는 투여 형태를 환자에게 투여할 때와 조성물이 체액에 노출될 때 SAE-CD와 복합체화하기 시작하도록 하였다. 예를 들면, 치료제와 SAE-CD의 분말을 함유하는 캡슐이 환자에게 경구 투여되었을 때, 그 캡슐은 용해되어 위액이 치료제 및 SAE-CD와 접촉하게 되고, SAE-CD/치료제 복합체가 형성될 것이다. 적당한 투여 형태는 물리적 혼합물이 투여 형태로부터 방출되기 전에 수화시켜서 적당한 복합체를 형성시키는 것이다.

제제 내에 존재하는 SAE-CD:치료제의 비는 약제의 고유 용해도, 약제의 예상 투여량 및 특정 약물(약제)과 특정 SAE-CD 간의 봉입 복합체화에 대한 결합 상수와 같은 다수의 인자에 의존한다. 이들 인자들을 조합하여 투여 형태에 필요한 SAE-CD의 양, 즉 SAE-CD:치료제의 비를 결정한다.

대부분 SAE-CD의 분자량은 약 2,000이고, 대부분의 치료제는 분자량이 20 내지 500 범위이며, 대부분의 약물은 SAE-CD류와 1:1 봉입 복합체를 형성한다. 상기 분자량 차이 때문에 SAE-CD의 필요량은 약제의 양의 최소 4 내지 10 배가 될 것이다. 이것은 CD 1 몰당 약물 1 몰을 용해시킨다고 가정한 것이다. 그러나, 이것은 약제와 CD 간에 결합 상수가 극히 높다고 가정한 것이다(이하 참조). 대부분의 솔리드형 투여 형태에서는, 총 중량이 1 그램 미만인 정제를 갖는 것이 가장 좋으며, 정제 내에 다른 부형제의 필요성으로 인해, 500 mg 미만의 CD를 함유해야 한다. 그러므로, 이 간단한 가정을 기초하면, SAE-CD와 함께 조제될 수 있는 약물의 양은 50 mg 미만이어야 한다. 대부분의 약물은 SAE-CD와의 결합 상수가 극히 높지 않기 때문에, 조제될 수 있는 약제의 총 투여량은 50 mg 미만이다.

보다 상세하게는, 약물은 SAE-CD와 약한 봉입 복합체에서부터 매우 강한 봉입 복합체까지 형성할 수 있다. 매우 약한 봉입 복합체는 결합 상수가 약 500 M^-1미만인 것이고, 약한 봉입 복합체는 결합 상수가 약 500 내지 약 1,000 M^-1인 것이며, 중간 결합제는 결합 상수가 약 1,000 내지 약 5,000 M^-1인 것이고, 강한 결합제는 결합 상수가 약 5,000 내지 약 20,000 M^-1인 것이며, 매우 강한 결합제는 약 20,000 M^-1을 초과한다.

SAE-CD의 존재 하에서 난용성 약물의 용해도의 상대적 증가는 존재하는 SAE-CD의 결합 상수와 몰 농도의 곱이다. 매우 약하게 결합된 약물에 대하여, SAE-CD와 약제 간 몰비는 100:1이 요구될 수 있다. 그와 같은 경우라면, 제제 내 약물의 양은 1 mg 정도로 낮아야 할 수도 있다. SAE-CD와 약제 간의 결합 상수가 매우 강한 경우, 약 1:1의 비가 허용될 수 있다. 그러한 경우에서, 약물의 고유 용해도가 적당하다면, 50 mg 정도로 높은 약물 투여량을 사용할 수 있다. 다수의 약물에 대해 현실적인 결합 상수로, 결합 상수가 10,000 M^-1인 약물을 고려하자. 0.1 M SAE-CD의 존재 하에서, 약물의 용해도는 SAE-CD의 부재 하의 용해도에 비하여 약 1,000 배 증가될 것이다. 약물의 고유 용해도가 약 1 ㎍/ml인 경우, 약 1 ㎍/ml의 용해도만이 0.1 M SAE-CD의 존재 하에 가능할 것이지만, 약물의 고유 용해도가 약 10 ㎍/ml인 경우, 약 10 ㎍/ml의 용해도가 약 0.1 N SAE-CD의 존재 하에 가능할 수 있다.

본 발명에 기재된 투여 형태에 대하여, SAE-CD:치료제의 몰비는 대체로 100:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 20:1 내지 약 1:1 범위이다. 따라서, SAE-CD는 어떤 약제에 대해서는 치료제보다 과량으로, 한편으로는 다른 약제에 대해서는 최소 과량으로 존재하는 것이 일반적이다. 과량은 약제의 고유 용해도, 약제의 예상 투여량 및 특정한 약물(약제)과 특정한 SAE-CD 간의 봉입 복합체화에 대한 결합 상수에 의하여 결정된다.

여러 가지 치료제/SAE-CD의 물리적 혼합물 함유 약학적 제제, 즉 삼투 펌프 정제, 층상 정제, 피복된 정제, 피복된 펠릿, 재구성용 분말, 캡슐, 피복된 과립 및 핫멜트 압출 막이 본 발명에서 고려된다.

본 발명의 피복된 정제, 과립 및 펠릿은 막 피복물과 솔리드형 코어를 포함한다. 막 피복물은 막 피복제 및 공극 형성제를 포함한다. 막 피복물은 다수의 막 형성제 및/또는 공극 형성제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 막 형성제들의 조합물을 특정 막 피복물에 사용할 수 있다.

용어 "막 형성제" 및 "방출 조절제"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되는 것으로, 제제의 솔리드형 코어 주위에 막 피복물을 형성하고 상기 코어로부터 치료제 또는 SAE-CD의 방출을 제어하거나 방출 속도를 늦추는 폴리머 화합물(천연, 합성, 반합성 또는 유전공학적 공급원)을 포함하는 것이다. 본 발명에서 고려되는 막 형성제가 더 기재되어 있으며, 특정한 구체예를 위해 본 명세서에서 추가로 예시하고 있다.

실시예 1에 그 과정이 상술된 도 1은 SAE-CD와 치료제의 복합체화에서만 상이한 두 개의 메틸프레드니솔론(MP) 함유 삼투 펌프 정제에 대한 방출 프로필을 도시한다. 첫번째의 것은 메틸프레드니솔론/SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 함유하고, 두번째의 것은 메틸프레드니솔론-SBE₇β-CD 복합체를 함유하는 두 가지 조성물을 실시예 1에 따라서 조절 방출형 삼투 펌프 정제로 조제하였다. 약학적 담체와 함께 MP와 SBE₇β-CD(1:7 몰비로 존재함)를 솔리드형 코어로 압축하고, 에틸셀룰로스, PEG3350, PEG400 및 에탄올의 혼합물로 분무 피복하여 솔리드형 코어 주위에 140 ㎛ 두께의 막 피복물을 형성하였다. 용해 프로필은 메틸프레드니솔론(MP)에 대하여 USP 용해 장치 II(100 rpm, 37℃) 및 HPLC 분석을 사용하여 결정하였다. 2,6-톨루이디노 나프탈렌 술포네이트(2,6-TNS)를 사용하는 형광계 분석을 전개하여 SAE-CD를 정량하였다. 도 1에 백색 동그라미로 나타낸 제1 제제는 별도로 예비 형성된 MP-SBE₇β-CD 동결 건조 복합체를 함유한다. 흑색 동그라미로 나타낸 제2 제제는 복합체화되지 않은 MP의 대부분을 SBE₇β-CD와의 물리적 혼합물로서 함유한다. 사각형으로 나타낸 제3 제제는 락토스, 프럭토스 및 MP의 물리적 혼합물을 함유한다. 예비 형성된 복합체와 물리적 혼합물에 해당하는 곡선들의 유사성에 의하여 후자는 전자와 유사하거나 실질적으로 유사한 방출 프로필을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 특정한 투여 형태에 대하여, MP 및 SBE₇β-CD가 실질적으로 동일한 방출 프로필을 갖는다는 것에 유의해야 한다. MP 및 SBE₇β-CD에 대한 결과는 각각 도 2a 및 도 2b에 나타내었다.

치료제가 테스토스테론(TST)인 경우, SBE₇β-CD와 TST의 물리적 혼합 제제는 각각 동결 건조 혼합물로서 동일한 방출 프로필을 나타내었다(도 8). 정제의 솔리드형 코어는 1:1 몰비의 TST와 SBE₇β-CD를 포함한다. 이 정제의 막 피복물은 소르비톨, PEG 400 및 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 물리적 혼합물과 복합체 제제의 방출 프로필을 기준선 TST/프럭토스-락토스 제제의 방출 프로필과 비교하였다.

MP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 정제 코어를 둘러싸는 막 피복 또는 멤브레인의 두께를 200 ㎛로 증가시키면, 물리적 혼합물 대 동결 건조 복합체의 방출 프로필에서 약간의 차이가 나타나지만, SBE₇β-CD는 MP의 방출 프로필과 실질적으로 유사한 방출 프로필을 가졌다. MP와 SBE₇β-CD에 대한 결과를 각각 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. 막 두께가 38, 89, 137, 198 및 234 ㎛인 추가의 예시적인 막 피복된 정제를 제조하고 상기와 같이 평가하였다. 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타내었으며, 이는 각각의 투여 형태에서 SBE₇β-CD가 MP와 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타냄을 보여준다. 234 ㎛ 막 구체예에서, 동결 건조된 복합체는 MP보다 빠르게 SBE₇β-CD를 방출하는 것으로 나타났지만, 도 4a 및 도 4b의 물리적 혼합물에 대한 구체예에 대한 방출 속도 데이타를 1/막 두께에 대해서 도시한 결과, SBE₇β-CD는 MP와 실질적으로 유사한 방출 프로필을 가짐을 알았다(도 5).

막 두께는 소정의 투여 형태의 방출 프로필에 대해 유의적인 영향을 가져야 될 필요는 없다. 도 10은 막 두께가 유드라기트-L/우레아 막 피복물 및 디피리다몰/SBE₇β-CD의 물리적 혼합물 솔리드형 코어를 포함하는 지연 방출형 제제에 미치는 효과를 도시한다. 그 결과는 이 구체예의 DP에 대한 방출 프로필이 막 두께와는 무관하지만 용액 pH에 대해서는 의존적임을 나타낸다.

막 피복 조성을 유드라기트-S 및 우레아로 바꾸면, pH 약 6.8 보다는 pH 약 7.2에서 DP를 방출하는 지연 방출형 제제를 만들 수 있다(도 11). 보다 염기성인 상기 pH는 환자의 하부 소장 또는 대장에서 확인되는 pH에 해당한다. 따라서, 솔리드형 코어와 막 피복물을 포함하는 치료제의 장내 또는 직장 결장내 방출을 위한 지연 방출형 제제를 제조할 수 있으며, 상기 솔리드형 코어는 치료제와 SAE-CD를 포함하며, 상기 막 피복물은 pH 의존적인 용해도를 가진 폴리머인 막 형성제를 포함한다.

솔리드형 코어를 둘러싸는 막은 MP와 SBE₇β-CD의 방출에 영향을 미친다. 코어를 둘러싸는 막이 없는 본 발명의 구체예에서, SBE₇β-CD와 MP의 물리적 혼합물을 포함하는 코어는 이들의 복합체를 포함하는 코어와 동일하거나 실질적으로 동일한 방출 특성을 가질 수 있다. 도 6은 동결 건조 복합체(흑색 동그라미), 물리적 혼합물(백색 동그라미) 및 프럭토스-락토스-MP의 물리적 혼합물(사각형)을 포함하는 솔리드형 코어로부터의 MP 방출 프로필을 도시한다. 이 실시예에서, 프럭토스-락토스 혼합물은 용해제라기보다는 삼투제 역할을 한다. 물리적 혼합물은 복합체와 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타낸다.

MP/SBE₇β-CD의 몰비는 소정의 투여 형태의 방출 프로필에 영향을 미칠 수 있다. 도 7a 내지 도 7d는 물리적 혼합물(도 7a 및 도 7c) 및 동결 건조 복합체(도 7b 및 도 7d)로서 MP와 SBE₇β-CD를 포함하는 막 피복된 정제로부터의 MP 및 SBE₇β-CD 방출 프로필을 도시한 것으로, MP/SBE₇β-CD 몰비는 1/10, 1/7 및 1/3(w/w)이다. 그 결과는 상대적인 SBE₇β-CD의 양을 감소시키면 MP에 대해 관찰되는 방출 프로필이 감소되는 것으로 나타났다. 따라서, MP/SBE₇β-CD 비를 조절함으로써 상이한 방출 프로필을 갖는 투여 형태를 제조할 수 있다. 또한, 그 결과, 물리적 혼합물과 동결 건조 복합체는 실질적으로 동일한 방출 특성을 갖는 것으로 나타났다.

사용된 막 피복물은 pH 의존적인 용해도를 갖는 폴리머를 포함할 수 있다. 도 9는 정제 코어와 막 피복물을 포함하는 지연 방출형 제제에 대한 방출 프로필을 도시한다. 정제 코어는 SBE₇β-CD와 디피리다몰(DP)의 물리적 혼합물을 포함한다. 막 피복물(150 ㎛)은 pH 의존적인 용해도를 나타내는 유드라기트-L을 포함한다. 정제를 함침시킨 용액의 pH가 두 시간 후에 1.5에서 6.8로 상승하면, SBE₇β-CD와 DP는 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타낸다. 두 시간 지연은 환자의 회장 또는 공장에서 DP의 대부분을 방출시키는 투여 형태에 해당한다.

본 발명의 막 피복물 또는 멤브레인은 막 형성제의 조합물을 포함할 수 있다. 도 12는 막 피복물이 셀룰로스 아세테이트(CA)와 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)의 1:1 혼합물을 포함하고, 솔리드형 코어가 SBE₇β-CD 및 DP를 포함하는 본 발명의 한 가지 구체예를 도시한다.

이 막 형성제의 조합물은 치료제의 지연 방출형 및 조절 방출형을 조합한 제제를 제공한다.

막 두께를 90 ㎛에서 170 ㎛로 변화시키는 것은 pH 의존적인 용해도를 가진 막 형성제를 사용하는 DP의 방출 프로필에 실질적으로 영향을 미치는 것으로 보이지는 않는다. 따라서, 이 구체예에서, 본 발명은 막 두께에 단지 약간 의존하는 방출 프로필을 가진 지연 방출형 및 조절 방출형 약학적 제제를 제공한다(도 13).

본 발명의 특정한 구체예는 지연 방출형, 지연 방출형과 조절 방출형의 조합형 및 제어 방출형만을 나타내도록 제조할 수 있다. 도 14의 구체예에서, DP/SBE₇β-CD 함유 정제 코어는 다양한 비율 및 막 두께로 존재하는 CA:HPMCP로 피복하였다. 사각형으로 나타낸 지연 방출형의 구체예는 1:1 비의 CA:HPMCP로 이루어진 90 ㎛ 막 피복물을 포함한다. 다이아몬드형으로 나타낸, 지연 방출형과 조절 방출형의 조합형은 6:4 비의 CA:HPMCP로 이루어진 105 ㎛ 막 피복물을 포함한다. 따라서, CA:HPMCP의 비를 변경시킴으로써, 투여 형태의 전체 방출 프로필에 대한 조절 방출형 및 지연 방출형의 상대적인 기여도를 조절할 수 있다.

본 발명에 따른 SAE-CD의 부재 하에서는, 본 명세서에서 예시한 치료제에 대하여 적당한 약제 방출 프로필을 얻을 수 없을 것이라는 것에 유의해야 한다. 예컨대, 120 ㎛ 두께의 CA:HPMCP(50:50) 막으로 둘러싼, DP, 시트르산 및 프럭토스-락토스를 포함하는 정제 코어는 DP가 방출되지 않았다. 동일한 정제 코어를 유드라기트-L 및 우레아(50:50) 120 ㎛ 두께 막으로 둘러싼 또 다른 예에서, 불완전한 DP 방출이 관찰되었다.

따라서, 또한 본 발명은 정제 코어와 상기 정제 코어 주위에 막 피복물을 포함하는 지연 방출형, 조절 방출형 또는 지연 방출형과 조절 방출형의 조합형 방출 프로필을 갖는 약학적 제제로서, 상기 정제 코어는 치료제와 SAE-CD의 물리적 혼합물을 포함하고, 상기 막 피복물은 막 형성제들의 조합물을 포함한다.

추가의 삼투 펌프 정제를 실시예 2에 따라서 제조하였으며 이들의 용해 특성을 평가하였다. 이들 정제는 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 왁스, 유드라기트 E100, 유드라기트 RS 및 유드라기트 RL, 유드라기트 L, 유드라기트 S, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 HPMC 아세테이트 숙시네이트 중 하나 이상을 포함하는 막 피복물로 둘러싸인 DP/SAE-CD 함유 정제 코어를 포함한다. 평가된 공극 형성제로는 폴리(에틸렌 글리콜) 3350(PEG 3350), 소르비톨, 수크로스 및 우레아를 들 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 용어 "공극 형성제"란 본 발명의 막 피복물 내 공극의 형성을 촉진하거나 막의 투수성을 개선하는 제제로 기술한다. 이러한 공극 형성제로는 락토스, 덱스트로스, 프럭토스, 수크로스, 만노스 등과 같은 탄수화물; 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 이들의 조합물 및 염과 같은 α-히드록실산; 브롬화물, 플루오르화물, 요오드화물 및 염화물과 같은 할로겐화물 반대 이온; 마그네슘 및 칼슘과 같은 2가 금속 양이온; 인산염, 황산염, 술폰산염, 질산염, 중탄산염, 이들의 조합물 및 염과 같은 음이온 제제; HPC, HPMC, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 폴리(산화에틸렌); 폴리(비닐 피롤리돈); 구아, 크산탄 검, 알긴산, 아카시아, 트라가칸트, 이들의 조합물 및 염과 같은 검 및 겔화제; 몬모릴로나이트 점토, 벤토나이트, 비검(Veegum), 카올린 점토와 같은 점토; 기타, 예를 들면 규조토, 마그네슘 실리케이트, 벤톤, 헥토라이트, 플루로닉스(PLURONICS), 친수성 계면활성제; 소르비톨, 만니톨, 크실리톨과 같은 폴리올; 알부민, 콜라겐, 젤라틴과 같은 단백질; 수용성 아미노산; 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스와 같은 붕해제; 수용성 유기 화합물; 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 투수성인 공극 형성제는 막의 투과성을 개선하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 제제는 체액에 노출되었을 때 SAE-CD 복합체를 형성하도록 제조된다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 투여 형태는 치료제를 방출하기 전에 SAE-CD/치료제의 물리적 혼합물을 수화시켜서 복합체 형성을 촉진한다.

생체 이용률 및 생체 흡수 속도의 변경 방법

불량한 생체 이용률을 지닌 난수용성의 소수성 약물에 대하여, 본 발명은 수용성을 향상시키고, 환자 내 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도를 변경하는 방법을 제공하므로 유익하다. 생체 이용률이 극히 높은 수용성의 친수성 약물에 대하여는, 본 발명은 환자 내 생체 흡수 속도를 변경하는 방법을 제공한다.

용어 "난수용성' 및 "소수성"이란 20℃에서 중성수 중에 용해도가 약 1 mg/ml 미만인 치료제를 의미한다. "수용성" 및 "친수성"이란, 20℃에서 중성수 중에 용해도가 약 1 mg/mL을 초과하는 치료제를 의미한다.

일부 구체예에서는, 치료제의 생체 이용률 또는 생체 흡수 속도를 변경하기 위한 본 발명의 방법은 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체의 조합물을 준비하는 단계와, 상기 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. "생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도를 변경하는"이란, SAE-CD와 병용하여 투여하였을 때의 치료제의 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도가 단독으로 투여했을 때의 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도와는 다름(또는 변경됨)을 의미한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 치료제를 단일의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 함께 조제하는 단계 및 상기 투여 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

메카니즘으로 지지하지 않더라도, SAE-CD가 환자의 체액에 노출된 후에 치료제와 포접체 또는 봉입 복합체를 형성함으로써 치료제의 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도를 변경시킨다고 여겨진다. SAE-CD/치료제 조합물은 후술하는 바와 같이 다양한 방법으로 제제화할 수 있다. SAE-CD는 제제를 투여한 환자 내에서 치료제와 복합체화되기에 충분한 양으로 존재하기만 하면 된다.

개설

본 발명에 포함될 수 있는 치료제는 수용해도, 생체 이용률 및 친수성에 대해 광범위한 값을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 SAE-CD 유도체와 포접체 또는 봉입 복합체를 형성하는 어떠한 치료제도 수용한다. 본 발명에서 특히 적당한 치료제는 난수용성, 소수성 치료제와 수용성, 친수성 치료제이다. 본 발명은 약 500 mg 미만, 바람직하게는 약 150 mg 미만, 보다 바람직하게는 약 50 mg 미만의 치료제를 포함하는 단위 투여 형태의 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 제제에 혼입되는 치료 화합물의 양은 제약 분야의 공지된 윈리에 따라서 선택될 수 있다. 특히 치료학적 유효량의 치료 조성물을 사용한다. 상기 용어 "치료학적 유효량"이란, 예를 들면 의약에 관한 한 약학적 유효량을 말하는 것으로 이해된다. 약학적 유효량이란 요구되거나 목적하는 치료 반응을 이끌어내기에 충분한 약물 또는 약학적 활성 물질의 양, 바꾸어 말하면, 환자에게 투여했을 때 분명한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양이다. 비타민 또는 미네랄에 관한 한 상기 용어 "유효량"이란 환자에 대한 특정 성분의 미국 일일 권장량("RDA")의 약 10% 이상의 양을 의미한다. 예를 들면, 목적하는 성분이 비타민 C인 경우, 비타민 C의 유효량은 RDA의 10% 이상을 제공하기에 충분한 비타민 C의 양을 포함한다. 통상, 정제가 미네랄 또는 비타민을 포함하는 경우, 더 많은 양, 바람직하게는 적절한 RDA의 약 100% 이상을 포함한다.

치료 화합물은 용해 속도를 증가시키기 위해 미분 형태, 즉 분말 또는 과립으로 사용하는 것이 일반적이다. 미세분말 치료 화합물을 사용하여 용해 속도를 증가시키는 것이 바람직하며, 치료 화합물의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 100 메쉬(150 미크론) 스크린을 통과할 수 있는 것이 보다 바람직하다. 혼입시키고자 하는 치료 화합물의 양은 조성물의 중량을 기준으로, 통상 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 25 중량% 범위이고 비율은 사용된 치료 화합물에 따라 적절히 조절할 수 있다.

치료제로서, 베노플록사신, 날리딕산, 에녹사신, 오플록사신, 아미플록사신, 플루메퀸, 토스플록사신, 피로미드산, 피페미드산, 밀록사신, 옥솔린산, 시녹사신, 노르플록사신, 시프로프록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 엔로플록사신, 다노플록사신, 빈플록사신, 사라플록사신, 이바플록사신, 디플록사신 및 이들의 염과 같은 난수용성 피리돈-카르복실산 타입의 합성 항균제를 사용할 수 있다. 다른 치료제로는 페니실린, 테트라사이클린, 세팔로스포린 및 기타 항생제, 항균 물질, 항히스타민제 및 충혈 제거제, 항염증제, 구충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 항트리코모나스제, 진통제, 항관절염제, 항천식제, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항종양제, 항정신병제, 항고혈압제 및 근육 이완제가 있다. 대표적인 항균 물질로는 베타-락탐 항생제, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 그라미시딘, 박시트라신, 술폰아미드, 니트로푸라존, 날리딕스산 및 유사체와 플루달라닌/펜티지돈의 항균제 조합이 있다. 대표적인 항히스타민제 및 충혈 제거제로는 페릴아민, 클로르페니라민, 테트라히드라졸린 및 안타졸린이 있다. 대표적인 항염증 약물로는 코르티손, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 인도메타신, 술린닥 및 그 염과 상응하는 황화물이 있다. 대표적인 구충제 화합물은 이베르멕틴이다.

대표적인 항바이러스 화합물은 아시클로비르 및 인터페론이다. 대표적인 진통 약제는 디플루니살, 아스피린 또는 아세타미노펜이다. 대표적인 항관절염제는 페닐부타존, 인도메타신, 실린닥, 그 염 및 대응하는 황화물, 덱사메타손, 이부프로펜, 알로푸리놀, 옥시펜부타존 또는 프로베네시드이다. 대표적인 항천식 약물은 테오필린, 에페드린, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 에피네프린이다. 대표적인 항응고제는 비스히드록시쿠마린 및 와르파린이다. 대표적인 항경련제는 디페닐히단토인 및 디아제팜이다. 대표적인 항우울제는 아미트립틸린, 클로르디아제폭시드 퍼페나진, 프로트립틸린, 이미프라민 및 독세핀이다. 대표적인 항당뇨병제는 인슐린, 소마토스타틴 및 그 유사체, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드 및 클로르프로파미드이다. 대표적인 항종양제는 아드리아마이신, 플루오로우라실, 메토트렉세이트 및 아스파라기나제이다. 대표적인 항정신병제는 프로클로르페라진, 티오리다진, 몰린돈, 플루페나진, 트리플루오페라진, 퍼페나진, 아미트립틸린 및 트리플루오프로마진이다. 대표적인 항고혈압제는 스피로놀락톤, 메틸도파, 히드랄라진, 클로니딘, 클로로티아지드, 데세르피딘, 티몰롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 프라조신 염산염 및 레세르핀이다. 대표적인 근육 이완제는 숙시닐콜린-클로라이드, 단브롤렌, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 디아제팜이다.

사용할 수 있는 치료제의 기타 특정예로는 아디페닌, 알로바르비탈, 아미노벤조산, 아모바르비탈, 암피실린, 아네톨, 아스피린, 아조프로파존, 아잘렌 바르비투르산, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로프로네이트, 벤시클란, 벤즈알데히드, 벤조카인, 벤조디아제핀, 벤조티아지드, 베타메타손, 베타메타손 17-발레레이트, 브로모벤조산, 브로모이소발레릴우레아, 부틸-p-아미노벤조에이트, 클로랄 수화물, 클로람부실, 클로람페니콜, 클로로벤조산, 클로르프로마진, 신남산, 클로피브레이트, 조효소 A, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 시클로바르비탈, 시클로헥실 안트라닐레이트, 데옥시콜린산, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 디아제팜, 디지톡신, 디곡신, 에스트라디올, 플루페남산, 플루오시놀론 아세토나이드, 5-플루오로우라실, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 구아이아줄렌, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 이부프로펜, 인디칸, 인도메타신, 요오드, 케토프로펜, 란카시딘계 항생제, 메페남산, 메나디온, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메티실린, 메트로니다졸, 미토마이신, 니트라제팜, 니트로글리세린, 니트로소우레아, 파라메타손, 페니실린, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페노바르비톤, 페닐-부티르산, 페닐-발레르산, 페니토인, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프로게스테론, 프로필파라벤, 프로실라리딘, 프로스타글란딘 A 계열, 프로스타글란딘 B 계열, 프로스타글란딘 E 계열, 프로스타글란딘 F 계열, 퀴놀론 항미생물제, 레세르핀, 스피로노락톤, 술파세타미드 나트륨, 술폰아미드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티아민 디라우릴술페이트, 티암페니콜팔미테이트, 티오펜탈, 트리암시놀론, 비타민 A, 비타민 D3, 비타민 E, 비타민 K3 및 와르파린이 있으나 이들로 한정하는 것은 아니다.

약학적 제제 내에 함유된 치료 화합물(들)은 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 배합될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 치료 화합물이 이들의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변경된 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 술폰산염, 술팜산염, 인산염, 질산염 등과 같은 무기산염으로부터 유도된 것과, 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(母) 치료 화합물로부터 합성할 수 있다. 통상, 그러한 염은 물 또는 유기 용매 중에, 또는 양자의 혼합물 중에 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태와 소정량의 적당한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질이 바람직하다. 적당한 염의 목록은 본 명세서에서 참고 인용한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 맥 퍼블리싱 컴파니(Mack Publishing Company), 펜실베이니아주 이스턴 소재, 1990, 40장]에 나타나 있다.

용어 "약학적으로 허용 가능한"이란, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이, 합당한 유익/위험 비율에 상응하면서 사람과 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 일컫기 위해 본 명세서에서 사용한다.

본 명세서에서 사용한 용어 "활성 성분"이란 향료, 감미제, 비타민, 미네랄 및 약학적 용도의 다른 그러한 화합물로 정의한다. 또한, 본 발명의 제제는 착색제, 붕해제, 윤활제, 생체 접착제 등과 같은 보조제도 함유할 수 있다.

붕해제로는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이들의 전호화 및 개질 전분, 셀룰로오스제, 예컨대 Ac-di-sol, 몬모릴로나이트 점토, 가교 결합 PVP, 감미제, 벤토나이트 및 비검(VEEGUM^TM), 미세 결정 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대 아가, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트가 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 정제는 SAE-CD/치료제의 물리적 혼합물이 그 안에서 수화되도록 너무 빠르게 용해되지 않아야 한다.

본 발명의 제제에 포함될 수 있는 프로테아제 저해제는 안티파인, 루펩틴, 키모스타틴, 아미스타틴 및 푸로마이신을 예로 들 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 제제에 포함될 수 있는 투과 증강제는 EDTA 및 폴리카르복실산과 같은 칼슘 킬레이트화제; 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트 및 트윈과 같은 계면 활성제; 나트륨 타우로콜레이트와 같은 담즙 염; 올레산 및 리놀레산과 같은 지방산; 및 아존(AZONE) 및 디알킬 술폭시드와 같은 비계면활성제를 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

조성물 내에 혼입되는 향료는 합성 향미유 및 향미 방향유 및/또는 천연유, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물 및 이들의 조합물 중에서 선택될 수 있다. 이들은 육계피유, 상록수의 오일, 페퍼민트유, 도브유, 월계수유, 아니스유, 유칼립투스, 백리향유, 삼엽유, 육두구유, 세이지유, 비터 아몬드유 및 계피유를 포함할 수 있다. 또한, 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 그레이프프루트를 비롯한 감귤류 오일, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등의 과일 정유도 향료로서 유용하다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향료는 시판되는 오렌지, 포도, 체리 및 풍선검 향료와 이들의 혼합물이다. 향료의 양은 목적하는 관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 따를 수 있다. 특히 바람직한 향료는 포도 및 체리 향료 및 오렌지와 같은 감귤류 향료이다.

본 발명의 제제에 혼입하고자 하는 재료는 과립을 형성하도록 전처리할 수 있다. 이 공정은 과립화로서 공지되어 있다. 통상 정의되는 바와 같이, "과립화"란 작은 입자들을 더 큰 영구 응집물로 모아서 적당한 점조도의 자유 유동성 조성물을 얻는 일종의 크기 확장 방법이다. 이와 같이 과립화된 조성물은 건조 모래의 점조도와 유사한 점조도를 가질 수 있다. 과립화는 혼합 장치 내에서 교반함으로써, 또는 압축, 압출 또는 응집에 의하여 수행할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "비타민"은 식이에서 요구되는 미량의 유기 물질을 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "비타민(들)"이란 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토텐산, 피리독신, 비오틴, 폴산, 비타민 B12, 리포산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 또한, 용어 "비타민"에는 이들의 조효소도 포함된다. 조효소는 비타민의 특이적인 화학 형태이다. 조효소로는 티아민 피로포스페이트(TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMM), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP), 조효소 A(CoA), 피리독살 포스페이트, 비오시틴, 테트라히드로폴산, 조효소 B12, 리포일리신, 11-cis-레티날 및 1,25-디히드록시콜레칼시페롤이 있다. 용어 "비타민(들)"은 또한 콜린, 카르니틴 및 알파, 베타 및 감마 카로틴을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "미네랄"이란 인간의 식이에서 요구되는 무기 물질, 금속 등을 말한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 용어 "미네랄"로는 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 요오드, 마그네슘, 인, 크롬 등 및 이들의 혼합물이 있다.

본 명세서에서 사용된 "식이성 보충물"이란 소량으로 투여하였을 때 분명한 영양 효과를 갖는 물질을 의미한다. 식이성 보충물로는 봉밀, 겨, 맥아, 켈프, 대구 간유, 인삼, 어유, 아미노산, 단백질 및 이들의 혼합물과 같은 성분들이 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 인식할 수 있는 바와 같이, 식이성 보충물은 비타민과 미네랄을 포함할 수 있다.

생체 접착제도 본 발명의 제제에 포함될 수 있다. 생체 접착제는 점막 또는 피부 조직과 같은 생물학적 표면에 부착되는 물질로 정의한다. 생체 접착제는 점막에 부착하여 투여 형태를 국소 배치한다. 바람직한 생체 접착제는 섬유질 또는 미립자이고, 수팽윤성이지만 수불용성이다. 생체 접착제 대 기타 성분의 적당한 비율은 강한 생체 접착성을 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 생체 접착성 폴리머는 유리 카르복실기를 가지며 염기 결합력이 비교적 높은 친수성 및 수분산성 폴리머를 포함한다. 친수성 셀룰로스뿐만 아니라 이들 폴리머로는 폴리카르복실레이트화 비닐 폴리머 및 폴리아크릴산 폴리머가 있다. 구아 검, 로커스트 콩 검, 차전자 종자 검 등과 같은 어떤 친수성 다당류 검도 제제에 사용하기에 적당하다. 생물 접착제 대 활성 성분의 중량비는 매우 광범위할 수 있다. 실제로, 생체 접착제 대 활성 성분의 중량비는 약 1:10 대 약 10:1일 수 있다.

본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 적당한 생성물을 얻기 위하여 특정한 소수성 또는 친수성 결합제를 요할 수도 있다. 적당한 소수성 결합제로는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 고분자량(200,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 중분자량(75,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 저분자량(25,000) 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 등이 있다. 적당한 친수성 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 알코올 폴리머, 폴리산화에틸렌, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 및 전분 유도체 등이 있다.

막 형성제로서 적당한 기타 화합물로는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, HPMC, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 및 라텍스 분산제, 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 및 이들의 조합물이 있다.

본 발명의 제제에 첨가할 수 있는 다른 결합제들의 예로는, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 전분, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 재료, 알긴산 및 이들의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 다당류, 당, 전화당, 폴록소머(플루로닉 F68, 플루로닉 F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매 중의 셀룰로스, 전호화 전분, 전분 페이스트 및 상기의 조합물 등이 있다. 다른 결합제로는, 예를 들면 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 코폴리머, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리산화에틸렌 또는 이들의 조합물 등이 있다.

통상, 이들 결합제의 융점 및/또는 연화점은 이들의 분자량이 증가함에 따라서 상승한다. 융점 또는 연화점 온도가 약 150℃를 넘는 결합제는 융점 또는 연화점 온도가 150℃ 아래로 낮아지도록 적당한 투여 형태의 제조 도중에 가소제의 사용을 요할 수 있다. 결합제는 분말, 과립, 플레이크 또는 열 용융액과 같은 어떠한 형태로도 사용할 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어 "가소제"란 본 발명에서 사용되는 결합제를 가소화할 수 있는 모든 화합물들을 포함한다. 가소제는 결합제의 용융 온도 또는 유리 전이 온도(연화점 온도)를 낮출 수 있어야 한다. 저분자량 PEG와 같은 가소제는 결합제의 평균 분자량을 통상적으로 확장시킴으로써 그 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 또한, 가소제는 폴리머의 점도를 대체로 감소시킨다. 가소제는 본 발명의 제제에 특히 유리한 물성을 부여할 수 있다.

본 발명에 유용한 가소제로는 저분자량 폴리머, 올리고머, 코폴리머, 오일, 소형 유기 분자, 지방족 히드록실기를 가진 저분자량 폴리올, 에스테르계 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중 블록 폴리머, 단일 블록 폴리머, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 프탈레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 세바케이트 에스테르, 글리콜 유도체, 지방산 에스테르 및 글리세린을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

또한, 그러한 가소제는 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세바케이트, 디메틸세바케이트, 디-2-에틸헥실세바케이트, 트리크레실 포스페이트, 트리에틸 포스페이트, 트리페닐 포스페이트, 아세틸화 모노글리세리드, 미네랄 오일, 피마자유, 글리세릴 트리아세테이트, 부틸 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 부톡시에틸 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 시클로헥실 에틸 프탈레이트, 시클로헥실 메틸 디부틸프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트일 수 있다. 이와 같은 가소제는 전부 알드리치(Aldrich) 또는 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co.) 또는 모플렉스사(Morflex Inc.)와 같은 공급처에서 구입할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 가소제들의 조합물도 본 발명의 제제에 사용할 수 있다.

통상, 본 발명의 약학적 제제는 전술한, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 치료학적 유효량의 치료제를 포함하는 솔리드형 코어를 포함한다. 솔리드형 코어는 막 피복물로 둘러싸여진다. 이들 제제로는, 예를 들면 씹을 수 있는 바, 캡슐, 섬유, 막, 겔, 과립, 츄잉검, 이식물, 삽입물, 펠릿, 분말, 정제, 테이프, 트로키제, 알약, 스틱, 스트립 및 웨이퍼와 같은 솔리드형 투여 형태를 들 수 있으나, 이들로 제한하는 것은 아니다.

투여의 소정 경로로는 경구(oral), 경구(peroral), 협측, 비강내, 이식, 직장내, 질내, 설하, 귀내, 요도내일 수 있다. 본 발명의 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 그 비율과 성질은 선택된 치료제의 용해도 및 화학적 성질, 투여 형태 및 표준 약학 프랙티스에 의하여 결정된다. 솔리드형 경구 형태는 통상의 부형제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 스테아르산마그네슘, 수지 등의 재료, 향료, 착색제, 완충제, 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들 제제는 물을 정제 코어로 끌어들이는 흡습제를 함유할 수도 있다. 그러한 흡습제로는 수용성 전해질, 소형 유기 화합물, 투여 형태 내에서 삼투압을 증가시켜서 물을 끌어들이는 삼투 조절제를 들 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "환자"란 포유류, 예를 들면 고양이, 개, 쥐, 기니피그, 말, 소, 양 및 사람과 같은 온혈 동물을 의미하는 것이다.

용어 "단위 투여 형태"란 하나 이상의 소정 단위가 단일 치료 투여에 통상 요구되는 양의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 함유하는 단일 또는 다중 투여 형태를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 액제 또는 표자 정제와 같은 다중 투여 형태의 경우, 상기 소정 단위는 다중 투여 형태의 표자 정제의 반 또는 사분의 일과 같은 한 단편이 될 수 있다. 어떤 환자에 대한 구체적인 투약 수준은 치료하고자 하는 징후, 사용하는 치료제, 치료제의 활성, 징후의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이요법/및 약리학적 반응, 사용된 구체적인 투여 형태 및 기타 인자를 비롯한 여러 가지 인자에 좌우될 것이다.

본 발명에 대한 적당한 투여 형태의 제조를 촉진하는 데 여러 가지 성분 또는 화합물을 사용할 수 있다. 그러한 성분 또는 화합물로는 산성화제, 알칼리화제, 흡착제, 항진균 보존제, 항산화제, 완충제, 착색제, 캡슐화제, 향미제, 경화제, 좌약 기제, 감미제, 정제 접착 방지제, 정제 결합제, 정제 및 캡슐 희석제, 정제 피복제, 정제 직접 압축 부형제, 정제 붕해제, 정제 활제, 정제 윤활제, 정제/캡슐 불투명제 및 정제 광택제가 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용한 용어 "산성화제"란 생성물 안정성을 위하여 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산 및 질산 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알칼리화제"란 생성물 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 암모니아 용액, 탄산암모니아, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민 등을 예로 들 수 있으며, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "흡착제"란 물리적 또는 화학적(화학 흡착) 수단에 의하여 다른 분자를 표면 상에 보유할 수 있는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 분말탄 및 활성탄 등을 예로 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "보존제"란 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐 제2 수은 및 티메로살 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항산화제"란 산화를 억제함으로써 산화 반응에 의한 제조물의 열화를 방지하는 데 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트 및 메타중아황산나트륨 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "완충제"란 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH 변화를 막기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 메타인산칼륨, 인산칼륨, 일염기성 아세트산나트륨 및 시트르산나트륨 무수물 및 2수화물 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "착색제"란 솔리드형(예를 들면, 정제 및 캡슐) 약학적 제제에 색을 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 FD C 레드 3호, FD C 레드 20호, FD C 옐로우 6호, FD C 블루우 2호, D C 그린 5호, D C 오렌지 5호, D C 레드 8호, 카라멜, 산화철, 레드 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다. 또한, 착색제로는 이산화 티탄, 포도 껍질 추출물, 비트 적색 분말, 베타-카로틴, 안나토, 카민, 심황, 파프리카 등과 같은 천연 착색제도 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "캡슐화제"란 투여를 용이하게 하기 위하여 약물 성분 또는 약물 제제를 감싸기 위한 얇은 외피을 형성하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 젤라틴, 나일론, 생분해성 폴리에스테르, D,L-폴리(락트산), 폴리락티드-글리콜산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "향미제"란 약학적 제조물에 상쾌한 향과 때로는 냄새를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 천연 향미제 외에도 많은 합성 향미제가 사용된다. 그러한 화합물로는 아니스유, 계피유, 코코아, 멘톨, 오렌지유, 페퍼민트유 및 바닐린 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "감미제"란 제조물에 감미를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 접착 방지제"란 제조 중에 정제 제조기의 펀치 및 다이에 정제 제제 성분이 부착되는 것을 방지하는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분, 이산화규소, 활석 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 결합제"란 정제 과립 내의 분말 입자들을 부착시키는 데 사용되는 물질을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당(예를 들면, NuTab), 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 메틸셀룰로스, 포비돈 및 전호화 전분 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 및 캡슐 희석제"란 정제 및 캡슐의 제조에 있어 소정의 부피, 유동성 및 압축 특성을 제공하기 위해 충전제로서 사용되는 비활성 물질을 의미하는 것이다. 이러한 화합물로는 이염기성 인산칼슘, 카올린 점토, 프럭토스, 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세 결정 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전 탄산칼슘, 소르비톨, 황산칼슘, 전분 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 피복제"란 대기중 산소 또는 습도에 의한 약물 분해를 방지할 목적으로, 형성된 정제를 피복하거나, 투여 후 약물 성분의 목적하는 방출 패턴을 제공하거나, 약물 성분의 맛 또는 냄새를 차단하거나 또는 심미적인 목적으로 사용되는 화합물을 의미한다. 피복물에는 당의, 막 피복물 또는 장용 피복물을 비롯한 여러 가지 유형이 있을 수 있다. 당의는 수성이며 형성된 정제 주위에 두꺼운 커버를 제공한다. 당의정은 대체로 장의 pH보다 높은 pH 값에서 용해된다. 막 피복물은 형성된 정제 또는 비드 주위의 얇은 커버이다. 장용 피복물을 제외하고는, 막 피복물은 위에서 용해된다. 장용 피복 정제 또는 비드는 위를 통과하여 장에서 분해된다. 수불용성의 일부 피복(예를 들면, 에틸셀룰로스)은 정제가 위장관을 통과할 때 약물의 방출을 느리게 하기 위해, 정제 및 비드의 피복에 사용될 수 있다. 그러한 피복용 화합물로는 당의 제제의 예로서, 액상 글루코스 및 수크로스; 막 피복물의 예로서, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면, 메토셀) 및 에틸셀룰로스(예를 들면, 에토셀); 및 장용 피복물의 예로서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락(알코올 중의 35%, "약학적 글레이즈) 등을 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 직접 압축 부형제"란 직접 압축 정제 제제에 사용되는 화합물을 의미한다. 그러한 화합물로는 이염기성 인산칼슘(예를 들면, 디탭(Ditab)), 미세 결정 셀룰로스, 아비셀, 덱스트란(EMDEX), 수크로스(NUTAB) 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 활제"란 정제 압축 동안의 마찰을 감소시키기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 콜로이드 또는 발연 실리카, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분 및 활석 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 윤활제"란 정제 압축 동안의 마찰을 감소시키기 위해 정제 제제에 사용되는 물질을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄유, 스테아르산, 수소화 식물성유, 벤조산, 폴리(에틸렌 글리콜), NaCl, PRUV, 스테아르산아연 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제/캡슐 불투명제"란 캡슐 또는 정제 피복물을 불투명하게 만드는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 이는 단독으로 또는 착색제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 화합물로는 이산화티탄 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정제 광택제"란 피복 정제에 매력적인 광택을 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 카르나우바 왁스 및 백색 왁스 등을 예로 들 수 있으나, 이들로 한정하는 것은 아니다.

치료제/SAE-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 본 발명의 제제는 심바스타틴, 크립토피신, 자스파미드, 암브로신, 부술판, 프로판올롤, 에토포시드, 탁솔, 브레펠딘 A, 브레펠딘 A 프로드러그(NSC#D656202), 9-아미노-20(S)-캄프토테신, 캄프토테신, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론, 판크레아스타틴, 리족신, 브리오스타틴 1, 탁소테레 O₆-벤질구아닌, 안드로스탄, 구아닌, 클로람페니콜, 답손, 술파콘, 벤클로메타손 디프로피오네이트, 메나디온, 타목시펜 시트레이트, 콜레스테롤, 에스트론, 베랍밀 HCl, 이퀼린, 와르파린, 인도메타신, 페니토인, 시나리진, 아미오다론 HCl, 나프록센, 피록시캄, 티아벤다졸, 파파베린, 미코나졸(유리 염기), 니페디핀, 테스토스테론, 프로게스테론, 카르바마제핀, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 및 미코나졸 질산염을 비롯한 치료제에 특히 적당한 것으로 밝혀졌다.

이상의 내용은 본 발명에 따른 제제의 특정 제조 방법을 상술하는 하기 실시예들을 참고하여 보다 더 잘 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예에서 참고한 것은 모두 설명을 위한 것이다. 이들로 본 발명의 범위 및 본질을 한정하고자 하는 것은 아니다.

발명의 개요

본 명세서에서 용어를 단수로 기재하더라도 달리 지적하지 않는 한 하나 이상을 의미하는 것으로 한다.

본 발명은 치료제/시클로덱스트린의 물리적 혼합물을 함유하는 공지의 솔리드형 약학적 제제 고유의 단점을 극복하고자 하는 것이다. 본 발명은 치료제의 전달을 위한 단순화된 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 함유 솔리드형 약학적 조성물 및 제제, 그리고 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 제제는 제제를 제조하기 전에 치료제와 SAE-CD 복합체를 예비 형성시키는 단계를 필요로 하지 않는 단순화된 방법으로 제조되므로 유리하다. 상기 제제는, 치료제/술포알킬 에테르-시클로덱스트린의 물리적 혼합물로 이루어진 솔리드형 코어를 에워싸는 막 피복물을 포함하며, 이것이 물 또는 체액에 노출되면, 치료제-술포알킬 에테르-시클로덱스트린 복합체를 형성한다. 치료제/술포알킬 에테르-시클로덱스트린의 물리적 혼합물 함유 약학적 제제는 각각의 봉입 복합체와 유사한 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용률을 가질 것이다.

따라서, 본 발명의 한 가지 특징에 있어서, 본 발명은 막 피복물 및 솔리드형 코어를 포함하는 솔리드형 약학적 제제를 제공하는데, 상기 막 피복물은 막 형성제 및 공극 형성제를 포함하며, 상기 솔리드형 코어는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효량의 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 물리적 혼합물을 포함하며, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않는다.

본 발명의 제제는 단순화된 방법으로 제조한 간단한 조성물이다. 또한, 본 발명은 고유한 특성의 다양한 투여 형태로 제조할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 술포알킬 에테르-시클로덱스트린은 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 치료제의 대부분은 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않는다:

상기 식 중,

n은 4, 5 또는 6이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기인데, 여기서 R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기, 바람직하게는 -O-(CH₂)_mSO₃- 기(여기서, m은 4임), 예를 들면 -OCH₂CH₂CH₂S0₃- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃-이고,

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각각 독립적으로, 예를 들면 H+, 알칼리 금속(예를 들면, Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리토금속(예를 들면, Ca⁺², Mg⁺²), 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예를 들면 (C1-C6)알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)알칸올아민 및 (C4-C8)시클로알칸올아민의 양이온을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.

막 피복물은 솔리드형 코어로부터 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 방출을 조절하는 역할을 한다. 막 형성제는 막 피복물의 주성분이며, 일반적으로 치료제 및/또는 SAE-CD의 방출을 늦추는 역할을 한다. 매우 다양한 막 형성제가 고려된다. 공극 형성제는 막 형성제에 의해 형성된 막 내에 공극을 형성하거나 투수성이 향상된 구간을 제공함으로써 막 피복물의 투과성을 증가시키는 역할을 한다.

본 발명에 기재된 약학적 제제는 향료, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 계면 활성제, 붕해제, 생물 접착제, 투과 증진제, 프로테아제 저해제 안정화제 및 압축 부형제를 비롯한 이 분야에 공지된 것 중에서 선택될 수 있는 하나 이상의 보조제 및/또는 활성 성분을 더 포함할 수도 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체 함유 솔리드형 약학적 제제의 단순화된 제조 방법에 관한 것이다.그러므로, 본 발명은,

화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와, 약학적 담체와, 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 유효량의 치료제의 물리적 혼합물을 포함하는 솔리드형 코어를 형성시키는 단계와,

상기 솔리드형 코어를 막 형성제와 공극 형성제를 포함하는 막 피복물로 피복하여 약학적으로 허용 가능한 솔리드형 투여 형태를 제공하는 단계

를 포함하는, SAE-CD 함유 약학적 솔리드형 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 제조 방법에서는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린/치료제 복합제를 형성시킬 필요가 없다. 따라서, 치료제의 대부분은 최종 투여 형태에서도 복합체화되지 않은 상태로 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 치료제의 생체 이용률 및/또는 생체 흡수 속도를 조절하는 방법이다. 그러므로, 한 가지 구체예에서, 본 발명은

술포알킬 에테르-시클로덱스트린과, 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 치료제를 준비하는 단계와,

치료제 및 상기 치료제의 생체 이용률 또는 생체 흡수 속도를 조절하는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린을 환자에게 투여하는 단계

를 포함하는, 치료제의 생체 이용률 또는 생체 흡수 속도를 조절하는 방법을 제공한다.

술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 치료제는 동일한 투여 형태가 되게 고려한다. SAE-CD와 치료제는 환자에게 투여한 후에 복합체화되기만 하면 된다. 적당한 투여 형태는 그 투여 형태로 있는 동안에 SAE-CD-치료제의 물리적 혼합물이 수화되어 SAE-CD:치료제 복합체를 적당히 형성시킨다. 수용성, 친수성 및 난수용성, 소수성 치료제를 비롯한 광범위한 범위의 치료제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태, 잇점 및 구체예는 다음 상세한 설명, 실시예 및 특허 청구의 범위를 통해 당업자에게 명백하게 될 것이다.

실시예 1

테스토스테론-(SBE) ₇ -β-CD

지속 방출형(sustained release) 제제

본 실시예는 약리학적 활성 제제, 즉 한 예로 테스토스테론을 함유하는 지속 방출형 제제를 제조하는 데 있어 본 발명의 유용성을 설명하는 것이다.

상 용해도 연구

과량의 테스토스테론을 0.0 내지 0.05 mol/l 범위의 (SBE)₇-β-CD 용액 0.25 ml에 가하였다. 분산액을 진탕 수욕(100 spm, 25℃)에서 최소 24 시간 동안 평형화시켰다. 분산액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리시키고, 상청액 20 ㎕를 기밀 100 ㎕ 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴사(Hamilton Co.) 제품)로 샘플링하고, 이동상을 희석시켜서 HPLC로 용액 중 테스토스테론 농도를 분석하였다. 이어서, 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 결합 상수 K_1:1을 A₁형 다이어그램에 대한 히구치(Higuchi) 및 코노스(Connors)의 방법에 의하여 결정하였다.

정제 코어 제조

정제 코어는 테스토스테론/(SBE)₇-β-CD의 1/1 몰비로 제조하였다. 정제 코어는 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 혼합물로 이루어진다. 복합체는 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 용액((SBE)_7m-β-CD 중의 5-15%)을 동결 건조시킴으로써 제조하였다. 비 (SBE)₇-β-CD 함유 정제도 제조하였다. 이들은 1/1 비율의 테스토스테론 대 프럭토스와 락토스의 50:50(w/w) 혼합물(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사언티픽(Fisher Scientific) 제품)로 이루어진다. 혼합물을 막자 사발에서 분쇄하고, 저습 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켰다. 사용하지 않을 때는 혼합물을 데시케이터에 보관하였다. 약 120 mg의 정제를 카버 래보러토리 프레스(Carver Laboratory Press, 미국 뉴저지주 프레드 에스 카버사(Fred S. Carver Inc.) 제품)를 사용하여 1 분동안 1 톤의 힘으로 용해 다이내로 압축시켰다.

반투과성 멤브레인 제조

피복물 제제는 3.7%의 이차 증류수 중의 1.0%의 소르비톨(미국 미주리주에 소재하는 시그마(Sigma) 제품) 및 0.4%의 PEG 400(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)을 용해시킴으로써 제조하였다. 2.0%의 셀룰로스 아세테이트(CA-398-10, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미칼사(Eastman Chemical Co.) 제품)를 상기 용액에 현탁시키고, 55.7%의 염화메틸렌 및 37.2%의 메탄올을 혼합물에 첨가하였다. 분산액을 솔리드형 성분이 완전히 용해될 때까지 진탕시키고 초음파 처리하였다. 피복 용액을 일정 공기 흐름(40℃) 하에 스테인레스 강 표면 상에 에어 분무(에어브러쉬, 파쉐(Paasche) 제품)하였다. 그 후, 이들을 24 시간 동안 실온에서 방치하였다. 멤브레인을 표면으로부터 박리시키고, 광 현미경(X70)으로 균열 및 흠집을 검사하고, 마이크로미터(미국 매사츄세츠주에 소재하는 아메스(Ames) 제품)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 그 후, 멤브레인 면이, 정제 표면과 접촉하는 스테인레스강 상에 분무되도록 하여 정제를 함유하는 용해 다이에 멤브레인을 고착시켰다.

시험관내 방출 연구

방출 연구는 상기 용해 다이를 37℃, 100 rpm으로 물 900 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프(Vanderkamp) 600, 반켈 인더스트리스사(VanKel Industries Inc.))에 배치시킴으로써 수행하였다. 샘플을 여러 시점에서 수집하였다. 멤브레인을 다이에서 분리하여 약물 용해를 종결시킴으로써 100% 방출률을 결정하였다. 샘플의 테스토스테론 농도에 대해 HPLC로 분석하였다.

테스토스테론 HPLC 검출

테스토스테론은 15 cm ODS 하이퍼실(Hypersil) 칼럼을 사용한 다음 238 nm에서 UV 검출(일본에 소재하는 시마즈 사이언티픽 인스트루먼트사(Shimadzu Scientific Instruments, Inc.) 제품)에 의하여 검출하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴 및 40% 이차 증류수로 이루어졌다.

실시예 2

디피리다몰-(SBE) ₇ -β-CD

지연 방출형 제제

분석 방법

디피리다몰은 15 cm ODS 하이퍼실 칼럼을 사용하여 분석하였다. 샘플 부피는 20 ㎕였고 UV 검출 파장은 285 nm였다(시마즈 6A, 일본에 소재하는 시마즈 제품). 70% 메탄올 및 30% 인산암모늄 완충액(pH 5.0)으로 이루어진 이동상을 1.5 ml/분의 유속으로 칼럼을 통과시켰다. (SBE)_7m-β-CD는 유량계 분석을 사용하여 검출하였다. 샘플 0.8 ml에 대해 2,6-톨루이디노나프탈렌-술포네이트 1 mM 용액 0.2 ml를 사용하였다. 그 다음, 이 용액을 325 nm에서 여기시켜서 방출되는 형광을 퍼킨 엘머(미국 코네티컷주에 소재하는 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) 제품) 형광 검출계를 사용하여 455 nm에서 검출하였다.

상 용해도 실험

(SBE)₇-β-CD(0-0.1 M) 용액을 4.0 내지 7.0 범위의 pH 값을 갖는 상이한 완충 용액(pH 4 및 5의 경우 시트르산염; pH 6 및 7의 경우 인산염) 중에 제조하였다. 과잉의 디피리다몰을 이들 용액 0.25 ml에 가하고 25℃에서 진탕 수욕에서 최소 24 시간 동안 평형화시켰다(예비 실험을 통해 24 시간내에 평형 용해도가 달성됨을 알았다). 용액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리시켰다. 100 ㎕ 기밀 해밀턴 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴 제품)를 사용하여 상청액 20 ㎕를 조심스럽게 샘플링하였다. 그 다음, 용해도 데이타를 사용하여 A_L형 상 형태에 대한 히구치 및 코노스의 방법에 의해 결합 상수를 결정하였다.

물리적 혼합물 제조

디피리다몰(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품), (SBE)₇-β-CD 및 시트르산(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)(1:9:3 몰비)을 물리적으로 혼합하고 막자와 막자 사발을 사용하여 수작업으로 분쇄하였다. 그 다음, 분쇄된 혼합물을 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켰다. 이 과정을 2 회 반복하였다. 이 혼합물은 사용하지 않을 때는 항상 데시케이터에 보관하였다.

용해 다이 설명 및 정제 제조

용해 다이는 원통형 스테인레스 강 중심편, 스테인레스 강 플래트폼, 스테인레스 강 상부 커버, 두 개의 테플론 시트(상부 및 저부) 및 테플론 삽입물로 구성된다. 원통형 중심편은 정제가 압축되는 중심에 구멍(반경 = 7.5 mm)을 가졌다. 스테인레스 강 상부 커버와 상부 테플론 시트는 모두 중심에 동일한 반경의 구멍을 가졌다. 중심편을 뒤집어서 플래트폼에 대해 나사로 죄어 고정시켰다. 약물, (SBE)₇-β-CD 및 시트르산을 함유하는 물리적 혼합물 약 120 mg을 상기 원통의 구멍에 주입하고 그 안에 펀치를 확고히 고정시켰다. 정제 코어는 카버 프레스(미국 뉴저지주에 소재하는 프레드 카버사 제품)를 사용하여 1 분 동안 1 톤의 힘으로 압축시켰다. 역해머를 사용하여 펀치를 중심편에서 조심스럽게 제거하였다.

막 피복물

폴리머 용액 제조

유드라기트 피복물은 89.25% 에탄올 중에 5%(w/w)의 유드라기트 R 또는 S(미국 뉴저지주에 소재하는 헐스 아메리카(Huls America) 제품), 5%의 우레아(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 및 0.75%의 트리에틸 시트레이트(TEC, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)를 용해시킴으로써 제조하였다. 이것은 맑은 용액이 얻어질 때까지 수행하였다. 셀룰로스 아세테이트(CA-320S, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미컬사 제품) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미컬사 제품) 폴리머 용액은 염화메틸렌과 메탄올을 동량으로 함유하는 94%의 용매 중에 5%의 폴리머와 1%의 TEC를 용해시킴으로써 제조하였다. CA 대 HPMCP의 비율은 50:50에서 75:25로 변화시켰지만 폴리머의 총량은 항상 5%로 유지하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 용해를 수행하였다.

정제 피복물

그 후, 이 피복물 용액을 일정 공기 흐름(약 70℃) 하에 정제 표면에 직접 에어 분무하였다. 피복된 정제를 동일 공기 흐름 하에 15 분의 기간 동안 더 건조시켰다. 정제를 실온에서 12 내지 16 시간 더 건조시켰다. 멤브레인의 두께는 피복 전과 후의 정제 두께 차이로 보인다. 두께 측정은 스크루게이지 마이크로미터를 사용하여 수행하였다.

시험관내 방출 연구

유드라기트 L 및 CA:HPMCP로 피복한 정제에 대한 방출 연구는 HCl(pH 1.5, 37℃ 및 100 r.p.m.) 450 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프 600, 반켈 인더스트리스사 제품)에 용해 다이를 배치시킴으로써 수행하였다. 2 시간 후, 다이를 조심스럽게 꺼내어 450 ml 인산염 완충액(pH 1.5, 37℃ 및 100 r.p.m.)에 넣고 용해 실험을 계속하였다. 1.5 ml 샘플을 주기적으로 수집하고 등량의 용해 매질을 용해 용기로 반송시켰다. CA:HPMCP 피복된 정제에 대하여, 100% 방출률은 다이에서 멤브레인을 제거하고, 약물 용해를 종결시킴으로써 결정하였다. 유드라기트 S로 피복한 정제에 대한 방출 실험을 먼저 2 시간 동안 HCl 450 ml에서 유사하게 수행한 후, 인산염 완충액(pH 6.4)에 5 시간 더 넣고, 그 다음 인산염 완충액(pH 7.2)에 넣었다. 방출 조건과 방법은 전술한 바와 같았다.

샘플 0.5 ml를 이동상 중에서 50%까지 희석시킨 다음, 희석된 샘플을 HPLC 분석을 사용하여 분석함으로써 이하에 기술되는 바와 같이 약물 농도를 결정하였다. 샘플의 나머지는 PVDF 멤브레인(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사이언티픽 제품)을 통해 여과시킨 다음 약물을 함유하지 않는 샘플들의 (SBE)₇-β-CD에 대해 후술되는 형광계 분석을 사용하여 분석하였다.

실시예 3

메틸프레드니솔론-(SBE) ₇ -β-CD

지속 방출형 제제

상 용해도 연구

과량의 메틸프레드니솔론(MP)을 0.0 내지 0.2 mol/l 범위의 (SBE)₇-β-CD 용액 0.25 ㎖에 가하였다. 분산액을 진탕 수욕(100 spm, 25℃)에서 최소 24 시간 동안 평형화시켰다. 분산액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리하고, 상청액 20 ㎕를 기밀 100 ㎕ 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴사 제품)로 샘플링하였으며, 이동상으로 희석하여 HPLC로 용액 중의 메틸프레드니솔론 농도에 대해 분석하였다. 그 다음, 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 결합 상수 K_1:1을 A_L형 다이어그램에 대한 히구치 및 코노스의 방법에 의해 결정하였다.

정제 코어 제조

정제 코어를 메틸프레드니솔론/(SBE)₇-β-CD의 1/7 몰비로 제조하였다. 이 비율은 존재하는 모든 메틸프레드니솔론을 용해시키기에 충분한 (SBE)₇-β-CD를 정제 코어 중에 함유하도록 미리 정한 결합 상수를 사용하여 계산하였다. 방출에 미치는 메틸프레드니솔론/(SBE)₇-β-CD 비율의 영향을 연구하기 위해 1/3 및 1/10 비율의 정제 코어도 제조하였다(결과 4 참조). 정제 코어는 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 물리적 혼합물로 이루어졌다. 복합체는 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 용액((SBE)₇-β-CD중의 5-15%)을 동결 건조시킴으로써 제조하였다. 비(SBE)₇-β-CD 함유 정제도 제조하였다. 이들은 1/7 비율의 메틸프레드니솔론 대 프럭토스과 락토스의 50:50(w/w) 혼합물(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사이언티픽)로 이루어졌다. 혼합물을 막자 사발에서 분쇄하고 저습 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린에 통과시켜 선별하였다. 혼합물은 사용하지 않을 때는 데시케이터에 보관하였다. 카버 래보러토리 프레스(미국 뉴저지주에 소재하는 프레드 에스 카버사 제품)를 사용하여 1 분 동안 1 톤의 힘으로 약 150 mg의 정제를 압축 다이내로 압축하였다.

반투과성 멤브레인 제조

피복물 제제는 4.5%의 에틸셀룰로스(에토셀 스탠다드 10 프레미엄, 미국 미시건주에 소재하는 다우 케미컬스(Dow Chemicals) 제품)를 등량의 폴리(에틸렌 글리콜)3350(PEG3350, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)과 혼합하여 제조하였다. 0.9%의 PEG 400(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 및 90.1%의 무수 에탄올을 혼합물에 가하였다. 솔리드형 성분이 완전히 용해될 때까지 분산액을 진탕시키고 초음파 처리하였다. 피복 용액을 일정 공기 흐름(40℃) 하에 테플론 표면 상에 에어 분무하였다(에어브러쉬, 파쉐 제품). 분무 처리가 끝났을 때, 멤브레인을 40℃ 공기 흐름 하에 5 분 동안 건조시켰다. 그 다음, 이들을 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 멤브레인을 테플론 표면으로부터 박리시켜서, 광 현미경(X70) 하에서 균열 및 흠집에 대해 검사하고, 마이크로미터(미국 매사츄세츠주에 소재하는 아메스 제품)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 그 후, 멤브레인을, 테플론 상에 분무된 면이 정제 표면과 접촉하도록 정제를 함유하는 용해 다이에 고착시켰다.

시험관내 방출 연구

방출 연구는 상기 용해 다이를 물 350 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프 600, 반켈 인더스트리스사 제품)에 37℃에서 100 rpm으로 배치시킴으로써 수행하였다. 샘플을 여러 시점에서 수집하였다. 다이에서 멤브레인을 분리하여 약물 용해를 종결시킴으로써 100% 방출률을 결정하였다. HPLC 및 형광계 분석에 의하여 샘플의 메틸프레드니솔론 및 (SBE)₇-β-CD 농도 각각에 대하여 분석하였다.

메틸프레드니솔론 HPLC 검출

메틸프레드니솔론은 15 cm ODS 하이퍼실 칼럼을 사용한 다음 254 nm에서 UV 검출(LC-10AT, 일본에 소재하는 시마즈 사이언티픽 인스트루먼트사 제품)에 의하여 검출하였다. 이동상은 30% 아세토니트릴 및 70%의 pH 4.7 아세트산염 완충액으로 이루어졌다.

(SBE) ₇ -β-CD 형광계 검출

(SBE)₇-β-CD는 2,6-톨루이디노-나프탈렌-술포네이트 용액 1 ℓ당 1E-3 mol 0.2 ml를 샘플 0.8 ml에 가함으로써 검출하였다. 용액을 325 nm에서 여기시켜서 방출된 형광을 455 nm(65040 형광 분광계, 미국 코네티컷주에 소재하는 퍼킨 앨머 제품)에서 검출하였다.

실시예 4

(SBE) ₇ -β-CD 및 치료제를 함유하는 정제

본 발명에 따른 정제 투여 형태는 대개 다음과 같이 제조할 수 있다. 치료제와 (SBE)₇-β-CD를 약 10 분 동안 건식 혼합하였다. 나머지 성분을 첨가하고 혼합물을 약 10 분 동안 건식 혼합하였다. 그 다음, 정제를 약 8 내지 10 Kg의 경도로 압축하였다. 다음 제제를 사용하여 본 발명의 투여 형태를 제조할 수 있다.

인도메타신 제제

성분 성분(mg)

1:인도메타신 25

1:(SBE)₇-β-CD 300

2:EMDEX 155

2:폴리옥스-0.4 M(폴리(산화에틸렌)) 20

2:수크로스 55

3:PRUV(나트륨 스테아릴 푸머레이트) 20

3:옥수수 전분25

총 600

상기 성분을 사용하여 속방형 프로필을 가진 600 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분을 첨가한 후, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV와 옥수수 전분은 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

디피리다몰 제제

성분 양(mg)

디피리다몰 25

1:(SBE)₇-β-CD 300

2:시트르산 53

2:PEG 3350 25

2:덱스트로스 125

2:카보실 MSP 2

3:PRW 15

3;Ac-Di-Sol10

총 555

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 555 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRW 및 Ac-Di-Sol을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

피록시캄 제제

성분 양(mg)

1:피록시캄 10

1:SBE₄-βCD 27

2:소르비톨 45

2:덱스트로스 100

2:시트르산 10

2:크실리톨 49

2:PEG 3350 10

3:스테아르산마그네슘 0.5

3:크로스카르멜로스 나트륨5.5

총 257

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 257 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 크로스카르멜로스 나트륨을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

딜티아젬 제제

성분 양(mg)

1:딜티아젬 10

1:SBE₇-βCD 270

2:시트르산 19

2:PEG 6000 5

2:덱스트로스 249

2:소르비톨 40

3:PRUV 5

3:나트륨 전분 글리콜레이트2

총 600

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 600 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

와르파린 제제

성분 양(mg)

1:와르파린 2

1:SBE₇-βCD 150

2:EMDEX 126

2:NaHCO₃20

2:나트륨 라우릴 술페이트 2.0

3:PRUV15

총 315

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 315 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

메틸프레드니솔론 제제

성분 양(mg)

1:MP 10

1:SBE₄-γCD 200

2:크실리톨 155

2:전호화 전분 150

2:수크로스 33

3:PRUV12

총 560

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 560 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

인도메타신 소형 정제-젤라틴 캡슐 제제

성분 양(mg)

1:인도메타신 25

1:SBE₇-βCD 300

2:EMDEX 155

2:폴리옥스-0.4 M(폴리(산화에틸렌)) 20

2:수크로스 55

3:PRW(나트륨 스테아릴 푸머레이트) 20

3:옥수수 전분25

총 600

상기 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 3 x 200 mg 막 피복된 소형 정제를 포함하는 600 mg 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. 피복되지 않은 소형 정제 코어는 속방형 방출 프로필을 가진다. 소형 정제는 다음과 같이 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 옥수수 전분을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다. 그 다음, 혼합물을 세 개의 동등한 부분으로 나누고 각 부분을 소형 정제로 압축하였다. 후술하는 실시예에 따라서 본 발명의 막 형성제로 정제 코어를 피복한 후, 피복된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣었다.

몇 가지 상기 실시예에서, EMDEX 및 폴리옥스-0.4 M와 같은 결합제를 HPMC, HPC, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 라텍스 분산제, 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 등과 같은 방출 조절제로 대체할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 조절 방출형 또는 지속 방출형 프로필을 가진 비피복 정제 코어를 제조하고 본 발명의 막 형성제로 더 피복하여 지연 방출형과 조절 방출형 또는 지속 방출형의 조합 방출 프로필을 가진 정제 제제를 제공할 수 있는데, 즉 위장관의 목적하는 부분에 도달했을 때, 정제의 막이 다공성이 되어 치료제가 정제 코어로부터 조절 방출형 또는 지속 방출형 방출 양태로 방출된다. 지속 방출형 또는 조절 방출형 방출 정제 코어는 고수용성 막 형성제, 고다공성 막, 다량의 삼투제 또는 용해제 및 다른 그러한 조건들을 포함하는 정제 제제에 적당할 것이다.

정제 코어의 다른 제조 방법으로는, 예를 들면 건식 과립화, 습식 과립화 및 압축-분쇄-재압축이 있다. 따라서, 건식 과립화 방법은 SAE-CD를 제외한 모든 정제 성분으로 정제 또는 슬러그를 예비 형성시키는 단계, 예비 형성된 정제 또는 슬러그를 분쇄하는 단계, 분쇄된 물질을 SAE-CD와 혼합하는 단계 및 혼합물을 재압축하여 소정 정제 제제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

인도메타신 조절 방출형 또는 지속 방출형 정제 코어 제제

성분 양(mg)

1:인도메타신 25

1:SBE₇-βCD 300

2:HPMC 100

2:수크로스 55

3:RPUV(나트륨 스테아릴 푸머레이트) 20

3:옥수수 전분25

총 525

상기 성분들을 사용하여 조절 방출형 또는 지속 방출형 프로필을 가진 525 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 옥수수 전분을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가로 5 분의 건식 혼합 단계를 일반 방법에 추가하였다.

실시예 5

SBE ₇ -βCD 및 치료제를 포함하는 과립으로부터 제조한 정제 코어

본 발명에 따른 정제 투여 형태는 과립을 함유할 수 있으며, 일반적으로 다음과 같이 습식 과립화에 의하여 제조하였다. 표시된 백분율은 최종 제제 중량을 기준으로 하는 중량 백분율에 해당한다. 이 실시예는 메틸프레드니솔론(MP) 투여량 10 mg을 기준으로 한다. 치료제(20%) 및 SBE₇-βCD(37%)를 건식 혼합하였다. 락토스(40%) 및 덱스트로스(8%)를 2% 중량 증가가 얻어질 때까지 PVP 수성 현탁액(4%)과 함께 습식 과립화하여 소정의 과립을 형성하였다. NaHCO₃(3.5%), PRUV(4.5%), SiO₂(0.5%) 및 크실리톨(2%)을 상기 과립과 건식 혼합하고 최종 혼합물을 약 8 내지 10 Kg의 경도의 정제로 압축하였다.

실시예 6

정제 막 피복물

본 발명에 따른 정제 막 피복물은 하기 성분과 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 막 피복물은 수성 및/또는 용매, 예를 들면 알코올 용해성일 수 있다. 일반적으로, 막 형성제는 예정된 용액 부피의 약 1/2에 용해시키거나 현탁시키고, 다른 성분들을 가한다. 이어서, 이 혼합물에 필요에 따라 물 또는 용매를 추가로 첨가하여 최종 부피가 되게 한다. 그 후, 얻어진 용액 또는 현탁액을 사용하여 실시예 7에 따라 전술한 바와 같이 제조된 정제 코어를 피복하였다. 후술하는 막 조성물은 100 ml 최종 용액 또는 현탁액 부피를 기준으로 한 것이다.

유드라기트 RS 막 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 15

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

HPMC 1.5

유드라기트 RS는 제조업체로부터 30 중량% 현탁액으로 구입하였다. 유드라기트 RS(막 형성제)를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고, 이어서 TEC, 활석 및 HPMC(공극 형성제)를 가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 다른 공극 형성제와 막 형성제를 사용할 수 있다.

유드라기트 RL 100 막 제제

성분 양(g)

유드라기트 RL 100 15(건조 중량)

TEC 3

활석 7.5

HPC 1.5

유드라기트 RL은 이소프로판올(IPA) 중에서 조제할 수 있다. 유드라기트 RL을 교반하면서 IPA(50 ml)에 용해시키고, 이어서 TEC, 활석 및 HPC를 첨가하였다. 최종 용액 부피는 IPA를 더 첨가하여 100 ml이 되게 하였다.

유드라기트 RS/유드라기트 RL 막 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 13.5

유드라기트 RL 1.5

TEC 3

활석 7.5

HPC 1.5

유드라기트 RL과 유드라기트 RS를 교반하면서 물(50 ml)에 혼합하고, 이어서 TEC, 활석 및 HPC를 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 유드라기트 RL은 막으로서 유드라기트의 투수성을 개선시키는 역할을 한다.

에틸셀룰로스 막 제제

성분 양(g)

에틸셀룰로스 15(건조 중량)

디부틸 세바케이트 4.5

활석 8.0

HPMC E5 1.5

에틸셀룰로스를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고, 이어서 디부틸 세바케이트, 활석 및 HPMC E5를 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 동일한 과정은 물 대신에 IPA를 사용하고 HPMC E5 대신에 HPC(1.0 g)을 사용하여 실행할 수 있다.

셀룰로스 아세테이트 막 제제

성분 양(g)

셀룰로스 아세테이트 12

TEC 5

활석 7.5

락토스 1.5

셀룰로스 아세테이트를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고, 이어서 TEC, 활석 및 락토스를 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 막 제제를 사용할 때, 45℃ 이상에서 하이 코터(Hi-Coater)를 작동시켜야 할 수도 있다.

유드라기트 RS 및 유드라기트 L 100 막 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 15

미분화된 유드라기트 L 100 1

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

유드라기트 폴리머를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키거나 현탁시키고, 이어서 TEC 및 활석을 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 셀룰로스 아세테이트 및 HPMCP와 같은 다른 막 형성제를 이들 조합 막 제제에 사용할 수 있다.

유드라기트 L 막 제제

성분 양(g)

유드라기트 L 15

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

유드라기트 L을 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키거나 현탁시키고, 이어서 TEC 및 활석을 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 막은 장용 방출 정제 제제를 제공하는 데 사용할 수 있으며, 본 발명의 다른 막 피복물로 이미 피복한 정제를 피복하는 데 사용할 수 있다. 얻어진 정제 제제는 정제 코어로부터 치료제가 지연 방출, 조절 방출 또는 지속 방출하는 제제를 제공한다.

실시예 7

막 형성제로 정제 코어를 피복하는 방법

막 피복된 정제형 제제는 일반적으로 다음과 같이 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 동등한 조건 및 장치는 과도한 실험을 거치지 않고도 본 발명의 제제의 제조에 사용할 수 있는 것으로 생각된다.

벡터 하이 코터(천공한 팬 정제 피복기)를 다음 조건 하에서 사용하였다.

입구 온도: 65 - 75℃

출구 온도: 30 - 35℃

분무 속도: 2 - 3 g/분

정제 하중: 300 g

회전 속도: 20 rpm

막 형성제 및 다른 성분(실시예 6에 따름)을 함유하는 용액 또는 현탁액을 제조한 후에, 정제 코어를 하이 코터 내부에 놓고 약 100 내지 125 ㎛ 두께 막이 형성될 때까지 막 피복을 행하였다. 피복된 정제를 약 40℃에서 밤새도록 건조시켰다. 정제 두께 및 정제 조성은 필요에 따라서 변화시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 수성 또는 용매 용해성 막 피복 조성물에 대해서 사용할 수 있다.

이상과 같이 본 발명의 특정 구체예를 상세히 설명하였다. 당업자라면 본 발명에 개시에 내용에 비추어, 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않는 한 본 명세서에 개시된 구체예를 변경할 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 개시되고 청구된 모든 구체예들은 본 발명의 개시에 비추어 불필요한 실험 없이 이루어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 모든 범주는 하기 특허 청구의 범위 및 그와 균등한 범위로 정해진다. 따라서, 본 발명의 특허 청구의 범위 및 상세한 설명은 본 발명이 주장하는 전체 보호 범위를 부당하게 좁히는 것으로 해석해서는 안된다.

참고문헌

다음 참고 문헌들은, 본 명세서에서 설명한 것을 보충하는 예시적인 절차 또는 다른 설명을 제공한다는 점에서 본 명세서에서 구체적으로 참고 인용한다.

1. Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets vol. 1, 2nd edition, Herbert A. Lieberman, ed. pp. 372-376.

2. U.S. Patent 3,426,011 Parmerter et al.

3. U.S. Patent 3,816,393 Hayashi et al.

4. U.S. Patent 4,497,803 Harada et al.

5. U.S. Patent 4,535,152 Szejtli et al.

6. U.S. Patent 4,555,504 Jones

7. U.S. Patent 4,582,900 Brandt et al.

8. U.S. Patent 4,596,795 Pitha

9. U.S. Patent 4,638,058 Brandt et al.

10. U.S. Patent 4,727,064 Pitha

11. U.S. Patent 4,746,734 Tsuchiyama et al.

12. U.S. Patent 4,764,604 Mueller

13. U.S. Patent 4,774,329 Friedman

14. U.S. Patent 4,808,232 Beesley

15. U.S. Patent 4,869,904 Uekama et al.

16. B. W. Mueller et al., Proceedings of the Fourth International Symposium on Cyclodextrins, (1988)pp. 369-382, "Cyclodextrin Derivatives for Solubilization, Stabilization, and Absorption of Drugs."

17. Josef Pitha, Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, (1987), pp. 1-12, "Amorphous Water Soluble Derivatives of Cyclodextrins: From Test Tube to Patent."

18. U.S. Patent 5,134,127 Stella et al.

19. M. E. Brewster et al., J. Pharm. Sci. (1988), 77(11), 981-985; "Improved delivery through biological membranes. XXXL:Solubilization and stabilization of an estradiol chemical delivery system by modified SBE₇β-CD-cyclodextrins."

20. N. Muranushi et al., Nippon Yakurigaku Zasahi (Japan)(1988), 91(6), 377-383; "Studies on benexate.CD: effect of inclusion compound formation on the anti-ulcer activity of benexate, the effective ingredient in benexate.CD."

21. J. J. Torres-Labandeira et al., STP Pharma. Sci. (1994), 4(3), 235-239; "Biopharmaceutical stability of the glibornuride/β-cyclodextrin inclusion complex after one year of storage."

22. D. Peri et al., Drug Dev. Ind. Pharm. (USA)(1994), 20(4), 1401-1410; "Inclusion complexes of tolnaftate with β-cyclodextrin and hydroxypropyl b-cyclodextrin."

23. F. J. Otero-Espinar, et al., Int. J. Pharm.(Netherlands) (1991), 75(1), 3744; "Oral bioavailability of naproxen-β-cyclodextrin inclusion complex."

24. S.-Y. Lin et al., Int. J. Pharm. (Netherlands) (1989), 56(3), 249-259; "Solid particulates of drug-β-cyclodextrin inclusion complexes directly prepared by a spray-drying technique."

25. M. T. Esclusa-Diaz et al., Int. J. Pharm. (Amsterdam) (1996), 142(2), 183-187; "Preparation and evaluation of ketoconazole-β-cyclodextrin multi-component complexes."

26. U.S. Patent 5,134,127 Stella, et al.

Claims (20)

1. 하기 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체(들)와 치료학적 유효량의 치료제의 물리적 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 치료제의 50% 이상이 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체에 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.

   화학식 (I)

   상기 식 중,

   n은 4, 5 또는 6이고,

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-인데, 여기서 R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-이며,

   S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, R₁및 R₂중 하나 이상은 -O-(CH₂)_m-SO₃-이며, m은 2, 3, 4, 5 또는 6인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각각 독립적으로, 알칼리 금속 양이온, 알칼리토금속 양이온, 4차 암모늄 양이온, 3차 암모늄 양이온 및 2차 암모늄 양이온으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. 삭제
6. 제3항에 있어서, 치료제의 75% 이상이 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
7. 제4항에 있어서, 치료제의 95% 이상이 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 하기 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체(들)와, 약학적 담체와, 50% 이상이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체에 복합체화되지 않은 유효량의 치료제로 이루어진 물리적 혼합물을 포함하는 솔리드형 코어를 형성시키는 단계와,

   상기 솔리드형 코어를 막 형성제와 공극 형성제를 포함하는 막 피복물로 피복하여 약학적으로 허용 가능한 솔리드형 투여 형태를 제공하는 단계

   를 포함하는 것을 특징으로 하는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 함유 약학적 투여 형태의 제조 방법.

   화학식 (I)

   상기 식 중,

   n은 4, 5 또는 6이고,

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-인데, 여기서 R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-이며,

   S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각각 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
9. 삭제
10. 삭제
11. 제8항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₁, R₂및 R₃가 각각 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-인 것으로 정의되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
12. 제8항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₄, R₆및 R₈중 하나 이상이 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-이고, R₅, R₇및 R₉는 모두 -O-인 것으로 정의되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
13. 제8항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₄, R₆및 R₈이 각가 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-인 것으로 정의되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
14. 막 피복물 및 솔리드형 코어를 포함하는 솔리드형 약학적 제제로서, 상기 막 피복물은 막 형성제 및 공극 형성제를 포함하고, 상기 솔리드형 코어는 치료학적 유효량의 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 물리적 혼합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 상기 치료제의 50% 이상이 SAE-CD에 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
15. 제14항에 있어서, 상기 막 형성제는 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 왁스, 유드라기트(EUDRAGIT) E100, 유드라기트 RS, 유드라기트 RL, 유드라기트 L, 유드라기트 S, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카라기난, 셀룰로스 니트레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리(비닐 아세테이트), 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 및 이들의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
16. 제14항에 있어서, 상기 공극 형성제는 상기 제제가 물에 노출될 때 상기 막 피복물 내에 공극이 형성되는 것을 촉진하는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
17. 제14항에 있어서, 상기 공극 형성제는 상기 막 피복물의 투수성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
18. 제14항에 있어서, 상기 제제는 정제, 소형 정제, 과립, 펠릿, 분말 또는 결정인 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
19. 제14항에 있어서, 상기 제제는 상기 치료제 및 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린에 대해 지연 방출형, 지속 방출형 또는 조절 방출형 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
20. 제19항에 있어서, 상기 제제는 상기 치료제 및 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린에 대해 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.