KR100358832B1

KR100358832B1 - 엑테인아시딘 화합물을 제조하는 공정

Info

Publication number: KR100358832B1
Application number: KR1019997002328A
Authority: KR
Inventors: 코레이엘리아스제이; 진데이비드
Original assignee: 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-17
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2017-09-17
Also published as: BR9712073A; EP0931083B1; HUP0000068A3; EP0931083A4; CA2266081A1; NO991301L; AU738282B2; NO991301D0; WO1998012198A1; CN1237974A; CZ91499A3; CZ299596B6; PL332206A1; KR20000036242A; RU2194709C2; EP0931083A1; AU4420597A; HUP0000068A2; NZ334704A; ATE232868T1

Abstract

본 발명은 엑테인아시딘 화합물 및 사프라마이신 같은 이와 관련된 구조의 합성 공정에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예의 일 특징에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (1) 로 표시되는 엑테인아시딘 743의 형성을 위한 합성 과정을 제공한다.

(1)

상기 엑테인아시딘 743은 매우 강력하고 드문 해양성(marine-derived) 항튜머제(antitumor agent)로서, 임상 시험에 사용될 예정이다. 본 발명에 따른 합성 경로는 거울 이성체 및 입체 이성체 제어(enantio- and stereocontrolled) 공정이고, 집중적(convergent, 수렴형)이고 짧다. 또한 상기 엑테인아디신 743의 전체적인 합성에 유용할 뿐 아니라 유도체(derivatives) 및 유사체(analogs)를 포함하는 다른 모든 알려진 엑테인아시딘 화합물 합성에도 유용한 중간물질 제조 공정도 제공한다.

Description

엑테인아시딘 화합물을 제조하는 공정{PROCESS FOR PRODUCING ECTEINASCIDIN COMPOUNDS}

〈정부 지지 진술(STATEMENT OF GOVERNMENT SUPPORT)〉

본 발명은 보건에 관한 국가 기구(national institutes of health) 및 국가 과학 설립(national science foundation)으로부터 부분적으로 기부(funding)받음으로써 지지받았다. 따라서, 미합중국은 본 발명에 관하여 소정의 권리를 가진다.

본 발명은 엑테인아시딘 화합물들과 이와 관련된 구조, 예를 들면 사프라마이신을 제조하는 합성 공정에 관한 것이다.

〈발명의 요약(SUMMARY OF THE INVENTION)〉

본 발명은 엑테인아시딘 화합물들과 이와 관련된 구조, 예를 들면 사프라마이신등을 제조하는 합성 공정에 관한 것이다. 본 발명의 특징적인 일 실시예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1¹로 표시되는 엑테인아시딘 743 의 형성을 위한 합성 경로(route)를 제공한다.

(1)

상기 엑테인아시딘은, 적당량이 유효하면^2,3, 매우 강력하고 드문 해양성(marine-derived) 항튜머제(antitumor agent)로서, 임상 시험에 사용될 예정이다. 이러한 합성 경로는 거울 이성체 및 입체 이성체 제어(enantiomer- and stereocontrolled) 공정이고, 또한 수렴형(convergent)이고 짧은 공정이다. 본 발명의 합성 공정의 바람직한 실시예는 하기와 같은 스킴 Ⅰ(Scheme Ⅰ)에서 가장 잘 나타난다.

Scheme Ⅰ(스킴 Ⅰ)

스킴 Ⅰ 에 나타난 바와 같이, 엑테인아시딘 743의 바람직한 합성 형성을 위한 바람직한 공정은:

(a)2-벤질옥시-3-메틸-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(2-benzyloxy-3-methylenedioxybenzaldehyde)와 알릴2,2-디메톡시에틸 말론산(allyl2,2-dimethoxyethyl malonate)으로부터 E 와 Z 이성체(isomer) 혼합 형태로서 상기 화학식 2 로 표시되는 알파,베타-불포화 말론산에스테르(α,β-unsaturated malonic ester)를 형성하는 단계;

(b)알릴 에스테르의 선택적 절단, 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement), 그리고 이소사이안염 중간물질(intermediate isocynate)과 벤질 알콜 사이의 반응에 의해, 입체특이적으로(stereospecifically) 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물로 전환하는 단계;

(c)Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF^- ₄에대한 촉매적 수소첨가(catalytic hydrogenation)에 의해 상기 화학식 3의 화합물을 상기 화학식 4 로 표시되는 화합물로 전환하는 단계;

(d)아세탈 절단(acetal cleavage)에 의해 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 5로 표시되는 화합물로 전환하는 단계와, 여기서 BF₃.Et₂O 와 4Å 몰리큘라(mol) 체(sieves)에 알데하이드의 분리 및 노출은 브리지드 락톤(bridged lactone)의 상기 화합물 5가 생성되고;

(e)10% Pd-C(팔라듐-카본)에 대한 가수소 분해 반응(hydrogenolysis)에 의해 상기 화학식 5의 브리지드 락톤 화합물을 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 자유 아미노 페놀(free amino phenol)로 전화시키는 단계와;

(f)3,5-비스-터트-부틸-디메틸-시릴옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(3,5-bis-tert-butyl-dimethyl-silyloxy-4-methoxybenzaldehyde)와 메틸 하이드로젠말론산(methyl hydrogen malonate)을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 보호된 알파-아미노 에스테르(α-amino ester)를 형성하는 단계와;

(g)상기 화학식 7 화합물의 보호된 알파-아미노 에스테르를 환원시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물의 카이랄 알데하이드(chiral aldehyde)로 전환하는 단계와;

(h)상기 화학식 10으로 표시되는 화합물의 모노브리지드 펜타사이클릭 중간물질(monobridged pentacyclic intermediate)을 형성하기 위해 상기 화학식 6의 화합물과 상기 화학식 8의 화합물을 결합하는 단계에서,

상기 화학식 6과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 브리지드 페놀릭 알파-아미노 니트릴(coupled phenolic α-amino nitrile)을 생성하고, 0-알릴화(O-allylation)에 의해 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 알릴 에테르(allyl ether)를 생성하는 단계와;

상기 화학식 9 화합물을 무수 디이소부틸알루미늄 (diisobutylaluminum hydride)과 반응시켜 상기 화학식 9 화합물에서 선택적으로 락톤 관능기(lactone function)를 락톨(lactol)로 전환하는 단계와;

상기 락톨 화합물을 탈시릴화(desilylation)하는 단계와; 그리고

상기 화학식 10 화합물의 펜타사이클을 가능하게 하기 위해 내부 만니치 비스아눌레이션(internal Mannich bisannulation)에 의해 상기 탈시릴화 (desilylated)된 화합물을 고리화(cylizing)하는 단계를 포함하고;

(i)최소한의 방해된 페놀릭 히드록실기(least hindered phenolic hydroxyl)의 선택적인 트리플루오로메탄 술폰화(trifluoromethane sulfonation)로 상기 화학식 10의 펜타사이클 화합물을 상기 화학식 11로 표시되는 화합물로 전환하는 단계와,

(1) 1차 히드록실(primary hydroxyl)의 선택적인 시릴화; (2) 잔존하는 페놀 그룹을 메톡시메틸 에테르로 보호; (3) 이중 탈알릴화(double deallyation); (4) 환원적 N-메틸화; 그리고 (5) CF₃SO₃를 CH₃로 치환하는 단계가 뒤따르고;

(j)위치-선택적인(position-selective) 각의 히드록시화(angular hydroxylation)에 영향주을 주는 상기 화학식 11의 페놀 화합물의 산화에 의해 탈시릴화 이후 상기 화학식 12로 표시되는 디히드록시 디에논(dihydroxy dienone) 화합물을 형성하는 단계와;

(k)상기 화학식 12 화합물의 1차 히드록실 관능기(primary hydroxyl function)를 (S)-N-알릴옥시카보닐-S-(9-플루오리닐메틸) 시스테인으로 에스테르화 함으로써 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계와;

(l)아래와 같은 방법으로 상기 화학식 13의 화합물을 상기 화학식 14로 표시되는 브리지드 락톤(bridged lactone) 화합물로 변형하는 단계와,

(1) 상기 화학식 13의 화합물과 인 시튜(in situ)로 발생되는 스원 반응물(Swern reagent) 사이의 제 1 반응; (2) 엑스엔도 퀴논 메티드(exendo quinone methide) 형성; (3) 과도한 상기 스원 반응물의 파괴; (4) 10개의 원소를 가진 락톤 브리지(10-membered lactone bridge)를 발생시키기 위한 과량의 N-터트-부틸-N,'N''-테트라메틸구아니딘 첨가; 그리고 (5) 발생된 펜옥사이드(resulting phenoxide) 그룹을 아세틸화하기 위한 과량의 Ac₂O첨가;

(m) 상기 화학식 14의 화합물의 N-알릴옥시카보닐 그룹을 절단하고, 아미노기전달반응(transamination)에 의해 상기 절단 결과 생성되는 알파-아미노 락톤을 산화시켜 이에 대응하는 알파-케토 락톤으로하여 그 결과 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 형성하는 단계와;

(n)상기 화학식 15의 화합물을 2-[3-히드록시-4-메톡시-페닐]에틸아민과 반응시켜 입체특이적으로 스피로 테트라히드로-이소퀴놀린 화합물(sprio tetrahydro-isoquinoline)을 형성하는 단계와; 그리고

(o)메톡시메틸 절단(수율 Et 770)과 CN을 HO로 치환하여 상기 화학식 1의 엑테인아시딘 743을 형성하는 단계를 포함한다.

상술한 스킴 Ⅰ 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 알려진 엑테인아시딘 화합물들의 합성에 유용한 신규한 중간물질과 상기 화합물의 유사물, 유도물을 제공한다. 이러한 신규한 중간물질은 다음과 같은 화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 바람직한 실시예는 스킴 Ⅰ 에 나타나 있다. 스킴 Ⅰ 에서 나타난 바와 같이 그리고 아래의 예시들에서 더욱더 상세하게 논의되는 바와 같이, 이러한 공정은 아래와 같이 수행된다.

2-벤질옥시-3-메틸렌디옥시벤즈알데하이드^4a로부터 E 와 Z 이성체(isomer)의 혼합물(mixture)의 알파,베타-불포화 말론산에스테르(2)가 준비되고, 알릴2,2-디메톡시에틸 말론산^4b(피페리딘 2 당량 및 아세트산 4 당량을 C₆H₆또는 C₇H₈하에 23℃에서 18시간 반응:수율 99%)이 선택적으로 알릴 에스테르 절단(Et₃N-HCOOH, cat. Pd(PPh₃)₄, 23℃, 4시간:수율 94%)되고, 쿠르티우스(Curtius) 재배열(1.2당량의 (PhO)₂P(O)N₃, 4 당량의 Et₃N을 4Å 몰리큘라 체(4Å mol sieves) 함유하는 C₇H₈하에 70℃에서 2시간 반응되고, 23℃에서 1시간 동안 이소사이안염과 벤질 알콜을 반응시켜 입체특이적으로 화학식 3의 화합물(수율 93%)⁵을 형성한다.

3기압에서 Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF^- ₄를 촉매로하여 23℃에서 16시간 동안 화학식 3의 화합물에 대한 수소첨가(hydrogenation)로 수율 97%와 96% ee⁶의 반응식 4의 화합물을 형성한다. 상기 화합물 4의 아세탈 절단(10당량의 BF₃.EtO와 10당량의 H₂O를 CH₂Cl₂하에 0℃에서 10분 반응), 상기 반응 결과 생성된 알데하이드를 BF₃.EtO(17당량)에 대해 분리 및 노출하고, 그리고 CH₂Cl₂하에 23℃ 에서 18시간 동안의 4Å 몰리큘라 체 의하면 73%의 수율⁷을 가지는 브리지드 락톤(5)을 얻는다.

상기 브리지드 락톤(5)의 가수소분해반응(1기압의 H₂, 10% Pd-C, EtOAc, 23℃, 6시간)에 의해 수율 100%의 자유 아미노 페놀(6)을 얻는다. 화학식 7로 표시되는 보호된 알파-아미노 에스테르는 유사한 과정을 통해 합성된다. 즉, 3,5-비스-터트-부틸-디메틸-시릴옥실-4-메톡시벤즈알데하이드와 메틸 하이드로젠 말론산으로 출발하여, 2당량의 무수 디이소부틸알루미늄을 CH₂Cl₂하에 78℃에서 1시간동안 반응하여 환원시켜 90%가 넘는 수율을 가지는 카이랄 알데하이드(8)를 얻는다.

합성의 다음 단계는 빌딩 블럭들(화합물 6 및 화합물 8)을 결합하는 단계로서 후속 동화(elaboration)공정으로 중요한 모노브리지드 펜타사이클릭 중간물질(10)을 형성한다. 먼저 25당량의 KCN을 함유하는 HOAc 하에서 상기 빌딩 블럭 6과 8을 23℃에서 18시간 동안 반응시켜 연결된 페놀릭 알파-아미노니트릴(61%)을 얻고, 이후 O-알릴화에 의해 수율 87%의 알릴 에테르(9)를 얻는다(2당량의 Cs₂CO₃와 5당량의 알릴 브로마이드를 DMF 하에서 23℃ 에서 1시간 반응). 상기 모노브리지드 펜타사이클릭 중간물질(10)로 출발하면, 모든 알려진 엑테인아시딘 화합물 유사물 및 유도체 뿐 아니라 모든 알려진 엑테인아시딘 화합물도 합성되어 준비될 수 있다.

상기 알릴 에스테르(9)를 1.2당량의 무수 디이소부틸알루미늄으로 처리하고 톨루엔 하에서 영하78℃에서 5시간 동안 반응시킴으로써 선택적으로 락톤 관능기가 락톨로 전환되고 이는 CH₃OH 하의 과량의 KF.2H₂O에 23℃ 에서 20분 동안 노출되어 탈시릴화되고(desilylated) 내부 만니치 비스아눌레이션(internal Mannich bisannulation)에 의해 고리화 되어 상기 펜타사이클 화합물(10)이 형성된다. 상기 만니치 비스아눌레이션은 3Å 몰리큘라 체 존재하에 CH₂Cl₂하에서 20 당량의 CH₃SO₃H 를 23℃에서 5시간 반응한다( 화합물 9로부터 전체적인 수율은 55%).

최소한의 숨겨진 페놀릭 히드록시(least hindered phenolic hydroxyl)의 선택적인 트리플루오로메탄-술폰화(CH₂Cl₂하에서 5 당량의 Tf₂NPh,Et₃N,4,4-dimethylaminopyridine(DMPP)을 23℃에서 6시간 반응:수율 72%) 후에 아래의 단계가 뒤따른다: (1) 1차 히드록실(primary hydroxyl)의 선택적인 시릴화(CH₂Cl₂하에서 과량의 터트-부틸디페닐시릴 클로라이드(tirt-butyldiphenylsilyl chloride)-DMAP를 23℃ 에서 13시간 동안 반응:89% 수율); (2) 메톡시메틸 에테르로 잔존하는페놀릭 그룹의 보호(CH₂Cl₂하에 MeOCH₂Br 과 i-Pr₂NEt를 23℃ 에서 20분 동안 반응:92% 수율); (3) 이중 탈알릴화(CH₂Cl₂하에서 Bu₃SnH, cat.Cl₂Pd(PPh₃), 과량의 HOAc를 23℃ 에서 15분 동안 반응:100% 수율); (4) 환원적 N-메틸화(CH₃CN 하에서 과량의 포르말린, NaBH₃CN, HOAc를 23℃에서 30분 반응:95% 수율); 그리고 (5) CF₃SO₃를 CH₃로 치환(DMF 하에서 과량의 Me₄SN, Cl₂Pd(Ph₃P)₂, LiCl을 80℃에서 2시간 반응) 하여 수율 83%의 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는다.

1.1당량의 (PhSeO)₂으로 상기 화합물(11)의 페놀을 CH₂Cl₂하에서 23℃에서 15분 동안 반응을 하면 위치-선택적인 각 히드록시화(position-selective angular hydroxlation)에 영향을 주고, 탈시릴화(THF 하에서 2 당량의 Bu₄NF를 23℃에서 10분 동안 반응) 후에 화학식 12의 디히드록시 디에논을 얻는다(화합물(11)로 부터 수율 75%).

엑테인아시딘 743의 최후 세개의 링, 10개의 원소를 가지는(10-membered) 락톤 브리지, 그리고 스피로 테트라히드로-이소퀴놀린 서브유니트들은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성의 마지막 단계에 아래의 반응 순서에 의해 첨가된다.

상기 디히드록시 디에논(12)의 1차 히드록시 관능기는 (S)-N-알릴-옥시카본닐-S-(9-플루오린메틸) 시스테인으로 에스테르화되어 화학식 13의 화합물(수율 91%)을 형성한다. 상기 에스테르화는 5당량의 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드·HCl과 5당량의 DMAP를 사용하여 CH₂Cl₂하에서 23℃에서 30분 동안 반응하는 것에 의한다. 상기 에스테르에 의해 생성되는 화하물(13)은 하나의 플라스크에서 아래에서 상술되는 조작에 의해 총수율 79%의 브리지드 락톤으로 변형된다: (1) 상기 화합물(13)을 과량의 트리플릭 안하이드라이드(triflic anhydride)와 DMOS 로부터 인 시튜(in situ)로 생성되는 스원 반응물과 영하 40℃에서 30분 동안 반응하는 단계^8a; (2) i-Pr₂NEt를 첨가하고 0℃ 에서 30분 동안 데워서(warming) 엑스엔도 퀴논 메티드^8b를 형성하는 단계; (3) 과도한 스원 반응액을 파괴하기 위해 터트-부틸 알콜을 적용(quench)하는 단계와; (4) 과량의 N-터트-부틸-N,'N''-테트라메틸구아니딘⁹을 첨가하여 9-플루오리닐메틸 티올에테르(9-fluorenylmethyl thiolether)를 티올레이트 이온(thiolate ion)으로 전환하고, 퀴논 메티드에 황(sulfur)의 핵친화적(nucleophilic) 첨가를 향상시켜(promote) 10개의 원소를 가지는 락톤 브리지를 생성하는 단계와; 그리고 (5) 과량의 Ac₂O를 첨가하여 펜옥사이드 그룹을 아세틸화하는 단계를 포함한다. 화합물 14 의 N-알릴옥시카보닐 그룹은 절단되고(과량의 Bu_3aSnH, HOAc, 그리고 ca. Cl₂Pd(PPh₃)₂를 CH₂Cl₂하에서 23℃에서 5분 동안 반응:84% 수율) 결과 생성되는 알파-아미노 락톤은 대응하는 알파-케토 락톤으로 산화되는데, 상기 산화는 CH₂Cl₂하에서 피리딘-4-카복시알데하이드의 메티오다이드, DBU, 그리고 DMF를 23℃에서 40분 반응에 의한 아미노기전달(transamination)에 의하며 이로 인해 수율 70%의 화합물 15를 얻는다. 상기 화합물 15의 환원으로 스피로 테트라하이드로-이소퀴놀린(수율 825)이 입체특이적으로 형성된다. 상기 환원은 실리카 겔(silica gel) 존재하의 에탄올에서 2-[3-히드록시-4-메톡시-페닐]에틸아민으로 23℃에서 반응시키는 것에 의한다. 상기 환원 반응 결과물은 다시 메톡시메틸 절단(4:1:1의 CF₃CO₂H-H₂O-THF 을 23℃에서 11시간 반응)되고 CN을 HO로 치환하여(AgNO₃를 CH₃CN₂-H₂O 하에서 23℃에서 11시간 반응) 높은 수율을 가지는 엑테인아시딘 743(1)을 얻으며, 진정한 샘플¹⁰에 있어서는 모든 면에서 동일하다.

본 발명에 따른 합성 공정은 상술한 화합물 1 뿐 아니라 엑테인아시딘 군(ecteinacidine family)의 다른 구성 요소(member)의 호스트(host) 및 엑테인아시딘 유사물에도 적용이 되며, 또한 관련된 단순한 구조들 예를 들면 사르파마이신¹¹에도 적용이 가능하다. 상술한 신규한 중간물질의 준비 및 특성은 아래의 예시들에서 자세히 설명된다.

본 발명은 아래의 예시들을 참조하여 더 설명되어 지며, 이러한 예시들은 본 발명의 이해를 돕는다. 그러나 이러한 예시들이 여기에 한정되는 것은 아니다.

예시들(EXAMPLES)

일반적 과정(general procedures).모든 반응들은 특별한 설명이 없는 한 불꽃 건조(flame-dried)된, 아르곤 양압하에 고무 중격(rubber septa)이 갖추어진 둥근 바닥 또는 변형된 쉴렌크((Schlenk), 크젤달 형성(Kjeldahl shape)) 플라스크에서 수행된다. 공기 그리고 습기에 민감한 액체 및 용액은 주사기 또는 스테인레스 스틸 카눌라(cannula)를 통해 이동된다. 필요에 따라(그렇게 언급될 경우), 용액은 다른 진공화(evacuation)/아르곤 플러쉬(flush) 사이클(3회 반복 보다 큰)에 의해 탈산소화(유리)된다. 유기 용액은 30℃ 이하에서 25 토르(Torr)하에서 회전 증발(evaporation)에 의해 농축된다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 스틸(Still) 등에 의해 기술된 바와 같이 230-400 메시 실리카 젤¹²을 사용하여 수행된다. 얇은-층 크로마토그래피(분석적이고 예비적임)는 형광 지시자(fluorescent indicator, 254nm)가 충진된 230-400 메쉬 실리카 젤¹²을 가지는, 0.25mm 의 깊이로 프리-코팅된 유리 판(glass plate)을 사용하여 수행된다.

물질(materials).상업적 반응물과 용제(solvent)는 아래와 같은 예외를 제외하고는 받은 그대로 사용한다. 테트라히드로퓨란과 에틸 에테르는 염화 벤조페논 케틸(sodium benzophenone ketyl)로 부터 추출된다. 디클로로메탄, 헥산, N,N-디이소프로필-에틸아민, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘, 톨루엔, 벤젠, TMEDA, 피페리딘, 그리고 아세토니트릴은 760 토르의 압력하에서 무수 칼슘(calcium anhydride)으로부터 추출된다. n-부틸리튬(n-butyllithium) 용액의 몰분율(molality)는 디페닐아세트산을 지시용액으로 사용하여 적정(titration)하는 것에 의해 정해지며, 3회 실시하여 평균해서 정해진다¹³.

기구(instrumentation).적외선 스펙트럼은 폴리스티렌 표준에 참고되는 니콜렛(Nicolet) 5ZDX FT-IR 스펙트로미터을 사용하여 얻어지며 데이터는 아래와같이 제시된다: 흡수 빈도(frequency of absorption:cm^-1), 흡광도(intensity of absorption:s=strong, m=medium, w=weak). 양자(proton) 및 탄소-13 핵 자기 공명(¹H NMR or¹³C NMR) 스펙트럼은 부루커 AM500(500MHz), 부루커 AM400(400MHz), 또는 부루커 AM300(300MHz) NMR 스펙트로미터를 사용하여 기록된다; 화학적 이동(chemical shift)은 테트라에틸실란(tetraethylsilane)으로부터 아래로(downfield) 파트 퍼 밀리언(part per million:d 스케일) 단위로 표현되고 NMR 용제에서 나머지(residue) 경수소(protium)에 참고된다. 데이터는 아래와 같이 표현된다: 화학적 이동, 다중성(s=singlet, d=double, t=quartet, m=multiplet 그리고/또는 다중 공명), 통합(integration), 진동수에서 커플링 상수(coupling constant in Hertz), 그리고 할당(assignment). 카이랄 고 성능 액체 크로마도그래피(high performance liquid chromatography:HPLC)는 특별한 컬럼(아래 참조)을 구비한 이스코(Isco) 2350을 사용하여 수행된다. 녹는점은 피셔-존스 녹는 점 기구를 사용하여 기록되고 고쳐지지 않는다.

아래의 스킴 2-7은 다음과 같은 예시들을 설명한다.

스킴 2 - 좌측편Ⅰ(Scheme2Leftfragment)

스킴 3 - 좌측 편(left fragment) Ⅱ

스킴 4 - 우측 편(right fragment) Ⅲ

스킴 5 - 펜타사이클(pentacycle) Ⅰ

스킴 6 - 펜타사이클(pentacycle) Ⅱ

스킴 7 - 마지막 단계(final steps)좌측편

좌측 편(left fragment):

예 1 - 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether) 18:

미네랄 오일(57%(w/w), 4.07g, 96.6mmol, 1.3 당량) 하의 수산화나트륨 현탁액이 0℃ 에서 부피비 4:1의 100mL 에틸 에테르와 DMF 혼합액 하의 화합물 17(10.2g, 73.4 mmol, 1 당량)에 첨가된다. 생성된 현탁액이 0℃에서 35분 동안 섞이고, 그리고 나서 브로모메틸메틸에테르(7.89mL, 96.6mmol, 1.3 당량)가 침적되는 방법으로 첨가된다. 그 결과 생성된 현탁액이 0℃에서 5분 동안 섞이고 그리고 나서 23℃에서 1시간 동안 방치된 후, 과량의 수산화나트륨(sodium hydride)이 0℃에서 천천히 첨가되는 메틸 알콜(5mL)에 의해 중화된다. 상기 반응결과 생성된 용액이 에틸 아세트산(500mL)와 물(300mL)로 분배되고, 유기층(organic phase)은 포화된 액상 염화나트륨 용액(200mL)으로 씻겨지고, 건조되고(황산나트륨:sodium sulfate), 농축된다. 결과 잔유물(residue)이 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 하의 7% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 색이 없는 오일(oil)로서 13.1g 90% 수율의 메톡시메틸 에테르(18)가 형성된다.

R_f0.32(헥산하의 10% 에틸 아세트산);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d6.70(d,1H, J=8.4Hz, ArH), 6.62(d,1H, J=2.4Hz, ArH), 6.49(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz, ArH),5.91(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.10(s, 2H, MOM CH₂), 3.50(s,3H,OCH₃);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 152.5, 148.1, 142.5, 108.5, 108.0, 101.1, 99.7, 95.5, 60.3, 55.8, 14.1;IR(니트필름) 2990(m), 2847(m), 2827(m), 1632(m), 1611(m),1502(s), 1486(s), 1451(m), 1245(s), 1213(s), 1152(s), 1069(s), 1004(s), 922(s)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z : C₉H₁₀O₄(M⁺) 에대한 계산치 182.0578, 실측치 182.0582.

예 2 - 메톡시메틸 에테르(methoxymethyl ether) 19:

0℃ 헥산(70mL) 하의 테트라에틸에틸렌디아민(16.8mL, 111mmol, 3.0 당량)과 화합물 18의 용액(6.76g. 37.1mmol, 1 당량)에 n-부틸리튬(n-butyllithium:헥산하에서 1.55M, 72.0mL, 74.2mmol, 2.0당량) 용액이 침적되어 첨가된다. 그 결과 형성되는 노란색의 현탁액이 0℃에서 2.5시간 동안 섞인다. 그리고 나서 디에틸 에테르(12mL)하의 이오도메탄(iodomethane:11.5mL, 186mmol, 5.0 당량)용액이 0℃에서 침적되는 방법으로 첨가된다. 그 결과 슬러리(slurry)가 23℃에서 1시간 동안 섞이고 그리고 나서 물(10mL)이 천천히 첨가되어 퀀치(quench)된다. 상기 반응결과 혼합용액이 디에틸 에테르(500mL)로 희석되고, 건조되고(황산나트륨:sodium sulfate), 농축된다. 결과 잔유물(residue)이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기용리(gradient elution):헥산 하의 2%→3% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 엷은 노란색 오일(oil)로서 6.32g 87% 수율의 메톡시메틸 에테르(19)가 생성된다.

R_f0.31(헥산하의 10% 에틸 아세트산);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d6.57(d,1H, J=8.5Hz, ArH), 6.51(d,1H, J=8.5Hz, ArH), 5.91(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.11(s, 2H, MOM CH₂), 3.49(s,3H,OCH₃), 2.14(s, 3H, ArCH₃);¹³C NMR(126MHz, CDCl₃)d 151.0, 146.6, 141.9, 110.7, 106.7, 104.8, 100.9, 95.7, 56.0, 8.9;IR(니트필름) 2928(w), 1479(s), 1468(s), 1242(s), 1155(s),1103(s), 1068(s), 1020(m), 998(m), 793(w)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₁₀H₁₂O₄(M⁺) 에대한 계산치 196.0735, 실측치 196.0729.

예 3 - 알데하이드(aldehyde) 20:

0℃에서 디에틸 에테르와 헥산의 혼합 용액(부피비 1:1) 하의 화합물 19의 용액(7.50g, 38.3mmol, 1 당량)에 n-부틸리튬(n-butyllithium:헥산하에서 1.55M, 77.0mL, 115mmol, 3.0당량) 용액이 침적되어 첨가된다. 그 반응 결과 혼합액이 23℃로 데워지고(warm) 이 온도에서 5시간동안 섞인다(stir). 그 결과 노란색의 현탁액이 영하 10℃에서 1시간 동안 섞이고, N,N-디메틸포름아미드 (dimethylformamide:14.7mL, 191mmol, 5.0 당량)가 첨가된다. 그 결과 용액이 영하 10℃에서 1시간 동안 섞인다. 과량의 염기가 10℃에서 천천히 글라시알 아세트산(glacial acetic acid:10mL)을 첨가하는 것에 의해 중화되고 그 결과 현탁액이 이 23℃에서 5분 동안 섞인다. 그 반응 혼합물이 에틸 아세트산(500mL)으로 희석되고 순차적으로 포화 수성(acqueous) 중조 용액(sodium bicarbonate)(400mL), 물(400mL), 그리고 포화 염화나트륨 용액(300mL)에 의해 씻겨진다. 유기상은 건조되고(황산나트륨) 농축되고, 화합물(20)이 헥산(4.05g)하의 10% 에틸 아세트산으로 부터 결정화된다. 모 용액(mother liquor)이 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 하의 15% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 엷은 노란색 고체(녹는점 91.5℃) 상태의 추가적인 1.35g의 합물(20)이 생성된다(총 수율 64%).

R_f0.22(헥산하의 에틸 아세트산);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d10.15(s, 1H, COH),7.13(s, 1H, ArH), 6.03(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.03(s, 2H, MOM CH₂), 3.59(s,3H,OCH₃); 2.19(s, 3H, ArCH₃);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 189.0, 157.0, 152.4, 144.2, 123.8, 113.7, 103.3, 102.1 101.3, 58.0, 9.4;IR(니트필름) 2925(w), 1670(s), 1614(w), 1473(m), 1452(m),1399(m), 1280(m), 1155(m), 1059(m), 935(s), 927(s), 860(m)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₁₁H₁₂O₅(M⁺) 에대한 계산치 224.0684, 실측치 224.0684.

예 4 - 알데하이드(aldehyde) 22:

0℃에서 디클로르메탄(50mL)와 물(1.0mL)의 혼합 용액 하의 화합물 20의 용액(3.70g, 16.5mmol, 1 당량)에 메탄술폰산(1.50mL, 22.5mmol, 1.4당량) 용액이 첨가된다. 그 반응 결과액이 포화 액성 중조 용액(50mL)으로 중화되고, 그결과 혼합액이 포화 액성 중조 용액(400mL)과 디클로르메탄(3X200mL) 사이에서 분배(partion)된다. 결합된 유기성층은 건조되고(황산나트륨) 농축되어 순수(crude) 중간물질상태의 화합물(21)이 된다. 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(dimethylformamide:16.0mL) 용액 하의 화합물 21의 용액 (7.50g, 38.3mmol, 1 당량) 용액에 미네랄 오일(57% (w/w),903mg, 21.5mmol, 1.3당량) 하의 수산화나트륨 현탁액이 첨가된다. 그 결과 현탁액이 0℃에서 40분 동안 섞이다. 0℃에서 벤질 브로마이드(2.94mL, 24.8mmol, 1.5 당량)이 반응 결과물에 첨가되고, 그 결과 현탁액이 23℃에서 30분 동안 섞인다. 과량의 염기는 0℃에서 메탄올(2.0mL)을 천천히 첨가함으로써 중화된다. 그 결과 혼합물이 에틸 아세트산(250mL)으로 희석된다. 그 결과 용액이 에틸 아세트산(500mL)으로 희석되고 순차적으로 물(200mL)과 포화 수성(acqueous) 염화나트륨 용액(200mL)에 의해 씻겨지고 그 후 건조되고(황산나트륨) 농축된다. 결과 잔유물(residue)이 플래시 컬럼크로마토그래피(헥산 하의 10% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 끈적한 시럽(viscous syrup) 상태의 3.85g 864% 수율의 화합물(22)이 생성된다.

R_f0.18(헥산하의 10% 에틸 아세트산);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d10.08(s,1H, CHO), 7.04(m, H, Bn ArH), 7.12(s, 1H, ArH), 6.04(s, 2H, ArOCH₂OAr), 4.93(s, 2H, BnCH₂), 1.60(s,3H,ArCH₃);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 188.5, 158.3, 152.6, 144.1, 135.7, 128.7, 128.7, 128.3, 123.6, 113.8, 103.2, 78.5, 11.8, 9.1;IR(니트필름) 2923(w), 1674(s), 1612(w), 1470(m), 1420(m),1375(m), 1352(m), 1278(s), 1170(m), 1096(s), 1069(m)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₁₆H₁₄O₄(M⁺) 에 대한 계산치 270.0892, 실측치 270.0892.

예 5 - 모노알릴말론산(monoallylmalonate) 24:

n-부틸리튬 용액(n-butyllithium:헥산하에서 1.56M, 19.2mL, 30.0mmol, 1.0당량)이 영하 78℃에서 에틸 에테르(30.0mL) 하의 디이소프로필아민 용액(5.47mL, 39.0mmol, 1.3 당량)에 첨가된다. 반응 플라스크는 즉시 얼음 욕조(ice bath:10분)로 옮겨지고, 다시 영하 78℃로 된다. 알릴 아세트산 23 (3.23mL,30.0mmol, 1당량)가 상기 차가운 리튬 디이소프로필아미드 용액에 첨가되고, 그 결과 용액이 영하 40℃에서 1시간 동안 섞인다. 그 결과 혼합물이 영하 78℃로 되고 과량의 고상(solid) 카본 디옥사이드가 첨가되고, 그 후 23℃로 1시간 이상 데워진다. 결과혼탁액이 물(100mL)로 희석되고 에틸 에테르(3X50mL)로 씻겨진다. 수성(acqueous) 층은 0℃에서 농축된 염산(hydrochloric acid)을 천천히 첨가하는 것에 의해 산성화 되고(pH=2), 에틸 아세트산(3X50mL)으로 추출된다. 결합된 유기성층(combined organic layer)은 건조되고(황산나트륨) 농축되어 엷은 노란색 오일(더이상의 정화없이 사용될수 있다) 상태의 3.35g 74% 수율의 순수한(crude) 화합물(24)이 생성된다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d5.92(m,1H, CH₂=CH-), 5.36(m,1H, CH₂=CH-), 5.27(m, 1H, CH₂=CH-), 4.86(dt, 2H, J=5.7, ~1Hz, CH₂=CHCH₂-), 3.84(s, 2H, CH₂);IR(니트필름) 3300-2400(m), 1744(s), 1322(m), 1156(m)cm^-1.

예6-알릴-2,2-디메톡시에틸말론산(allyl-2,2-dimethoxyethylmalonate)26:

디클로르메탄(100mL) 하의 산 24의 용액(7.50g, 52.0mmol, 1 당량), 2,2-디메톡시에탄올 용액(25:5.50g, 52.0mmol, 1.0당량), 그리고 트리에틸아민 용액(36.0mL, 258mmol, 5.0당량)의 혼합 용액에 BOPCl(20.0mg, 78.7mmol, 1.5당량)이 첨가되고, 그 결과 슬러리가 23℃에서 1시간 섞인다. 그 반응 결과 혼합액이 필터되고 에틸 아세트산(400mL)으로 희석된다. 그 결과용액이 물(2X300mL)와 포화수성 염화나트륨 용액(300mL)에 의해 씻겨진다. 유기성층은 건조되고(황산나트륨)농축된다. 그 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리: 20%→헥산 하의 33% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 무색의 액체 상태의 8.81g 73% 수율의 산(26)이 생성된다.

R_f0.26(헥산하의 25% 메틸 아세트산);¹H NMR(300MHz, CDCl₃)d5.91(m, 1H, CH₂=CH-),5.34(m, 1H, CH₂=CH-), 5.26(m, 1H, CH₂=CH-), 4.64(dt, 2H, J=5.6, ~1Mz, CH₂=CHCH₂), 4.58(t, 1H, J=5.3Hz, CH(OCH₃)₂, 4.17(d, 2H, J=5.3Hz, CH(OCH₃)₂, 3.46(s, 2H, CH₂), 3.39(s, 6H, OCH₃);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 166.0, 165.9, 131.5, 118.7, 101.0, 66.0, 63.8, 53.9 41.2;FTIR(니트필름) 2955(m), 1757(s), 1738(s), 1447(m), 1412(m),1367(s), 1340(s), 1323(s), 1276(s), 1193(s), 1134(s), 1102(s), 1078(s), 1046(s)cm^-1; HRMS(CI⁺)m/z: C₁₀H₂₀O₆(M+NH₄)⁺에 대한 계산치 250.1291, 실측치 250.1296.

예 7 - 알파,베타-불포화 디에스테르(α,β-unsaturated diester) 2:

벤젠(40mL) 하의 알데하이드 20(3.84g, 14.2mmol, 1 당량), 알데하이드 26(3.00g, 12.9mmol, 1 당량), 피페리딘(2.80g, 28.4mmol, 2 당량) 그리고분쇄된(crushed) 활성화된 4Å 분자 체(sieves)(~ 6g) 혼합물에 글라시알 아세트산(glacial acetic acid)(3.25mL, 56.8mmol, 4.0 당량)이 침적되어 첨가된다. 그 결과 현탁액이 23℃에서 18시간동안 섞인다. 반응결과액이 필터되어 농축된다. 이러한 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리: 20%→ 헥산 하의 33% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 분리되지 않는 E/Z 이성체(1.3:1) 형태로 화합물 2(6.20g, 99% 수율)이 얻어진다.

R_f0.62(디클로로메탄하의 10% 에틸 에테르);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d major isomer:8.07(s,1H, ArCH), 7.38(m, 5H, Ph-H), 6.83(s, 1H, ArH), 5.98(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.75(m, 1H, CH₂=CH), 5.34(m, 1H, CH₂=CH), 5.24(m, 1H, CH₂=CH), 4.77(s, 2H, BnCH₂), 4.72(m, 2H, CH₂=CHCH₂), 4.64(t, 1H, J=5.6Hz,CH(OCH₃)₂), 4.32(d, 2H, J=5.6Hz, CH₂CH(OCH₃)₂), 3.41(s, 6H, OCH₃), 2.16(s, 3H, ArCH₃), minor isomer:8.06(s,1H, ArCH), 7.38(m, 5H, Ph-H), 6.76(s, 1H, ArH), 5.98(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.73(m, 1H, CH₂=CH), 5.38(m, 1H, CH₂=CH), 5.28(m, 1H, CH₂=CH), 4.77(s, 2H, BnCH₂), 4.78(m, 2H, CH₂=CHCH₂), 4.59(t, 1H, J=5.6Hz,CH(OCH₃)₂), 4.23(d, 2H, J=5.6Hz, CH₂CH(OCH₃)₂), 3.40(s, 6H, OCH₃), 2.16(s, 3H, ArCH₃) ;¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 166.3, 166.2, 163.9, 163.8, 153.5, 149.5, 143.6, 139.1, 139.0, 136.3, 131.8, 131.4, 128.6, 128.4, 123.6, 119.4, 119.1, 118.2, 114.1,104.7, 104.6, 101.7, 101.2, 101.0, 77.5, 77.4, 66.2, 65.8, 53.9, 53.8, 14.1, 9.3;IR(니트필름) 2928(w), 1732(s), 1609(m), 1476(m), 1423(m),1243(s), 1217(s), 1186(s), 1096(s), 1079(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₂₆H₂₈O₉Na(MNa⁺) 에 대한 계산치 507.1631, 실측치 507.1640.

예 8 - 알파,베타-불포화 산(α,β-unsaturated acid) 27:

테트라하이드로퓨란(30mL) 하의 화합물 2 용액(6.20g, 12.8mmol, 1 당량)에 트리에틸암모니움 포름산(테트라하이드로퓨란 하에서 1M, 38.4mL,38.4mmol, 3.0당량), 그리고 고상 테트라키스 - (트리페닐-포스핀) 팔라듐(120g)(tetra-(triphenyl-phosphine)palladium)를 순차적으로 첨가한다. 그 결과 용액이 23℃에서 4시간동안 섞인다. 모든 휘발성 물질은 진공상태(in vacuo)로 제거되고 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로르메탄 하의 10% 메틸 알콜)에 의해 정화되어(purified) E/Z 이성체(4:1) 형태로 노란색의 오일 27(5.33g, 94%)이 생성된다.

R_f0.21(디클로로메탄 하의 10% 메틸 알콜);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d major isomer:8.19(s,1H, ArCH), 7.40(m, 5H, Ph-H), 6.82(s, 1H, ArH), 6.00(s, 2H, ArOCH₂OAr), 4.78(s, 2H, BnCH₂), 4.61(t, 1H, J=5.8Hz,CH(OCH₃)₂), 4.29(d, 2H,J=5.8Hz, CO₂CH₂), 3.40(s, 6H, OCH₃), 2.15(s, 3H, ArCH₃), minor isomer:8.21(s,1H, ArCH), 7.40(m, 5H, Ph-H), 7.13(s, 1H, ArH), 5.96(s, 2H, ArOCH₂OAr), 4.78(s, 2H, BnCH₂), 4.59(t, 1H, J=5.8Hz,CH(OCH₃)₂), 4.24(d, 2H, J=5.8Hz, CO₂CH₂), 3.38(s, 6H, OCH₃), 2.15(s, 3H, ArCH₃) ;¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 169.3, 168.9, 166.3, 164.8, 153.8, 149.9, 143.6, 143.5, 141.6, 141.4, 136.1, 135.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 122.0, 121.5, 119.2, 119.1, 114.0, 113.8, 105.2, 104.7, 101.7, 101.0, 100.9, 77.6, 77.5, 63.9, 63.7, 53.9, 53.8, 53.3, 50.3, 9.2;IR(니트필름) 3500-2500(m), 2958(m), 1735(s), 1701(s), 1608(m),1476(s), 1423(s), 1258(s), 1218(m), 1188(s), 1135(m), 1096(s)cm^-1; MS(EI⁺)m/z:444(M⁺).

예 9 - 벤질 카르바민산(benzyl carbamate) 3:

톨루엔(53mL) 하의 화합물 27 용액(5.32g, 11.2mmol, 1 당량), 트리에틸아민(6.24mL, 44.8mmol, 4.0 당량), 그리고 분쇄된(crushed) 활성화된 4Å 분자 체(sieves)(~ 20g) 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드(3.10mL, 14.4mmol, 1.2 당량)가 침적되어 첨가된다. 그 결과 현탁액이 2시간동안 70℃로 데워진다. 반응혼합액이 23℃로 차가워지고 벤질알콜(1.73mL, 16.8mmol, 1.5당량)이 첨가된다. 결과 현탄액이 23℃에서 1시간동안 섞이고 필터되고 필터액이 모아진다. 이러한 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리: 20%→헥산 하의 50% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 엷은 노란색 고상(녹는점 102-103℃) 형태로 화합물 3(5.90g, 93%)이 생성된다.

R_f0.25(헥산하의 33% 에틸 아세트산);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d 7.40(m,1H, Ph-H & ArCH), 6.29(s, 1H, ArH), 6.70(s(br), 1H, NH), 5.99(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.10(s, 2H, CbzCH₂), 4.70(m(br), 2H, BnCH₂), 4.58(t(br), 1H, J=unres, CH(OCH₃)₂), 4.23(d(br), 2H, J=unres, CO₂CH₂CH), 3.39(s, 6H, OCH₃), 2.18(s, 3H, ArCH₃), N-H에 방사선을 가했을때(irradiation) Ar-H 의 5.8% NOE에 의해 증명된 Z 형(configuration) ;¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 165.0, 151.7, 148.1, 148.1, 143.4, 136.3, 135.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 126.3, 123.6, 120.1, 113.9, 105.0, 101.5, 101.1, 67.3, 64.0, 53.9, 9.3;IR(니트필름) 3350(w,br), 2940(w), 1718(s), 1498(m), 1473(m),1423(m), 1247(s), 1193(s), 1130(m), 1094(s), 1069(m)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₃₀H₃₁NO₉Na(MNa⁺) 에 대한 계산치 572.1896, 실측치 572.1909.

예 10 - 보호된 아미노산(protected amino acid) 4:

메틸 알콜과 디클로르메탄의 혼합용액(부피비 10:1, 11.1mL) 하의 화합물 3의 용액(800mg, 1.46mmol, 1당량)과 Rh[(COD)R,R-DiPAMP]⁺BF^- ₄(20mg)의 혼합용액이 높은 압력의 파르 반응기(Parr reactor)에 놓여지고 수소가스(5X50psi)로 퍼지(purge)된다. 결과 반응 혼합용액이 수소가스(50psi) 하에 밀봉되고 23℃에서 16시간 동안 섞인다. 그 결과 용액이 모아지고 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리: 33%→헥산 하의 50% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 하얀색의 고상 물질(녹는점 93.5-94.0℃) 형태로 화합물 4(774mg, 97%)가 생성된다.

R_f0.25(헥산하의 33% 에틸 아세트산);ee:96%(HPLC Chiracel OD, 헥산하에 10% 이소프로필 알콜);[a]_D ²³-1.9°(c=0.67, CH₂Cl₂);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d 7.36(m,10H, Ph-H), 6.50(s, 1H, ArH), 5.92(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.75(d, 1H, J=7.8Hz, NH), 5.03(s, 2H, Cbz CH₂), 4.76(s, 2H, BnCH₂), 4.53(m, 1H, CHCO₂), 4.46(t, 1H, J=5.6Hz, CH(OCH₃)₂), 4.09(m, 2H, CO₂CH₂CH), 3.35(s, 6H, OCH₃), 3.06(dd, 1H, J=4.7, 13.4 Hz, ArCH₂), 2.94(dd,1H, J=7.6, 13.4 Hz, ArCH₂),2.20(s, 3H, ArCH₃) ;¹³C NMR(126MHz, CDCl₃)d 171.3, 155.8, 150.5, 146.2, 143.3, 136.8, 136.5, 128.5, 128.4, 128.1, 127.9, 127.8, 121.2, 113.6, 107.1, 101.2, 101.1, 75.4, 66.6, 63.6, 55.2, 53.9, 53.8, 32.7, 9.7;IR(니트필름) 3390(w), 2949(w), 1724(s), 1500(m), 1476(s),1213(m), 1034(m), 1091(s), 1027(m)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₃₀H₃₃NO₉(M⁺) 에 대한 계산치 551.2153, 실측치 551.2159.

예 11 - 알데하이드(aldehyde) 28:

디클로르메탄(10.0mL) 하의 화합물 4 용액(175mg, 0.318mmol, 1 당량)과 물(57mL, 3.18mmol, 10.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 보론 트리플루오라이드(boron trifluoride)(392mL, 3.18mmol, 10. 당량)가 첨가되고 그 결과 용액이 상온(room temperature)에서 10분 동안 섞인다. 루이스산(Lewis acid)을 포화 수성 중조 용액(10.0mL)를 천천히 첨가함으로써 중화시키고 그 결과 혼합액이 포화 수성 중조 용액(80mL)와 디클로르메탄(40mL) 사이에서 분배된다. 액상 물질이 에틸 아세트산(2X50)으로 더 추출되고 결합된 유기성층은 건조되고(황산나트륨) 농축상(녹는점 102-103℃) 형태로 화합물 3(5.90g, 93%)이 생성된다.

R_f0.24(헥산하의 50% 에틸 아세트산);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d9.94(s,1H,CHO), 7.32(m,10H, Ph-H), 6.50(s, 1H, ArH), 5.95(s, 2H, ArOCH₂OAr), 5.72(d, 1H, J=7.4Hz, NH), 5.07(d, 1H, J=10.7Hz,Cbz CH₂), 5.02(d, 1H, J=10.7Hz, Cbz CH₂), 4.78(d, 1H, J=10.2 BnCH₂), 4.74(d, 1H, J=10.2 Bn CH₂), 4.58(m, 1H, CHCO₂), 4.53(d, 1H, J=16.8Hz, CH₂CHO), 4.48(d, 1H, J=16.8Hz, CH₂CHO), 3.04(m, 2H, ArCH₂), 2,20(s, 3H, ArCH₃);IR(니트필름) 3353(w,br), 2913(w), 1724(s), 1476(m), 1254(m),1215(m), 1184(m), 1090(s), 1063(m), 1027(m)cm^-1.

예 12 - 락톤(lactone) 5:

디클로로메탄(32mL) 하의 순수(crude) 알데하이드 28(0.318mmol, 1 당량)과 분쇄된(crushed) 활성화된 4Å 분자 체(sieves)(2.8g) 혼합물에 보론트리플루오라이드 에테레이트(borontirfluoride etherate)(640mL, 5.20mmol, 16.4 당량)가 0℃에서 첨가된다. 그 결과 현탁액이 23℃에서 18시간 동안 섞인다. 반응 혼합물이 포화 수성 중조(100mL)의 첨가에 의해 퀀치(quench)되고 그 결과 혼합액이 분배된다. 액상층은 에틸 아세트산(3X50mL)으로 더 추출되고 결합된 유기층은 건조되고(황산나트륨) 농축된다. 그 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리: 0%→디클로르 메탄 하의 5% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 하얀색의 고상 물질(녹는점 53-550℃) 형태로 화합물 5(113mg, 73%)가 생성된다.

R_f0.19(디클로로메탄);[a]_D ²³-9.8°(c=0.40, CH₂Cl₂);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d7.38(m, 10H, Ph-H),6.00(s, 1H, ArOCH₂OAr), 5.79(s, 1H, ArOCH₂OAr), 5.49(m(br), 1H, ArCH), 5.19(m, 3H, Cbz CH₂& CHCO₂), 4.72(m, 3H, BnCH₂& CO₂CH₂), 4.43(d, 1H, J=10.4Hz, CO₂CH₂), 3.18(m, 1H, ArCH₂), 2.98(m, 1H, ArCH₂), 2.18(s,3H, ArCH₃) ;¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 167.8, 151.3, 149.9, 145.3, 139.3, 136.8, 135.4, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 127.6, 118.5 118.1, 114.0, 113.8, 111.5, 101.6, 74.6, 73.4, 67.9, 52.8, 52.1, 45.4, 44.5, 28.1, 27.6, 9.3;IR(니트필름) 2920(w), 1747(s), 1710(s), 1455(s), 1432(s),13121m), 1299(s), 1230(m), 1163(m), 1096(s), 1058(m), 1042(m)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₂₈H₂₅NO₇(M⁺) 에 대한 계산치 487.1629, 실측치 487.1628.

예 13 - 아미노페놀(aminophenol) 6:

에틸 아세트산(10.0mL) 하의 락톤 5(240mg, 0.493mmol, 1 당량)과 10% Pd-C(palladium on carbon, 20mg) 혼합액이 수소 가스 1기압하에서 23℃ 에서 6시간동안 섞인다. 그 반응결과액이 필터되고 필터액이 모아져서 무색의 얇은 층으로 화합물 6(131mg, 정량적 분석)이 생성된다.

R_f0.20(에틸아세트산);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d5.94(d, 1H, J ~1Hz, OCH₂O), 5.91(d, 1H, J ~ 1Hz, OCH₂O), 4.76(dd, 1H, J=3.7,10.6 Hz, CH₂O₂C), 4.43(d, 1H, J=10.6Hz, CH₂O₂C), 4.38(d, 1H, J=3.7Hz, ArCH), 4.29(d(br), 1H, J=6.2Hz, CHCO₂), 3.00(dd, 1H, J=1.1,16.9Hz, ArCH₂), 2.91(dd, 1H, J=6.2,16.9Hz, ArCH₂) ; FTIR(니트필름) 3360(w,br), 2951(w), 1731(s), 1461(s), 1432(s),1241(m), 1117(m), 1096(s), 1076(m), 1048(s), 1025(m)cm^-1; HRMS(EI⁺)m/z: C₁₃H₁₃NO₅(M⁺)에 대한 계산치 263.0794, 실측치 263.0802.

오른 편(right fragment)

예 14 - 산(acid) 33:

피페리딘(1.01mL, 10.2mmol, 2.0당량)이 톨루엔(25.0mL) 하의 상기 화합물 32(2.02g. 5.10mmol, 2.0당량), 모노메틸 말론산(3.01g, 25.5mmol, 5.0당량), 아세트산(2.92mL, 51.0mmol, 10.0당량), 그리고 분쇄된 활성의 3Å 분자 체(~12g)의 현탁액에 첨가된다. 그 결과 현탁액이 23℃에서 18시간동안 섞인다. 그 결과 혼합액이 필터되고 에틸 아세트산(100mL)으로 잘 씻겨진다. 여과액이 모여지고 그 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로르메탄 하의 4% 메틸 알콜)에 의해 정화되어(purified) 분리되지 않는 E/Z 이성체 형태로 산 33(2.32g, 92% 수율)이 얻어진다.

R_f0.42(디클로로메탄 하의 10% 메틸 알콜);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d major isomer:7.71(s,1H, ArCH), 6.83(s, 2H, ArH), 3.90(s, 3H, OCH₃), 3.75(s, 3H, OCH₃), 1.00(s, 18H, t-부틸), 0.18(s, 12H, SiCH₃), d(minor isomer):7.71(s,1H, ArCH), 6.65(s, 2H, ArH), 3.81(s, 3H, OCH₃), 3.77(s, 3H, OCH₃), 1.00(s, 18H, t-부틸), 0.18(s, 12H, SiCH₃);¹³C NMR(126MHz, CDCl₃)d 169.9, 165.3, 150.0, 145.8, 144.5, 127.4, 122.5, 116.8, 60.0, 52.8, 25.6, 18.2, -4.7;IR(니트필름) 3600-2600(m, br), 2955(s), 1741(s), 1713(s), 1569(s),1493(s), 1253(s), 1219(m), 1096(s), 846(s)cm^-1; HRMS(FAB^-)m/z: C₂₄H₃₉O₇Si₂(M-H^-)에 대한 계산치 495.2234, 실측치 495.2253.

예 15 - 벤질 카르바민산(benzyl carbamate) 34:

톨루엔(50mL) 하의 상기 화합물 33 용액(3.35g. 6.75mmol, 1당량), 트리에틸 아민(4.71mL, 33.8mmol, 5.0당량) 그리고 분쇄된 활성의 3Å 분자 체(~15g)의 현탁액에 디페닐포스포릴 아지드(diphenylphosphryl azid)(2.90mL, 13.5mmol, 2.0당량)가 첨가된다. 그 결과 현탁액이 2시간동안 70℃로 데워진다. 벤질 알콜(1.40mL, 13.5mmol, 2.0당량)이 반응 혼합액에 첨가되고 그 결과 현탁액이 70℃에서 1시간동안 섞인다. 반응 결과액이 필터되고 에틸 아세트산(100mL)으로 잘 씻겨지고 여과액이 모아진다. 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산하의 10% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 엷은 노란색 기름의 화합물 34(3.62g, 89% 수율)이 얻어진다.

R_f0.53(헥산하의 25% 에틸 아세트산);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d 7.34(m,5H, Cbz ArH), 7.18(s, 1H, ArCH), 6.77(s, 2H, ArH), 6.14(s(br), 1H, NH), 5.13(s, 2H, CbzCH₂), 3.81(s(br), 3H, OCH₃), 3.75(s, 3H, OCH₃), 1.00(s, 18H, t-부틸), 0.16(s, 12H, SiCH₃), NH 에 방사선을 가했을때(irradiation) ArH 의 11.6% NOE에 의해 증명된 Z 형(configuration) ;¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 165.8, 149.8, 144.4, 135.8, 132.5, 130.0, 128.5, 128.2, 126.1, 123.4, 120.2, 116.4, 67.6, 60.0,52.5, 25.7, -4.7;IR(니트필름) 3500(w,br), 2951(m), 1723(s), 1567(m), 1493(s),1424(m), 1289(s), 1259(s), 1122(s), 1006(w), 829(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₃₁H₄₈NO₇Si₂(MH⁺) 에 대한 계산치 602.2969, 실측치 602.2993.

예 16 - 보호된 아미노산(protected amino acid) 35:

메틸 알콜과 디클로르메탄의 혼합용액(부피비 10:1, 110mL) 하의 화합물 34 용액(6.00g, 9.98mmol, 1당량)과 Rh[(COD)R,R-DiPAMP]⁺BF^- ₄(75mg)의 혼합용액이 높은 압력의 파르 반응기(Parr reactor)에 놓여지고 수소가스(5X50psi)로 퍼지(purge)된다. 결과 반응 혼합용액이 수소가스(50psi) 하에 밀봉되고 23℃에서 24시간 동안 섞인다. 그 결과 용액이 모아지고 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로르메탄 하의 2.5% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 무색의 점성 오일 형태로 화합물 35(6.01g, 정량적 분석)가 생성된다.

R_f0.41(헥산하의 20% 에틸 아세트산);ee: 96%(HPLC ChirlPak AD, 헥산하의 이소프로필 알콜 1%); [a]_D ²³+ 30.5°(c=0.40, CH₂Cl₂);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d7.32(m,5H, Cbz ArH), 6.23(s, 2H, ArH), 5.18(d, 1H, J=8.0Hz, NH),5.12(d, 1H, J=12.3Hz, CbzCH₂), 5.07(d, 1H, J=12.3Hz, CbzCH₂), 4.59(m, 1H, ArCH₂CH), 3.72(s, 3H, OCH₃), 3.68(s, 3H, OCH₃), 2.95(d, 2H, J=5.3Hz, ArCH₂), 0.98(s, 18H, t-부틸), 0.15(s, 12H, SiCH₃);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 171.9, 155.6, 149.8, 142.1, 136.2, 130.5, 128.5, 128.1, 115.6, 67.0, 59.9, 54.5, 52.2, 37.6, 25.7, 18.3, -4.7;IR(니트필름) 3350(m, br), 2918(m), 2858(w), 1728(s), 1577(m),1496(s), 1434(s), 1360(m), 1253(s), 1230(s), 1209(m), 1091(s), 831(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₃₁H₅₀NO₇Si₂(MH⁺)에 대한 계산치 604.3126, 실측치 604.3103.

예 17 - 아미노 에스테르(amino ester) 36:

에틸 아세트산(40mL) 용액 하의 화합물 35 용액(1.00g, 1.66mmol, 1당량)과 활성탄(activated charcoal, 50mg) 위의 팔라듐(palladium) 수소가스 1기압하에서 23℃에서 2시간동안 섞인다. 그 결과 혼합액이 중력 필터되고(gravity filtered) 필터액이 모여져 점성의 오일 형태의 화합물 36(780mg, 정량적 분석)이 얻어진다.

R_f0.38(헥산하의 50% 에틸 아세트산);[a]_D ²³+ 5.7°(c=0.70, CH₂Cl₂);¹HNMR(500MHz, CDCl₃)d6.35(s, 2H, ArH), 3.71(s, 3H, OCH₃), 3.69(s, 3H, OCH₃), 3.67(dd, 1H, J=5.4,7.9Hz, CHCO₂CH₃), 2.92(dd, 1H, J=5.4,13.5Hz, ArCH₂), 2.71(dd, 1H, J=7.9,13.5Hz, ArCH₂), 1.00(s, 9H, t-부틸), 0.19(s, 6H, Si(CH₃)₂);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 175.2, 149.6, 141.7, 132.1, 115.5, 59.8, 55.6, 51.9, 40.5, 25.6, -4.7;FTIR(니트필름) 2955(m), 2930(m), 2858(m), 1743(s), 1577(s),1495(m), 1433(m), 1356(m), 1252(m), 1229(m), 1087(s), 858(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₂₃H₄₃NO₅Si₂Na(MNa⁺)에 대한 계산치 492.2578, 실측치 492.2580.

예 18 - 알릴카바메이트(allyl carbamate) 7:

피리딘(8mL) 하의 화합물 36 용액(780mg, 1.66mmol, 1당량)에 0℃에서 적하하여 알릴클로르포메이트(352mL, 3.32mmol, 2.0 당량)이 첨가된다. 그 반응액이 23℃에서 20분 동안 섞인다. 그 결과 혼합액이 23℃에서 농축되고 잔유물이 물(50mL)과 디클로로메탄(3X25mL)으로 분배된다. 결합된 유기층은 건조(황산나트륨)되고 농축되며, 그 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 하의 15% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 무색의 오일 형태의 화합물 7(856mg,93%)이 생성된다.

R_f0.37(헥산하의 20% 에틸 아세트산);[a]_D ²³+ 26.2°(c=0.40, CH₂Cl₂);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d6.28(s, 2H, ArH), 5.89(m, 1H, 비닐 H), 5,28(d, 1H, J=17.3Hz, 비닐 H), 5.20(d, 1H, J=10.5Hz, 비닐 H), 5.14(d, 1H, J=7.9Hz, NH), 4.35(m, 3H, allylic CH₂and CHCOCH₃), 3.73(s, 3H, OCH₃), 3.69(s, 3H, OCH₃), 2.94(d, 2H, J=9.4Hz,ArCH₂), 1.00(s, 9H, t-부틸), 0.19(s, 6H, Si(CH₃)₂);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 171.9, 149.8, 132.6, 130.6, 117.8, 115.6, 65.8, 59.9, 54.5, 52.3, 37.5, 25.7, 18.3, -4.7;FTIR(니트필름) 3280(w, br), 2955(s), 2931(s), 2858(s), 1737(s),1716(s), 1578(s), 1519(s), 1472(s), 1361(m), 1253(s),1229(s), 1207(m), 1092(s), 1011(m), 823(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z: C₂₇H₄₇NO₅Si₂Na(MNa⁺) 에 대한 계산치 576.2789, 실측치 576.2777.

예 19 - 알데하이드(aldehyde) 8:

영하 78℃에서 디클로로메탄(85mL) 하의 화합물 7의 용액(850mg, 1.54mmol,1 당량)에 디이소부틸알루미늄하이드라이드(diisobutylaluminium hydride)(톨루엔 하에서 1.5M, 2.05mL, 3.08mmol, 2.0당량) 용액이 첨가되고 그 결과 반응액이 영하 78℃에서 1시간동안 섞인다. 순차적으로 메틸 알콜(700mL), 소듐 설페이트 데카하이드레이트(sodium sulfate decahydrate)(~5mg), 그리고 셀라이트(celite)(~2g)을 첨가함으로써 과량의 환원성 물질(reducing agent)이 퀀치(quench)된다. 그 결과 혼합액이 23℃에서 1시간동안 섞이고 셀라이트 패드를 통해 필터된다. 필터액이 모여지고 그 잔유물이 디에틸 에테르(150mL)에서 녹는다. 그 결과 용액이 다시 셀라이트 패드를 통해 필터되고 필터액이 모여져서, 화합물 6의 알데하이드와의 커플링 반응(coupling reaction)에 있어서 더이상의 정화(purification)를 필요로 하지 않는 순수 알데하이드 8 이 생성된다.

R_f0.33(헥산하의 25% 에틸 아세트산);¹H NMR crude product (400MHz, CDCl₃)d9.61(s, 1H, CHO), 6.28(S, 2H, ArH), 5,90(m, 1H, 비닐 H), 5.30(dd, 1H, J=1.2,17.2 Hz, 비닐 H), 5.21(m, 2H, 비닐 H, NH), 4.58(m, 2H, allyl H), 4.41(m, 1H, CHCHO), 3.70(s, 3H, OCH₃), 3.01(dd, 1H, J=6.0,14.4Hz, ArCH₂), 2.94(dd, 1H, J=6.8,14.4Hz, ArCH₂), 0.99(s, 18H, Si-t-butyl), 0.15(s, 12H, SiCH₃).

펜타사이클의 합성

예 21 - 아미노니트릴(aminonitrile) 37:

글라시알 아세트산(5mL) 하의 화합물 6 용액(123mg, 0.467mmol, 1 당량)과 순수(crude) 알데하이드 8 (489mg, 0.935mmol, 2.0 당량)의 혼합액에 고상 청산칼륨(6.08mg, 9.35mmol, 20 당량)이 첨가되고 그 결과 혼합액이 23℃에서 1시간동안 섞인다. 그 결과 혼합액이 에틸 아세트산(80mL)으로 희석되고, 포화 수성 중조 용액(3X60mL)과 포화 수성 염화나트륨 용액(60mL)으로 순차적으로 씻겨진다. 유기층은 건조(황산나트륨)되고 농축되며, 그 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(기울기 용리:헥산 하의 15→20% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 화합물 37(159mg)과 그 아미노니트릴 에피머(67mg)가 분리된 구획으로 생성된다(총 수율 61%).

R_f0.19(헥산하의 25% 에틸 아세트산);[a]_D ²³- 36.8°(c=1.30, CH₂Cl₂);¹H NMR(400MHz, CDCl₃)d(23℃에서 카르바민산 회전식 유량계(rotameter) 때문에 다중 그리고 광범위한 공명)6.34(s, ArH), 6.32(s, ArH), 6.30(s, ArH), 5.98-5.80(m, 비닐 H 와 OCH₂O), 5.33(m), 5.28(m), 5.23(m), 5.2-4.8(m(br)), 4.63(m), 4.57(m),4.45(m(br)), 4.40-4.25(m), 4.10(m(br)), 3.93(m(br)), 3.70(s, OCH₃), 3.61(s, OCH₃), 2.13(s, ArCH₃₎), 2.08(s, ArCH₃₎), 1.00(s, t-부틸), 0.99(s, t-부틸), 0.19(s, Si(CH₃)₂), 0.11(s, Si(CH₃)₂);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 171.3, 169.7, 169.2, 156.1, 155.5, 150.1, 146.3, 145.1, 142.2, 142.0, 137.9, 132.3, 132.1, 131.3, 130.7, 118.1, 117.9, 117.8, 115.9, 115.5, 115.4, 115.2, 115.0, 110.1, 109.7, 108.9, 107.3, 101.4, 101.3, 73.7, 73.4, 66.0, 60.4, 59.9, 59.8, 57.1, 57.0, 55.2, 55.0, 52.0, 50.7, 47.9, 46.7, 38.2, 35.1, 31.6, 25.7, 22.9, 22.6, 22.0, 21.0, 18.3, 14.1, 8.7, 8.6, -4.7, -4.8 ; FTIR(니트필름) 3300(m, br), 2955(s), 2932(s), 2858(s), 1727(s),1578(m), 1495(m), 1434(s), 1360(m), 1255(s), 1233(s), 1095(s), 1043(m), 1009(s), 860(s), 832(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z : C₄₀H₅₈N₃O₁₀Si₂(MH⁺)에 대한 계산치 796.3661, 실측치 796.3636.

예 22 - 알릴에테르(allyl ether) 9:

0℃에서 DMF(10mL) 하의 화합물 37의 용액(986mg, 1.24mmol, 1 당량)에 순차적으로 불꽃 건조된 세슘 카보네이트(cesium carbonate)(809mg,2.78mmol, 5.0당량)와 알릴 브로미드(537mL, 6.20mmol, 5.0당량)가 첨가되고 그 혼합액이 23℃에서 1시간 동안 섞인다. 과량의 염기가 아세트산(4mL)의 첨가에 의해 중화되고 그 결화 혼합액이 포화 수성 중조 용액(100mL)과 디클로로메탄(2X50mL)으로 분배된다. 액상층은 에틸 아세트산(2X50mL)으로 더 추출된다. 결합된 유기성층은 건조되고(황산나트륨) 농축되고, 그 결과 잔유물이 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 하의 20% 에틸 아세트산)에 의해 정화되어(purified) 무색의 얇은 층 상태의 화합물 9(901mg, 87%)이 생성된다.

R_f0.41(헥산하의 25% 에틸 아세트산);[a]_D ²³- 40.0°(c=0.53, CH₂Cl₂);¹H NMR(500MHz, CDCl₃)d(23℃에서 카르바민산 회전식 유량계(rotameter) 때문에 다중 그리고 광범위한 공명)6.32(s, ArH), 6.29(s, ArH), 6.1-5.7(m, 비닐 H 와 OCH₂O), 5.41(m, 비닐 H), 5.29(m, 비닐 H), 5.31(m, 비닐 H), 5.30-5.10(m), 4.93(m(br)), 4.79(m(br)), 4.70-4.05(m), 3.91(m(br)), 3.70(s, OCH₃), 3.60(s, OCH₃), 3.42(m), 3.19(m), 3.04-2.89(m), 2.64(m), 2.17(s, ArCH₃₎), 2.10(s, ArCH₃₎), 1.01(s, t-부틸), 0.98(s, t-부틸), 0.18(s, Si(CH₃)₂), 0.11(s, Si(CH₃)₂);¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)d 169.3, 168.8, 156.1, 155.4, 150.1, 150.0, 149.9, 149.7, 145.4, 145.3, 142.2, 142.0, 140.4, 140.2, 133.4, 133.3, 132.4, 132.1, 131.3, 130.8, 118.1, 117.9, 117.6, 117.5, 117.1, 116.0, 115.4, 115.2, 115.0, 114.1, 113.8, 109.8,109.2, 101.7, 101.6, 73.6, 73.5, 73.2, 66.0, 59.9, 59.8, 57.2, 56.9, 55.3, 54.9, 53.4, 52.1, 50.6, 48.2, 46.8, 38.1, 35.13, 25.7, 25.6, 23.5, 22.5, 18.3, 9.4, 9.3 -4.7, -4.8 ; FTIR(니트필름) 3300(m, br), 2955(m), 2932(s), 2858(m), 1727(s),1577(m), 1494(m), 1461(s), 1434(m), 1253(s), 1232(s), 1095(s), 1043(m), 1009(m), 860(m), 832(s)cm^-1; HRMS(FAB⁺)m/z : C₄₃H₆₁N₃O₁₀Si₂Na(MNa⁺)에 대한 계산치 858.3793, 실측치 858.3820.

예 23 - 트리올 (Triol) 10 :

영하 78℃ 톨루엔(50 mL) 하에서 용액 9 (390 mL, 0.467 mmol, 1 당량)에 무수 디이소부틸알루미늄(톨루엔 하에서 1.5M, 374 mL, 0.560 mmol, 1.2 당량)이 첨가되고, 상기 혼합물은 영하78℃에서 5시간 동안 섞인다. 영하78℃에서 메틸 알콜(500 mL), 데카수산화황산나트륨(sodium sulfate decahydrate)(∼5 g) 및 셀라이트(celite)의 느린 순차적 첨가에 의해서 과량의 환원제(reducing agent)가 소멸된다. 현탁액(suspension)은, 셀라이트 패드를 통해 여과되기 전에, 23℃에서 1시간 동안 섞인다. 이 여과액은 농축되고, 잔존물(38)이 메틸 알콜 (4 mL)에 용해된다.

이 용액에 이수산화염화칼륨(potassium fluoride dihydrate)(250 mg, 2.66 mmol, 5.7 당량)이 첨가되고, 23℃에서 20분 동안 섞인다. 상기 혼합물은 디클로로메탄(dichloromethane)(50 mL)와 80% 포화용액인 염화나트륨(sodium chloride) 용액(80 mL)으로 나뉘고, 용액 면(aqueous phase)은 에틸 아세트산(ethyl acetate)(2×50mL)으로 더 추출된다. 결합된 유기층은 건조(황산나트륨)되고 농축되고 잔존물(39)은 디클로로메탄(dichloromethane)(100 mL)에 용해된다.

이 용액에는, 메탄술폰산(methanesulfonic acid)(531mL, 8.21mmol, 20 당량) 다음에, 분쇄되고, 발화된 3Å 몰리큘라 체(molecular sieves)(6.20g)가 첨가된다. 그리고 그 현탁액(suspension)은, 23℃에서 5시간 동안 섞인다. 과량의 산은 피리딘(pyridine)(1.32 mL, 16.4 mmol, 20 당량)을 첨가함에 의해서 소멸된다. 그리고 이 혼합물은, 디클로메탄(dichloromethane)(4×20 mL) 하의 10% 이소프로필 알콜(isopropyl alcohl) 세정관(washing well)으로, 흡입여과(suction filtered)된다. 이 결과물은 염화나트륨 포화 용액(150 mL)으로 세정되고, 수성층(aqueous layer)은 에틸 아세트산(ethyl acetate)(2×100 mL)으로 더 추출된다. 혼합된 유기층은 건조(황산나트륨)되고, 농축된다. 그리고 잔존물은, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어(기울기 용리 : 60% → 헥산하의 100% 에틸 아세트산), 무색 오일(colorless oil)로서 트리올(triol) 10 (152 mg, 55 %, 3단계)을 산출한다. R_f0.23(헥산 하의 66% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³-4.4°(c=0.48, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d(23℃에서 카르바민산 로터미터에 기인한 다중 및 확장된 공명) 6.32(s, 1H, ArH), 6.31(s, 1H, ArH), 6.29 (m, 1H, 비닐 H), 5.90(m, 비닐 H, OCH₂O), 5.60(s, (br), ArOH), 5.50(s, (br), ArOH), 5.42(m, 1H), 5.39(m, 1H), 5.32-5.17(m), 4.91(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.62(m), 4.20(m), 4.31(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.83(s, 3H, OCH₃), 3.82(s, 3H, OCH₃), 3.66-3.20(m), 2.74(m, 1H, ArCh₂), 2.12(s, 3H, ArCH₃), 0.87(m, 1H, ArCH₃);¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) d 171.3, 154.4, 153.9, 148.7, 148.6, 148.4, 146.2, 145.9, 145.5, 144.6, 144.5, 139.0, 133.7, 133.6, 132.6, 132.3, 132.0, 130.8, 130.4, 121.3, 120.6, 120.4, 118.8, 118.0, 117.9, 117.8, 117.5, 117.2, 116.3, 116.1, 115.9, 113.7, 112.5, 113.3, 112.1, 107.7, 107.2, 106.6, 101.2, 74.4, 74.1, 66.8, 66.5, 64.3, 60.9, 60.4, 59.0, 58.9, 58.2, 56.6, 52.9, 51.4, 49.8, 49.4, 48.9, 46.6, 31.0, 30.6, 30.4, 25.9, 21.0, 14.1, 9.3 ; FTIR (니트 필름) 3300(w,br), 2902(m), 1686(s),1460(s), 1432(s), 1372(m), 1328(m), 1291(m), 1264(w), 1106(s), 1064(m), 1027(m), 954(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₃₁H₃₃N₃O₉Na (MNa⁺)에 대한 계산치 614.2114, 실측치 614.2133.

예 24 - 아릴 트리플레이트 (Aryl Triflate) 40 :

디클로로메탄(15 mL) 하에서 용액 10(150 mL, 0.253 mmol, 1 당량)과 트리메틸아민(177 mL, 1.27 mmol, 5.0 당량)에, N-페닐트리플이미드(N-phenyltriflimide) (227 mg, 0.634 mmol, 2.5 당량)과 DMAP (1 mg)가 첨가되고, 23℃에서 6.5 시간 동안 섞인다. 과량의 염기(base)는, 피리딘(pyridine)(306 mL, 3.79 mmol, 15당량) 다음에, 아세트산(acetic acid) (145 mL, 2.53 mmol, 10 당량)의 첨가에 의해서 귀화된다. 상기 혼합물은 디클로로메탄(50 mL)과 염화나트륨 포화 용액(80 mL)으로 분리되고, 수성층은 에틸 아세트산(2×50 mL)으로 더 추출된다. 결합된 유기층은 건조(황산나트륨)되고 농축된다. 잔존물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 하에서 60% 에틸 아세트산)에 의해서 정제되어 무색막(colorless film)으로서 40 (132 mg, 72 %)을 산출한다. R_f0.44(헥산 하의 50% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+32.3°(c=0.60, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d(23℃에서 카르바민산 로터미터에 기인한 다중 및 확장된 공명) 6.65(s, 1H, ArH), 6.10 (m, iH, 비닐 H), 5.92(m, 비닐 H and OCH₂O), 5.68(s, ArOH), 5.57(s(br)), 5.40(m), 5.26(m, 비닐 H), 4.93(m), 4.87(m), 4.63(m), 4.21(m), 3.98(m), 3.92(s, 3H, OCH₃), 3.7-3.4(m), 3.30(m), 2.86(m), 2.13(s, 3H, ArCH₃), 1.81(m, 1H, ArCH);¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) d 154.1, 153.9, 148.7, 148.5, 147.2, 146.6, 144.8, 144.7, 141.1, 140.9, 139.1, 138.9, 136.9, 136.7, 134.2, 133.7, 132.2, 132.1, 131.7, 129.4, 127.1, 123.2, 122.3, 121.3, 121.2, 120.1, 119.9, 119.8, 118.2, 117.6, 117.5, 117.2, 116.2, 116.1, 112.8, 112.7, 112.3, 112.2, 112.1, 101.2, 74.4, 66.9, 66.7, 65.6, 65.4, 61.9, 59.5, 59.4, 58.5, 56.5, 49.7, 49.2, 48.9, 48.3, 30.9, 30.3, 25.9, 14.1, 9.3 ; FTIR (니트 필름) 3350(w,br), 2928(w), 1694(s), 1685(s), 1451(s), 1422(s), 1319(m), 1257(s), 1214(s), 1138(s), 1102(s), 1026(s), 989(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₃₂H₃₂F₃N₃O₁₁SNa (MNa⁺)에 대한 계산치 746.1607, 실측치 746.1616.

예 25 - 시릴 에테르 (Silyl Ether) 41

디클로로메탄(10 mL) 하에서 용액 41(90mg, 0.124 mmol, 1 당량)과 DMAP(152mg, 1.24 mmol, 10 당량)에, t-부틸디페닐시릴클로라이드(t-butyldiphenylsilylchloride) (162 mL, 0.622 mmol, 5.0 당량)가 첨가되고, 23℃에서 13 시간 동안 섞인다. 과량의 염기(base)는 아세트산(acetic acid) (150 mL)의 첨가에 의해서 소멸된다. 그리고, 이 혼합물은 물(50 mL)와 디클로로메탄(3×30 mL)으로 분리된다. 결합된 유기층들은 건조(황산나트륨)되고, 농축된다. 그리고 잔존물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어(기울기 용리 : 25 % → 헥산 하의 50 % 에틸 아세트산), 무색 유리질 고체(colorless glassy solid)로서 41을 산출한다. R_f0.66(헥산 하의 50% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+42.5°(c=1.00, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d(23℃에서 카르바민산 로터미터에 기인한 다중 및 확장된 공명) 5.70(m, 1H, ArH), 7.56(m, ArH), 7.45-7.15(m, ArH), 6.58(m, 1H ArH), 6.06(m, 1H, 비닐 H), 5.90(m, 1H, 비닐 H), 5.80(s, 1H, OCH₂O), 5.13(m, 2H, ArOH and OCH₂O), 5.4-5.1(m), 4.92(m), 4.83(m), 4.61(m), 4.20(m), 4.09(m), 3.92(s, 3H, OCH₃), 3.7-3.2(m), 2.98(m, 1H, ArCH), 2.11(s, 3H, ArCH₃), 1.90(m,1H, ArCH), 1.01(s, t-부틸), 1.00(s, t-부틸) ;¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) d 171.2, 154.2, 148.6, 148.5, 147.4, 146.7, 144.6, 144.4, 141.3, 141.2, 139.3, 139.1, 136.6, 136.4, 135.7, 135.3, 134.8, 133.8, 133.0, 132.5, 132.4, 129.8, 129.7, 127.7, 122.2, 122.1, 120.5, 120.4, 119.9, 118.2, 117.6, 117.5, 117.3 117.2, 116.9, 116.7, 112.7, 112.4, 112.1, 111.8, 101.0, 74.4, 69.3, 68.8, 66.8, 66.5, 65.3, 61.9, 60.5, 60.4, 60.3, 59.3, 56.6, 49.8, 49.2, 48.9, 48.3, 31.6, 30.7, 30.0, 26.8, 26.5, 26.2, 26.1, 22.6, 21.0, 19.0, 14.2, 14.1, 9.3, 9.2 ; FTIR (니트 필름) 3350(w,br), 2951(m), 1694(s), 1458(m), 1451(s), 1425(s), 1317(m), 1257(m), 1214(s), 1139(s), 1110(s), 1038(m), 989(m), 824(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₈H₅₀F₃N₃O₁₁SSiNa (MNa⁺)에 대한 계산치 984.2785, 실측치 984.2771.

예 26 - 메톡시메틸 에테르 (Methoxymethyl Ether) 42 :

0℃의 디클로로메탄(6 mL) 하에서 용액 41(94mg, 0.0978 mmol, 1 당량)과 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(340 mL, 1.96 mmol, 20 당량)에, 브로모-메틸메틸 에테르(bromo-methylmethyl ether)(80 mL, 0.978 mmol, 10 당량)가 첨가되고, 23℃에서 20분 동안 섞인다. 상기 반응은 메틸 알콜 (100 mL)로 소멸된 이후에, 상기 혼합물은 중조 포화용액(30 mL)과 디클로로메탄(2×30 mL)으로 나뉜다. 결합된 유기층은 건조(황산나트륨)되고, 농축된다. 잔존물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산 하의 25% 에틸 아세트산)에 의해서 정제되어, 무색막으로서 42 (90 mg, 92%)를 산출한다. R_f0.66(헥산 하의 50% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+57.0(c=1.0, CH₂Cl₂);¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) d(23℃에서 카르바민산 로터미터에 기인한 다중 및 확장된 공명) 7.6-7.1(m, 10H, ArH), 6.74(s, 1H, ArH), 6.10(m, 1H, 비닐 H), 5.93(m, 1H, 비닐 H), 5.81(s, 1H, OCH₂O), 5.65(s, 1H, OCH₂O), 5.45-5.13(m, 비닐 H, and OCH₂O), 4.91(m, 1H), 4.69(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.87(m, 3H, OCH₃), 3.73-3.60(m, 4H, OCH₃and CHOSi), 3.4-3.2(m, 3H, CHOSi and ArCH), 2.97(m, 1H, ArCH₂), 2.12(s, 3H, ArCH₃), 1.83(m, 1H, ArCH₂), 0.97(m, 9H, t-부틸) ;¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) d 154.1, 153.9, 148.5, 147.9, 144.6, 142.6, 142.4, 142.1, 139.3, 139.2, 135.7, 135.3, 134.8, 133.7, 132.9, 132.5, 132.4, 132.3, 129.8, 128.8, 128.7, 127.7, 120.3, 120.1, 118.5, 118.1, 117.5, 117.1, 116.7, 116.6, 116.5, 112.5, 112.4, 112.0, 111.8, 101.1, 99.7, 74.2, 69.2, 68.8, 67.0, 66.7, 61.1, 60.4, 60.2, 59.2, 58.4, 58.1, 56.5, 50.2, 49.3, 49.2, 48.3, 30.7, 30.1, 29.7, 26.8, 26.1, 26.0, 19.0, 9.2 ; FTIR (니트 필름)2959(m), 1709(s), 1426(s), 1315(m), 1253(m), 1213(s), 1140(s), 1110(s), 1066(s), 1015(s), 987(s), 921(s), 825(m) cm^-1; MS (FAB⁺)m/z: C₅₀H₅₄F₃N₃O₁₂SSiNa (MNa⁺)에 대한 계산치 1028, 실측치 1028.

예 27 - 아미노페놀 (Aminophenol) 43 :

디클로로메탄(4 mL) 하에서 용액 42(90mg, 0.0895 mmol, 1 당량), 아세트산(102 mL, 1.79 mmol, 20 당량) 및 디클로로-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5 mg)에, 트리부틸틴 하이드리드(tributyltin hydride)(120 mL, 0.448 mmol, 5.0 당량)가 첨가되고, 23℃에서 15분 동안 섞인다. 이 혼합물은, 실리카 겔(silica gel) 칼럼으로 가해지고, 결과물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어(기울기 용리 : 50 % → 헥산 하의 100 % 에틸 아세트산) 43 (79 mg, quant)을 무색막으로서 산출한다. R_f0.30(헥산 하의 50% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+34.0(c=1.0, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.59(d, 2H, J=9.4Hz, ArH), 7.5-7.2(m, 8H, ArH), 6.76(s, 1H ArH), 5.75(s, 1H, OCH₂O), 5.61(s, 1H, OCH₂O),5.39(d, 1H, J=5.3Hz, OCH₂O), 5.22(d, 1H, J=5.3Hz, OCH₂O), 5.14(s, 1H ArH), 4.60(d, 1H, J=1.1Hz, ArCH), 4.49(d, 1H, J=2.3Hz, CHCN), 4.07(m, 1H ArCH), 3.85(s, 3H, OCH₃), 3.70(s, 3H, OCH₃), 3.75-3.40(m(br)), 3.35(dd, 1H, J=7.6, 10.2Hz, CHOSi), 3.28(dd, 1H, J=∼1, 10.2Hz, CHOSi), 3.13(m, 2H, ArCH₂), 2.94(m, 1H, J=15.9Hz, ArCH₂), 2.07(s, 3H, ArCH₃), 1.77(dd, 1H, J=11.0, 13.6Hz, ArCH₂), 0.95(s, 9H, t-부틸) ;¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) d 171.2, 148.4, 145.2, 144.5, 142.0, 141.2, 136.6, 135.6, 135.3, 133.0, 132.9, 132.6, 130.8, 129.7, 127.6, 120.2, 117.9, 117.1, 116.5, 112.4, 111.7, 106.0, 100.6, 99.9, 77.2, 69.2, 61.3, 61.2, 60.4, 59.5, 58.1, 56.8, 49.8, 49.2, 31.0, 26.7, 26.2, 21.0, 19.0, 14.1, 8.7 ; FTIR (니트 필름) 3400(w,br), 2929(m), 1488(m), 1460(m), 1426(s), 1250(m), 1213(s), 1158(m), 1140(s), 1105(s), 1034(m), 1011(m), 982(m), 915(m), 824(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₃H₄₇F₃N₃O₁₀SSiNa (MNa⁺)에 대한 계산치 882.2704, 실측치 882.2694.

예 28 - 페놀 (Phenol) 44 :

아세토니트릴(acetonitrile)(6 mL) 하에서 용액 43 (79mg, 0.0896 mmol, 1 당량)과 포르말린(formalin) 용액 (17 mL, 0.269 mmol, 5.0 당량)이 첨가되고, 23℃에서 30분 동안 섞인다. 아세트산(acetic acid) (102 mL, 1.79 mmol, 20 당량)이 첨가되고 23℃에서 1.5시간 이상 섞인다. 이 혼합물은 포화된 중조용액 (40 mL)과 디클로로메탄(dichloromethane) (30 mL)으로 나뉘고, 수성층은 에틸 아세트산 (2×30 mL)으로 더 추출된다. 결합된 유기층은 건조(황상나트륨)되고, 농축된다. 그리고 잔존물은 플래쉬 칼럼 크로마토드래피에 의해서 정제되어(기울기 용리 : 33 % → 헥산 하의 50 % 에틸 아세트산), 무색막으로서 44 (76 mg, 95 %)를 산출한다. R_f0.60(헥산 하의 50% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+33.5(c=1.0, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d 7.59(d, 2H, ArH), 7.46-7.22(m, 8H, ArH), 6.74(s, 1H ArH), 5.74(d, 1H, J=1.5Hz, OCH₂O), 5.60(d, 1H, J=1.5Hz, OCH₂O), 5.35(d, 1H, J=5.7Hz, OCH₂O), 5.21(d, 1H, J=5.7Hz, OCH₂O), 5.01(s, 1H, ArOH), 4.89(m, 1H), 4.60(d, 1H, J=3.0 Hz), 4.25(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.86(s, 3H, OCH₃), 3.67(s, 3H, OCH₃), 3.39-3.30(m, 3H), 3.09(dd, 1H, J=2.6, 15.2Hz, ArCH₂), 3.01(dd, 1H, J=7.3, 18.2Hz, ArCH₂), 2.74(d, 1H, J=18.2Hz, ArCH₂), 2.30(s, 3H, NCH₃), 2.05(s, 3H, ArCH₃), 1.79(dd, 1H, J=11.3, 15.2Hz, ArCH₂), 0.97(s, 9H, t-부틸) ;¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) d 150.1, 145.1, 144.4, 141.8, 141.7, 136.7, 135.7, 135.3, 133.0,132.6, 132.2, 129.7, 127.6, 126.8, 120.3, 118.3, 118.0, 117.1, 116.0, 112.5, 111.9, 106.1, 100.7, 99.9, 77.2, 69.3, 61.6, 61.3, 58.9, 58.2, 56.9, 56.8, 55.0, 48.7, 41.6, 26.7, 25.8, 25.6, 19.0, 14.1, 8.7 ; FTIR (니트 필름) 3400(w,br), 2932(m), 1466(m), 1426(s), 1249(m), 1213(s), 1156(s), 1140(s), 1107(s), 1063(m), 1035(m), 1013(s), 992(s), 976(s), 958(m), 934(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₄H₄₉F₃N₃O₁₀SSiNa (MH⁺)에 대한 계산치 896.2860, 실측치 896.2872.

예 29 - 페놀 (Phenol) 11 :

DMF (0.5 mL) 하에서 용액 44 (17mg, 0.0190 mmol, 1 당량), 염화 리튬 (lithium chloride)(16 mg, 0.380 mmol, 20 당량) 및 팔라듐(palladium)(1 mg)에, 테트라메틸 틴(tetramethyl tin)(53 mL, 0.380 mmol, 20 당량)과, 브라운(brown) 용액이 첨가되고, 80℃에서 2 시간 동안 섞인다. 혼합물은 물(30 mL)과 디클로로메탄(2×20 mL)로 나뉜다. 수성층은 에틸 아세트산(2×20 mL)으로 더 추출되고, 결합된 유기층은 건조(황상나트륨)되고, 농축된다. 그리고 결과물은 플래쉬 칼럼 크로마토드래피에 의해서 정제되어(기울기 용리 : 33 % → 헥산 하의 50 % 에틸 아세트산), 무색막으로서 11 (14 mg, 96 %)를 산출한다. R_f0.27(헥산 하의 20% 에틸 아세트산) ; [a]_D ²³+11.2(c=0.55, CH₂Cl₂);¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.56(m, 2H, ArH), 7.41-7.25(m, 8H, ArH), 6.67(s, 1H ArH), 5.72(d, 1H, J=1.0Hz, OCH₂O), 5.58(d, 1H, J=1.0Hz, OCH₂O), 5.51(s, 1H, ArOH), 5.38(d, 1H, J=5.7Hz, OCH₂O), 5.16(d, 1H, J=5.7 Hz, OCH₂O), 4.57(d, 1H, J=2.9 Hz), 4.21(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.72(s, 3H, OCH₃), 3.71(s, 3H, OCH₃), 3.68(dd, 1H, J=2.1, 10.4Hz), 3.38-3.26(m, 3H), 3.11(dd, 1H, J=2.5, 15.7 Hz, ArCH₂), 3.01(dd, 1H, J=8.9, 17.9 Hz, ArCH₂), 2.70(d, 1H, J=17.9 Hz, ArCH₂), 2.31(s, 3H, NCH₃), 2.25(s, 3H, ArCH₃), 2.06(s, 3H, ArCH₃), 1.89(dd, 1H, J=12.1, 15.7 Hz, ArCH₂), 0.90(s, 9H, t-부틸), + ArCH₃에 대한 방사에 의한 ArH의 3.1 % nOe ;¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) d 149.0, 147.4, 145.3, 144.3, 136.3, 135.7, 135.4, 133.2, 130.9, 130.5, 129.6, 129.5, 127.5, 125.0, 118.6, 112.5, 112.1, 105.7, 100.5, 99.8, 68.5, 61.5, 59.7, 58.8, 57.7, 56.9, 56.5, 55.4, 41.7, 26.6, 26.2, 25.5, 18.9, 15.8, 14.2, 8.7 ; FTIR (니트 필름) 3400(w,br), 2928(s), 2855(s), 1459(s), 1432(s), 1156(m), 1106(s), 1061(m), 1046(m), 1023(m), 967(m), 926(m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₄H₅₁F₃N₃O₇SiNa (MNa⁺)에 대한 계산치 784.3394, 실측치 784.3367.

예 30 - 히드록시 디에논 (Hydroxy Dienone) 45:

디클로로메탄 (6 mL) 하에서 용액 11 (40 mg. 0.0525 mmol, 1 당량)에 무수벤젠셀레늄(benzeneselenic anhydride) (21 mg, 0.0578 mmol, 1.1 당량)가 첨가되고, 자색 용액이 23℃에서 15 분 동안 섞인다. 상기 혼합물이 포화중조수용액 (30 mL)과 디클로로메탄 (2 x 20 mL)로 나뉘기 전에, 상기 혼합물을 포화중조수용액 (6 mL)에 담근다. 수성층이 에틸아세트산 (2 x 20 mL)으로 더 추출되고 조합된 유기층들은 건조(황산나트륨)되고 농축된다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 잔존물이 정제되어 (기울기 용리 : 33% → 헥산 하의 50% 에틸아세트산), 무색막으로서 용액 45(33 mg, 82%)를 산출한다. R_f0.27 (헥산 하의 50% 에틸아세트산); [a]_D ²³+ 148.2 (c = 0.50, CH₂Cl₂);¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.7-7.3 (m, 10H, ArH), 6.54 (s, 1H, OCH₂O), 5.28(s, 1H, OCH₂O), 5.23 (s, 1H, OCH₂O), 5.02 (d, 1H,J= 5.7 Hz, OCH₂O), 4.99 (d, 1H,J= 5.7 Hz, OCH₂O), 4.46 (d, 1H,J= 2.8 Hz), 4.35 (dd, 1H, d,J= 2.8, 14.5 Hz), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.63 (s, 3H, OCH₃₎, 2.90 (dd, 1H,J= 8.7, 17.8 Hz, ArCH₂), 2.39 (d, 1H,J=17.8 Hz, ArCH₂), 2.23 (s, 3H, NCH₃), 2.21 (m, 1H, CH₂COH), 1.73 (s, 3H, CH₃), 1.10 (s, 9H,t-부틸);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 200.9, 160.2, 148.6, 148.0, 137.7, 135.8, 135.6, 133.6, 132.9, 130.5, 130.2, 129.8, 129.7, 129.6, 129.5, 127.7, 127.6, 127.5, 125.1, 124,4, 117.2, 113.5, 100.2, 99.1, 77.2, 72.9, 64.3, 60.3, 59.7, 59.6, 58.9, 57.7, 56.8, 56.5, 56.2, 55.3, 55.2, 42.6, 41.6, 41.3, 35.6, 26.9, 25.8, 25.6, 21.0, 19.4, 19.0, 15.8, 14.2, 7.0; FTIR (니트 필름) 3500 (w, br), 2929 (s), 1634 (s), 1428 (m), 1377 (m), 1346 (s), 1330 (s), 1232 (m), 1145 (s), 112 (s), 1065 (s), 1054 (s), 1034 (s), 1014 (s), 998 (m), 925 (s), 823 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₄H₅₁N₃O₈SiNa(MNa⁺)에 대한 계산치 800.3340, 실측치 800.3313.

예 31 - 디올 (Diol) 12:

THF (4 mL) 하에서 용액 45 (30 mg. 0.0386 mmol, 1 당량)에 테트라부틸암모모니움클로라이드 (테트라히드로푸란 하에서 용액 1M, 77 mL, 0.0772 mmol, 2.0 당량)가 첨가되고, 용액이 23℃에서 10 분 동안 섞인다. 상기 혼합물이 포화염화나트륨수용액 (30 mL)과 에틸 아세트산 (3 x 20 mL)로 나뉜다. 수성층이 디클로메탄(2 x 20 mL)으로 더 추출되고 조합된 유기층들은 건조(황산나트륨)되고 농축된다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 잔존물이 정제되어 (기울기 용리 : 75% → 헥산 하의 100% 에틸아세트산), 무색막으로서 용액 12(19 mg, 91%)를 산출한다. R_f0.25 (헥산 하의 75% 에틸아세트산); [a]_D ²³+ 156.2 (c = 0.11, CH₂Cl₂);¹HNMR (500 MHz, CDCl₃) d 6.72 (s, 1H, ArH), 5.86 (s, 2H, OCH₂O), 5.12 (s, 2H, OCH₂O), 4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 3.88 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (s, 3H, OCH₃), 3.34 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H,J= 7.7, 18.0 Hz, ArCH₂), 2.68 (m, 1H), 2.62 (d, 1H,J= 18.0 Hz, ArCH₂), 2.32 (s, 3H, NCH₃), 2.24 (s, 3H, ArCH₃), 2.21 (m, 1H, CH₂COH), 2.00 (dd, 1H,J= 8.5, 15.1 Hz, CH₂COH), 1.80 (s, 3H, CH₃);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 198.7, 158.9, 148.8, 148.4, 140.4, 131.3, 130.3, 125.4, 123.0, 116.9, 111.1, 104.3, 101.6, 99.4, 77.2, 70.3, 61.7, 60.5, 58.5, 58,0, 57.6, 57.2, 55.2, 41.6, 36.3, 25.6, 15.7, 7.2; FTIR (니트 필름) 3450 (w, br), 2929 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m), 1345 (s), 1234 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1089 (m), 1059 (m), 1038 (m), 995 (m), 970 (m), 954 (m), 924 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₂₈H₃₃N₃O₈Na(MNa⁺)에 대한 계산치 562.2165, 실측치 562.2173.

마지막 단계(final steps)

예 32 - 에스테르 (Ester) 13:

디클로로메탄 (1.5 mL) 하에서 알콜 용액 12 (9.0 mg. 0.0167 mmol, 1 당량)와 산 46 (19 mg, 0.0501 mmol, 3.0 당량)에 DMAP (10 mg, 0.0835 mmol, 5.0 당량)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(ethylcarbodiimide)ㆍHCI (16 mg, 0.0835 mmol, 5.0 당량)가 첨가되고, 합성 용액이 23℃에서 1.5 시간 동안 섞인다. 상기 반응 혼합물이 포화중조수용액 (30 mL)과 디클로로메탄 (2 x 20 mL)로 나뉘고 수성층이 에틸아세트산 (2 x 20 mL)로 더 추출된다. 결합된 유기층들은 건조(황산나트륨)되고 농축되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 잔존물이 정제되어 (기울기 용리 : 50% →헥산 하의 60% 에틸 아세트산), 용액 13(13.7 mg, 91%)를 산출한다. R_f0.15 (헥산 하의 50% 에틸 아세트산); [a]_D ²³+ 200 (c = 0.2, CH₂Cl₂);¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.75 (m, 2H, ArH), 7.62 (m, 2H, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 7.30 (m, 2H, ArH), 6.63 (s, 1H, ArH), 5.90 (m, 1H, 비닐 H),5.74 (s, 1H, OCH₂O), 5.71 (s, 1H, OCH₂O), 5.52 (d, 1H,J= 8.3 Hz, NH), 5.32 (d, 1H,J= 16.7 Hz, 비닐 H), 5.22 (d, 1H,J= 10.0 Hz, 비닐 H), 5.10 (m, 2H, OCH₂O), 4.57 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H,J= 6.2, 11.2 Hz), 4.04 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H,J= 2.5, 13.3 Hz), 3.93 (m, 1H), 3.84 (m, 3H, OCH₃), 3.49 (m, 3H, OCH₃), 3.24 (m, 1H), 3.08 (m, 3H), 2.95 (m, 3H), 2.44 (d, 1H,J= 18.1 Hz), 2.36 (dd, 1H,J= 5.8, 15.0 Hz), 2.25 (s, 3H, NCH₃), 2.20 (s, 3H, ArCH₃), 1.83 (dd, 1H,J= 9.4, 15.0 Hz, C(OH)-CH), 1.78 (s, 3H, CH₃),¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₂) d 198.7, 170.6, 158.4, 155.8, 149.0, 148.9, 146.1, 142.8, 141.4, 133.0, 131.5, 130.5, 128.0, 127.4, 125.5, 125.1, 123,4, 120.2, 118.0, 117.6, 108.5, 104.6, 102.1, 99.7, 70.9, 66.7, 66.3, 61.2, 60.4, 57.9, 57.2, 56.5, 56.0, 55.7, 54.2, 47.3, 41.5, 37.3, 35.6, 25.9, 15.9, 7.5; FTIR (니트 필름) 3400 (w, br), 2921 (m), 1722 (s), 1650 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m), 1208 (m), 1205 (m), 1157(m), 1133 (m), 1054 (m), 1040 (m), 1033 (m), 995 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₉H₅₂N₄O₁₁SNa(MNa⁺)에 대한 계산치 927.3251, 실측치 927.3225.

예 33 - 락톤 (Lactone) 14:

디클로로메탄 (2.6 mL) -78℃ 하에서 트리플릭 (triflic) 안하이드라이드의 용액 (8 mL. 0.0476 mmol, 16.5 당량)에 DMSO (18 mL, 0.0254 mmol, 88 당량)가 첨가되고, 용액이 -78℃에서 15 분 동안 섞인다. 디클로로메탄 (2.6 mL) 하에서 용액 13 (2.6 mg, 0.00287 mmol, 1 당량)에 반응 혼합물에 소량으로 첨가되고, -40℃에서 45 분 동안 섞인다. 노란/초록의 반응 혼합물에 디이소프로필-에틸아민 (51 mL, 0.288 mmol, 100 equiv)이 첨가되고, 상기 노란 용액은 나머지 스완 (Swern) 반응물이 0℃의 추가의 t-부틸 알콜에 담겨지기 전에 0℃에서 45분 동안 섞인다. t-부틸-테트라메틸 구아니딘 (49 mL, 0.288 mmol, 100 당량)이 용액이 무색으로 변환하는 시간 동안에 23℃에서 1.5시간동안 섞여진 용액에 첨가된다. 무수 아세트산(acetic anhydride) (50mL, 0.530 mmol, 184 당량)이 첨가되고, 23℃에서 1시간 후에 상기의 반응 혼합물이 짧은 기둥(column)의 실리카 젤 컬럼을 통해서 용출 50% 헥산 하의 에틸아세트산으로 걸러진다. 여과액이 농축되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 잔존물이 정제되어 (기울기 용리 : 25% → 헥산 하의 33% 에틸아세트산), 용액 14(1.7 mg, 79%)를 산출한다. R_f0.40 (헥산 하의 50% 에틸 아세트산); [a]_D ²³- 6.0 (c = 0.083, CH₂Cl₂);¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 6.80 (s, 1H, ArH), 6.09 (d, 1H,J= 1.4 Hz OCH₂O), 6.00 (d, 1H,J= 1.4 Hz, OCH₂O), 5.93 (m, 1H, 비닐 H), 5.32 (dd, 1H,J= 1.4 17.0 Hz, 비닐 H), 5.23 (d, 1H,J= 9.9 Hz, 비닐 H), 5.22 (d, 1H,J= 5.2 Hz, OCH₂O), 5.14 (d, 1H,J= 5.2 Hz, OCH₂O), 5.03 (d, 1H,J= 13.2 Hz), 4.83 (d, 1H,J= 9.3 Hz), 4.52 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.16(m, 2H), 3.74 (s, 3H, OCH₃), 3.56 (s, 3H, OCH₃), 3.45 (m, 1H, ArCH), 3.40 (m, 1H, ArCH), 2.92 (m, 1H, ArCH), 2.29 (s, 3H, NCH₂), 2.28 (s, 3H, ArCH₃), 2.22 (s, 3H, ArCH₃), 2.13 (m, 1H, ArCH), 2.03 (s, 3H, AcO);¹³C NMR (126 MHz, CD₂Cl₂) d 170.7, 168.9, 166.9, 155.6, 150.2, 148.8, 146.1, 141.5, 140.8, 133.5, 132.2, 130.7, 125.3, 120.8, 118.3, 117.9, 113.9, 102.6, 99.5, 66.1, 61.7, 61.0, 60.6, 60.0, 59.6, 59.4, 57.8, 55.4, 55.0, 54.2, 42.1, 41.4, 33.2, 30.1, 24.1, 20.6, 16.0, 14.4, 9.7; FTIR (니트 필름) 3450 (w, br), 2930 (m), 1760 (s), 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m), 1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (m), 1062 (m), 1053 (m), 997 (m), 915 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₃₇H₄₂N₄O₁₁SNa(MNa⁺)에 대한 계산치 773.2469, 실측치 773.2466.

예 34 - 아민 (Amine) 47:

디클로로메탄 (1 mL) 하에서 용액 14 (5.0 mg. 0.00666 mmol, 1 당량), PdCl₂(PPh₃) (0.5 mg)과 아세트산 (4 mL, 0.0666 mmol, 10 당량)에 트리부틸린 하이드라이드 (9 mL, 0.0333 mmol, 5.0 당량)가 첨가되고, 형성된 갈색의 용액이 23℃에서 5 분 동안 섞인다. 상기 반응 혼합물이 실리카 젤 컬럼에 직접 채워지고, 이 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어 (기울기 용리 : 에틸 아세트산 → 에틸아세트산 하의 4% 이소프로필 알코올) 아민 47 (3.6 mg, 84%)을 산출한다. R_f0.25 (에틸 아세트산); [a]_D ²³+ 10 (c = 0.10, CH₂Cl₂);¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 6.73 (s, 1H, ArH), 6.08 (d, 1H,J= 1.0 Hz, OCH₂O), 5.99 (d, 1H,J= 1.0 Hz, OCH₂O), 5.21 (d, 1H,J= 3.4 Hz, OCH₂O), 5.14 (d, 1H,J= 3.4 Hz, OCH₂O), 5.02 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 4.51 (m, 1H) 4.34 (d, 1H,J= 4.7 Hz), 4.27 (s, 1H), 4.20 (d, 1H,J= 3.0), 4.13 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 3.57 (s, 3H, OCH₃), 3.45 (d, 1H,J= 4.7 Hz), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H, NCH₃), 2.25 (s, 3H, ArCH₃), 2.19 (s, 3H, NCH₃), 2.16 (m,1H), 2.04 (s, 3H, AcO);¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₂) d 174.7, 149.8, 148.7, 141.4, 140.7, 132.7, 132.4, 132.2, 131.6, 130.8, 128.9, 128.8, 125.4, 125.2, 121,2, 118.4, 114.3, 102.5, 99.5, 61.9, 60.2, 60.1, 59.4, 59.2, 57.7, 55.4, 55.0, 54.6, 42.1, 41.5, 35.1, 30.1, 24.1, 20.6, 19.8, 15.8, 9.7; FTIR (니트 필름) 3100 (w, br), 2920 (w), 1760 (m), 1749 (m), 1462 (m), 1454 (m), 1446 (m), 1436 (m), 1423 (m), 1266 (s), 1238 (m), 1197 (m), 1160 (m), 1089 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₃₃H₃₈N₄O₉SNa(MNa⁺)에 대한 계산치 689.2257, 실측치 689.2243.

예 35 - 케톤 (Ketone) 15:

디클로로메탄 (1:3 (v/v), 640 mL) 하의 혼합 DMF에서 아민 용액 47 (2.9 mg. 0.00435 mmol, 1 당량)에 솔리드 48 (22 mg, 0.0871 mmol, 20 당량)이 첨가되고, 형성된 적색 용액이 23℃에서 40 분 동안 섞인다. DBU (15 mL, 0.0871 mmol, 20 당량)가 첨가되고, 검은 현탁액이 포화 수성 옥살산(oxalic acid) 용액 (0.5 mL)이 첨부되기 전에 23℃에서 15분 동안 섞인다. 노란 혼합물은, 혼합물이 포화중조수용액 (10 mL)과 에틸 에테르 (30 mL)로 나뉘기 전에, 23℃에서 30분 동안 섞인다. 수성층이 건조(황산나트륨)되고 농축되고, 50% 헥산 하의 에틸아세트산의 짧은 플러그의 실리카 젤을 통해서 걸러지어 케톤 15 (2.0 mg, 70%)를 산출한다. R_f0.30 (헥산 하의 50% 에틸아세트산); [a]_D ²³+ 102 (c = 0.10, CH₂Cl₂);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 6.70 (s, 1H, ArH), 6.12 (d, 1H,J= 1.7 Hz, OCH₂O), 6.03 (d, 1H,J= 1.7 Hz, OCH₂O), 5.20 (d, 1H,J= 5.5 Hz, OCH₂O), 5.13 (d, 1H,J= 5.5 Hz, OCH₂O), 5.10 (d, 1H,J= 12.0 Hz), 4.68 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H,J= 2.1, 5.1 Hz), 4.22 (dd, 1H,J= 2.1, 10.9 Hz), 4.18 (d, 1H,J= 2.8 Hz) 3.75 (s, 3H, OCH₃), 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H, OCH₃), 3.44 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.82 (d, 1H,J= 13.3 Hz), 2.71 (d, 1H,J= 17.3 Hz), 2.32 (s, 3H, NCH₃), 2.22 (s, 3H, ArCH₃), 2.17 (m, 1H), 2.16 (s, 3H, ArCH₃), 2.05 (s, 3H, AcO);¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₃) d 149.7, 149.5, 148.8, 146.8, 132.3, 130.8, 125.7, 124,6, 122.4, 120.6, 118.2, 114.0, 102.8, 99.7, 78.2, 62.1, 61.9, 60.4, 59.5, 59.1, 57.8, 55.3, 55.0, 43.8, 41.6, 37.5, 30.5, 30.1, 24.5, 20.4, 16.0, 9.8; FTIR (니트 필름) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s), 1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m), 1089 (s) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₃₃H₃₆N₃O₁₀S(MNa⁺)에 대한 계산치 666.2121, 실측치 666.2124.

예 36-트리스테트라히드로이소퀴놀린 (Tristetrahydroisoquinoline) 49:

케톤 15 (1.7 mg, 0.00256 mmol, 1 당량)과 더불어 페네틸-아민 16 (10 mg, 0.0599, 23 당량)은 순수 에탄올 (500 mL)에서 용해되고, 이 용액에 실리카 젤이 첨부된다. 상기 현탁액은, 혼합물이 희석되고 걸러지기전에 23℃에서 10시간 동안 섞인다. 여과액은 농축되고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 잔존물이 정제되어 (5% 디클로로메탄 하의 5% 메탄올), 용액 49(1.7 mg, 82%)을 산출한다. R_f0.32 (디클로르메탄 하의 5% 메탄올); [a]_D ²³- 10 (c = 0.10, CH₂Cl₂);¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₃) d 6.86 (s, 1H, ArH), 6.52 (s, 1H, ArH), 6.51 (s, 1H, ArH), 6.12 (d, 1H,J= 0.9 Hz, OCH₂O), 6.06 (d, 1H,J= 0.9 Hz, OCH₂O), 5.26 (d, 1H,J= 5.6 Hz OCH₂O), 5.22 (d, 1H,J= 5.6 Hz, OCH₂O), 5.06 (d, 1H,J= 11.6 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.42 (d, 1H,J= 5.4 Hz), 4.36 (s, 1H), 4.25 (d, 1H,J= 2.7 Hz), 4.19 (dd, 1H,J= 2.3, 11.4 Hz), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 3.63 (s, 3H, OCH₃), 3.55 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.12 (m, 1H),3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H,J= 6.9, 13.7 Hz), 2.62 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.34 (s, 3H, NCH₃), 2.31 (s, 3H, ArCH₃), 2.25 (s, 3H, ArCH₃), 2.09 (s, 3H, AcO);¹³C NMR (100 MHz, CD₂Cl₃) d 144.8, 141.8, 131.1, 125.3, 125.1, 118.4, 114.5, 114.3, 110.3, 102.5, 99.5, 61.6, 60.3, 59.7, 59.5, 57.7, 55.6, 55.4, 55.1, 54.7, 43.0, 42.2, 41.6, 40.2, 30.1, 29.4, 24.5, 20.4, 15.9, 9.8; FTIR (니트 필름) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s) cm^-1; HRMS (FAB⁺)m/z: C₄₂H₄₆N₄O₁₁SNa(MNa⁺)에 대한 계산치 837.2782, 실측치 837.2797.

예 37 - 엑테인아시딘(ecteinasidin) 770(50):

메톡시메틸 에테르 49(2.8 mg, 0.0034 mmol, 당량 2)는 트리플루오로아세트산 : THF : 물 (4:1:1(v/v), 2.8 mL)의 혼합물에 용해되었다. 그리고 이 용액은 섭씨 23도에서 9시간 동안 저어졌다. 이 반응 혼합물은 톨루엔 (8 mL)으로 희석되었고, 그 용액은 섭씨 23도에서 농축되었다. 모든 휘발성 물질들은 톨루엔(2 X 2 mL)에 의한 공비 혼합물 제거(azeotropic)에 의해 진공상태에서 제거되었다. 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화되었고 (디클로로메탄 하의 5% 메탄올) 그 결과 50(2.2mg, 78%)이 석출되었다. R_FO..28(디클로로메탄하의 5% 메탄올);[a]_D ²³-35(c = 0.01, CH₂Cl₂);¹H NMR (400 MHz, CD₂Cl₂) d 6.59 (s,1H,ArH), 6.46 (s, 1H, ArH), 6,46(s, 1H, ArH), 6.06(s, 1H, OCH₂O), 6.01 (s, 1H, OCH₂O), 5.84(s, 1H), 5.47(s, 1H), 5.02(d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.62(m, 1H), 4.28(m, 2H), 4.18(d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.14(m, 1H), 3.79(s, 3H, OCH₃), 3.63(s, 3H, OCH ₃ ), 3.46(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.3(m, 2H), 2.28(n, 2H), 2.32(s, 3H, NCH₃), 2.26(s, 3H, ArCH₃), 2.19(s, 3H, ArCH₃), 2.03(s, 3H, AcO);¹³C NMR(100 MHz, CD₂Cl_2),d 168.6, 148.9, 146.7, 146.1, 131.1, 126.0,120.7, 120.0, 118.0, 117.9, 114.5, 113.5, 109.5, 102.8, 66.2, 62.2, 61.4, 60.5, 59.8, 55.9, 54.9, 54.7, 43.4, 41.5, 40.1, 38.5, 30.0, 24.8, 24.4, 20.5, 16.0, 9.9; FTIR (니트 필름) 3400 (s, br), 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s), 1028 (s)cm^-1;

예 38 - 엑테인아시딘(ecteinasidin) 743(1)

엑테인아시딘 770 (50)(2.2mg. 0.00258mmol, 1가)이 아세톤니트릴과 물(3:2(v/v), 1.0mL)의 혼합물 속에 용해되었다. 그리고 이 용액에 고체 질산은(silver nitrate)(15mg, 0.088mmol, 당량 30)이 첨가되었다. 형성된 현탁액이 섭씨 23도에서 11시간 동안 섞이고 그 시점에서 포화된 액체 염화나트륨 용액과 포화된 액체 중조(sodium bicarbonate) 용액의 혼합물(1:1 (v/v), 2.0mL)이 첨가되었다. 이 혼합액은 섭씨 23도에서 15분간 활발히 반응한 후, 포화 액체 염화나트륨용액과 포화 액체 중조로 이루어진 혼합물(1:1 (v/v), 15mL) 그리고 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 분리되었다. 결합된 유기성층들은 건조되고(황산나트륨), 셀라이트 패드에 걸려졌다. 이 필터액이 농축되어서 클린(clean) 1 (2.0mg,95%)이 생성된다. 이러한 클린 1은 진정한 샘플(authentic sample)을 사용하면 동일하게 클린 1을 얻을 수 있다. HPLC(Zorbax ODS, C₁₈, 4.6 mm x 25 cm, 액체성 정도: 1.0 mL/min) R_f11.28 min (동시 투여, 0.2% TFA와 함께 25% CH₃CN를 물속에 투여); [a]_D ²³-34 (c = 0.10, CH₂Cl₂);¹H NMR (500 MHz, CDCl) d 6.59(s, 1H, ArH), 6.47(s, 1H, ArH), 6.46 (s, 1H, ArH), 6.03(d, 1H, J = 1.1 Hz, OCH₂O), 5.98(d, 1H, J =1.1 Hz, OCH₂O), 5.80(s, 1H), 5.09(d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.77(s, (br), 1H), 4.43(d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.36(m, 1H),4.05(dd,1H, J = 2.4, 11.2 Hz), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 3.61(s, 3H, OCH₃), 3.54(d,1H, J = 4.5 Hz), 3.20(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.40(dt, 1H, J = 15.9, 3.3 Hz), 2.32(s, 3H, NCH₃), 2.26(s, 3H, ArCH₃), 2.17(s, 3H, ArCH₃), 2.02(s, 3H, AcO);¹³C NMR(100 MHz, CD₂Cl₂), d 162.2, 141.0, 121.1, 114.4, 109.7, 102.7, 82.1, 65.3, 62.5, 61.2, 60.6, 59.7, 56.4, 55.7, 55.5, 42.9, 40.6, 40.3, 30.1, 24.7, 20.5, 16.1, 9.9; FTIR (니트 필름) 3400(m, br), 2933(s), 1760(m), 1741(s), 1456(s), 1448(s), 1430(s), 1235(s), 1195(s), 1088(s) cm^-1; 정확한 량 (ES⁺) m/z: C₃₉H₄₄N₃O₁₁S(MH⁺)에 대한 계산치 762.2697, 실측치 762.2683.

〈각주와 정보 목록(footnotes and information disclosure)〉

아래의 각주와 참고 목록은 위에서 참고되었던 것입니다. 따라서 발명가들은 여기서 청구하고 있는 발명에 바탕적 기술이 될 수 있는 간행물들을 제시하고자 합니다. 또한 아래의 간행물들은 참고문헌으로서 포함되었습니다.

(1) 이 분야에서의 사전 조사는 케네스 엘 라인하트교수와 그 연구진에 의한 것입니다. 아래 참고: (a)'약학계의 주제''의 저자 라인하트 케이 엘과 쉴드 엘에스, 편집자 브리머 디 디와 크로멜린 디 제이 에이, 미다 케이 케이(암스테르담 의학 출판, 노르딕, 네덜란드), 1989, pp.613. (b) 라인하트 케이 엘과 홀트 티 제이, 프르고 엔 엘, 카이퍼 피 에이, 윌슨 지 알, 페런 티 제이 주니어, 사카이 엘, 톰슨 에이 지, 스트로 제이 지, 쉴드 엘 에스, 시글러 디 에스, 리 엘 에이치, 마틴 디 지, 그리멜리쿠젠 씨 제이 피, 가드 지가 <네이춰>지,1990년, 53, 771에 발표한 자료. (c) 라인하트 케이 엘, 사카이 알, 홀트 티 지, 프르고 엔 엘, 페런 티 제이 주니어, 시글러 디 에스, 윌슨 지 알, 실드 엘 에스가 <순수 응용 화학> 1990년, 62, 1277에 실은 자료. (d) 라인하트 케이 엘, 홀트 티 지, 프르고 엔 엘, 스트로 제이 지, 카이퍼 피 에이, 썬 에프, 리 엘 에이치, 마틴 디 지, <유기 화학>지 1990년 55, 4512. (e) 라이트 에이 엘, 포레오 디 에이, 구나와다나 지 피, 구나세케라 에스 피, 코엔 에프 엘, 맥코엘 오 제이, <유기 화학> 지 1990년,55, 4508. (f) 사카이 알, 라인 하트 케이 엘, 구안 와이, 왕 에이치 제이, <내셔날 아카데미 사이언스> 미국 1992년, 89,11456. 또한 미국 특허 번호 5,089,275; 5,149,804; 5,256,666; 5,478,932도 참고 문헌으로 포함되어있다.

(2) <싸이언스> 1994,226,1324.

(3) 현 임상 계획은 환자 당 0.5mg의 1을 3개 투여하도록 하고 있다.; 메사츄세츠, 캠브리지, 팔마마 미국의 글린 페어클로스 박사와 직접 소통.

(4) (a) 연속적으로 3,4-메틸렌디옥시페닐 메톡시메틸 에테르로 부터 얻음.: (1) C-2에서 산화 리듐화(니티에이션)(당량 3의 BuLi, 섭시 0도 4시간 동안 핵산속 당량 3의 테트라메틸에틸렌 디아민) 그리고 CH₃I(당량 6, 섭씨 영하 78도에서 영상 23도로 15분간)와 반응, 그 결과 2-메틸 파생물(87%)을 따로 산출.; (2)정 산화 리듐화(ortho lithiation)(당량 2의 BuLi를 THF 속에서 섭씨 영하 30도에서 13시간동안) 그리고 당량 4의 DMF와의 연속적인 포뮬레이션(64% 산출); (3) MeOCH₂가 쪼깨짐. 그룹은 유지(섭씨 0도에서 당량 0.55의 CH₃SO₃H 와 CH₂CL₂)(4) 결과적으로 생기는 3-메틸-4, 5-메틸렌디옥시 살리실알데히드를 당량 1.5의 DMF속에 있는 산화수소(NaH)와는 섭씨 0도에서 5분간, 그리고 당량 2의 벤질 브로미드와는 섭씨23도에서 40분간(전체적으로 86%) 처리.

(b) BOP 염화물과 함께 혼합된 무수물로 전환시킴으로써 말로닌산의 모노알릴 에스테르로부터 얻어짐. 그리고 2,2-디메톡시에타놀과 반응.

(5) 열역학적으로 보다 안정한 Z-α-액실아미노아크릴 에스테르를 완전히 이성질화 시키는 이번 단계는 일반적으로 이 같은 혼합물의 입체 특이성이 있는 합성을 위해 유용한 과정을 보여주고 있다.

(6) '<비대칭 합성>의 코엥 케이 이; 모리스 제이 디, 아카데미 프레스 사, 올란도, 플로리다, 5편, 1985, 71 페이지.

(7) 4에서 5로의 전환은 테트라히드로이소키노라인 배열에서의 입체화학의 조절에 대해 유용한 방법을 보여주고 있음.

(8) (a) 이 단계는 13의 제 3 히드록실 그룹을 산소-디메틸설포니움의 파생물로 바꾸고 있다. 시약으로서 옥사릴 클로라이드-DMSO를 사용하는 것은 퀴논 메타이드 형성과 첨가라는 연속적인 단계에서 발생하는 염화물의 방해로 인해 부적당하다. (b) 이 단계는 옥소설포니움 일리드가 매개체가 되는 스원 형태를 사이클로일리미네이션함으로써 퀴논 메타이드를 생성한다.

(9) 바톤 디 에이치 알, 엘리엇 제이 디, 제로 에스 제이. <화학 협회> 지, 퍼킨 번역 1,1982, 2085.

(10) 케이 엘 라인하트 교수와 팔마마 USA로부터 얻음.

(11) 사푸라마이신의 합성에 대한 기존 작업에 대해 아래 참조: (a) 후쿠야마 티, 자스루벤 알 에이 <미국 화학 협회> 지, 1982,104,4957. (b)후쿠야마 티, 양 엘, 아이젝 케이 엘, 자스루벤 알, 에이 <미국 화학 협회> 지, 1990, 112, 3712. (c) 사이토 엔, 야마우치 알, 니시오카 에리치, 이다 에스, 쿠보 에이 <유기 화학>지, 1989, 54, 5391.

(12) 스틸 더블유 씨, 칸 엠, 이트라 에이, <유기 화학>지, 1978, 43, 2923.

(13) 코프론 더블유 지, 바클라위스키 엘 엠,<유기 화학>지,1376, 41, 1979.

본 발명은 실시예들과 함께 상세하게 기술되어 있습니다. 그러나 본 명세서 상의 내용들을 검토해서, 본 발명이 속하는 기술 부분에 통상적인 지식을 가진 자들이 다음의 청구항에서 보여지는 본 발명의 범위와 취지를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 다양한 변형이나 개선은 자명하다 .

(1)

상기 엑테인아시딘은, 적당량이 유효하면^2,3, 매우 강력하고 드문 해양성(marine-derived) 항튜머제(antitumor agent)로서, 임상 시험에 사용될 예정이다.

Claims

하기의 구조를 따르는 일반식 49 화합물로 부터 메톡시메틸 그룹을 절단하여;

하기의 구조를 따르는 엑테인아시딘 770을 형성하고; 그리고,

상기 엑테인아시딘 770 화합물에서 선택적으로 CN 그룹을 HO그룹으로 치환하여 하기의 구조를 따르는

엑테인아시딘 743을 제조하는 것을 특징으로 하는 엑테인아시딘 화합물을 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서,

(a)2-벤질옥시-3-메틸-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(2-benzyloxy-3-methyl-4,5-methylenedioxybenzaldehyde)와 알릴2,2-디메톡시에틸 말론산(allyl-2,2-dimethoxyethyl malonate)을 반응시켜 E 와 Z 이성체(isomer) 혼합 형태로서 하기의 구조를 따르는

일반식 2의 알파,베타-불포화 말로닉 에스테르(α,β-unsaturated malonic ester)를 형성하는 단계;

(b)알릴 에스테르의 선택적 절단, 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement), 그리고 이소시아네이트 중간물질(intermediate isocynate)과 벤질 알콜 사이의 반응에 의해, 입체특이적으로(stereospecifically) 상기 일반식 2의 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 3 의 화합물로 전환하는 단계;

(c)Rh[(COD)R,R-DIPAMP]⁺BF^- ₄에대한 촉매적 수소첨가에 의해 상기 일반식 3의 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 4의 화합물로 전환하는 단계;

(d)아세탈 절단(acetal cleavage)에 의해 상기 일반식 4의 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 5의 화합물로 전환는 단계와,

여기서 BF₃.Et₂O 와 4Å 몰(mol) 체(sieves)에 생성된 알데하이드의 분리 및 노출은 일반식 5의 브리지드 락톤 화합물을 생성하고;

(e)10% Pd-C(팔라듐-카본)에 대한 수소원 분해 반응(hydrogenolysis)에 의해 상기 일반식 5의 브리지드 락톤 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 6의 자유 아미노 페놀(free amino phenol) 화합물로 전환시키는 단계와;

(f)3,5-비스-터트-부틸-디메틸-실릴옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(3,5-bis-tert-butyl-dimethyl-silyloxy-4-methoxybenzaldehyde)와 메틸 하디드로젠 말론산(methyl hydrogen malonate)을 반응시켜 하기의 구조를 따르는

일반식 7의 의 보호된 알파-아미노 에스테르(α-amino ester) 화합물을 형성하는 단계와;

(g)상기 일반식 7의 보호된 알파-아미노 에스테르 화합물을 환원시켜 하기의 구조를 따르는

일반식 8의 카이랄 알데하이드(chiral aldehyde) 화합물로 전환하는 단계와;

(h)상기 일반식 6 화합물과 상기 일반식 8 화합물을 반응시켜 연결된 페놀릭 알파-아미노 니트릴을 형성하고 O-알릴화에 의해 하기의 구조를 따르는

일반식 9의 알릴 에테르 화합물을 형성하고,

상기 일반식 9 화합물을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (diisobutylaluminum hydride)와 반응시켜 상기 일반식 9 화합물에서 선택적으로 락톤 관능기(lactone function)를 락톨(lactol)로 전환하고,

상기 락톨 화합물을 탈실릴화(desilylation)하고, 그리고

내부 만니치 비스아눌레이션(internal Mannich bisannulation)에의해 상기 탈실릴화 (desilylated)된 화합물을 고리화(cylizing)하여 하기의 구조를 따르는

일반식 10의 모노브리지드 펜타사이클 화합물을 형성하는 단계;

(i)최소한의 방해된 페놀릭 하이드록실(least hindered phenolic hydroxyl)의 선택적인 트리플루오로메탄 술폰화(trifluoromethane sulfonation)로 상기 일반식 10의 펜타사이클 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 11의 화합물로 전환하는 단계에서,

(1) 1차 하이드록실(primary hydroxyl)의 선택적인 실릴화; (2) 잔존하는 페놀 그룹을 메톡시메틸 에테르로 보호; (3) 이중 탈알릴화(double deallyation); (4) 환원적 N-메틸화; 그리고 (5) CF₃SO₃를 CH₃로 치환하는 단계를 포함하고;

(j)위치-선택적인(position-selective) 각의 히드록시화(angular hydroxylation)에 영향주을 주는 상기 일반식 11의 페놀 화합물의 산화에 의해 탈실릴화 이후 하기와 같은 구조를 가지는

일반식 12의 디히드록시 디에논(dihydroxy dienone) 화합물을 형성하는 단계와;

(k)상기 일반식 12 화합물의 1차 히드록실 관능기(primary hydroxyl function)를 (S)-N-알릴옥시카보닐-S-(9-플루오리닐메틸) 시스테인으로 에스테르화 함으로써, 하기의 구조를 따르는

일반식 13의 화합물을 형성하는 단계와;

(l)상기 일반식 13의 화합물을 하기의 구조를 따르는

일반식 14의 브리지드 락톤(bridged lactone) 화합물로 전환하는 단계에서,

(1) 상기 일반식 13의 화합물과 인 시튜(in situ)로 발생되는 스원 반응물(Swern reagent) 사이의 제 1 반응; (2) 엑스엔도 퀴논 메티드(exendo quinone methide) 형성; (3) 과도한 상기 스원 반응물의 파괴; (4) 10개의 원소를 가진 락톤 브리지(10-membered lactone bridge)를 발생시키기 위한 과량의 N-터트-부틸-N,'N''-테트라메틸구아니딘 첨가; 그리고 (5) 발생된 펜옥사이드(resulting phenoxide) 그룹을 아세틸화하기 위한 과량의 Ac₂O를첨가하는 단계를 포함하고;

(m) 상기 일반식 14 화합물의 N-알릴옥시카보닐 그룹을 절단하고, 아미노기 전달(transamination)에 의해 상기 절단 결과 생성되는 알파-아미노 락톤을 산화시켜 이에 대응하는 알파-케토 락톤으로 함으로써, 그 결과 하기의 구조를 따르는

일반식 15의 화합물을 형성하는 단계와;

(n)상기 일반식 15의 화합물을 2-[3-히드록시-4-메톡시-페닐]에틸아민과 반응시켜 입체특이적으로 하기의 구조를 따르는

일반식 49의 스피로 테트라히드로-이소퀴놀린 화합물(sprio tetrahydro-isoquinoline)을 형성하는 단계와; 그리고

(o)상기 일반식 49 화합물의 메톡시메틸 그룹을 절단하여 하기의 구조를 따르는

엑테인아시딘 770 화합물을 형성하고,

상기 엑테인아시딘 770 화합물에서 선택적으로 CN 그룹을 HO 그룹으로 치환하여 하기의 구조를 따르는

엑테인아시딘 743 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 엑테인아시딘 화합물을 제조하는 방법
제 1 항 또는 제 2 항에 의한 방법에 의해 생성되는 엑테인아시딘 743.
제 1 항 또는 제 2 항에 의한 방법에 의해 생성되는 엑테인아시딘 770.
제 2 항에서 정의된 방법에 사용하기 위한 중간물질에 있어서:

상기 중간물질은,

하기 일반식 2의 알파,베타-불포화 디에스테르 화합물;

하기 일반식 3의 벤질 카바메이트 화합물;

하기 일반식 4의 보호된 아미노산 화합물;

하기 일반식 5의 락톤 화합물;

하기 일반식 6의 아미노페놀 화합물;

하기 일반식 37의 아미노니트릴 화합물;

하기 일반식 9의 알릴에테르 화합물;

하기 일반식 38의 화합물;

하기 일반식 39의 화합물;

하기 일반식 10의 트리올 화합물;

하기 일반식 40의 아릴 트리플레이트 화합물;

하기 일반식 41의 실릴 에테르 화합물;

하기 일반식 42의 메톡시메틸 에테르 화합물;

하기 일반식 43의 아미노페놀 화합물;

하기 일반식 44의 페놀 화합물;

하기 일반식 11의 페놀 화합물;

하기 일반식 45의 히드록시 디에논 화합물;

하기 일반식 12의 디올 화합물;

하기 일반식 13의 에스테르 화합물;

하기 일반식 14의 락톤 화합물;

하기 일반식 47의 아민 화합물;

하기 일반식 15의 케톤 화합물;

하기 일반식 48의 트리스테트라히드로이소퀴놀린 화합물, 그리고

하기 일반식 49의 스피로 테트라히드로퀴놀린 화합물 중

어느 하나인 것을 특징으로 하는 제 2 항에서 정의된 방법에 사용하기 위한 중간물질 화합물.
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제 2 항의 (a) 내지 (n) 단계중 하나 또는 그 이상의 단계를 수행하는 것을 특징으로하는 제 5 항에서 정의된 중간물질을 생성하는 방법.
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