KR100342600B1

KR100342600B1 - 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법

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Publication number: KR100342600B1
Application number: KR1020000011127A
Authority: KR
Inventors: 윤대철; 유승원; 신동균; 이명기; 박미순; 이윤석; 송윤석
Original assignee: 한미정밀화학주식회사
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2020-03-06
Also published as: EP1274695A4; DE60143841D1; US6277996B1; JP2003525932A; JP4022070B2; WO2001066532A1; EP1274695A1; KR20010087055A; EP1274695B1

Abstract

본 발명은 세펨계 항생제 세프타지딤, 세픽심을 비롯하여 아래 구조식의 중간체를 함유하는 세파계 항생제 제조에 매우 유용하게 사용될 수 있는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 결정성 아미노 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서, R₁및 R₂는 동일하거나 다를 수도 있으며 H, C₁~C₄의 알킬기, C₃~C₅의 사이클로 알킬기 등을, X는 염소, 브롬, 산부가염의 산은 무기산(염산, 브롬산, 황산, 과염소산 등), 유기산(포름산, 초산, 삼불화초산, 프로피온산, 메탄 술폰산, 벤젠술폰산 등)을 의미한다.

Description

신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법{New Thiazole compounds and their preparations}

상기 구조식에서,

R₁및 R₂는 동일하거나 다를 수도 있으며 H, C₁~C₄의 알킬기, C₃~C₅의 사이클로 알킬기 등을, X는 염소, 브롬, 산부가염의 산은 무기산(염산, 브롬산, 황산, 과염소산 등), 유기산(포름산, 초산, 삼불화초산, 프로피온산, 메탄 술폰산, 벤젠술폰산 등)을 의미한다.

세팔로스포린계 항생제 제조방법에 대한 선행 기술은 문헌이나 특허에 무수히 많이 보고되었으며, 이러한 선행 기술은 공통적으로 3-세펨 화합물의 아미노기와 아실화 반응을 시킴에 있어 다음 구조식 (I-1)로 표시되는 2-아미노티아졸 카르복실산 화합물을 반응성 유도체로 전환시킨 다음 아실화 반응시킴으로써 세펨화합물을 제조하고 있다.

상기 구조식에서,

R₁, R₂는 전술된 바와 같고, R₃는 통상적으로 사용되어지는 카르복시 보호기, R^a는 수소 또는 아미노 보호기이다.

이때, 상기 구조식(I-1)의 반응성 유도체로는 산할로겐화물, 반응성 에스테르, 반응성 아마이드 또는 혼합산 무수물 등을 예로 들 수 있다. 그러나, 이러한 반응성 유도체들이 산할로겐화물인 경우에는 까다로운 반응 조건하에서 제조될 뿐만 아니라 통상적으로 티아졸의 아미노기를 먼저 보호시키고 산할로겐화제를 사용하여 반응성 산할로겐화물로 전환시킨 후 분리되지 않은 채 그대로 아실화 반응에 이용됨으로써 아실화제와의 원하지 않는 부반응이 진행되어 부산물이 생성되는 등의 문제점이 있으며 특히 각각의 관능기를 보호한 상태에서의 반응이므로 결과적으로 얻은 축합산물의 보호기를 각각 제거하여야 되는 번거로움이 있다.

또한, 상기 구조식(I-1) 화합물의 반응성 에스테르나 반응성 아마이드를 이용 아실화 반응시 수율이 저조할 뿐만 아니라, 이들 반응성 유도체의 반응성도 낮아서 아실화시 반응 시간이 길고 더욱이 반응 후 생성되는 부산물들의 제거가 용이치 않아 아실화 반응 후 고수율, 고순도의 축합산물을 얻기가 어렵다는 문제점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기한 종래 방법의 문제점을 해결하고자 새로운 방법에 대한 연구를 거듭한 결과 지금까지 알려진 바가 없는 상기 구조식(I)의 새로운 중간체를 개발하였고, 이 신규 화합물은 3-세펨 화합물의 아미노기와 아실화 반응 전에 각각의 보호기가 제거된 순수한 결정형 형태의 산할로겐화물로 얻어지므로 이를이용하여 세프타지딤, 세픽심 등을 제조하여 본 결과 반응 시간도 짧을 뿐만 아니라 아실화 반응 후 부산물들이 거의 없어 고수율, 고순도의 목적화합물을 제조할 수 있게 되어 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 세프타지딤, 세픽심 등의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 아미노티아졸 화합물 및 그의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

상기식에서,

R₁, R₂및 X는 전술한 바와 같다.

도 1은 본 발명에 따른 (Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸클로라이드 일염산염의 데바이-쉐러 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.

도 2는 본 발명에 따른 (Z)-2-(2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸클로라이드 일염산염의 데바이-쉐러 X-선 분말 회절 스팩트럼을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 목적화합물인 일반식(I)의 신규 아미노 티아졸 유도체를 제조하는 방법을 간략히 도식하면 아래와 같다.

상기 구조식(I)의 신규 아미노 티아졸 유도체를 제조함에 있어서, 상기 구조식(II)의 유기산은 일반 시약인 에틸 2-아미노-α-(히드록시이미노)-4-티아졸 아세테이트를 출발물질로 하여 통상적인 화학지식을 응용하여 합성할 수 있다.

출발물질(II)을 이용하여 상기 구조식(II-1)의 산할로겐화물을 거쳐 목적 화합물(I)을 제조함에 있어 먼저 카르복시기를 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드 등의 산할로겐화제를 이용하여 산 염화물로 만들고 -바람직하게는 포스포러스옥시트리클로라이드 사용-분리 과정 없이 반응액상에서 무기산 또는 유기산을 사용 카르복시 보호기를 제거함과 동시에 산부가염의 형태로 결정화시켜 여과하여 불필요한 부산물을 제거하고 순수하고 안정한 형태의 결정성목적화합물(I)을 이용하여 7-아미노세팔로스포린 유도체를 도입하면 아실화 반응 후 카르복실기 보호기의 제거 과정이 불필요하게 되어 보다 더 경제적으로 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라 고순도의 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명에서 일반식(II-1)의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 아세톤 등이 포함되며 이중 메틸렌클로라이드 단독이거나 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르 혼합 용매의 사용이 가장 바람직하다. 반응은 통상적으로 -20℃~30℃의 온도에서 수행되나 가장 바람직하게는 0℃~5℃에서 수행하는 것이 좋다.

일반식(II)에서 일반식(II-1)의 산할로겐화물을 만들기 위해 사용할 수 있는 할로겐화제는 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리브로마이드, 설퍼릴클로라이드 등을 사용할 수 있으나 가장 바람직하게는 포스포러스옥시클로라이드를 사용함이 가장 바람직하다.

액상에서 일반식(II-1)의 산할로겐화물을 거쳐 일반식(I)의 산할로겐화물^.산부가염을 제조하기 위해 사용되는 용매로는 상기 일반식(II-1) 제조시의 용매와 같이 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄 등이 포함되며 에테르류 및 할로저급 알칸류의 용매와의 혼합용매가 바람직하게 사용되어질 수 있다.

또한, 일반식(II-1)의 카르복시보호기 제거와 동시에 결정형 산부가염 형태를 만들기 위해 사용되어지는 적당한 산으로는 무수염산, 무수브롬산, 무수요오드산, 과염소산, 디에틸에테르에 희석된 염산, 초산에 희석된 염산, 초산에 희석된 브롬산, 황산 등의 무기산과 포름산, 초산, 삼불화초산, 프로피온산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 있다.

이러한 가수분해에 적당한 산은 제거해야 할 보호기의 종류에 따라 선택할 수도 있으며 경우에 따라 mp-크레졸, 페놀, 아니솔 등 양이온 포착제의 존재하에서 반응을 수행할 수도 있다 반응 온도는 산할로겐화 제조시와 비슷하게 -20℃~30℃의 온도에서 수행되나 가장 바람직하게는 -5℃~10℃에서 수행하는 것이 좋다.

일반식(I)의 화합물은 상기 반응액을 증류, 농축 과정 없이 카르복시기의 탈보호가 된 후 반응액 내에서 산부가염의 형태로 자연스럽게 석출되어 용이하게 분리, 수득할 수 있는 결정성 화합물이다. 이는 X-선 회절 분석을 통하여 그 결정성이 입증되었으며 이 스펙트럼은 도 1, 도 2에 나타난 바와 같다. 도 1, 도 2의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 이의 특징적인 피이크가 잘 나타나 있으며 다음의 표 1, 표 2에 상기 구조식(I)의 결정성 화합물의 고유한 데바이-쉐러(Debay-scherrer) X-선 분말 회절 패턴을 나타내었다. 여기서 '2θ'는 회절각을 'd'는 결정면간의 거리를 'I/I₀'는 상대적 세기를 나타낸다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하면 다음과 같으며 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 .(Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸클로라이드 일염산염의 제조

디클로로메탄 2000mL 및 디에틸에테르 2000mL 혼합액을 0℃~5℃까지 냉각시킨 후 포스포러스옥시클로라이드 55mL와 N,N-디메틸포름아마이드 38mL를 차례로 적가하고 동온도에서 30분간 교반하여 준 후 (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 100g을 가하고 1시간 동안 교반시킨다. 반응액을 -15℃~-20℃까지 냉각시킨 후 무수 염산을 1시간 동안 500mL~1L/분당의 속도로 주입시킨 후 1시간 동안 교반하면 카르복시기의 탈보호 반응이 진행됨과 동시에 결정이 석출되기 시작한다. 이때 결정화된 고체를 여과하여 디메틸클로라이드, 디에틸에테르 각 100mL씩 세척한 후 진공 건조시켜 백색 고체인 표제화합물 85g(수율 86%) 얻었다.

융점(℃) : 153~158 (분해)

¹NMR : (δ, DMSO-d₆) ; 1.51(s, 6H), 7.19(s, 1H)

실시예 2. (Z)-2-(2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸클로라이드 일염산염의 제조

디클로로메탄 500mL에 포스포러스펜타클로라이드 65g을 가하고 10분간 교반시킨 후 (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트산 100g을 가하여 0℃~5℃의 온도 범위에서1시간 동안 교반한다. 이 반응액에 70% 과염소산 30ml를 적가하여 30분 정도 교반시킨 후 디에틸에테르 100mL, mp-크레졸 100mL를 가한다. 1시간 교반 후 생성된 결정을 여과하고 디에틸에테르 100mL와 디클로로메탄 100mL씩 차례로 세척하여 준 후 실온에서 밤새 진공 건조하여 백색 고체 화합물 85g(수율 86%) 얻었다.

융점(℃) : 132~134 (분해)

¹NMR : (δ, DMSO-d₆) ; 4.68(s, 2H), 7.07(s, 1H)

본 발명의 결정성 아미노 티아졸 유도체의 산염화물을 이용하여 세프타지딤 오수화물을 제조하였다.

제조예. 7-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도}-3-(1-피리디니움메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트 ^. 오수화물(세프타지딤 오수화물)의 제조

디클로로메탄 100mL에 7-아미노-3-(1-피리디니움메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트^.하이드로요오다이드 10g을 가하고 트리에틸아민 4mL를 0~10℃의 온도 범위에서 적가하여 완전히 용해시킨다. 여기에 (Z)-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세틸클로라이드^.일염산염 9.4g을 30분간 3~4회 나누어 가하고 30분간 0~10℃의 온도에서 교반시킨다. 반응액에 물 50mL를 가하여 층분리하고 물층을 취하여 활성탄 2g을 가하여 30분간 다시 교반한다. 규조토를 이용 여과하여 활성탄을 제거하고 물층에 2N-염산 용액으로 pH 3.8로 조절한 다음 5℃에서 12시간 방치시킨다. 생성된 결정을 여과하고 빙수와 아세톤으로 순차적으로 세척하여 건조시키면 백색의 목적화합물 12.1g(수율 : 80%)를 얻었다.

¹NMR : (d, DMSO-d₆) ; 9.5(d,1H, -CONH-), 9.4(d, 2H, pyridinium 양성자), 8.6(t, 2H, pyridinium 양성자), 8.2(t, 2H, pyridinium 양성자), 7.3(s, 2H, -NH₂), 6.7(s, 1H, amino-thiazol 양성자), 5.7(dd, 1H, C₇-H), 5.5(ABq, 2H, -CH₂-), 5.1(d, 1H, C₆-H), 3.3(ABq, 2H, C₂-H), 1.4(s, 6H, -C(CH₃)₂)

미국특허 제5,182,383호의 실시예 1 및 제 4,954,624호의 실시예 2에 따라 종래의 2-아미노 티아졸 카르복실산의 반응성 유도체를 이용하여 세프타지딤 오수화물을 제조하였다.

비교예. (6R,7R)-7-{2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도}-3-(1-피리디니움메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트.펜타하이드레이트(일반명 : 세프타지딤 오수화물)의 제조

2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-2-[(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시)이미노]티오아세트산-5-벤조티아졸-2-일-에스테르 12g, (6R,7R)-7-아미노-3-(1-피리디니움메틸)-세프-3-엠-4-카르복실레이트모노히드로클로라이드일수화물 7.7g을 디클로로메탄 70mL와 메탄올 5mL의 혼합용액에 현탁시킨 후 트리에틸아민 3.8mL를 가한 후 0℃에서 10시간 동안 교반한다. 생성된 결정을 여과하고 디클로로메탄 소량으로 세척한 후 실온에서 진공 건조한 후 0℃~5℃에서 진한염산 15mL에 가하여 담황록색 용액을 형성한다. 이 용액을 5℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 이어 빙수 22.4mL를 가한 후 pH가 4.0~4.1이 될 때까지 고체 중탄산나트륨을 가한다. 온도를 5℃ 이하로 유지한다. 이어서 혼합물을 약 10℃~15℃에서 1~2시간 동안 정치시키고 이에 따라 생성물이 결정화 하기 시작한다. 이어서 3N-염산을 이용하여 pH를 3.6으로 조정하고 혼합물을 0~4℃에서 5시간 동안 추가로 정치시킨다. 이어서 표제 화합물을 분리하고 냉수 및 아세톤으로 세척한 다음 건조시킨다. 이러한 방법에서 표제 화합물 7.73g이 순수한 형태로 수득된다

- 수율 : 54.6%

본 발명은 안정한 결정형 형태로 얻어진 순수한 산할로겐화물을 이용하므로 아실화 반응시 불필요한 불순물이 거의 없어 고순도로 목적화합물을 얻을 수 있을 뿐 아니라, 상기 제조예 및 비교예에서 보는 바와 같이 아실화 반응후 보호기의 제거과정 없이 바로 원하는 목적물을 수득할 수 있어 수율이 높고 훨씬 경제적이다.

이상 설명하고 실시예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 3-세펨 화합물의 아미노기와 아실화반응 전에 각각의 보호기가 제거된 순수한 결정형 형태의 산할로겐화물로 얻어지고, 이를 이용하여 세프타지딤, 세픽심 등을 제조할 때 아실화 반응 후 부산물들이 거의 없는 세펨계 목적화합물을 제조할 수 있는 효과가 있다.

Claims

다음 구조식(I)로 표시되는 결정성 아미노티아졸 유도체.

상기 구조식에서, X는 염소 또는 브롬이고, R₁, R₂는 각각 같거나 다를 수 있는 수소 C₁~C₄알킬기, C₃~C₅사이클로알킬기를 의미한다. 산부가염은 염산, 브롬산, 요오드산, 과염소산에서 선택되는 무기산 또는 포름산, 초산, 삼불화초산에서 선택되는 유기산을 의미한다.
제 1항에 있어서, 다음의 표 1과 같은 X-선 분말회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정성 (Z)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸클로라이드 일염산염.

표 1
제 1항에 있어서, 다음의 표 2와 같은 X-선 분말회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 결정성 (Z)-2-(2-카르복시메톡시이미노)-2-(2-아미노티아졸-4일)아세틸클로라이드 일염산염.

표 2
다음 구조식(II)로 표시되는 유기산을 산할로겐화제와 반응시켜 다음 구조식(II-1)을 얻고, 무기산 또는 유기산을 가하여 카르복시보호기 제거와 동시에 결정성 산부가염 형태인 다음 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서, R₁, R₂는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R₃는 t-부틸, 디페닐메틸 등을 포함하여 통상적으로 사용되어지는 카르복시 보호기를 의미한다.
제 4항에 있어서, 산할로겐화제는 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스트리브로마이드, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 카르복시탈보호제로 사용되는 시약은 염산, 브롬산, 요오드산, 과염소산에서 선택되는 무기산 또는 포름산, 초산, 삼불화초산에서 선택되는 유기산임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 카르복시 탈보호 반응시 보호기의 종류에 따라 페놀, mp-크레졸, 아니솔에서 선택되는 양이온 트래핑제를 같이 사용할 수도 있음을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 구조식(II-1)로 표시되는 반응 중간체를 분리할 수도 있고 반응액상에서 바로 카르복시 보호기를 제거하여 구조식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.