KR100377136B1

KR100377136B1 - 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제

Info

Publication number: KR100377136B1
Application number: KR1019980033075A
Authority: KR
Inventors: 이창석; 류은정; 오성호; 김무용; 백경숙; 김용주; 이선화
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 1997-08-14
Filing date: 1998-08-14
Publication date: 2003-08-19
Anticipated expiration: 2018-08-14
Also published as: KR19990023610A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:

상기식에서,

A, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 Q는 명세서에서 정의한 의미를 가진다.

Description

경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제

본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 향상된 약물 동력학적 특성을 갖고 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서,

A 는 수소 또는 아미노 보호기이며,

R₁은 수소이거나, C_1-6알콕시, C_2-10알콕시알콕시, 할로겐, 시아노 또는 C_3-6사이클로알킬에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, C_3-6사이클로알킬기, 또는 C_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자나 산소 원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴을 나타내고,

R₂는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내며,

R₃은 수소를 나타내며,

R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나,

R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께는 5- 내지 7-원 환을 형성 할 수 있으며 이 환은 한 개 내지 두 개의 질소 원자를 포함하고,

Q 는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 의미한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 (1)의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.

세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성 질환의 치료시에 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.

예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 다음 화학식 (2)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.

상기식에서,

R₅은 수소 또는 유기그룹이며,

R₆은 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,

B 는 -S-또는 >S→O이고,

P 는 유기그룹이다.

이들 화합물의 발명 이후 특히 그람 음성균에 대한 향상된 항균특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 1,522,140호에는 신(syn)- 이성체이거나 신- 이성체를 적어도 90%이상 함유하는 신- 및 안티- 이성체의 혼합물로서 존재하는 하기 화학식 (3)의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.

상기식에서,

R₇은 푸릴 또는 티에닐기이고,

R₈은 C_1-4알킬, C_3-4사이클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며,

R₉는 수소, 카바모일, 카복시메틸, 술포닐 또는 메틸기이다.

이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼을 가진 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 화학식 (3)과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이 개발들은 화학식(3)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 시도하였다.

예를 들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427호에 화학식 (2) 중 R₁이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카복실기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.

최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐 아니라 β-락타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물들의 개발에 많은 노력이 기울여져 왔으며, 이런 시도들의 일환으로 C-7 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α)-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입하려는 시도가 있었다.

즉, 대한민국 특허출원 제 94-22290호에는 하기 화학식 (4)의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되고 있으며, 이 특허에서는 C-7위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α)-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입함으로써 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다.

상기식에서,

R₁₀은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,

R₁₁과 R₁₂는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 또는 하이드록시보호기를 나타내거나, 함께 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있으며,

R₁₃및 R₁₄ 는 각각 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,

R₁₅는 수소 또는 아미노기를 나타내고,

Q'은 =CH 또는 =N이다.

상기 특허에서는 C-7의 옥심 위치에 a-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노기가 도입되어 있으나 본 발명에 따른 치환체와는 상이하다. 즉, 본 발명은 수소 또는 저급 알킬기가 치환된 것을 특징으로 하나 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.

일본국 특허 61-267,584 [267,584/1986]호에는 C-3위치에 피리미디닐기가 도입된 하기 화학식 (5)의 화합물이 기술되어 있으나 본 발명에서의 피리미디닐기와는 상이하다. 즉, 본 발명에서는 피리미디닐의 5,6-위치에 적어도 하나의 아미노기가 치환되어 있으나, 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.

상기 식에서,

R₁₆은 아미노티아졸 또는 아미노티아디아졸을 나타내고,

R₁₇은 메틸, 저급알킬 또는 저급알케닐을 나타내며,

A' 는 저급알킬렌을 나타내고,

R₁₈은 치환되거나 비치환된 피리미디닐 또는 트리아조닐을 나타낸다.

이에 본 발명자들은 그람 양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖고 경구 투여시에도 효과가 있는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 집중 연구한 결과 C-3위치에 임의로 치환된 2,6-디아미노피리미딜티오메틸기 등으로 대표되는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 데 있다.

화학식 1

상기식에서,

A 는 수소 또는 아미노 보호기이며,

R₂는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내며,

R₃은 수소를 나타내며,

R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나,

Q 는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 의미한다.

본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 기하 이성체로서, 신- 이성체이거나, 신-이성체를 90%이상 함유하는 신- 및 안티-이성체의 혼합물도 포함되며, 또한 화학식(1)의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식(1)의 화합물의 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아졸린기와 토토머(tautomer)를 형성할 수 있으며,

또한, Q가 N일때 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다.

따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.

화학식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 또한 화학식(1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 또는 알킬리 토금속의 탄산염(예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘)등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.

화학식(1)의 화합물들의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

상기 화학식 (1)의 화합물중에서 바람직한 화합물은 A 가 수소 또는 아미노 보호기이며, R₁은 수소이거나, C_1-6알콕시, C_2-10알콕시알콕시, 할로겐, 시아노 또는 C_3-6사이클로알킬에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 질소 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 C_5-6헤테로아릴을 나타내며, R₂는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고, R₃은 수소를 나타내며, R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나, R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며 이 환은 한개 내지 두개의 질소 원자를 포함하고, Q는 CH, CX, 또는 N이고, 여기서 X는 할로겐을 의미하는 화합물이다.

상기 화학식 (1)의 화합물중에서 특히 바람직한 화합물은 A 가 수소이며, R₁은 수소, 메틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에틸, 1-플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1-시아노에틸, 프로파길, 프로필레닐 또는 4-메틸이미다졸이고, R₂는 수소이며, R₃은 수소이고, R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나, R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 피라졸 또는 이미다졸환을 형성하며, Q는 CH, CX, 또는 N이고, 여기서 X는 할로겐을 의미하는 화합물이다.

본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.

I-1 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-2 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-1H-피라졸로(3,4,d)-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-3 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-푸린-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-4 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-5 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-6 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-7 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-8 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시아노메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-9 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-10 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-11 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-12 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-13 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-14 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-15 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-16 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산,

I-17 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-18 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 사이클로헥산카보닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-19 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-20 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-21 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-22 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-벤질옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염,

I-23 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-페녹시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염.

본 발명에 따른 다음 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체는 다음 화학식(6)의 화합물을 용매 존재하에 다음 화학식(7)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S→옥사이드 [S→(O)m]를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 1

상기식에서,

A, R₁, R₄및 Q 는 전술한 바와 같으며,

L 은 이탈기이고,

m 은 0 또는 1 이다.

상기식에서, 아미노보호기인 A는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-5의 저급 알카노일(예, 포밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), 저급 알칸술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.

카복실 보호기인 R₂는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르 (예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르 (예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르 (예, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르 (예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르 (예, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등), 아실옥시저급알킬에스테르, 치환된 헤테로사이클릭 저급알킬에스테르 또는 실릴에스테르 등이 있다.

상기의 아미노 보호기 및 카복실보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카복실기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식(1) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.

이탈기 L 은 예를 들면, 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시, 메탄술포닐옥시 등의 (저급)알칸술포닐옥시, 피라톨루엔술포닐옥시 등의 아렌술포닐옥시, 또는 알콕시카보닐옥시이다.

상기 화학식(6)에서 점선이 나타내는 의미는 화학식(6)의 화합물이 단독으로서 다음 화학식(6a)의 화합물, 또는 화학식(6b)의 화합물 각각을 나타내거나, 화학식(6a)의 화합물과 화학식(6b)의 화합물의 혼합물임을 의미한다.

상기식에서,

A, R₁내지 R₄, Q, m 및 L 은 전술한 바와 같다.

한편, 본 발명에서 화학식(6)의 화합물의 C-3 위치에 화학식(7)의 화합물을 치환시켜 화학식(1)의 화합물을 제조하는데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.

상기 반응의 온도는 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃가 적당하며, 화학식(6)의 화합물 1 당량에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량의 화학식(7)의 화합물을 사용한다.

상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식(6)의 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해 하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피등과 같은 여러방법에 의해 목적하는 화학식(1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명의 출발물질인 화학식(6)의 화합물은 다음 반응식 (1)에 따라 제조할 수 있다. 즉, 다음 화학식(8)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 다음 화학식(9)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응식에서,

A, R₁, R₂, Q, m 및 L 은 전술한 바와 같다.

화학식(9)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 화학식(9)의 화합물이 단독으로서 다음 화학식(9a)의 화합물 또는 화학식(9b)의 화합물 각각을 나타내거나 화학식(9a)의 화합물과 화학식(9b)의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.

상기식에서,

R₂, L 및 m 은 전술한 바와 같다.

화학식(8)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식(8)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물 (바람직하게는 메틸클로로포메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르 (바람직하게는 디사이클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 화학식(8)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다.

이 아실화 단계의 반응 온도는 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 20℃ 정도이며, 화학식(8)의 화합물의 아실화제는 화학식(9)의 화합물 1당량에 대해 동몰량 또는 약간의 과량, 즉 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다.

본 발명의 화학식(1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식(1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 (1)의 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.

필요한 경우 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 단위 용량 형태가 화학식(1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식(1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 50 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주 감염의 경우 더 높은 1일 투여량이 바람직할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 및 그의 무독성염 (바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

제조예 1

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 1g(1.283 밀리몰)을 10㎖ 디메틸 포름아미드에 녹인 후, 2,4-디아미노-6-머캅토피리미딘을 0.365g(2.566 밀리몰)가하였다. 혼탁액 상태로 상온에서 2시간 교반하여 맑은 용액이 되었다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후 용매를 증류하여 제거하였다. 남은 잔류물은 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.9g(수율 62.2%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.20(m, 31H), 6.95∼6.85(m, 3H), 6.45(s, 1H), 6.05∼6.0(m, 1H), 5.70(s, 1H), 5.35∼5.20(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 1H), 4.70∼4.50(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.35∼3.25(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 1129.4

실시예 1

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.9g(1.017 밀리몰)을 아니솔 2㎖에 녹이고 0℃로 반응 온도를 낮추었다. 트리플루오로아세트산 4㎖를 가하고 점차 상온으로 올려 1시간 교반하였다. 다시 온도를 0℃로 냉각시키고 과량의 디에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체 화합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 5㎖에 녹였다. 녹지 않은 잔류물을 여과하여 제거하고 남은 여액을 분취용 고압 액체크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.09g(수율 21%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 6.95(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.80(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.50∼4.45(m, 1H), 3.80∼3.70(m, 2H), 3.50∼3.40(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 524.6

제조예 2

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

7-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트산 1g(2.328 밀리몰)을 ACLE·HCl(p-메톡시벤질 7-아미노-클로로메틸-3-세펨-4-카복실산 에스테르·HCl) 0.945g(2.328 밀리몰)과 혼합한 뒤 디클로로메탄 30㎖, 피리딘 0.47㎖(5.82 밀리몰)을 가하였다. 반응 온도를 -30℃로 낮추고 교반하면서 POCl₃0.24㎖(2.561 밀리몰)을 천천히 적가하였다. 반응 온도를 -10℃까지 천천히 올리면서 1.5 시간동안 교반하였다. 과량의 디클로로메탄을 가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 염화 암모늄 수용액, 포화 NaCl 수용액으로 각각 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 여과하였다. 용매를 제거하고 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 1.1g(수율 87.9%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.50∼7.15( m, 16H), 6.95∼6.90(d, 2H), 7.75(m, 1H), 7.45(s, 1H), 6.10∼6.0(m, 1H), 5.25(s, 2H), 5.05(m, 1H), 4.6∼4.55, 4.45∼4.40(dd, 1H, 1H), 3.81(s, 3H), 3.61∼3.55, 3.45∼3.38(dd, 1H, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 781.3

제조예 3

파라메톡시벤질 3-(2-아미노-1H-피라졸로(3,4,d)-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 1g(1.862 밀리몰)을 4-머캅토-1H-피라졸로[3,4,-d]-피리미딘과 혼합하여 제조예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 0.35g(수율 29%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 8.40(s, 1H), 7.99(s,1H), 7.45∼7.10(m, 17H), 6.95∼6.90(d, 2H), 6.45(s, 1H), 6.15∼6.05(m, 1H), 6.30(s, 2H), 5.09∼5.0(m, 1H), 4.90∼4.85(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.88∼3.80(m, s, 1H, 3H), 3.75∼3.70, 3.55∼3.50(m, m, 1H, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 897.0

실시예 2

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-1H-피라졸로(3,4,d)-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2-아미노-1H-피라졸로(3,4,d)-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.35g(0.5362 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.04g(수율 25%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 8.55(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.85(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.15∼4.05(m, 1H), 3.90∼3.80(m, 1H), 3.55∼3.50(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 534.6

제조예 4

파라메톡시벤질 3-(2-아미노-푸린-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.225g(0.4186 밀리몰)을 2-아미노-6-머캅토-푸린 0.07g(0.4186 밀리몰)과 혼합하여 제조예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 0.21g(수율 55.1%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.10(m, 18H), 6.9(d, 2H), 6.45(s, 1H), 6.0∼5.9(m, 1H), 5.3∼5.2(m, 2H), 4.95∼4.9(m, 1H), 4.15∼4.1(m, 1H), 3.85∼3.75(m, 2H), 3.62∼3.57(m, 1H), 3.38∼3.3(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 912.0

실시예 3

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-푸린-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2-아미노-푸린-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.20g(0.2197 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.020g(수율 17%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 8.3(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.85∼5.8(m, 1H), 5.2∼5.1(m, 1H), 4.1∼4.05(m, 1H), 3.85∼3.8(m, 1H), 3.5∼3.45(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 549.6

제조예 5

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-프로파길옥시이미노아세트산 2g(4.085 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 1.8g(수율 53.8%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.40∼7.15(m, 17H), 6.95∼6.85(d, 2H), 6.80(s, 1H), 5.9(m, 1H), 5.25(m, 1H), 4.85(m, 2H), 4.65(s, 1H), 4.6∼4.45(dd, 1H), 3.85(s, 3H), 3.8∼3.75(m, 2H), 3.7∼3.5(m, 1H), 2.6∼2.5(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 819.4

제조예 6

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 474g(0.5776 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.35g(수율 65.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.20(m, 17H), 6.95∼6.85(m, 2H), 6.75(s, 1H), 5.85(m, 1H), 5.75(s, 1H), 5.05(m, 1H), 4.85(m, 2H), 4.65(s, 2H), 3.95∼3.85(m, s, 5H), 3.7, 3.5(m, m, 2H), 2.6∼2.5(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 925.1

실시예 4

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.35g(0.379 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.04g(수율 18.8%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 7.1(s, 1H), 5.9(s, 1H), 5.8(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.45∼4.40(m, 1H), 3.85∼3.70(m ,1H), 3.5∼3.4(m ,1H)

Mass(FAB, m/e) : 562.6

제조예 7

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트산 에틸에스테르

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 3g( 6.556 밀리몰)을 디메틸 포름 아미드 25㎖에 녹인후 탄산 칼륨 1.35 g(9.834 밀리몰)을 가하고 상온에서 0.5 시간동안 교반하였다. 아릴 브로마이드 0.63㎖ (7.211 밀리몰)을 적가한 후 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 염화 암모늄 수용액과 포화 NaCl 수용액으로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 2.3g (수율 70.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.15(m, 15H), 6.6(s, 1H), 6.0∼5.9(m, 1H), 5.3∼5.25(d, 1H), 5.18∼5.1(d, 1H), 4.7∼4,6(m, 3H), 4.5∼4.4(q, 2H), 1.4∼1.3(t, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 497.6

제조예 8

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 2.3g(4.6밀리몰)에 2N NaOH 수용액 25㎖와 메틸알콜 10㎖을 각각 가하고 4시간동안 교반, 환류시켰다. 반응온도를 상온으로 냉각시킨 후 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 증류하여 용매를 제거하고 남은 잔류물을 감압 건조시킨 후, 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 2.65g(수율 70.2%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 16H), 6.98(s, 1H), 6.9∼6.85(d, 2H), 6.72(s, 1H), 6.1∼6.0(m, 1H), 5.95∼5.9(m, 1H), 5.4∼5.3(m, 2H), 5.28∼5.2(m, 3H), 5.05(m, 1H), 4.85∼4.8(m, 2H), 4.6∼4.4(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.7∼3.4(m, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 821.4

제조예 9

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.55g(0.6794 밀리몰)을 제조예1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.43g(수율 69.2%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.1(m, 16H), 7.05(s, 1H), 6.95∼6.85(d, 2H), 6.78(s, 1H), 6.0∼6.0(m, 1H), 5.9∼5.8(m, s, 2H), 5.4∼5.2(m, 5H), 5.0(m, 1H), 4.85∼4.8(m, 2H), 4.6∼4.5(m ,1H), 4.0∼3.9(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7∼3.3(dd, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 927.1

실시예 5

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.43g(0.4638 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.09g(수율 34.4%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 9.6∼9.55(m, 1H), 7.35∼7.25(s, br, 3H), 6.79(s, H), 6.25∼6.15(s, br, 1H), 6.1∼6.0(s, br, 2H), 6.7(s, 1H), 6.75∼6.7(m, 1H), 5.45∼5.35(m, 1H), 5.3∼5.2(m, 1H), 5.1∼5.02(m, 1H), 4.75∼4.65(m, br, 2YH), 4.55∼4.45(m, 1H), 4.1∼4.0(m, 1H), 3.6∼3.5(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 564.6

제조예 10

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1, 1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.50g(0.6036 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.43g(수율 73.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.25(m, 17H), 6.9(s, 1H), 66.85∼6.8(m, 3H), 6.1∼6.02(m, 1H), 5.75(s, 1H), 5.38∼5.28(m, 2H), 5.15∼5.05(m, 1H), 4.95∼4.9(m, 2H), 4.8∼4.7(m, 1H), 3.85(s, m, 4H), 3.75∼3.65(m, 1H), 3.38∼3.3(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 969.1

실시예 6

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1,1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.43g(0.4437 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.012g(수율 4.3%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO) δ 9.81∼9.75(m, 1H), 8.42(s, br, 2H), 7.0(s, 1H), 6.3∼6.2(s, br, 2H), 6.25∼6.15(s, br, 2H), 5.8(s, 1H), 5.7∼5.6(m, 1H), 5.15∼5,1(m, 1H), 4.9∼4.75(m, 2H), 4.6∼4.5(m, 1H), 4.15∼4.15(m, 1H), 3.65∼3.6(m, 1H), 3.4∼3.3(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 621.6

제조예 11

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부틸옥시아미도티아졸-5-클로로 -4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트산 0.8g(1.881 밀리몰)을 메탄올 15㎖에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 무수 N-클로로숙신산 0.27g(2.069 밀리몰)을 가하고 1.5 시간 교반시켰다. 반응 용매를 제거하고 남은 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고, 유기층을 5% Na₂SO₃수용액과 포화 NaCl수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 감압 증류하여 남은 잔류물을 감압 건조하였다. 수득한 잔류물중 0.37g을 물 5㎖와 1,4-디옥산 2㎖에 녹이고 수산화나트륨 0.064g을 가하고 0℃로 냉각하였다. 1,4-디옥산 3㎖중의 (BOC)₂O 0.174g 용액을 천천히 적가한 후 상온에서 10시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 1N염산 수용액으로 산성화시킨 후 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 감압 증류하여 남은 잔류물을 감압 건조하였다. 잔류물 0.25g을 제조예 2와 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.40g(수율 98%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.1(m, 17H), 6.95∼6.9(m, 1H), 6.1∼6.0(m, 1H), 5.3∼5.2(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 2H), 4.6∼4.5(m, 1H), 4.45∼4.4(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.6∼3.5(m, 1H), 3.3∼3.2(m, 1H), 1.55(s, 9H)

Mass(FAB, m/e) : 915.9

제조예 12

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부틸옥시아미도티아졸-5-클로로-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부틸옥시아미도티아졸-5-클로로 -4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.4g (0.4362 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.37g(수율 85.5%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.2(m, 17H), 6.9∼6.85(m, 1H), 6.15∼6.1(m, 1H), 5.75(s, 1H), 5.2∼5.1(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 2H), 4.55∼4.45(m, 1H), 4.45∼4.3(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7∼3.6(m, 1H), 3.3∼3.2(m, 1H), 1.5(s, 9H)

Mass(FAB, m/e) : 1021.6

실시예 7

7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3- (2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-t-부틸옥시아미도티아졸-5-클로로-4-일)-2-(트리틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.35g(0.3528 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.032g(수율 17.4%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 5.95(s, 1H), 5.82(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.55∼4.5(m, 1H), 3.8∼3 .7(m, 2H), 3.45∼3.4(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 574.0

제조예 13

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-시아노메틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 2g(4.371 밀리몰)과 브로모아세토니트릴 0.755㎖(6.55 밀리몰)을 제조예 7과 같은 방법으로하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.25(m, 14H), 6.98(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.9(s, 2H), 4.45∼4.35(q, 2H), 1.45∼1.35(t, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 496.6

제조예 14

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-시아노메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-시아노메틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 2.3g(4.37 밀리몰)을 제조예 8과 같은 방법으로하여 정량적인 수율로 중간체를 얻었다. 이 중간체 0.57g(1.181 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.98g(수을 98%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 17H), 6.91∼6.89(d, 2H), 6.8(s, 1H), 5.95∼5.9(m, 1H), 5.25∼5.2(m, 2H), 5.05(m, 1H), 4.9(m, 2H), 4.6∼4.5(m, 1H), 4.45∼4.4(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7∼3.6(m, 1H), 3.5∼3.4(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 820.3

실시예 8

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-시아노메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-시아노메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.98g(1.176 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로하여 중간체 0.77g을 수득하였다. 위 반응으로 얻은 수득물을 정제하지 않고 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.12g(두 단계 수율 19%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 7.1(s, 1H), 5.9(s, 1H), 5.8(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.02(s, 2H), 4.45∼4.38(m, 1H), 3.8∼3.7(m, 2H), 3.5∼3.4(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 563.6

제조예 15

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-플루오로에틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 1.178g(3.89 밀리몰)과 1-브로모-2-플루오로에탄 0.435㎖(5.835 밀리몰)을 제조예 7과 같은 방법으로하여 표제 화합물 1.23g(수율 63%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 13H), 6.95(s, 1H), 6.5(s, 1H), 4.7(m, 1H), 4.6(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.89(s, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 503.6

제조예 16

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-플루오로에틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 1.191g(2.442 밀리몰)을 제조예 14와 같은 방법으로하여 표제 화합물 1.41g(두 단계 수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 15H), 7.1∼7.0(s, m, 2H), 6.9∼6.85(d, 2H), 6.65(s, 1H), 5.95∼5.85(m, 1H), 5.25∼5.15(q, 2H), 5.05∼5.0(m, 1H), 4.75∼4.7(m, 1H), 4.65∼4.5(m, 1H), 4.49(m, 2H), 4.45∼4.38(m, 1H), 3.7∼3.6(m, 1H), 3.55∼3.45(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 827.4

실시예 9

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3- (2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-프루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.29g(0.351 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로하여 원하는 중간체를 얻었다. 위 반응으로 얻어진 중간체를 정제하지 않고 실시예 1과 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.09g(두 단계 수율 45%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 7.05(s, 1H), 5.9(s, 1H), 5.8(m, H), 5.2(m, 1H), 4.55∼4.35(m, 4H), 3.8∼3.7(m, 2H), 3.45∼3.4(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 570.6

제조예 17

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트산 메틸에스테르

(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시옥시이미노)아세트산 메틸에스테르 1.5g(3.278 밀리몰)을 아세토니트릴 15㎖에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 0.86㎖(4.917밀리몰)을 적가하였다. 반응 온도를 0℃로 냉각시키고 메틸 옥시 메틸렌 클로라이드 0.37㎖(4.917 밀리몰)을 적가하고 상온에서 10 시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출후 유기층을 물과 소금물로 씻고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과한 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.2g(수율 72.9%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 14H), 6.98(s, 1H), 6.6(s, 1H), 5.21(s, 2H), 4.45∼4.35(q, 2H), 3.45(s, 3H), 1.42∼1.35(t, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 501.6

제조예 18

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트산 메틸에스테르 0.87g(1.73밀리몰)을 제조예 8과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 1g(두 단계 수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.2(m, 16H), 6.9(s,1H), 6.8(d, 2H), 6.75(s, 1H), 5.95(m, 1H), 5.35∼5.2(m ,2H), 5.05(m, 1H), 4.6∼4.52(m, 1H), 4.48∼4.4(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.7∼3.6(m, 1H), 3.5∼3.45(m, s, 4H)

Mass(FAB, m/e) : 825.4

실시예 10

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트1g(1.2131 밀리몰)을 실시예 9와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.2g(두 단계 수율 29%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 6.9(s, 1H), 5.91(s, 1H), 5.82(m, 1H), 5.3∼5.15(s, m, 3H), 4.45∼4.4(m, 1H), 3.85∼3.7(m, 2H), 3.55∼3.4(s,m, 4H)

Mass(FAB, m/e) : 568.6

제조예 19

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르

사이클로프로필메탄올 0.72㎖(10 밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에 녹인 후 0℃에서 트리에틸아민 2.09㎖(15밀리몰)과 메탄술포닐클로라이드 0.93㎖(12 밀리몰)을 각각 적가하였다. 1 시간 교반시킨 뒤 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 엷은 황색의 중간체를 얻었다. (Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시 옥시 이미노 아세트산 에틸에스테르 1g(2.183 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖에 녹이고 0℃에서 NaOEt 0.304g(4.366 밀리몰)을 가하고 20분 교반하였다. 중간체 0.34g을 천천히 가하고 0℃에서 1시간 교반시킨 후 상온에서 3시간 교반하였다. 과량의 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 소금물로 3회 씻어주었다. 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 감압증류하여 얻은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.32g(두 단계 수율 29%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.35∼7.2(m, 14H), 6.95(s, 1H), 4.42∼3.35(m, 2H), 4.1∼4.05(m ,2H), 1.4∼1.35(t, 3H), 1.22∼1.15(m, 1H), 1.6∼1.5(m, 2H), 1.3∼1.25(m, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 511.7

제조예 20

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 0.32g(0.625 밀리몰)을 제조예 8과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.5g(두 단계 수율 95%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.4∼7.15(m, 17H), 6.9∼6.85(d, 2H), 6.8(s, 1H), 6.6(s, 1H), 5.95∼5.9(m, 1H), 5.3(s, 2H), 5.25∼5.2(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 1H), 4.6∼4.55(m, 1H), 4.4∼4.35(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.7∼3.65(m, 1H), 3.5∼3.45(m, 1H), 1.4∼1.3(m, 1H), 0.65∼0.55(m, 2H), 0.4∼0.35(m, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 835.4

실시예 11

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.5g(0.5992 밀리몰)을 실시예 9와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.06g(두 단계 수율 17.3%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 7.1 1H), 5.6s, 1H), 5,8(m, 1H), 5.25 1H), 4.5∼4.45(m, 1H), 4.2∼4.1(m, 2H), 3.9∼3.8(m, 2H), 3.55∼3.5(m, 1H), 1.35∼1.25(m, 1H), 0.7∼0.6(m, 2H), 0.8(m, 2H)

Mass(FAB, m/e) : 578.6

실시예 12

7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.56g(1.00밀리몰)을 10㎖의 디메틸 포름아미드에 녹인 후 -20℃로 냉각하였다. 2,4-디아미노-6-머캅토 피리미딘 0.285g(2.00밀리몰)을 가하고 4 시간 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 잔류물을 감압 건조하였다. 건조된 잔류물을 실시예 1과 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.19g(두 단계 수율 17.7%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 6.0∼5.8(m, br, 2H), 5.3∼5.1(s, br, 1H), 4.5∼4.3(m, br, 3H), 3.9∼3,75(m, br, 2H), 3.5∼3.3(m, br, 2H), 1.5∼1.3(m, br, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 535.36

제조예 21

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트산 0.5g(1.809 밀리몰)을 제조예 2와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.54g(수율 49%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45(s, br, 1H), 7.4∼7.3(d, 2H), 6.95∼6.85(d, 2H), 6.05∼6.0(m, 1H), 5.4∼5.2(m, m, 4H), 5.1∼5.05(m, 1H), 4.6∼4.4(m, 2H), 4.0∼3.8(m, s, 4H), 3.7∼3.5(m, 5H), 3.3(s, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 628.08

실시예 13

7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-[(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.54g(0.8837밀리몰)을 실시예 7과 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.14g(두 단계 수율 26.6 %)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 5.95(s, 1H), 5.85(m, 1H), 5.25∼5.2(m, 1H), 5.4(s, 2H), 4.45∼4.35(m, 1H), 3.95∼3.85(m, 2H), 3.85∼3.7(m, 2H), 3.65∼3.6(m, 2H), 3.5∼2.45(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 595.62

실시예 14

7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트 아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실레이트 0.1g (0.1632밀리몰)에 트리플루오로아세트산 3㎖를 가하고 55℃에서 40분간 교반하였다. 반응온도를 0℃로 낯추고 디에틸에테르를 과량 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 분취형 고압 액체 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물 0.01g(수율 12%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 5.95(s, 1H), 5.85(m, 1H), 5.15(m,1H), 4.5∼4.45(m, 1H), 3.8∼3.75(m, 2H), 3.5∼3.4(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 507.51

제조예 22

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 1g(1.283 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.9g(수율 77.8 %)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.45∼7.20(m, 17H), 6.95∼6.85(m, 3H), 6.45(s, 1H), 6.05∼6.0(m, 1H), 5.70(s, 1H), 5.35∼5.20(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 1H), 4.70∼4.50(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.35∼3.25(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 901.05

실시예 15

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트 아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.9g(0.998 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.09g(수율 16.8 %)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 6.95(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.80(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.50∼4.45(m, 1H), 3.80∼3.70(m, 2H), 3.55(s3H), 3.50∼3.40(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 538.58

제조예 23

(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르

4-하이드록시메틸 이미다졸 염산염 0.505g(3.753 밀리몰)에 벤젠 5.5㎖, 티오닐클로라이드 0.3㎖을 가한 후 2.5시간 교반 환류 시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 정량적 수율의 염소-치환된 화합물을 얻었다. 위 반응의 수득물 0.33g(2.183 밀리몰)을 제조예 19와 같은 방법으로하여 표제 화합물 0.6g(수율 49.7 %)로 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.6(s, br, 1H), 7.4∼7.2(m, 15H), 7.05(s, 1H), 6.95(s, br, 1H), 6.52(s, 1H), 5.25(m, 2H), 4.4∼4.3(q, 2H), 1.35∼1.25(t, 3H)

Mass(FAB, m/e) : 552.66

제조예 24

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트

(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트산 에틸에스테르 0.33g( 0.5971밀리몰)을 제조예 8과 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.46g(두 단계 수율 70%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.65(s, br, 1H), 7.4∼7.15(m, 17H), 6.9∼6.85(d, 2H), 6.8(s, 1H), 6.6(s, 1H), 5.95∼5.9(m, 1H), 5.3(s, 2H), 5.25∼5.2(m, 2H), 5.05∼5.0(m, 1H), 4.6∼4.5(m, 1H), 4.45∼4.35(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7∼3.65(m, 1H), 3.5∼3.45(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 1117.74

실시예 16

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실레이트 0.4g(0.3578밀리몰)을 실시예 9와 같은 방법으로 하여 표제 화합물 0.075g(두 단계 수율 35%)을 얻었다.

¹H NMR(D₂O) δ 7.75(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.0(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.75(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.1(m, 1H), 4.4∼4.35(m, 1H), 3.85∼3.8(m, 1H), 3.75∼3.7(m, 1H), 3.35∼3.3(m, 1H)

Mass(FAB, m/e) : 604.63

실시예 17

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 300㎎(0.515밀리몰)을 3㎖ DMF에 녹인 후, -30℃로 냉각하였다. 1㎖ DMF에 녹인 피복시메틸 아이오다이드 163㎎(0.6695밀리몰)을 천천히 적가하였다. 30 분동안 교반시킨 뒤, 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 물과 소금물로 씻어 주었다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 용매가 10㎖ 정도 남을 때 까지 감압증류하였다. 상온에서 교반시키면서 파라톨루엔술폰산 196㎎(1.028밀리몰)을 가하였다. 30 분동안 교반시킨 후, 생성된 고체 수득물을 여과하고 에틸 아세테이트 용매로 3번 씻어 주었다. 질소 가스하에서 건조시켜 상기 표제 화합물을 얻었다(수율 34.5%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.8(br s, 1H), 7.52∼7.49(d, 4H), 7.15∼7.1(d, 4H), 6.9(s, 1H), 5.98∼5.9(m, 2H), 5.87∼5.8(m, 2H), 5.25∼5.23(d, 1H), 4.75(s, 2H), 3.8, 3.75(ABq, 2H, J=16Hz), 2.3(s, 6H), 1.15(s, 9H).

Mass : 675.8

실시예 18

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 사이클로헥산카보닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 사이클로헥산카복실산 아이오도메틸에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 45.9%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.75(s, 1H), 7.52∼7.5(d, 6H), 7.15∼7.12(d, 6H), 6.85(s, 1H), 5.98∼5.9(m, 2H), 5.82∼5.81(m, 2H), 5.25∼5.23(d, 1H), 4.75(s, 2H), 3.65, 3.51(ABq, 2H, J=16Hz), 2.3(m, s, 10H), 1.9∼1.85(m, 2H), 1.7∼1.5(m, 2H), 1.55∼1.15(m, 6H).

Mass : 701.8

실시예 19

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일 메틸브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 70.9%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.68(s, 1H), 7.46∼7.44(d, 3H), 7.13∼7.11(d, 6H), 6.8(s, 1H), 5.92(br s, 1H), 5.89∼5.83(m, 1H), 5.28∼5.09(m, 3H), 4.7(s, 2H), 3.91, 3.79(ABq, 2H, J=16Hz), 2.3(s, 4.5H), 2.19(s, 3H).

Mass : 673.7

실시예 20

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 카본산 1-아이오도에틸에스테르 이소프로필에스테를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 31.0%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.8(br s, 1H), 7.58∼7.55(d, 4H), 7.2∼7.17(d, 4H), 6.89(br s, 1H), 5.99(br s, 1H), 5.95∼5.88(br m, 1H), 5.3∼5.25(br m, 1H), 4.8(br s, 2H), 2.39(s, 6H), 1.58(br s, 3H), 1.4∼1.18(br m, 6H).

Mass : 691.8

실시예 21

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 카본산 1-아이오도에틸에스테르 사이클로헥실에스테를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 38.2%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.78(br s, 1H), 7.54∼7.52(d, 5H), 7.19∼7.17(d, 5H), 6.88(br s, 1H), 5.9(m, 1H), 5.3∼5.27(m, 1H), 4.8(br s, 2H), 4.62∼4.60(m 1H), 2.35(s, 7.5H), 1.85∼1.8(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.6∼1.2(m, 1H).

Mass : 731.8

실시예 22

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-벤질옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 카본산 1-아이오도에틸에스테르 벤질에스테를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 32.8%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.79(br s, 1H), 7.53∼7.5(d, 7H), 7.45∼7.4(m, 5H), 7.2∼7.17(d, 7H), 6.88(s, 1H), 5.98(s, 1H), 5.9∼5.88(m, 1H), 5.28∼5.15(m, 3H), 4.78(s, 2H), 4.3(br m, 1H), 2.32(s, 10.5H), 1.55(s, 3H).

Mass : 739.8

실시예 23

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-페녹시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염

피복시메틸 아이오다이드 대신 카본산 1-아이오도에틸에스테르 페닐에스테를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 17 과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물을 얻었다(수율 31.5%).

¹H NMR(DMSO) δ 9.75(br s, 1H), 7.5∼7.48(d, 4H), 7.45∼7.4(m, 2H), 7.3∼7.25(m, 3H), 7.12∼7.1(d, 4H), 6.8(s, 1H), 5.95(br m, 1H), 5.9(m, 1H), 5.25(m, 1H), 4.71(s, 2H), 4.25(m, 1H), 3.91, 3.75(ABq, 2H, J=16Hz), 2.3(s, 6H), 1.6(s, 3H).

Mass : 725.8

제조예 25

카본산 1-클로로에틸에스테르 벤질에스테르

1-클로로에틸 클로로포메이트 2.5㎖(16.5밀리몰)을 디클로로메탄 20㎖에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. 벤질알콜 2.56㎖(24.75밀리몰)을 가하고, 피리딘 2㎖(24.75밀리몰)을 천천히 적가하였다. 30 분동안 교반한 후, 과량의 디클로로메탄을 가하였다. 유기층을 물과 소금물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류하여 용매를 제거하고, 감압 분별증류하여 표제 화합물을 얻었다(수율 85%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.35(m, 5H), 6.42(q, 1H), 5.2(m, 2H), 1.85(d, 3H).

Mass : 214.6

제조예 26

카본산 1-아이오도에틸에스테르 벤질에스테르

카본산 1-클로로에틸 벤질에스테르 1g(4.658밀리몰)을 아세토니트릴 10㎖에 녹였다. 요오드화나트륨 1.4g(9.32밀리몰)을 가하고, 50℃로 가열하면서 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 아세토니트릴을 감압증류하여 제거하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 가하고, 5% 티오황산나트륨 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압증류하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다(수율 57%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.35(m, 5H), 6.78(q, 1H), 5.2(m, 2H), 2.21(d, 3H).

Mass : 306.1

제조예 27

카본산 1-클로로에틸에스테르 페닐에스테르

페놀 1.55g(16.5밀리몰)을 제조예 25와 같은 방법으로 하여 표제 화합물을 얻었다(수율 78%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.55(m, 5H), 6.45(q, 1H), 1.81(d, 3H).

Mass : 200.6

제조예 28

카본산 1-아이오도에틸에스테르 페닐에스테르

카본산 1-클로로에틸에스테르 페닐에스테르 1g(4.98밀리몰)을 제조예 26과 같은 방법으로 하여 표제 화합물을 얻었다(수율 56%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.55(m, 5H), 6.85(q, 1H), 2.25(d, 3H).

Mass : 292

제조예 29

카본산 1-클로로에틸에스테르 사이클로헥실에스테르

사이클로헥실알콜 3.3㎖(31.45밀리몰)을 제조예 25와 같은 방법으로 하여 표제 화합물을 얻었다(수율 75%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 6.49(m, 1H), 4.72(m, 1H), 1.98∼1.12(m, 10H), 1.80(d, 3H).

Mass : 206.7

제조예 30

카본산 1-아이오도에틸에스테르 사이클로헥실에스테르

카본산 1-클로로에틸에스테르 사이클로헥실에스테르 2.98g(15.62밀리몰)을 제조예 26과 같은 방법으로 하여 표제 화합물을 얻었다(수율 55%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 6.75(m, 1H), 4.69(m, 1H), 2.2(d, 3H), 1.95∼1.8(m, 4H), 1.55∼1.2(m, 6H).

Mass : 298.1

제조예 31

사이클로헥산카복실산 클로로메틸에스테르

파라포름알데히드 1.5g(50밀리몰)과 염화아연 136㎎(1밀리몰)을 0℃에서 혼합하였다. 천천히 교반하면서 사이클로헥산카보닐클로라이드 6.7㎖(50밀리몰)을 1 시간동안 적가하였다. 반응온도를 상온까지 천천히 올린 뒤 50 내지 55℃까지 가열하면서 10 시간동안 교반하고 감압 분별증류하여 표제 화합물을 얻었다(수율 34%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.7(s, 2H), 2.35(m, 1H), 2.1∼1.25(m, 10H).

Mass : 176.6

제조예 32

사이클로헥산 카복실산 아이오도메틸에스테르

사이클로헥산 카복실산 클로로메틸에스테르를 제조예 26과 같은 방법으로 하여 표제 화합물을 얻었다(수율 61%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 5.9(s, 2H), 2.33(m, 1H), 1.9∼1.2(m, 10H).

Mass : 268.1

참조예 1) 최소억제농도(MIC)

본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)을 대조약제로하여 상기 실시예에서 제조된 화합물 I-1에서 I-16을 표준균주, 임상분리균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 β-락타마제를 생성하는 균주를 시험균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖당 10⁷cfu (colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 화합물 I-1은 그람양성균과 음성균 모두에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.

참조예 2) 약물동력학

쥐에 대한 약물동태학 변수값은 체중이 230±10g인 웅성 SD-래트를 사용하여 구하였다. 즉, 시료를 4-5마리의 실험쥐에 대하여 20㎎/kg의 용량으로 대퇴정맥을 통해 투여하였으며, 투여 후 1, 2.5, 5, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180 및 240 분 경과 후 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Agar well bioassay method)에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값을 표 2에 나타내었다.

약물동태학적 변수값

변수값 화합물	I-1	세프타지딤
T1/2(분)	96	20
AUC(㎍·분/㎖)	12695	1863

체중이 230±10g인 웅성쥐를 약물동력학 실험에 사용하였다. I-1번 화합물을 1%용액으로 조제한 후 20㎎/kg의 용량으로 정맥 및 경구 투여하였다. 투여 후 정해진 시간에 따라서 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석에 의하여 혈중농도를 구하여 표 3 및 4에 나타내었다. 아래의 표 3에서 I-1 번 화합물을 정맥투여시 약물이 쥐의 혈액내로 신속히 분포한 후 느리게 소실됨을 관찰할 수 있었다. I-1 번 화합물의 정맥투여시 쥐에서의 소실 반감기는 95.6분으로 일본에서 시판되고있는 세프디니르(cefdinir)의 반감기 16.8분 (Hiroshi Sakamoto등, 1988)보다 5배 이상 길었으며 AUC(area under the curve)도 5배 이상 컸다. 쥐에 대한 경구투여시 I-1 번 화합물은 4시간까지 약물의 혈액내 농도가 감소하지 않고 계속 유지되며 최대 흡수농도도 3.8㎍/㎖로 세프디니르(반감기 45.6분, 최대 흡수농도 2.1㎍/㎖) 보다 우수함을 보였다.

쥐에 I-1번 화합물을 20㎎/kg으로 정맥 투여시 시간에 따른 혈중약물농도

시간(분)	혈중 농도(㎍/㎖)	평균농도(㎍/㎖)
시간(분)	쥐-1	평균농도(㎍/㎖)	쥐-2	쥐-3
1	371.61	432.44	321.57	375.21
5	239.96	230.14	245.46	238.52
10	151.22	155.77	172.93	159.97
20	143.27	108.98	109.36	120.54
40	82.32	67.96	57.19	69.16
60	72.55	63.34	58.05	64.31
90	42.87	52.11	31.16	42.05
120	28.46	42.06	21.35	30.62
180	20.95	33.65	14.33	22.97
240	11.79	25.42	10.25	15.82

쥐에 I-1번 화합물을 20㎎/kg으로 경구 투여시 시간에 따른 혈중약물농도

시간(분)	혈중 농도(㎍/㎖)	평균농도(㎍/㎖)
시간(분)	쥐-1	평균농도(㎍/㎖)	쥐-2	쥐-3
5	3.83	1.36	1.12	2.11
10	5.19	2.58	2.58	3.45
20	5.15	3.03	3.32	3.38
40	4.69	3.00	3.81	3.83
60	4.62	2.50	3.93	3.68
90	4.74	2.31	4.11	3.72
120	4.70	2.27	3.99	3.66
180	4.79	2.33	4.19	3.77
240	4.70	2.27	4.29	3.75

Claims

하기 화학식 (1)의 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체:

화학식 1

상기식에서,

A 는 수소 또는 아미노 보호기이며,

R₁은 수소이거나, C_1-6알콕시, C_2-10알콕시알콕시, 할로겐, 시아노 또는 C_3-6사이클로알킬에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, C_3-6사이클로알킬기, 또는 C_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 질소원자나 산소 원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C_5-6헤테로아릴을 나타내고,

R₂는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내며,

R₃은 수소를 나타내며,

R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나,

R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께는 5- 내지 7-원 환을 형성 할 수 있으며 이 환은 한 개 내지 두 개의 질소 원자를 포함하고,

Q 는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 의미한다.
제 1항에 있어서,

A 가 수소 또는 아미노 보호기이며,

R₁은 수소이거나, C_1-6알콕시, C_2-10알콕시알콕시, 할로겐, 시아노 또는 C_3-6사이클로알킬에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-4알키닐기, 또는 C_1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환되고 질소 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 C_5-6헤테로아릴을 나타내며,

R₂는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,

R₃은 수소를 나타내며,

R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나,

R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며 이 환은 한개 내지 두개의 질소 원자를 포함하고,

Q는 CH, CX, 또는 N이고, 여기서 X는 할로겐을 의미하는 화학식 (1)의 화합물.
제 1항에 있어서,

A 가 수소이며,

R₁은 수소, 메틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에틸, 1-플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 1-시아노에틸, 프로파길, 프로필레닐 또는 4-메틸이미다졸이고,

R₂는 수소이며,

R₃은 수소이고,

R₄는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내거나,

R₃및 R₄가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 피라졸 또는 이미다졸환을 형성하며,

Q는 CH, CX, 또는 N이고, 여기서 X는 할로겐을 의미하는 화학식 (1)의 화합물.
제 1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-1H-피라졸로(3,4,d)-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2-아미노-푸린-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-프로필레닐옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1,1,1-트리플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시아노메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-플루오로에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(사이클로프로필메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(에틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(메톡시에톡시메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아디아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-메틸이미다졸옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 사이클로헥산카보닐옥시메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸에스테르 파라톨루엔술폰산염, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-벤질옥시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염 및 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(프로파길옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,4-디아미노-피리미딘-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산 1-페녹시카보닐옥시에틸에스테르 파라톨루엔술폰산염으로 구성된 그룹중에서 선택된 화학식 (1)의 화합물.
활성 성분으로서 제 1항에 정의된 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항생제 조성물.
제 5항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 50 내지 1500㎎을 함유하는 경구 투여용 제제로 제형화된 항생제 조성물.