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KR100249555B1 - 스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법 - Google Patents

스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법 Download PDF

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KR100249555B1
KR100249555B1 KR1019930703965A KR930703965A KR100249555B1 KR 100249555 B1 KR100249555 B1 KR 100249555B1 KR 1019930703965 A KR1019930703965 A KR 1019930703965A KR 930703965 A KR930703965 A KR 930703965A KR 100249555 B1 KR100249555 B1 KR 100249555B1
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KR
South Korea
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hydrogen
group
general formula
alkyl group
carbon atoms
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KR1019930703965A
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슈바트론 제라르드
Original Assignee
루게쥐농 프랑스와
라보라뚜와르 떼라멕스
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Priority claimed from FR9109015A external-priority patent/FR2679137B1/fr
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Priority claimed from FR9110160A external-priority patent/FR2680108B1/fr
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Abstract

본 발명은 약물화학분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 눈에 사용하기 위한 액제조성물의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 약제학적으로 허용되는 비활성담체 또는 비히클과 조합 또는 혼합되어 있는, 스테로이드 구조를 갖는 선택된 화합물을 최소한 하나 함유하는 것을 특징으로 하는, 눈에 사용하기 위한 약제조성물이다.
본 발명의 조성물은 녹내장 치료를 목적으로 한다.

Description

스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법
본 발명은 약품 화학 분야에 관한 것이며, 특히 약품 제조 기술 분야에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로, 안구 경로에 의해 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 운반체와 배합되거나 혼합된, 하기 화합물 A 내지 L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 스테로이드 구조의 화합물을 활성 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 안구용 약제 조성물에 관한 것이다:
A : 하기 일반식(1)의 19-노르 프레그나 4,6-디엔:
상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시 및 아실옥시기를 나타내고, R2는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, R과 R'는 함께 케토, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 아실옥시이미노기를 형성하거나, 개별적으로 R이 H인 경우에, R'는 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시기이고, R3는 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬기를 나타낸다.
B : 하기 일반식(Ⅱ)의 19-노르 4,6-디엔:
상기식에서, R2는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, R7은 R2와 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, R3는 상기 정의한 바와 같다.
C : 하기 일반식(Ⅲ)의 19-노르 프레그넨 구조의 화합물:
상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내며, R3는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며 Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, 점선은 임의의 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
D : 하기 일반식(Ⅳ)의 19-노르 프레그넨 유도체 :
상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, R2수소, 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, 점선은 임의의 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
E : 하기 일반식(Ⅴ)의 6-할로메틸 19-노르 프레그넨 유도체 :
상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, 점선은 임의의 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
F : 하기 일반식(Ⅵ)의 19-노르 안드로스텐 구조의 화합물 :
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, R'는 수소 또는 저급 알키닐을 나타내며, R은 메틸 또는 에틸을 나타내고, R5는 2개의 수소 또는 =O, =N-OH 또는기를 나타내며, 여기에서 R4는 수소, 또는 유기 카르복실산의 아실 잔기를 나타내고, R3는 2개의 수소 또는 =CH2를 나타낸다.
G : 하기 일반식(Ⅶ)의 프레그나디엔 :
상기식에서, R은 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
H : 하기 일반식(Ⅷ)의 프레그넨 유도체 :
상기식에서,점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, R1은 상기 정의한 바와 같다.
I : 하기 일반식(Ⅸ)의 3,20-디옥소 델타 4-프레그넨 화합물 :
상기식에서, R1은 유리, 에테르화 또는 에스테르화 히드록실기 또는 저급 알킬기를 나타내소, R3는 수소, 또는 탄수소 1 내지 4개의 저급 알킬기를 나타내며, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
J : 하기 일반식(Ⅹ)의 11,18-에폭시안드로스텐 화합물 :
상기식에서, 파선은 알파 또는 베타 배향을 나타내고, R은 수소, 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타낸다.
K : 하기 일반식(XI)의 코르티코스테로이드 :
상기식에서, R은 수소, 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타낸다.
L : 하기 일반식(XII)의 안드로스텐 화합물 :
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬기, 메톡시 알킬, 또는 카르복실산 또는 알킬 탄산으로부터 유도된 아실 잔기를 나타내고, R는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬기를 나타내며, R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 나타내고, 파선은 알파 또는 베타 배향을 나타낸다.
본 발명의 목적을 위해, 약제 조성물은 본 발명에 따라, 바람직하게는 즉각적 용해를 위한 고체 형태, 반고체 형태 또는 액체 형태로 존재하며, 일반식 (Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(XI) 또는 (XII)의 화합물은 플라스크, 튜브 또는 일회량 시스템 중에 분배된, 현탁액 또는 용액 중에 용해된 형태로 존재한다.
일반식(1)의 화합물 중에서는, 하기 일반식(1a)의 17알파-히드록시 19-노르 프레그나 4,6-디엔 3,20-디엔의 유도체가 특히 중요한 것으로 언급될 수 있다 :
상기식에서, R7은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 8개의 아실기를 나타내고, R3는 메틸 또는 프로필기이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물 중에서는, 하기 화합물 (a) 내지 (d)가 특히 중요한 것으로 언급될 수 있다:
(a) 하기 일반식(Ⅲa)의 17알파-히드록시 19-노르 프레그나 4,6-디엔 3,20-디온의 유도체 :
상기식에서,R7은 수소 원자 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 2-테트라히드로피라닐기, 또는 임의로 아릴 또는 시클로알킬기에 의해 치환된 탄소수 1 내지 10개의 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, Z는 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 본 출원인 명의로 1991년 7월 18일자 출원된 프랑스 특허출원 제91.09097호에 기술되어 있다.
(b) 하기 일반식(Ⅲb)의 17알파-히드록시 21-메틸 19-노르 프레그나 4,6-디엔 3,20-디온의 유도체 :
상기식에서, R4수소 원자, 저급 알킬기, 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산의 아실기를 나타내며, Z는 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 본 출원인 명의로 1991년 7월 18일자 출원된 프랑스 특허출원 제91.09097호에 일반식으로 게재되어 있다.
(C) 하기 일반식(ⅢC)의 19-노르 프레그나-4,6-디엔 3,20-디온의 17알파 및 21-알킬 유도체 :
상기식에서, R' 및 R"는 각각 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, R1은 R' 및 R"과 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, Z는 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 본 출원인 명의로 1991년 7월 18일자 출원된 프랑스 특허출원 제91.09097호에 일반식으로 게재되어 있다.
(d) 하기 일반식(Ⅲd)의 19-노르 프레그나 4-엔 유도체 :
상기식에서, R1은 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시기이고,파선은 알파 또는 베타 배향을 나타내며, Z는 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 본 출원인 명의로 1991년 7월 18일자 출원된 프랑스 특허출원 제91.09097호에 게재되어 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물 중에서는, 특히 하기의 화합물들이 언급될 수 있다 :
- 17알파-히드록시 프로게스테론
- 17알파-아세톡시 프로게스테론
- 17알파-메톡시 프로게스테론
- 6알파-메틸 17알파-아세톡시 프로게스테론
- 6-메틸 17알파-아세톡시 3,2-디옥소 프레그나 4,6-디엔
- 6알파, 17알파-디메틸 3,20-디옥소 프레그나 4-엔.
일반식(Ⅹ)의 화합물 중에서는, 특히 하기 구조식의 이소알도스테론 및 이것의 지방족 또는 방향족 에스테르가 언급될 수 있다:
일반식(XI)의 화합물 중에서는, 특히 하기 구조식의 코르텍솔론 및 이것의 지방족 또는 방향족 모노에스테르 또는 디에스테르가 언급될 수 있다. :
일반식(Ⅴ)의 화합물 중에서는, 특히 하기 구조식(Va)의 3,20-디옥소 17알파-아세톡시 6-클로로메틸 19-노르 프레그나 4,6-디엔 및 하기 구조식(Vb)의 3,20-디옥소 17알파-아세톡시 6-플루오로메틸 19-노르 프레그나 4,6-디엔이 언급될 수 있다:
일반식(Ⅵ)의 화합물 중에서는, 특히 하기 화합물들이 언급될 수 있다.
19-노르 테스토스테론
17알파-에티닐 19-노르 테스토스테론
3베타, 17베타-디아세톡시 17알파-에티닐 19-노르 델타 4-안드로스텐
3-옥시이미도 17알파-에티닐 19-노르 테스토스테론
3-옥소 17알파-에티닐 17베타-히드록시 13-에틸 고나 4-엔
11-메틸렌 17알파-에티닐 17베타-히드록시 13베타-에틸 고나 4-엔.
일반식(XII)의 화합물 중에서는, 특히 하기 화합물 (a) 및 (b)가 언급될 수 있다.
(a) 하기 일반식(XIIa)의 3-옥소 안드로스타 4-엔 :
상기식에서, R1은 수소, 임의로 치환된 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 8개의 유기 카르복실산 또는 알킬 탄산으로부터 유도된 아실기를 나타내며, R3는 상기 정의한 바와 같다.
(b) 하기 일반식(XIIb)의 3-옥소 17베타-알킬 안드로스타 4-엔 :
상기식에서, R1은 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 아실기를 나타내고, R은 할로겐 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬기이며, R3는 수소 또는 저급 알킬기이다.
이와 같이 해서 얻어진 제제에는, 필요에 따라, 누선 분비물과 등장성을 이루기 위한 무기염 또는 유기 유도체, 방부제 또는 안정화제 및/또는 산화방지제가 첨가된다.
안정화제로서는, 특히 에틸렌 디아미노테트라아세트산 및 이것의 염과 같은 킬레이트화제가 언급될 수 있다. 산화방지제로서는, 아스코르브산, 알칼리 금속 메타비설파이트, 알칼리 금속 하이포포스파이트, 살리실산 나트륨, 겐티스산 나트륨 또는 갈산 이소프로필이 언급될 수 있다.
하기의 설명에서 반대로 지적되는 경우를 제외하고, 저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소프로필, 3차-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실기이다.
할로겐은 불소 또는 염소 원자이다.
유기 카르복실산의 아실 잔기는 탄화 수소 부분에 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 벤조일, 디클로아세틸, 바닐로일, 이소바닐로일, 트리메톡시 벤조일, 나프토일(알파 또는 베타), 푸로일, 니코티노일 또는 테노일이다.
알킬 탄산의 알킬 잔기는 알킬 사슬에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 (시크롤로알킬)메틸 탄산기 또는 (시클로알킬)프로필 탄산기이다.
본 발명에 따르는 조성물은 안구내 고혈압 및 녹내장 질환의 치료에 관련된다. 이 조성물은 0.05 내지 1%의 스테로이드 활성 성분을 함유한다. 조성물은 활성 성분을 적당한 수성 용매 중에서 용액 또는 현탁액으로 만듦으로써 제조된다.
3가지 유형의 녹내장이 존재하는 것으로 공지되어 있다 :
1, 모든 녹내장의 86%를 나타내는 원발성 녹내장, 원발성 녹내장의 범주로부터 하기와 같은 매우 중요한 2가지 유형이 구별된다 :
- 개방우각 녹내장(OAG)
- 폐색우각 녹내장(CAG)
2. 속발성 녹내장.
3. 선천성 녹내장.
이들 질환의 임상적 신호는 시력의 저하, 시야의 결핍, 및 점진적으로 실명을 유도하는 시신경 섬유의 변화 등의 시신경 장애의 신호이다.
대부분의 경우에 15mmHg±2.5mmHg 이상의 안구내 압력(IOP)이 관찰된다.
현재의 치료 방법은 모두, 가장 즉시 정량확할 수 있는 신호이고 치료의 효력을 보장하는 상기 IOP 를 정상화시키는 것이 목적이다.
현재의 국소 치료는 교감신경 흥분성 또는 부교감신경 흥분성인 자율신경계의 호르몬(아드레날린, 에피네프린, 필로카르핀 등)의 약리학적 효과와 유사한 약리학적 효과를 나타낸다.
지난 십여년에 걸친 베타-차단 물질의 작용에 대한 발견은 또한 안구수준에서 교감신경- 및 부교감신경 흥분계의 중요성을 증감시켰다.
사용된 일반적인 치료 방법(경구적으로 또는 관류로서)은 국소 치료와 같이 방수의 생성을 감소시키는 것이 목적이다(필로카르핀은 예약임).
상기 모든 치료 방법은 의학적인 관리를 규칙적으로 행해야 하는 불편이 있다. 이들 물질의 사용은 하기와 같은 많은 상당한 금기를 제공한다.
- 베타-차단제 : 기관지 천식, 심혈관 부전 등
- 항-녹내장성 교감신경 흥분작용(폐색우각 녹내장)
- 항-녹내장성 부교감신경 흥분작용(홍채 모양체염), 및 물질의 성질에 따라 다른 많은 바람직하지 않은 효과(각막-결막 반응, 홍채의 동공산대(산동) 또는 동공축소, 안구 건조, 시야의 변형, 심혈관 효과, 일반적인 호흡 효과, 피부학적 효과 등).
본 발명에 따르는 약제 조성물은 이러한 상황을 개선시키는 것이 목적이다. 본 발명의 조성물은 최소한 동등한 효력을 가지지만, 특히 시험된 용량에서 이들의 내성 및 무해성은 상당히 더 양호하다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 개방우각 및 폐색우각 녹내장 둘 모두에 작용하며, 실제로 바람직 하지 않은 부작용 및 상기 언급된 금기 중 어느 것도 나타내지 않는다.
정상 눈의 IOP에 대한 프로게스테론의 조절 역할을 설명하기 위해 선행 연구가 이미 시도되었다. 프로게스테론 및 심지어 황체 호르몬까지도 이미 사용되었다. 이들 물질은 피검자의 안구내 압력을 저하시켰지만 일시적인 것에 불과하였으며, 이러한 효과는 임신 제제의 이뇨작용, 쥐에서 아트로핀에 기인한 동공산대를 감소시키는 루테인의 부교감신경 친화성 작용, 및 마지막으로 폴리큘린의 눈에 대한 저혈압 작용의 길항 작용 효과에 기인하는 것으로 주목되었다 [참조 : Arztlich, Wochenschrift 5 (1950) 34]. 보다 최근에는, 프로게스테론이 PGA2의 정맥내 관류에 대한 눈의 고혈압 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다. [참조 : TZU LUNG CHIANG, Prostaglandins 4, 3(1973) 415]. 그러나, 단기간 지속되지만 상당한 효과를 유발시키기 위해서, 투여되는 프로게스테론의 용량은 상당하였다(25mg/kg). 상기 참고 문헌의 저자와 동일한 저자는 프로게스테론이 안구내 압력의 증가에 대해 길항 작용을 한다는 것을 확인하였다. [참조 : Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304].
프로게스테론의 효과는 국소 투여된 에피네프린 또는 에페드린의 효과와의 상승 작용으로부터 유발되는 것으로 여겨진다.
저자들의 결론은, 프로스타글란딘에 반응하여, 안구내 고혈압에 대한 프로게스테론에 의한 치료의 효력이 제한되었다는 것이다. 매우 많은 양의 프로게스테론이 자주 투여되는 것이 필요하였다. 상기 저자들에 따르면, 프로게스테론의 작용은 순환하는 카테콜아민과의 상승 작용을 유발한다.
더욱이, 정맥을 통한 관류에 의해 투여된 PGE는 방수에서의 단백질 생성 수준의 증가를 완전히 억제한다.
또한, 이러한 프로게스토미메틱 물질의 눈에 대한 작용은 프로게스테론의 공지된 성질과는 무관하며, 특히 프로게스토미메틱 효과와 관련이 없는 것으로 여겨진다. 그 이유는, 본 발명에 따르는 약제 조성물의 효력이 프로게스테론 수용체에 대한 활성 성분의 친화성의 공지된 수준 또는 프로게스테론 활성의 수준과 관련되지 않기 때문이다.
이러한 작용은 방수의 배출의 원인이 되는 구조에 대해 부과되는 것으로 여겨진다. 따라서, 가장 효과적인 생성물을 결정하기 위하여 유사한 스테로이드 물질, 특히 프로게스테론 작용이 부족한 것으로 여겨졌던 안드로스탄 유도체를 사용하여 발견하고 실험하는것이 관심사가 되었다.
유용한 투여량은 각각의 눈에 대해 매일 0.05 내지 1%의 일반식(1)내지 (XII)의 활성 성분을 함유하는 용액 또는 현탁액 1 내지 5 방울이다. 상기 용액 또는 현탁액은 일반식(1) 내지 (XII)의 활성성분을 0.1 내지 0.5%함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물을 시험하기 위하여 하기와 같이 2가지 실험모델을 사용하였다:
- 5% 글루코오스 용액의 주사에 의한 토끼의 실험적 녹내장 모델 :
보노미와 콜(BONOMI and Coll)에 의해 설명된 상기 모델은 토끼에 대한 5% 글루코오스의 주사가 5 내지 10분 이내에 안구내 압력을 8mmHg증가시킨 후, 약 40분내에 정상 수치로 복귀시키는 것을 나타낸다. IOP의 이러한 변형의 메카니즘은 혈액 희석에 의한 혈액의 삼투압의 감소 뿐만 아니라 육주 세포의 수화에 의한 방수의 흐름의 용이성의 감소에 의해 설명된다.
-알파-키모트립신의 주사에 의한 실험적 녹내장 모델 :
녹내장은 눈의 후실에 단백질 분해효소인 알파-키모트립신을 주사함으로써 시험을 수행하기 1달 전에 유발시킨다. 이에 의해, 수정체 소대의 용해, 후실에서 수정체의 탈구 및 홍채 각의 기계적인 폐색에 의한 고혈압이 유발된다.
이들 모델에 대하여, 본 발명에 따르는 화합물은 0.1 재지 0.5%의 농도에서, 농도에 비례하여 안구내 압력의 신속하고 상당한 감소를 유발한다.
특히, 17알파-메틸 17베타-히드록시 3-옥소 안드로스타 4-엔 및 이것의 에스테르; 6-피발로일옥시메틸 3,20-디옥소 17알파-아세톡시 19-노르 프레그나 4,6-디엔; 코르텍솔론 및 이것의 에스테르; 17알파-히드록시 프로게스테론 및 3,20-디옥소 6-히드록시메틸 17알파-아세톡시 19-노르 프레그나 4,6-디엔은 고혈압성으로 된 동물의 안구내 압력을 상당히 감소시키며, 이러한 감소는 통계학적으로 매우 상당하다(p<0.01).

Claims (14)

  1. 안구 경로에 의해 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 비활성 담체 또는 부형제와 배합 또는 혼합된, 하기 화합물 A 내지 L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 스테로이드 구조의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 안구내 고혈압, 녹내장 질환 또는 이들 모두를 치료하기 위한 약제 조성물 :
    A : 하기 일반식(1)의 19-노르 프레그나 4,6-디엔 :
    (상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시기를 나타내고, R2는 수소 또는 저급 알킬기를 나타내며, R과 R'는 함께 케토, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 아실옥시이미노기를 형성하거나, 개별적으로, R이 H인 경우, R'는 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시기이고, R3는 탄소수 1 내지 3개의 저급 알킬기를 나타낸다) ;
    B : 하기 일반식(Ⅱ)의 19-노르 4,6-디엔 :
    (상기식에서, R2는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, R7은 R2와 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, R3는 상기 규정된 바와 같다) ;
    C : 하기 일반식(Ⅲ)의 19-노르 프레그넨 구조의 화합물 :
    (상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다);
    D : 하기 일반식(Ⅳ)의 19-노르 프레그넨 유도체 :
    (상기식에서, R1은 히드록시, 알콕시, 아실옥시 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다) ;
    E : 하기 일반식(Ⅴ)의 6-할로메틸 19-노르 프레그넨 유도체 :
    (상기식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R1및 R2는 상기 규정된 바와 같으며, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다) ;
    F : 하기 일반식(Ⅵ)의 19-노르 안드로스텐 구조의 화합물 :
    (상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, R'는 수소 또는 저급 알키닐기를 나타내며, R은 메틸 또는 에틸을 나타내고, R5는 2개의 수소 또는 =O, =N-OH 또는기를 나타내며, 여기에서 R4는 수소 또는 유기 카르복실산의 아실 잔기를 나타내고, R3는 2개의 수소 또는 =CH2를 나타낸다) ;
    G : 하기 일반식(Ⅶ)의 프레그나디엔 :
    (상기식에서, R은 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, R1및 R3는 상기 규정된 바와 같다) ;
    H : 하기 일반식(Ⅷ)의 프레그넨 유도체 :
    (상기식에서, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며, R1은 상기 규정된 바와 같다) ;
    I : 하기 일반식(Ⅸ)의 3,20-디옥소 델타 4-프레그넨 화함물 :
    (상기식에서, R1은 유리, 에테르화 또는 에스테르화 히드록실기 또는 저급 알킬기를 나타내고, R3는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬기를 나타내며, 점선은 2개의 수소 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다) ;
    J : 하기 일반식(Ⅹ)의 11,18-에폭시안드로스텐 화합물 :
    (상기식에서, 파선은 알파 또는 베타 배향을 나타내고, R은 수소, 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타낸다) ;
    K : 하기 일반식(XI)의 코르티코스테로이드 :
    (상기식에서, R은 수소, 또는 탄소수 1 내지 10개의 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타낸다) ; 및
    L : 하기 일반식(XII)의 안드로스텐 화합물 :
    (상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬기, 메톡시 알킬, 또는 유기 카르복실산 또는 탄산으로부터 유도된 아실 잔기를 나타내고, R은 수소, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬기를 나타내며, R3는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬기를 나타내고, 파선은 알파 또는 베타 배향을 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 하기 일반식(Ⅰa)의 17알파-히드록시 6-메틸 3,20-디옥소 19-노르 프레그나 4,6-디엔인 것을 특징으로 하는 약제 조성물 :
    상기식에서, R3는 메틸기 또는 프로필기를 나타내고, R7은 수소, 또는 탄소수 1 내지 8개의 아실기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 하기 일반식(Ⅲa)의 17알파-히드록시 3,20-디옥소 19-노르 프레그나 4,6-디엔의 유도체인 것을 특징으로하는 약제 조성물 :
    상기식에서, R7은 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 2-테트라히드로피라닐기, 또는 아릴, 시클로알킬 또는 아실기에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 10개의 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타낸다.
  4. 제1항에 있어서, 활성 성분이 하기 일반식(Ⅲb)의 17알파-히드록시 3,20-디옥소 21-메틸 19-노르 프레그나 4,6-디엔의 유도체인 것을 특징으로 하는 약제 조성물 :
    상기식에서, R4는 수소, 저급 알킬기, 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기 또는 탄소수 1 내지 10개 유기 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 활성 성분이 하기 일반식(Ⅲc)의 3,20-디옥소 19-노르 프레그나 4,6-디엔의 알킬화된 유도체인 것을 특징으로 하는 약제 조성물 :
    상기식에서, R' 및 R"는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, R1및 R' 및 R"과 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 나타내며, Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 활성 성분이 하기 일반식(Ⅲd)의 19-노르 프레그나 4-엔 유도체인 것을 특징으로 하는 약제 조성물 :
    상기식에서, R1은 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 아실옥시기를 나타내고, Z는 수소, 알킬기 또는 아실기를 나타내며, 파선은 알파 또는 베타 배향을 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서, 활성 성분이 6-(피발로일옥시 메킬) 17알파-히드록시 3,20-디옥소 19-노르 프레그나 4,6-디엔인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 활성 성분이 17알파-아세톡시 6-메틸 3,20-디옥소 19-노르 프레그나 4,6-디엔인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 활성 성분이 이소알도스테론인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  10. 제1항에 있어서, 활성 성분이 코르티코스테론인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약제 조성물이 누선 분비액(lachrymal secretions)과 동일한 등장성을 가지도록 등장제(isotonicity agent)가 첨가되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 안정제가 첨가되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 산화방지제가 첨가되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 활성 성분의 함량이 0.05 내지 1%인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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