KR100237962B1

KR100237962B1 - 신규한 벤즈옥사졸

Info

Publication number: KR100237962B1
Application number: KR1019970702390A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 제이 카발라; 마크 체신; 피터 호퍼; 로이드 돌비
Original assignee: 그린 마틴; 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨; 브라이언 쥐 테슬리
Priority date: 1994-10-12
Filing date: 1995-10-11
Publication date: 2000-02-01
Anticipated expiration: 2015-10-11
Also published as: EP0785927A1; DE69531623D1; DE69531623T2; SK45497A3; NO971684D0; PL319605A1; AU4231796A; NO971684L; AU699489B2; ATE248153T1; FI971489L; FI971489A0; FI971489A7; CA2202273A1; EP0785927B1; WO1996011917A1; EP0785927A4; BG101422A

Abstract

본 발명은 효과적인 PDE IV 억제제인 신규한 화합물들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 예컨대, PDE III 억제에 대해 향상된 선택성을 구비함과 동시에 테오필린 또는 롤리프람에 비해 향상된 PDE IV 억제효과를 갖는다.

Description

[발명의 명칭]

신규한 벤즈옥사졸

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

[배경기술]

천식은 다수의 염증 및 면역세포, 스파스모겐, 염증성 매개체, 싸이토카인 및 성장인자들의 협력작용을 포함하는 복잡한 질병이다. 최근 실무에서는 천식의 치료를 위해 4가지의 주된 클래스의 화합물들, 즉 기관지확장제(예컨대, β-아드레노셉터 작동제), 소염제(예컨대, 코르티코스테로이드류), 예방성 항알러지제(예컨대, 크로몰린 소듐) 및 기관지확장 및 소염 활성을 모두 갖는 것으로 보이는 크산틴(예컨대, 테오필린)이 이용되어 왔다.

테오필린은 천식의 치료에서 우선적으로 선택되는 바람직한 약물이었다. 테오필린은 그의 직접적인 기관지확장 효과 때문에 많이 이용되어 왔음에도 불구하고, 현재 테오필린의 치료 가치는 소염 활성으로부터 유래된 것으로 생각된다. 테오필린의 아직까지 명확하게 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 테오필린의 몇몇 세포 활성들이 싸이클릭 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라이즈(PDE) 저해제, 아데노신 수용체 길항, 카테콜아민 방출의 촉진을 포함하는 항-천식제로서의 활성 및 그의 억제 T-림프구들의 수 및 활성을 증가시키는 능력에 중요한 것으로 생각된다. 이러한 모든 것들이 실제로 그의 활성에 기여할 수 있지만, PDE 저해만이 소염성 및 기관지확장 모두를 담당할 수 있다. 그러나, 테오필린은 좁은 치료 인덱스를 갖는 것으로 알려져 있고, 문제가 되는 넓은 범위의 바람직하지 못한 부작용들을 갖는 것으로 알려져 있다.

사이클릭 뉴클레오타이드 포스포다이에스테라제류(cyclic nucleotide phosphodiesterases, PDEs)들은 항천식 약제에 대한 분자 표지로서 주목받아 왔다. 사이클릭 3′,5′-아데노신 모노포스페이트(cAMP)와 사이클릭 3′,5′-구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 다수의 호르몬, 신경전달물질 및 오토코이드(autocoids)에 대한 세포의 기능적 반응들을 매개하는 2차 전달물질로서 알려져 있다. 천식의 병태생리에 있어서, 적어도 두 가지의 치료적으로 중요한 효과들은 키 셀(key cell)에서의 포스포다이에스테라제 저해 및 그 결과로서 발생하는 세포내 사이클릭 3′,5′-아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 3′,5′-구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 증가로부터 결과될 수 있다. 이들은 기관지확장을 초래하는 평활근이완과 소염 활성을 나타낸다.

세포내 분포가 서로 상이한 다수의, 서로 상이한 다수의, 서로 구별되는 PDE 동위효소(isoenzyme)들이 존재한다는 사실이 알려져 있다. 하나의 동위효소 또는 다른 것에 대한 상당한 정도의 선택성을 갖는 여러 가지 저해제들이 합성되어 왔다.

동위효소-선택적 저해의 구조-활성 관계(structure-activity relationship: SAR)는 예컨대, Theodore J. Torphy 등의 논문(“Novel Phosphodiesterase Inhibitors For The Therapy 0f Asthma”, Drug News ＆ Perspectives, 6(4) May 1993, pp203-214)에 상세하게 기술되어 있다. PDE 효소들은 그들의 cAMP 및 cGMP의 구수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 감수성 및 여러 가지 화합물에 의한 선택적 저해에 따라 5개의 군으로 분류될 수 있다. PDE I 은 Ca²⁺/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE II는 cGMP에 의해 자극되고, 심장 및 부신에서 발경된다. PDE III는 cGMP에 의해 저해되고, 이 효소의 억제는 양성 근수축활성을 만든다. PDE IV는 cGMP 특이성이고 그의 억제는 기도이완, 항염증 및 항우울 활성을 유발한다·, PDE V는 혈관 평활근 내의 cGMP 함량을 조절하는 데 중요하여, PDE V 억제제는 심혈관활성을 가질 것으로 보인다.

수많은 구조-활성 관계 연구로부터 밝혀진 PDE III 저해활성을 갖는 화합물들이 존재하지만, PDE IV 저해제의 구조 클래스(structure class)의 수는 상대적으로 제한되어 있다. 다음과 같은 구조를 갖는 롤리프람의 유사체:

및 다음과 같은 구조를 갖는 Ro-20-1724:

가 연구되었다.

초기에는 항우울제 활성 때문에 연구되었던 롤리프람(rollpram)은 PDE IV 효소를 선택적으로 저해하는 것으로 입증되었고, 그 이래로 이러한 화합물은 PDE 효소 서브타입 분류의 기준이 되어 왔다. 이들은 PDE IV 저해제로 상당한 치료 효능이 있을 것으로 보인다. 항우울 작용을 제안한 초기의 연구 외에, 롤리프람은 그의 소염 효과, 특히 천식에서의 소염 효과에 대해 조사연구되었다. 생체외에서, 롤리프람, Ro-20-1724 및 기타의 PDE 저 해제들은 (1)비만세포, 호염기구, 단핵구, 및 호산구에 있어서 매개체 합성/분비; (2)호중구 및 호산구에서의 호흡 폭발(respiratory burst), 화학주성, 및 탈과립(degranulation); 및 (3)림프구에서의 유사분열촉진인자-의존성 성장 및 분화를 저해하는 것으로 증명되었다(The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes, John A Lowe, 111, et at., Drugs of the Future 1992, 17(9) :799-807).

PDE IV는 모든 주요 염증세포(major inflammatory cells)에 존재한다. 그의 적제는 기관 및 기관지에서 세포활성의 하향 조정을 초래하고 평활근세포를 이완시킨다 한편, 심근층에 존재하는 PDE III의 억제는 심장 수축의 세기와 속도를 모두 증가시킨다. 이들은 소염제의 바람직하지 못한 부작용들이다. 비선택적 PDE 저해제인 테오필린은 PDE III 및 PDE IV를 모두 저해하여, 바람직한 항천식 효과 및 바람직하지 못한 심혈관자극을 초래한다. 이와같은 주지된 PDE 등위효소들간의 차이에 의해 테오필린 요법에서와 같은 다수의 부작용 없이 소염 및 기관지확장을 동시에 확보할 수 있다. 지난 10년간 많은 서구 국가에서의 천식에 기인하는 이완상태 및 치사 발생의 증가로 인해서 이 질병의 염증성 및 흡입된 스테로이드의 이점에 대하여 임상적으로 관심이 집중되어 왔다. 소염성 및 기관지확장성을 모두 구비하는 신약의 개발이 가장 바람직할 것이다.

선택적인 PDE IV 저해제가 테오필린 보다 부작용의 발생이 적어 더 효과적일 것으로 보인다. 임상보고서는 이러한 가설을 증명해왔다.

따라서, 보다 선택적이고 향상된 PDE IV 저해를 제공하는 신화합물의 개발에 많은 노력이 경주되어 왔다.

[발명의 상세한 설명]

따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 유효한 PDE IV 저해제인 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 보다 낮은 PDE III 저해를 시현하면서 효과적인 PDE IV 저해제로 가능한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 롤리프람 또는 다른 공지의 화합물들과 동등하거나 그 보다 뛰어난 PDE IV 저해 효과를 가지면서도 저해 효과와 관련하여 매우 높은 선택성을 시현하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 종양괴사인자(tumor necrosis factior)와 같은 사이토카인(cytokine)의 비정상적으로 높은 생리적 농도와 관련된 질병상태를 치료하기 위한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명의 신규한 화합물의 합성방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 신규한 화합물을 함유하는 천식, 알러지, 염증, 우울증, 치매, 사람 면역결핍 바이러스에 의해 유발된 질병 및 사이토카인(cytosine)의 비정상적으로 높은 생리적 농도와 관련된 질병 치료제를 제공하는 것이다.

상술한 목적과 기타의 목적의 견지에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식에서, X는 0 또는 S이고,

R₁및 R₂는 독립적인 것으로, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, QZ₂, OQZ₂, OCOQZ₂, NHQZ₂, 또는 NHCOQZ₂; 여기서 Q는 탄소원자수 1∼12의 결합 또는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고, Z₂는 수소원자, CH(OH)QH, OQH, NO₂, N(QH)2, CO₂QH, CON(QH)₂, CON(OH)QH, NHCON(QH)₂, N(OH)CON(QH)₂, CH=NOCOQH, CH=NOCON(QH)₂, COQH, N(OH)COQH 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 군의 하나 이상의 구성원을 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, OH, OQH, NO₂, NH₂, CO₂QH, CON(QH)₂, OCOQH 및 OCON(QH)₂에 의해 치환된 것이며;

R₃는 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 OH, O-알킬, O(CO)알킬, O-사이클로알킬, 할로겐 원자, NH₂, NO₂, HO-알킬, R₅또는 R₆로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3구성원들에 의해 치환된 아릴/헤테로아릴(여기서, R₅및 R₆는 이하에서 상세히 정의되는 바와 같은 비치환 또는 치환 알킬기들이다);

Z₁은 -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로부터 선택되는 결합이고(단, Z₁R₃는 3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐인 경우는 제외); 및

R₄는 수소원자 또는 할로겐원자이다.

본 발명와 목적상 “저급 알킬(lower atkyl)”이라는 용어는 1∼3의 탄소원자수를 갖는 직쇄 또는 분쇄상 라디칼을 의미한다.

본 발명의 바람직한 양상에 있어서, 상기 화학식 I의 조성물들은 약 10μM 미만의 PDE IV IC₅₀을 갖는 벤즈옥사졸계 화합물들이다.

본 발명의 화합물들은 첨부된 실시예에서 입증되는 바와 같이 사람 또는 기타의 포유동물에서 PDE IV의 매개 또는 저해에 대하여 효과적이다. 더욱이, 이러한 화합물들은 PDE III 저해에 의해 유발되는 바람직하지 못한 심혈관 자극을 일으키지 않고 기관지확장 및 항염증 특성을 모두 구비하는 선택적인 PDE IV 억제제이다.

이러한 화합물들 중 다수는 테오필린과 비교할 때 실질상 동등하거나 또는 더 우수한 PDE IV 저해 효과를 갖는다.

본 발명은 알러지 및 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물들을 투여하는 과정을 포함하는 알러지 및 염증성 질병의 치료방법에도 관계한다.

본 발명의 유효량의 상술한 본 발명의 화합물들을 PDE IV 저해를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 과정을 포함하는, 포유동물, 특히 사람에 있어서 PDE IV활성의 효소 또는 촉매 활성의 매개 또는 억제방법에도 추가로 관계한다.

본 발명의 화합물들은 종양괴사인자(TNF)가 생리적으로 해로울 정도로 과잉되는 것과 관련된 질병상태의 치료와 같은, 사람 및 다른 포유동물에서의 다른 질병상태의 치료에도 용도전개가 가능하다. 종양괴사인자는 단핵구, 대식세포 및 t-림프구를 활성화한다. 이러한 활성화는 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 TNF 및 TNF에 의해 조절되는 다른 사이토카인들의 생산에 관련된 다른 질병상태의 진전에도 관련된다. 따라서, 본 발명의 조성 물들은, 천식, 알러지, 염증, 우울증, 치매증, 아토퍼성 질병, 비염 및 사이토카인, 염증성 사이토카인 및 케모카인들의 생리적 농도가 비정상적으로 높은 것과 관련된 질병을 앓고 있는 포유동물에게 유효량으로 투여될 수 있다.

특정한 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물들은 다음 화학식으로 표현되는 화합물들이다.

[화학식 1]

상기 식에서, X는 O 또는 S이고,

R₁및 R₂는 독립적인 것으로, 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, QZ₂, OQZ₂, OCOQZ₂또는 NHCOQZ₂, 여기서 Q는 탄소원자수 1∼12의 결합 또는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고, Z₂는 수소원자, CH(OH)QH, OQH, NO₂, N(QH)₂, CO₂QH, CON(QH)₂, CON(OH)QH, NHCON(QH)₂, N(OH)CON(QH)₂, CH=OCOQH, CH=NOCON(QH)₂, COQH, N(OH)COQH 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 군의 하나 이상의 구성원을 포함하는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 알킬기, OH, OQH, NO₂, NH₂, CO₂QH, CON(QH)₂, OCOQH 및 OCON(QH)₂에 의해 치환된 것이며;

Z₁은 -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로부터 선택되는 결합이고(단, Z₁R₃는 3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시- 페닐인 경우는 제외); 및

R₄는 수소원자 또는 할로겐원자이며,

R₅는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼12의 분쇄상 또는 직쇄상 알킬기, 바람직하게는 저급알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, R₆는 하나이상의 할로겐 원자 또는 탄소원자수 1∼6의 알킬기에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 1∼12의 사이클로알킬기로, 바람직하게는 치환되기 않았거나 다음에 도시된 바와 같은 R₇에 의해 치환될 수 있는 사이클로펜틸기이고,

상기 식에서, R₇은 수소원자 또는 치환되지 않았거나 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알콕시기, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도 또는 치환 또는 비치환 아미노기에 의해 치환된 탄소원자수 1∼6의 포화 또는 불포화 직쇄상 저급 알킬기이다.

특정한 바람직한 실시양태에 있어서, R₄는 염소와 같은 할로겐 원자이고; R₁또는 R₂중 하나는 수소원자이고 X는 산소 또는 황원자로, 바람직하게는 산소 원자이다.

추가의 바람직한 실시예에 있어서, Z₁은 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-로 구성되는 군으로부터 선택되는 결합이다.

R₁또는 R₂중 하나 또는 둘 모두가 QZ₂인 본 발명의 견지에 있어서, O는 바람직하게는 알케닐렌기 또는 알키닐렌기이다. 적당한 알케닐렌기들의 일예로는 -CH=CH- 및 -CH₂-CH=CH-를 포함하고; 적당한 알키닐기들은 -C≡C- 및 -C≡C-CH₂-를 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은 알킬렌기로서 Q를 포함한다. 적당한 기들의 비제한적인 리스트는 -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-를 포함한다.

본원의 이러한 양상에 있어서, 포함될 경우 Z₂는 바람직하게는 2-피리딘 또는 2-티아졸기이다.

R₃는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 바이클로로 및 바이플루오로페닐, 클로로-플루오로페닐 및 이들의 유사물과 같은 비치환 또는 치환된 페닐기를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양상에서, 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐; 3,5-디-t-4-아세톡시페닐; 3,4-디메톡시페닐 및 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐과 같은 R₃기들을 포함한다.

본 발명의 다른 양상에 있어서, X는 O 또는 S, 바람직하게는 산소원자이고, Z₁이 CH₂-일 때 R₃는

여기서, R₅는 수소원자 또는 탄소원자수 1∼12의 분쇄 또는 직쇄상 알킬기이고, 바람직하게는 저급 알킬기이며, 가장 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, R₆는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기에 의해 치환될 수 있는 탄소원자수 1∼12의 알킬기이고, 바람직하게는 다음 식에 도식된 바와 같은 R₇에 의해 치환될 수 있는 사이클로펜틸기이며;

상기 식에서, R₇은 수소원자 또는 치환되지 않았거나 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 알콕시기, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도 또는 치환 또는 비치환 아미노기에 의해 치환된 탄소원자수 1∼6의 포화 또는 불포화 직쇄상 저급 알킬기이며,

R₃은 수소원자, 저급 알킬기 또는 할로겐원자이다.

본 발명의 추가의 양상에 있어서, R₃는 클로로페닐 또는 다이-t-부틸-하이드록시 벤질기와 같은 부분들을 포함한다.

본 발명의 특정한 바람직한 화합물들은 다음을 포함한다;

(I) 7-알릴-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 벤질)-벤즈옥사졸;

(II) 5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸;

(III) 5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-(2-(2-티아졸릴)-에티닐)-벤즈옥사졸;

(IV) 7-브로모-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-벤즈옥사졸;

(V) 7-브로모-5-클로로-2-(3,4-다이메톡시-벤질)-벤즈옥사졸;

(VI) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-7-니트로-벤즈옥사졸;

(VII) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-4-하이드록시-벤즈옥사졸;

(VIII) 4-아세톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)벤즈옥사졸;

(IX) 4-(5-클로로-2-(2-클로로페닐)벤즈옥사졸-7-일)부탄-2 -온;

(X) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-4-(2-피리디닐메톡시)벤즈옥사졸 하이드로클로라이드;

(XI) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-7-(2-피리딘카르보닐아미노)-벤즈옥사졸; 및

(XII) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-7-브로모-벤즈옥사졸.

본 발명의 바람직한 양상에 있어서, 본 발명에 따른 화합물들은 약 10μM 미만의 PDE IV IC₅₀, 바람직하게 롤리프람의 그것 보다 작은 PDE IV IC₅₀을 갖는다.

대표적인 수의 이러한 분자들의 합성으 설명은 실시예에서 기술한다. 본 발명의 범주 내에 포함되기는 하지만 실시예에서 구체적으로 도시되지 않은 다른 분자들의 합성은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들에게 공지된 변형을 가한 기재 방법을 이용함으로써 행해질 수 있다.

본 발명의 화합물들은 매우 효과적인 PDE IV 저해제인 것으로 밝혀졌는데, 본 발명 화합물들의 PDE IV 저해는 350 μM 부근에서 PDE IV의 50% 저해(IC₅₀)를 시현하는 테오필린의 그것 보다 훨씬 크다. 또한, 동일한 분석에서 롤리프람의 PDE IV의 50% 저해(IC₅₀)는 2.8μM 이었는데 반하여, 실시예 1에서 제조된 화합물의 PDE IV의 50% 저해(IC₅₀)를 제공하는 농도는 0.6μM이다. 기록상으로, 롤리프람의 IC₅₀은 3.5μM인 것으로 간주되었다. 어떠한 경우는 본 발명의 화합물이 롤리프람(또는 테모필린)에 비해 몇 배 더 효과적인 PDE IV 저해제라는 것은 분명한 사실이다.

실시예 1의 화합물에 따라 제조된 화합물에 대한 PDE III 저해는 10μM에서 단지 22%뿐이었는데, 본 발명의 화합물은 분명히 고도로 선택적인 PDE IV 저해제이다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 PDE IV 저해를 필요로 하는 모든 사람에게 투여될 수 있다. 투여는 경구투여, 국소투여, 좌약, 흡입 또는 가스주입법(insufflation) 또는 비경구투여에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명은, 적당한 경우에, 전술한 혼합물들의 모든 약제학상 허용가능한 염들을 포함할 수도 있다. 당업자들은 본 발명에 특허청구된 화합물들의 산부가 염(acid addition salts)들이 상기 화합물들을 여러 가지 공지된 방법들을 통해서 적당한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 그렇지 않으면, 알카리 금속 및 알카리 토금속염들은 본 발명의 화합물들을 공지된 여러 가지 방법에 의해 적당한 염기와 반응시켜 제조된다.

정제, 겔캡(gelcap), 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지스(logenges) 및 벌크 파우다와 같은 고체형태 및 에멀젼, 용액 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함하는 여러가지 경구 제형들이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 단독으로 투여되거나 희석제, 현탁제, 가용화제, 바인더, 붕괴제, 보존제, 착색제, 윤활제 및 그 유사물 등을 포함하지만, 반드시 이들로 국한되는 것은 아닌, 당업계에 공지되어 있는 여러 가지 약제학상 허용가능한 담체 및 부형제들과 화합될 수 있다.

본 발명의 화합물들이 경구용 정제 내에 포접될 때 이러한 정제는 압축되거나 정제 균질화되거나, 당의로 코팅되거나, 박막코팅되거나, 다중 압축되거나 또는 다중 충으로 형성될 수 있다. 액상 경구용 제형은 적당한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 착색제, 및 방향제를 포함하는, 수용성, 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액 및 비-비등성(non-effervescent) 과립들로 재구성된 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 비 경구적으로 삽입될 때, 이들은 건성 에어로졸로 제형화되거나 수용액 또는 부분적으로 수용성인 용액으로 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들이 경구용 제형 내에 포접될 때, 이러한 제형이 위장관 내에서 상기 화합물들이 즉각적인 방출을 제공하거나, 또는 위장관을 통해서 느린 및/또는 지속적인 방출을 제공할 것으로 예상된다. 매우 광범위한 서방성 및/또는 지속방출성 제형들이 당업계에 잘 알려져 있고, 본 발명의 제형에 대해서도 이용될 것으로 예상된다. 서방성 및/또는 지속방출성은 예컨대, 경구용 제형을 코팅하거나 본 발명의 화합물(들)을 서방성 및/또는 지속방출성 매트릭스 내에 포접시키는 방법에 의해 부여될 수 있다.

경구용 제형의 제형화에 이용될 수 있는 약제학상 처용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예들은 제약학 부형제 핸드북(Handbook of Phamaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986), 본원에 참고자료로 첨부)에 기술되어 있다. 고형 경구용 제형을 제조하는 기술 및 조성물은 본원에 참고자료로 첨부되고 Marcel Dekker, Inc.에 의해 출판된 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 2판에 기술되어 있다. 정제(압축성형된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 환약을 제조하는 기술 및 조성물도 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Oxol, editor), 1553-1593(1980)(본원에 참고자료로 첨부)에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물들이 삽입(예컨대, 계속적인 삽입 또는 농축괴 삽입)에 의한 비경구 투여를 위해 포접되는 경웅, 비경구 투여용 제형은 오일 또는 수용성 부형제 내의 현탁액, 용액, 에멀젼의 형태일 수 있고, 이러한 제형들은 안정화제, 현탁제, 분산제 등과 같은 약제학상 필요한 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 삽입가능한 형태로 재구성하기 위한 분말의 형태일 수도 있다.

본 발명의 화합물들의 도스는 여러 가지 중에서 치료대상 병, 증상의 심각성, 투여경로, 투여간격의 빈도, 해로운 부작용의 존재, 및 이용된 특정한 화합물에 의존한다.

본 발명의 PDE IV 저해성 화합물들은 소의 기관지 평활근으로부터 분리된 PDE IV를 저해하는 화합물들의 능력을 기술한 이하의 실시예에 기술된 기술을 이용한 그들의 PDE IV 저해 효과에 대해 시험될 수 있다.

[실시예]

이하의 실시예들은 본 발명의 여러 가지 양상을 설명하기 위한 것으로, 어떠한 방식으로든 본 발명의 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

[실시예 1]

[7-알릴-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-벤즈 옥사졸의 제조]

(a) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드의 제조

3-하이드록시-4-메톡시 벤즈알데하이드(40g, 0.26mol), 탄산칼륨(40g, 0.29mol) 및 사이클로펜틸 브로마이드(32ml, 0.31mol)을 다이메틸포름아마이드(0.25ℓ)로 녹인 혼합물을 아르곤 기체 분위기 하에서 100℃로 가열하였다. 4시간 경과 후에, 추가적으로 사이클로펜틸 브로마이드(8.5ml, 0.08mol)을 첨가하고 4시간동안 계속 가열하였다 그 다음 상기 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에테르 및 소듐 바이카보네이트 수용액을 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 소듐카보네이트 수용액으로 세척하고, 포타숨카보네이트로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물은 2:1 헥산/에테르로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 연노란색 오일(52g, 89%)[~0.02mmHg에서 증류될 수도 있다]을 수득하였다.

분석 C₁₃H₁₆O₃에 대한 계산치 ; C 70,89, H 7.32; 측정치 : C 70.71, H 7.33

(b) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜의 제조

에탄올 40ml에 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드(38g, 0.17mol)를 녹인 용액과 소듐 보로하이드라이드(1.63g, 0.043mol)(1.63g, 0.043mol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였는 바, 이때 TLC에 의해 반응완결을 확인하였다. 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트를 증발시켜 다음 단계에 적합한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜(37g, 98%)를 수득하였다.

(c) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 클로라이드의 제조

상기와 같은 방법으로 제조된 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 알콜(112g, 0.50mol)의 1ℓ 염화메틸렌의 용액을 진한 HCl(110ml, 1.2mol)과 함께 실온에서 3시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC에 의한 결과 반응은 완결되었다. 층들을 분리하고나서 염화메틸렌 용액을 물로 2회 세정하고 감압 하에서 증발시켜 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질 클로라이드(119g, 100%)를 수득하였다.

(d) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세토니트릴의 제조

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세토니트릴 클로라이드(119g, 0.49mol), 메틸렌 클로라이드 120ml, KCN(70.7g, 1.09mol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(35g, 0.015mol) 및 물(120ml)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 세게 교반하였는데, 이때 HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드로 희석하고 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 여러번 물로 추출하고, 증발시켜 다음 전환에 이용될만한 충분한 순도를 갖는 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세토니트럴(1.9g, 95%)을 수득하였다.

(e) 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산의 제조

에탄올 1330ml에 녹아있는 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세토니트릴(109g, 00.43mol)의 용액 및 NaOH(51g, 1.3mol)을 48시간 동안 환류 하에서 가열하였다.

반응 혼합물로부터 에탄올(500ml)을 증류시키고 잔류물을 물로 희석한 후 2분 동안 Norit(11g)을 이용하여 교반하였다. 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고 진한 HCl로 pH 1로 산성화하였다. 감압 하에서 에테르를 증발시킨 후 혼합물을 추출하여 120g의 크루드 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산을 수득하였다. 이러한 크루드 산을 따듯한 톨루엔(400ml)에 용해시켜 10.5g의 Norit A에 의해 1시간 동안 교반하였다. 목탄을 여과하고 톨루엔 용액을 헵탄(400ml)에 의해 희석하였다. 냉각된 용액을 여과하여 72g(67%)의 순수한 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 페닐아세트산(mp 79-80℃)를 수득하였다.

(f) N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세틸0-2-하이드록시-5-클로로아닐린

메틸렌 클로라이드 40ml 용액에 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(7.1g, 0,044mol)를 교반한 슬러리에 메틸렌 클로라이드 20ml 내의 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산(10g, 0.040mol) 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후 얻어진 용액에 메틸렌 클로라이드(75ml) 내의 2-하이드록시-5-클로로아닐린(6.0g, 0.042mol)의 용액을 첨가하였다. 밤샘 교반한 후 물을 가하여 계속 교반하였다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 100ml의 물, 묽은 HCl 수용액 및 물로 세정하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 증발시켜 고형 아마이드를 얻고, 이를 메탄올(20ml)로 균질화하고 여과하여 10.7g(71%)의 N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세틸)-2-하이드록시-5-클로로아닐린(mp. 151-152℃)를 수득하였다.

(g) N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세틸)-2-알릴옥시-5-클로로아닐린

에탄올(600ml) 내의 N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세틸)-2-하이드록시-5-클로로아닐린(78g, 0.21mol)과 메탄올(213ml)내의 1N NaOH의 교반 용액에 알릴 클로라이드(23.3g, 0.31mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 8시간 동안 가열한 다음, 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸아세테이트를 증발시키고, 메탄올로부터의 잔류물을 결정화함으로써 표제의 화합물(mp, 75-76.5℃) 56.4g을 얻었다.

(h) 7-알릴-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-벤즈옥사졸

다이페닐 에테르 200ml 내의 N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세틸)-2-알릴옥시-5-클로로아닐린(38.1g, 0092mol) 용액을 질소 분위기하에서 8시간 동안 180℃에서 가열하였다. 오래 가열하면 수율이 감소되었다. 반응혼합물을 페트롤륨 에테르 500ml로 희석시키고, 500g의 플래쉬 크로마토그래피 실리카 겔이 패킹된 컬럼에 건 후 페트롤륨 에테르에 이어 메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 분회 800ml를 회수하였다. 분획 9-14로부터의 물질은 30g(이론치의 80%)의 중량이었다. 이러한 물질을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(mp. 43-44) 19g(52%)을 수득하였는데, 이러한 화합물은 HPLC한 결과 98.3% 이상의 순도를 나타내었다.

[HPLC 조건]

반응들을 Alltech Alltima 컬럼, C 18, 5 마이크론, 250×4.6mm을 이용한 HPLC에 의해 모니터하였다. 용매: 메탄올/물(85:15), 254nm에서 1ml/min. 체류시간: 21분.

[실시예 2]

[5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸의 제조]

(a) 2-브로모-4-클로로-6-니트로-페놀

아세트산(110ml) 내의 2-브로모-4-클로로-페놀(99.24g, 480mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 1시간 이내에 100% 질산(33ml) 및 아세트산(40ml)을 포함하는 용액을 -10℃와 -5℃ 사이에 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0∼5℃에서 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 고체를 회수하여 세정하고 건조하여 97.12g(80,1%)의 표제 화합물(mp. 121-2℃)을 수득하였다.

(b) 6-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀

에틸아세테이트(160ml) 내에 2-브로모-4-클로로-6-니트로-페놀(16.27g, 64.4mmol)의 용액을 실온에서 라니-니켈(6g)로 수소화하였다. 수소 흡수(약 4.8ℓ)가 끝난 후, 여과하여 니켈을 제거하고 여액을 진공 하에서 증발시켜 다음 단계에 이용하기에 적합한 14.19g(99.0%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(c) N,O-다이-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐아세틸)-6-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀

6-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀(17.45g, 78.4mmol)의 교반된 에테르 용액(123ml)에 물(173ml) 및 소듐 카보네이트(33.24g, 310mmol)를 첨가하였다. 15분 경과한 후에, -5∼0℃에서 3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐아세틸 클로라이드(47.60g, 93.1%, 156.8mmol)(대응하는 산으로부터 티오닐 클로라이드로 제조된)를 첨가하여 냉각시키지 않고 1.5시간 동안 추가로 계속 교반하였다. 수용성 상을 pH8로 조정하고 층분리하였다 유기물들을 1N HCl(100ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 세척하고 건조(Na₂SO₄)한 후 진공 하에서 증발시켜 다음 단계에 이용하기에 적합한 표제 화합물 58.1g(103.6%)을 얻었다.

(d) 2-브로모-4-클로로-6-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐아세틸-아미노)-페놀

메탄올(400ml) 내의 N,O-다이-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐아세틸)-6-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀(58.1g, 89.8mmol) 용액과 포타슘 카보네이트(24.78g, 180mmol)를 실온에서 10분간 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 2N HCl(180ml, 360mmol)로 처리한 후 에틸아세테이트(300ml)로 추출하였다. 유기물들을 건조(Na₂SO₄)하여 진공하에서 증발시킨 후 잔류물을 페트롤륨 에테르에 현탁시켰다. 침전물을 회수하여 다음 단계에 이용하기에 적합한 표제 화합물 37.44g(88.9%)을 얻었다.

(e) 7-브로모-5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-벤즈옥사졸

톨루엔에 2-브로모-4-클로로-6-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-페닐아세틸-아미도)-페놀(35.67g, 76.1mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드(41.8mL, 457mmol)을 녹인 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질들을 진공 하에서 제거하고 잔류량의 포스포러스 옥시클로라이드를 톨루엔(2×50ml)과 공비증류(azeotropic distillation)하여 제거하였다. 잔류물을 아세톤(50ml) 및 에테르(100ml)에 용해시키고 물(100ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(100ml)으로 처리하였다. 유기 용매들을 진공하에서 제거하고 침전물을 회수하여 33.36g(93.6%)의 조제 벤즈옥사졸을 얻었다. 크루드 벤즈옥사졸을 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨 후 여과하고, 여액을 메탄올(100ml)로 희석하였다. 디클로로메탄을 증류하여 제거하고, 그 결과로 생긴 결정들을 회수하여 세척 및 진공 건조하여 표제 화합물(mp. 133-6℃) 28.86g(80.9%)를 얻었다.

(f) 5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-에티닐-벤즈옥사졸

7-브로모-5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-벤즈옥사졸(13.50g, 30mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(4.41g, 6.36ml, 45mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(105mg, 150μmol) 및 요오드화 구리(I)(5.75mg, 30μmol)을 트리에틸아민(60ml)에 녹인 현탁액을 90℃에서 아르곤 기류하에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각하고, 물(375ml)로 희석하고 진공하에서 과량의 트리에틸아민을 제거하였다. 고형분을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에서 증발시켜 크루드 트리에틸실릴아세틸렌 유도체 14.00g(100%)을 얻었다.

메탄올(140ml)에 상기 크루드 트리메틸실릴아세틸렌 유도체(14g)과 포타숨 카보네이트(6.20g, 45mmol)의 현탁액을 상온에서 질소 분위기 하로 10분간 교반하고, 2N HCl을 천천히 가하여 생성된 현탁물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(200ml) 내에 용해시키고, 염을 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 크루드 5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-에티닐-벤즈옥사졸 12.21g(102.8%)을 얻었다. 상기 크루드 에티닐-벤즈옥사졸을 다이클로로메탄(40ml)에 용해시키고, 실리카 겔 60g으로 여과하였다. 생성물을 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(mp 152-5℃) 8.10g(68,2%)를 얻었다. 여액으로부터 두 번째 크롭도 수득하였다.

C₂₄H₂₆C1NO₂에 대한 원소 분석

계산치 C 72.81 H 6.62 N 3.54 O 8.10

측정치 C 72.26 H 6.60 N 3.72 O 8.07

(g) 5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-하이드록시-벤질)-7-(2-(2-피리딜))-에티닐)-벤즈옥사졸

5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-에티닐-벤즈옥사졸(2.38g, 6.0mmol), 2-브로모-피리딘(0.66ml, 98%, 6.6mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(21.1mg, 30μmol) 및 요오드화 구리(I)(1.2mg, 6μmol)을 트리에틸아민(12ml)에 녹인 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 90℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르(100ml)에 용해시켰다. 유기물들을 물(50ml), 1N HCl(100ml) 및 포화 소듐 하이드로rps 카보네이트 수용액(100ml)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)한 다음, 진공하에서 증발시켜 크루드피리딜에티닐벤즈옥사졸 2.96g(104.2%)를 얻었다. 얻어진 크루드 벤즈옥사졸을 컬럼 크로마토그라피(SiO₂; 다이클로로메탄)로 정제하고 생성물을 메탄올로 재결정화하여 뜨거운 물에 현탁시켰다. 그 결과로 생긴 결정들을 수집하고, 세정 및 건조하여 표제 화합물(mp 138-9℃) 1.49g(52 5%)을 얻었다.

C₂₄H₂₆C1N₂O₂에 대한 원소분석

계산치 C 73.64 H 6.18 N 5.92 O 6.76

측정치 C 73.62 H 5.97 N 5.91 O 6 93

[실시예 3]

[5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질-0-7-(2-(2-티아졸릴)-에티닐)-벤즈옥사졸]

5-클로로-2-(3,5-다이-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-에티닐-벤즈옥사졸(2.38g, 6.0mmol), 2-브로모티아졸(1 .13ml, 95%, 12mmol), 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 다이클로라이드(21.1mg, 30μmol)을 트리에틸아민(12ml)에 녹인 현탁액을 아르곤 분위기하에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 트리에틸아민을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르(70ml)와 물(30ml)에 용해시켰다. 유기물들을 1N HCl(30ml)과 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트(30ml)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄) 및 진공 하에서 증류하여 크루드 티아졸릴에티닐벤즈옥사졸 2.86g(100%)을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂; 다이클로로메탄)하여 정제하였다. 생성물을 결정화하고 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물(mp 137-41℃) 1.43g(50.4%)을 얻었다.

C₂₇H₂₇C1N₂O₂S에 대한 원소 분석

계산치 C 67.70 H 5.68 N 5.85 O 6.68

측정치 C 67.62 H 5.40 N 5.65 O 6.76

[실시예 4]

[7-브로모-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-벤즈옥사졸]

(a) N,O - 다이(3 - 사이클로펜틸옥시 - 4 - 메톡시 - 페닐아세틸) - 6 - 아미노 - 2 - 브로모 - 4 -클로로 - 페놀

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아세틸 클로라이드 48. 7g을 에테르 240ml에 녹인 용액을 에테르 300ml 및 물 360ml 내의 2-아미노-3-브로모-5-클로로페놀(새로 제조된) 19.6g의 2상 용액(two phase solution)에 첨가하였다. 15℃에서 1시간 경과한 후 에테르를 진공하에서 제거하고 갈색 고체를 회수하여 물로 세척하고 건조하여 크루드 아미드 에스테르 58.95g을 얻었다.

(b)2-브로모-4-클로로-6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐-아세틸아미노)-페놀

이소프로판올 200ml 내의 N,O-다이(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아세틸)-6-아미노-2-브로모-4-클로로-페놀 58.7g의 현탁액을 물 6.15ml와 이소프로판올 490ml 내의 포타슘 하이드록사이드 9.59g의 2상 용액에 10℃에서 첨가하였다. 15분후 모든 고체가 용해되었다. 45분 경과한 후 200ml의 물을 가하고 현탁액을 1N HCl 85ml를 이용하여 pH 7로 조정하였다. 이소프로판올을 진공 하에서 제거하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액 50ml를 가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 45분 경과한 고체를 회수하고 바이카보네이트를 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 건조하여 크루드 아미드 43.2g을 얻었다. 여과물을 산성화하여 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산을 회수하였다.

크루드 아미드를 다이클로로메탄 200ml에 현탁시키고 고체를 회수하여 표제화합물 31.30g을 얻었다.

(c) 7-브로모-5-클로로-2-(3-사이클로펜틸옥시기-메톡시-벤질)-벤즈옥사졸 톨루엔 400ml 내의 2-브로모-4-클로로-6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐-아세틸아미노)-페놀 32.9g(72.4mmol)과 포스포러스 옥시클로라이드 397ml(434mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류하였다. 약간의 고체 물질을 여과하여 제거하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켜 건조하였다. 꿀과 유사한 잔류물을 소듐 바이카보네이트 용액 200ml내에 1시간 동안 현탁시켰다. 고체를 회수하고, 세척 및 25℃에서 건조하여 크루드 벤즈옥사졸 22,53g(71.2%)를 얻었다.

상기 크루드 물질을 다이클로로메탄 100ml에 용해시키고 실리카 겔 60g으로 여과하였다. 메탄올로 재결정하여 순수한 벤즈옥사졸(mp 90-1℃) 19.46g(61.9%)을 얻었다.

[실시예 5]

[7-브로모-5-클로로-2-(3,4-다이메톡시 벤질)벤즈옥사졸]

3,4-다이메톡시-페닐아세틸 클로라이드와 2-아미노-3-브로모-5-클로로페놀을 사용하여 상기 실시예 4와 유사한 방법으로 표제 화합물(mp 123-124℃)을 얻었다.

[실시예 6]

[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시 벤질)-7-니트로-벤즈옥사졸]

(a) 2-아미노-6-니트로페놀

2,6-다이니트로페놀(5g), 암모니아(3ml) 및 암모늄 클로라이드(14,30g)을 물(30ml)에 현탁한 것을 70℃로 가열하였다. 소듐 설파이드 노나하이드레이트(24.19g)을 물(23ml)에 녹인 용액을 가하고 결과 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 2N HCl로 산성화(pH 3.2)한 후 여과하여 갈색 침전을 얻었다. 여과물을 클로로포름(6×75ml)로 추출하고, 유기 추출물들을 침전물과 결합하고, 진공 하에서 증발시켜 진한 갈색 고체를 얻었다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂; 다이클로로메탄)로 정제하여 갈색 고체로 표제 화합물(2.86g, 68%)을 얻었다.

(b) N-(2-하이드록시-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아세트아마이드

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산(1.00g)과 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(821mg)을 다이클로로메탄(5ml)에 녹인 현탁액을 아르곤 분위기하에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 결과 용액을 다이클로로메탄(10ml) 내의 2-아미노06-니트로페놀(723mg)의 교반용액에 첨가하여 혼합물을 아르곤 분위기 하, 실온에서 밤샘 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 다이클로로메탄(3×50ml)로 추출하였다. 복합적인 유기 추출물을 물(100ml), 1N HCl(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, CaSO₄로 건조하며, 진공 하에서 증발시켜 오렌지색 고체로 표제 화합물(1.05g, 68%)을 얻었다.

(c) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질0-7-니트로벤즈옥사졸

N-(2-하이드록시-3-니트로페닐)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐아세트아마이드(2.0g)과 피리디늄 p-톨루엔-설포네이트(500mg)을 자일렌(140ml)에 녹인 용액을 질소 분위기 하에서 밤샘 환류하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 물(100ml)로 희석하고, 다이클로로 메탄(3×75ml)으로 추출하였다. 복합적인 유기 추출물을 물(3×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(CaSO₄) 및 진공 하에서 증발시켜 유기 오일을 얻었다. 상기 오일을 플래쉬 크로마토그래퍼(SiO₂; 다이클로로메탄;에탄올;암모니아(50:1:0.1))로 정제하여 오렌지색 고체(mp 95-98.5℃)로서 표제 화합물(1.107g, 58%)을 얻었다.

[실시예 7]

[2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-4-하이드록시-벤즈옥사졸]

(a) 2-아미노레소르시놀

2-니트로레소르시놀(4.995g)과 플라티늄(IV) 옥사이드(356mg)를 에탄올(90ml)에 녹인 현탁액을 실온에서 100p.s.i 로 4시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케익을 메탄올(50ml)로 세정한 후 복합적인 여액을 진공 하에서 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄(100ml)에 현탁시키고 증발시킨 다음 건조하여 갈색고체로 표제 화합물(3.83g, 95%)을 얻었다.

(b) N-(2,6-다이하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트아마이드

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐아세트산(2.49g)과 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(2.31g)을 다이클로로메탄(10ml)에 녹인 현탁액을 실온에서 아르곤 분위기 하로 2시간 동안 교반하였다. 결과 용액을 다이클로로메탄(15ml)내의 2-아미노레소르시놀(1.62g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하 밤샘 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석하고 다이클로로메탄(3×50ml)로 추출하였다. 복합적인 유기 추출물을 물(100ml), 1N HCl(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 CaSO₄로 건조 및 진공하에서 증발시켜 베이지 색 고체로서 표제 화합물(2.122g, 60%)을 얻었다.

(c) 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-4-하이드록시 벤즈옥사졸

N-(2,6-다이하이드록시페닐)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐 아세트아마이드(2.10g)과 피리디늄 p-톨루엔-설포네이트(532mg)을 자일렌(100ml)에 녹인 용액을 질소 분위기 하에서 발샘 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100ml)로 희석하고 다이클로로메탄(3×75ml)로 추출하였다. 복합적인 유기 추출물을 물(3×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(CaSO₄) 및 진공 하에서 증발시켜 연한 갈색의 고체를 얻었다. 이 고체를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂; 디클로로메탄; 메탄올(50:1))에 의해 정제하여 백색 고체(mp. 172-181℃)로 표제 화합물(1.027g, 51%)을 얻었다.

[실시예 8]

[4-아세톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-벤즈옥사졸]

(a) 4-아세톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-벤즈옥사졸

2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-4-하이드록시벤즈옥사졸(200mg)과 아세틸 클로라이드(84㎕)를 피리딘(6ml)에 녹인 용액을 실온에서 질소 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(20ml)로 희석하고, 감압 하에서 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄; 메탄올(50:1))로 정제하고, 에테르/페트롤륨 에테르로 결정화하여 백색 결정 고체(mp 65-67℃)로서 표제 화합물(119mg, 53%)을 얻었다.

Rf(SiO₂;다이클로로메탄;메탄올(50:1))0.63

[실시예 9]

[4-(5-클로로-2-(2-클로로페닐)벤즈옥사졸-7-일)부탄-2-온]

(a) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시-1-부티닐)-벤즈옥사졸

7-브로모-5-클로로-2-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸 15.98g(46.6mmol)과 (±)-3-부틴-2-올 5.48ml(69.9mmol)을 트리에틸아민 47ml, 비스-트리페닐포스핀-팔라듐(II)-다이클로라이드 163.5mg(233μmol) 및 요오드와 구리(I) 8.9mg(46.623μmol)과 함께 톨루엔 47ml 내서 90-5℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고 고형분을 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 건조하였고, 잔류물을 다이클로로메탄 150ml로 용해시키고, 컬럼 내에서 실리카 겔 120g을 통과시켜 여과하였다. 표제 화합물은 회색을 띈 횐색의 고체로 회수되었다. 다이이소프로필 에테르로 재결정화된 시료의 융점은 129-31℃이었다.

(b) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시부틸)-벤즈옥사졸

5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시-1 -부티닐)-벤즈옥사졸

11.10g(33.4mmol)을 중성 라니-니켈 촉매 3.7g으로 에틸 아세테이트 220ml내에서 수소화하였다. 2.5시간 후, H₂흡수를 중단시키고 니켈을 여과하여 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 다이이소프로필 에테르로 결정화하여 표제 화합물(mp 85-7℃) 8.33g(74.2%)을 얻었다. 두 번째 크롭 0.47g(4.2%)도 수득하였다.

(c) 4-(5-클로로-2-(2-클로로페닐)벤즈옥사졸-7-일)부탄-2-온

Kiliani 용액 7.54ml(30.2mmol of 0)을 아세톤 90ml 내의 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시부틸)-벤즈옥사졸 8.80g(26.2mmol) 용액에 -5∼0℃에서 6분에 걸쳐서 첨가하였다 2.5시간 경과 후, 5ml의 메탄올 및 물 50ml를 첨가하였다. 아세톤을 진공 하에서 제거하고, 고체를 현탁시켜 회수한 후, 색이 없어질 때까지 0.1N 황산과 물로 세척하고 건조하여 크루드 생성물 8.68g을 얻었다. 이를 다이클로로메탄 35ml에 용해시키고 실리카 겔 260g을 통과시켜 여과하였다. 첫 번째 분획 100mg은 버리고, 이어서 5.94g을 회수하고 다이이소프로필 에테르로 결정화하여 표제 화합물(mp 109-10℃) 5.76g(65.8%)을 얻었다.

C₁₇H₁₃C₁₂NO₂에 대한 원소분석

계산치: C 61.09 H 3.92 N 4.19 O 9.57

측정치: C 61.21 H 4.24 N 4.16 O 9.86

[실시예 10]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질 )-4-(2-피리디닐메톡시)-벤즈옥사졸 하이드로클로라이드]

3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질0-4-하이드록시 벤즈옥사졸(0.99g, 2.91mmol)을 포타슘 카보네이트(3.12g, 22.5mmol), 2-피리딜메틸 클로라이드(0.62g, 3.78mmol) 및 소듐 아이오다이드(41mg)을 함유하는 아세토니트릴(40ml)에 현탁시켰다. 결과 혼합물을 밤샘 교반하면서 환류가열하였다. 반응 혼합물을 물(150ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×100ma)로 추출하였다. 복합적인 유기 추출물을 물(150ml)와 염수(100ml)로 세척하고, 건조(CaSO₄) 및 진공 하에서 증발시켜 밤색 오일을 얻었다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂; 다이클로로메탄(50:1))로 정제하여 무색 오일(0.772g, 62%)로서 표제 화합물의 유리염기를 얻었다. 생성물을 에테르(50ml)에 용해시키고, 그 결과 용액에 염산(1M 에테르 내) 용액을 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 무색 침전물을 여과하여 회수하고, 에테르(50ml)로 세척한 다음, 실온에서 P₂O₅로 진공 하에서 건조하여 무색 분말(mp 121-125℃)로서 표제 화합물(0.747g, 55%)을 얻었다.

[실시예 11]

이하에서 PDE IV, PDE III 및 PDE V 저해 활성에 대한 프로토콜을 기술하면;

[타입 III 포스포다이에스테라제 효소 분리 프로토콜]

타입 III PDE는 사람의 혈소판으로부터 Washer, R.E. et at., Biochem, Parmacol., 35:787, 1986에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 간단히 설명하면, 1-2 단위의 혈소판들을 동일 부피의 완충액(20mM Tris-HCl, pH 7.5, 2mM 마그네슘 아세테이트, 1mM 다이티오트레이톨, 및 5mM Na₂EDTA 함유)에 현탁시켰다. 단백질 분해효소 저해제인 페닐메틸-설포닐 플루오라이드(PMSF) 또한 최종농도 200μM 되도록 상기 완충액에 포함된다. 현탁액을 폴리트론을 사용하여 균질화하고, 균질화물을 100,000×g으로 60분간 원심분리하였다. 이 과정 및 이후의 모든 과정은 0-4℃에서 수행된다. 이어서 상층액을 거어즈를 통해 여과하고, 사전에 버퍼 B(1mM 마그네슘 아세테이트, 1mM 다이티오트레이톨 및 200μM PMSF를 함유하는 20mM Tris-HCl, pH 7,5)로 평형된 DEAE-Trisacryl M 컬럼에 걸었다. 시료를 로딩한 후, 컬럼을 여러 층 부피의 버퍼 B로 세척하고, 그 다음 서로 다른 형태의 PDE를 두 가지의 연속적인 선형 NaCl 제품(0.05-0.15M, 총 300ml; 0,15-0.40M, 총 200ml)을 이용하여 컬럼으로부터 5ml 분획들을 회수하여 사이클릭 AMP 및 사이클릭 GMP PDE 활성에 대해 분석하였다. PDE III 활성물질을 함유하는 분획들을 담지하여 밤새 4ℓ의 버퍼 B에 대해 투석하였다. 이어서 투석된 PDE III를 최초 용적의 10%정도로 농축하고, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르에 의해 50% 희석하여 -20℃에서 보관하였다. PDE III는 활성이 상실되거나 손상되는 일 없이 4주까지 보관할 수 있다.

[타입 III PDE 활성 측정]

효소 활성은 Tompson, W.J.et at., Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979에 기술된 바와 같이 [³H]-사이클릭 AMP의 가수분해를 측정함으로써 평가할 수 있다. 분석에 사용된 사이클릭 AMP 농도는 K_m값에 근접하는 0.2μM이다. 단백질 농도는 이용가능한 기질의 15% 이하가 항온저장 기간 동안 가수분해되도록 조절한다.

모든 시험 화합물들은 다이메틸 설폭사이드(최종 농도 2.5%)에 용해시킨다. 이러한 농도의 다이메틸 설폭사이드는 약 10% 정도까지 효소 활성을 저해한다.

[타입 IV 포스포다이에스테라제 효소 분석 프로토콜]

타입 IV PDE는 이전에 잘 알려진 바와 같이 Silver, p.J. et at., Eur. J. Pharmacol, 150:85, 1988(1)에 기술된 것과 유사한 방법으로 소의 기관지 평활근으로부터 분리된다. 간단히 설명하면, 소의 기관지로부터의 평활근을 잘게 썰어 10mM Tris-아세테이트(pH 7.5), 21mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 다이티오트레이톨 및 2,000 유닛/ml의 아프로티닌을 함유하는 추출 완충액 10 부피 내에서 폴리트론을 사용하여 균질화한다. 이 과정 및 이 후의 모든 과정은 0-4℃에서 행한다 균질화 물을 초음파 파괴하고 나서, 48,000×g으로 30분간 원심분리한다. 그 결과 현탁액을 사전에 소듐 아세테이트 및 다이티오트레이톨로 평형화한 DEAE-Trisacryl M 컬럼에 걸었다. 시료를 용출한 다음, 컬럼을 소듐 아세테이트/다이티오트레이톨로 세척한 후, 선형 Tris-HCl/NaCl 제품을 사용하여 컬럼으로부터 용출한다. 타입 IV PDE를 포함하는 분획들을 회수하고 투석한 후 최초 용적의 14%로 농축한다. 농축된 분획들을 에틸렌글리콜로 50%로 희석하여 20℃로 보관한다.

[타입 IV PDE 활성 측정]

효소 활성은 Tompson, W.J,et at., Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979에 기술된 바와 같이 [³H]-사이클릭 AMP의 가수분해를 측정함으로써 평가할 수 있다. 분석에 사용된 사이클릭 AMP 농도는 Km값에 근접하는 0.2μM이다. 단백질 농도는 이용가능한 기질의 15% 이하가 항온저장 기간 동안 가수분해되도록 조절한다.

[실시예 12]

상술한 방법에 따라, 상시 실시예 1-10, 및 롤리프람에 대하여 PDE III, PDE IV 저해에 대하여 측정 비교하였다. 그 결과는 다음 표 1에 나타낸 바와 같다.

[표 1]

[실시예 13]

[7-아미노-2((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸 하이드로클로라이드]

(a) 7-아미노-2 -((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸

상기 실시예 6에 따라 얻어진 2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-니트로벤즈옥사졸(0.537g, 0.0015mol)을 에탄올(7ml)에 현탁시켰다. 라니-니켈(수중 슬러리 0.612g)을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하였다. 하이드라진 하이드레이트(5ml)와 에탄올(2ml)의 혼합물을 적가하였다. 첨가 종료시 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 에탄올(20ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 증발시키고 증발 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 클로로포름/에틸 아세테이트 20:1 v/v)로 정제하여 연노랑색의 검 형태로 표제 화합물(0.309g, 0.00091mol, 63%)를 얻었다.

(b) 7-아미노-2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸 하이드로 클로라이드

7-(아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸(0.521g, 0.0016mol)을 에테르(50ml)에 용해시켰다. 하이드로겐 클로라이드(3ml, 1M 용액)를 첨가하고 얻어진 백색 침전물을 여과하여 회수하여 에테르(30ml)로 세척하고, 포스포러스 벤트옥사이드로 진공하에서 분리하여 백색 고체로(mp 127.0-128.5℃, 보정치) 표제 화합물을 얻었다(0.473g, 0.0013mol, 82%).

[실시예 14]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-4-메톡시-벤즈옥사졸]

2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-4-하이드록시-벤즈옥사졸(0.701g, 0.0021mol)과 포타슘 카보네이트(0.351g, 0.0025mol)를 아세톤(25ml)에 현탁시켰다. 다이메틸 설페이트(0.194ml, 0.0021mol)을 첨가하고 혼합물을 환류가열하였다. 17시간 후, 암모니아(농축용액 0.4ml, ρ=0.88kgdm^-3)를 첨가하고 계속적으로 가열하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(50ml)로 희석하고, 다이클로로메탄(30ml, 2×50ml)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 소듐 하이드록사이드(3M 용액 60ml)와 물(50ml)로 세척하고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/에탄올/암모니아 500:9:1 v/v/v)로 정제하고, 에탄올/물로 재결정화하여 백색 결정형 고체(mp 59 4-61.2℃, 보정치)로서 표제 화합물(0.278g, 0.00079mol, 38%)을 얻었다.

[실시예 15]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(니토티노일-아미노)-벤즈옥사졸]

니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.402g, 0.0023mol)를 피리딘(5ml) 내의 7-아민-2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질) -벤즈옥사졸(0.498g, 0.0015mol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 4-다이메틸아미노피리딘(0.005g)을 첨가하고 계속적으로 교반하였다. 1시간 후, 메탄올(5ml)을 첨가하고 계속적으로 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/메탄올, 20:1v/v)로 정제하여 갈색 고체(0.390g)를 얻었다. 고체를 다이클로로메탄/에테르(2:1v/v 혼합물 15ml)에 용해시키고, 하이드로겐 클로라이드(에테르 내 1M 용액 50ml)를 첨가하였다. 그 결과 검이 생성되었다. 검을 다이클로로메탄(50ml)와 소듐 하이드로겐 카보네이트(포화 수용액 50ml) 사이에서 분배하였다. 다이클로로 메탄층을 칼슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 건조하여 백색 분말(mp 163.4-165.6℃, 보정치)로서 표제 화합물(0.213g, 0.0005mol, 37%)을 얻었다.

[실시예 16]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(이소니코티노일-아미노)-벤즈옥사졸 하이드로클로라이드]

(a) 2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(이소니코티노일아미노)-벤즈옥사졸

이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.404g, 0.0023mol)을 다이메틸아미노피리딘(0.005g)을 함유하는 피리딘(5ml) 내의 7-아미노- 2-((3-사이클로페닐옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸(0.496g, 0.0015mol) 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 약간의 현탁된 고형분을 함유하는 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 메탄올(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄(30ml)와 물(30ml) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하여, 수용성 층을 다이클로로메탄(20ml)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시켜 거의 무색에 가까운 오일상으로서 표제 화합물(0.48g, 0.0011mol, 74%)을 얻었는 바, 이는 양성자-NMR에 의해 판단할 때 3%(w/w) 피리딘을 함유한다.

(b) 2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(이소니코티노일-아미노)-벤즈옥사졸 하이드로클로라이드

2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(이소니코티노일아미노)-벤즈옥사졸(0.48g, 0.0011mol)을 다이클로로메탄(5ml)에 용해시켰다. 하이드로겐 클로라이드(에테르 내 1M 용액 5ml)를 첨가하고, 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 실온으로 진공하에서 포스포러스 펜트옥사이드로 노출시켜 노란색 고체(mp 151.2-155.1℃, 보정치)로서 표제 화합물(0.489g, 0.0010mol, 94%)을 얻었다.

[실시예 17]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-(2-피리딘-카르보닐아미노)-벤즈옥사졸]

다이클로로메탄(10ml)내의 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(1.45g, 0.0089mol)용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 다이클로로메탄(10ml) 내에 피콜린산(0.737g, 0.0060mol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반함에 따라 현탁된 고체가 용해되었다. 2시간 후, 이 용액을 다이클로로메탄(10ml 내의 7-아미노-2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸(1.006g, 0.0030mol)과 피리딘(0.25ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6일 후, 반응 혼할물을 물(50ma)로 희석하고, 다이클로로메탄(2×50ml)으로 추출하였다. 유기층을 모으고, 물(2×30ml)과 소듐 하이드로겐 카보네이트(포화 수용액 2×50ml)로 세척하고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공하에서 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤/에틸 아세테 이트, 2:1 v/v)하여 회색을 띈 백색고체(mp 119.4-112.3℃, 보정치)로서 표제 화합물(0.269g, 0.0006mol, 20%)을 얻었다.

[실시예 18]

[7-((벤질옥시카르보닐)아미노)-2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-벤질)-벤즈옥사졸]

7-아미노-2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-벤즈옥사졸(0.685g, 0.0020mol)을 4-다이메틸아미노피리딘(약 0.05g)을 함유하는 피리딘(10ml)에 용해시켰다. 벤질 클로로포메이트(0.47ml, 0.56g, 0.0033mol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5.5시간 후, 물(10ml)와 염산(10M 용액 5ml)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2×25ml)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 추출물을 모으고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤/에틸 아세테이트 3:1v/v)로 정제하여 연갈색 고체(mp 109.7-112.2℃, 보정치)로서 표제 화합물(0.781g, 0.0017mol, 82%)을 얻었다.

[실시예 19]

[2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-브로모-벤즈옥사졸]

(a) 2-브로모-6-니트로페놀

톨루엔(50ml) 내의 tert-부틸아민(7.6ml)을 -20℃에서 냉각하였다. 다이클로로메탄(10ml)내의 브로민(1.7ml, 5.4g, 0.034mol)을 적가하고, 혼합물을 -72℃에서 냉각하였다. 다이클로로메탄(10ml)내의 2-니트로페놀(5 .06g, 0.036mol)을 0,25시간에 걸쳐 첨가하고 첨가 완료시 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 진한 HCl로 산성화하고 물(150ml)로 희석하여 에틸 아세테이트(2×100ml, 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 물(200ml)과 염수(100ml)로 세척하였다. 그리고, 칼슘 설페이트로 건조하고, 진공 항서 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤/다이클로로메탄 2:1 v/v)로 정제하여 고결정성 황색 고체로서 표제 화합물(2.05g, 순도 82%, 0.0077mol, 21%)로 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 6-아미노-2-브로모페놀

2-브로모-6-니트로페놀(1.506g, 0.0057mol, 2,4-다이-브로모-6-니트로페놀 18%w/w 함유)과 소듐 하이드로설파이트(3.05g, 85%, 0.015mol)을 에탄올/물(5.1v/v 혼합물 50ml) 내에서 환류가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(150ml)로 희석하고, 다이클로로메탄(3×50ml)과 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤/에테르 1.1v/v)로 정제하여 표제 화합물과 6-아미노-2,4-다이-브로모페놀의 혼합물(0.600g,¹H-NMR로 측정하였을 때 76.24w/w)을 얻었다. 6-아미노-2-브로모페놀의 수율은 43%이었다.

(c) 2-브로모-6-9(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)페닐)아세트아미도-페놀

다이클로로메탄(30ml) 내의 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페 닐아세트산(2.997g, 0.012mol)을 다이클로로메탄(15ml)내의 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(2.19g, 0.014mol)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간후, 이 용액의 일부(11ml)를 6-아미노-2-브로모페놀(6-아미노-2-다이-브로모페놀을 함유하는 혼합물 0.59g)(0.45g, 0.0024mmol)과 다이클로로메탄(5ml) 내의 6-아미노-2,6-다이-브로모페놀(0.14g, 0.0005mol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 64시간 후, 혼합물을 물(15ml)로 세척하고, 수용성 세척물을 다이클로로 메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 칼슘 설페이트로 건조, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/에탄올/암모니아 750:18:2v/v/v)로 정제하여 점질의 노락색 오일로서 표제 화합물과 6-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)페닐)-2,4-다이-브로모-아세트아미도-페놀(0.693g)의 혼합물(¹H NMR로 측정하여 4:1w/w)을 얻었다.

6-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)페닐))-2,4-다이-브로모-아세트아미도-페놀에 있어서 3-H 및 5-H에 따른 두 개의 피크들이 관찰되었다.

(d) 2-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)벤질)-7-브로모- 벤즈옥사졸

2-브로모-6-((3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)페닐)아세트아미도-페놀(0.693g, 80%, 0.0013mol)을 피리디늄 톨루엔설포네이트(0.124g, 0.0005mol)을 함유하는 자일렌(25ml) 내에서 환류 가열하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(40ml)로 희석하고, 다이클로로메탄(3×40ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 혼합하고, 물(2×40ml)과 염수(2×40ml)로 세척하고, 칼슘 설페이트로 건조, 진공 하에서 증발 및 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/에탄올/암모니아 750:18:2v/v/v)로 정제하여 연갈색 고체(mp 48.3-51.4℃, 보정치)로서 표제 화합물(0,287g, 0.00071mol, 54%)을 얻었다.

[실시예 20]

[2-((3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)벤질)-4-하이드록시-벤즈옥사졸]

(a) N-((3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)벤질)피페리딘

에탄올(부피 표시되지 않음) 내의 피페리딘(4.5ml, 3.9g, 0.046ml)을 0℃에서 에탄올(8ml) 내 포름알데하이드(3ml, 수중 37%w/w 용액)에 첨가하고 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 승온시켜 2,6-다이-이소프로필페놀(7.2g, 0.040mol)에 첨가하였다. 처음에는 무색이었던 혼합물이 실온에서 계속 교반함에 따라 녹색으로 변하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 3시간 이상 후 반응 혼합물을 물(450ml)에 붓고, pH 1(지한 염산)으로 산성화하고 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 에테르층 아래의 수용성 층을 강하게 교반하면서 pH 7로 중화(진한 소듐 하이드록사이드)하였다. 중성 에테르 추출물을 모으고, 칼숨 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시켜 그대로 방치하면 고화되는 연한 핑크색 오일상의 표제 화합물(12.06g, 0.044mol, 110%)을 얻었다.

(b) (3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)페닐아세토니트릴

N-((3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)벤질)피페리딘(5.46g, 0.20mol)을 에테르(150ml)에 용해시켰다. 요오도메탄(3.8ml, 8.7g, 0.06mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 42시간 후, 엷은 백색 침전물이 형성되었다. 이를 여과하여 제거하고, 진공 하에서 건조하였다. 얻어진 백색 고체(6.03g)를 이소프로판올/물(10:1v/v 혼합물 40ml) 내에 현탁시켰다. 포타슘 시아나이드(1.84g, 0.028mol)으로 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류 하에서 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고나서 2시간 동안 추가로 환류시켰다. 이어서 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100ml, 2×50ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 모으고, 물(2×75ml)과 염수(50ml)로 세척하고, 칼슘 설페이트로 건조, 및 진공 하에서 증발시켰다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 페트롤/에틸 아세테이트 9:1v/v)로 정제하여 녹색 오일상으로 표제 화합물(3.26g, 0.015mol, 76%, R_f0,13)을 얻었다.

(c) (3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)페닐아세트산

(3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)페닐아세토니트릴(2.86g, 0.013mol)을 에탄올/물(4:1v/v 혼합물 40ml)에 용해시키고, 환류가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 물(70ml)에 붓고, 진한 염산으로 pH 1되도록 산성화하여 4℃에 방치하였다. 16시간 후, 혼합물을 소듐 하이드록사이드로 염기성으로 만들고 에테르(150ml)로 추출하였다. 수용성 층을 진한 염산으로 pH 1로 산성화하고, 에테르(150ml, 50ml)로 추출하였다. 산성화 에테르 추출물을 모으고, 칼슘 설페이트로 건조 및 진공 하에서 증발시켜 진공하에서 서서히 결정화된 연갈색 오일로서 표제 화합물(2.l0g, 0.0089mol, 68%)을 얻었다.

(d) 2-아미노레소르시놀

2-니트로레소르시놀(4.995g, 0.032mol)을 에탄올(90ml)에 현탁시켰다. 플라티늄(IV) 옥사이드(0.356g)을 첨가하고, 혼합물을 수소(pH₂100psi) 분위기 하에서 흔들어 주었다. 2.75시간 후(pH₂90psi) 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 메탄올(50ml)로 세척하고, 모은 여과물 및 세척물을 진공 하 30℃에서 증발시켰다. 용액 증발 과정 중 원래 연한 노란색이던 것이 점차적으로 매우 진하게 변화되었다. 얻어진 갈색 고체를 디클로로메탄(100ml)에 현탁시키고 다시 증발시켜 건조하였다. 수율은 3.83g(0.031mol, 95%)이었다.

(e) 2-((3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시페닐)아세틸아미도)-레소르시놀

다이클로로메탄(12ml)에 현탁된 (3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시페닐)아세트산(2,08g, 0.009ml)을 질소 분위기 하에서 다이클로로메탄(20ml)내 1,1′-카르보닐 다이이미다졸(1.74g, 0.011mol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 이 혼합물을 다이클로로메탄(20ml)내 2-아미노레소르시놀(1.52g, 0.012mol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물(60ml)에 세척하고, 수성 세정물을 에틸아세테이트(4×80ml)로 추출하였다. 유기 추출물들을 모아 칼슘 설페이트로 건조하고, 진공 하에서 증발시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/에탄올/암모니아, 750:18:2v/v/v)로 정제하여 표제 화합물(1.7g, 0.0050mol, 56%)을 얻었다.

(f) 2-9(3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시)벤질)-4-하이드록시-벤즈옥사졸

2-((3,5-다이-이소프로필-4-하이드록시페닐)아세틸아미도)레소르시놀(1.7g, 0.0050mol)과 피리디늄 톨루엔설포네이트(0.440g, 0.0018mol)을 자일렌(50ml)에 현탁시키고, 환류 가열하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(80ml)로 희석하고, 물(2×100ml)과 염수(2×100ml)로 세척하였다. 그리고, 진공 하에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메탄/에탄올/암모니아 750:18.2v/v/v)로 정제하여 연갈색 고체로(mp 143.5-149.9℃, 보정치) 표제 화합물(0.830g, 0.0026mol, 52%)을 얻었다.

[실시예 21]

[2-((3,5-디메틸-4-히드록시)벤질)-4-히드록시 벤즈옥사졸]

(a) N-((3,5-디메틸-4-히드록시)벤질)피페리딘

에탄올(4.5ml)내의 피페리딘(4.5ml, 3.9g, 0.046mol)을 0℃에서 에탄올(8ml)내의 포름알데히드(3 ml, 수중 37% w/w 용액)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위온도로 승온시켜 에탄올(10 ml)내의 2,6-디메틸페놀(4.98 g, 0.041 mol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응혼합물을 환류가열하였다. 4시간후, 반응혼합물을 물(500 ml)에 부어, pH 1로 산성화(진한 염산)하고, 에테르(150 ml)로 추출하였다. 에테르층(300 ml) 아래 수용성층을 격렬하게 교반하면서 pH 7로 중성화하였다(진한 수산화나트륨). 층들을 분리하고, 수용성충을 에테르(2×100 ml)로 추출하였다. 중성 에테르 추출물들을 화합시켜 황산칼슘으로 건조하고, 진공속에서 증발시켜 핑크색 고체 형태로 표제 화합물(9.28g, 0.042 mol, 104%)을 수득하였다.

(b) (3,5-디메틸-4-히드록시)페닐아세토니트릴

N-((3,5-디메틸-4-히드록시)벤질)피페리딘(9.2 g, 0.042 mol)을 에테르(70ml)에 용해시켰다. 아이오도메탄(5.4 ml, 12.3 g, 0.086 md)을 첨가하여 혼합물을 실온에 방치해 두었다. 18시간 후, 두꺼운 검이 형성되었다. 상층 액체를 꺼내고 검을 에테르로 세정하고 나서 이소프로판올/물(10:1 v/v 혼합물 100 ml)에 현탁시켰다. 시안화칼륨(5.4 g, 0084 mol)을 가하여 혼합물을 1.5시간동안 환류하에서 교반한다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(300 ml, 3×200 ml)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물들을 화합시켜 물(400 ml) 및 염수(250 ml)로 세정하고 황산칼습으로 건조한 후 진공속에서 증발시켜 표제 화합물(5.72 g, 0.035 ml, 82%)을 수득하였다.

(c) (3,5-디메틸-4-히드록시)페닐아세트산

(3,5-디메틸-4-히드록시)페닐아세토니트릴(5.72 g, 0.035 mol)을 에탄올/물 (4:1 v/v 혼합물 100 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨(11.11 g, 0.28 md)을 가하여 혼합물을 환류 가열하였다. 24시간 후, 반응혼합물을 실온으로 냉각시켜 물(300 ml)에 붓고, 진한 염산으로 pH 1로 산성화한 다음 에테르(200 ml, 2×150 ml)로 추출하였다. 산성 에테르 추출물들을 화합시켜 포화 탄산나트름 용액(200 ml, 2×100ml, 50 ml)으로 추출하였다. 수용성층을 화합시켜 진한 염산으로 pH 1로 산성화하여 4℃에 방치하였다. 생성된 침전물을 여과하여 분리하고 물(200 ml)로 세정하고 나서 진공속에 방치하여 연갈색 고체 형태로 표제 화합물(3.54g, 0.020mol, 55%)을 수득하였다.

(d) 2-((3,5-디메틸-4-히드록시페닐)아세틸아미도)레소르시놀

디클로로메탄(30 ml)에 현탁되어 있는 (3,5-디메틸-4-히드록시페닐)아세트산(3.50 g, 0.019 mol)을 아르곤 하에서 0.25 시간에 걸쳐서 디클로로메탄(30 ml)내의 1,1′-카르보닐 디이미다졸(4.21 g, 0.026 mol)의 교반 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 이 혼합물을 0.75시간에 걸쳐서 디클로로메탄(40 md)내의 2-아미노레소르시놀(4.2 g, 0.034 mol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응혼합물을 물(100 ml) 및 1M 염산(200 ml)으로 세정하였다. 수용성층을 화합시키고 에틸아세테이트(4×100 ml)로 추출하였다.

유기 추출물들을 화합시켜 물(2×100 ml) 및 염수(100 ml로 세정하고 황산칼슘으로 건조한 다음 진공속에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄/메탄올, 50:1 v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.20 g, 0.0077 mol, 39%)을 수득하였다.

(e) 2-((3,5-디메틸-4-히드록시)벤질)-4-히드록시-벤즈옥사졸

2-((3,5-디메틸-4-히드록시페닐)아세틸아미도)레소르시놀(2.2 g, 0.0077 mol)및 피리디늄 톨루엔술포네이트(0.580 g, 0.0024 mol)을 자일렌(100 ml)에 현탁시켜 환류가열하였다. 17시간 후, 반응혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트(200 ml)로 희석하고나서 물(2×200 ml) 및 염수(2×150 ml)로 세정하고 진공속에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄/메탄올 25:1 v/v, 50:1 v/v, 100:1 v/v, 석유 에테르/에테르 1:1 v/v)에 의해 정제하여 회색을 띤 백색고체 형태(mp 202.9∼212.9℃, 보정)의 표제 화합물(0.400 g, 0.0015 mol,. 19%)을 수득하였다.

[실시예 22]

[2-((3,5-디-t-부틸-4-히드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸]

(a) 2-브로모-6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시 페닐)아세틸아미도-페놀

디클로로메탄(60 ml)의 1,1′-카르보닐 디이미다졸(4.68 g, 0.029 mol)의 교반 용액에 0.25시간에 걸쳐서 디클로로메탄(20 ml)내의 (3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세트산(5.03g, 0.019 mol)을 서서히 적가하였다. 2시간 후, 0.5 시간에 걸쳐서 이 용액을 디클로로메탄(30 ml)내의 6-아미노-2-브로모페놀 용액(6-아미노-2-디-브로모페놀(3.60 g, 0.019 mmol)과 6-아미노-2,6-디-브로모페놀(0.70 g, 0.003 mol)의 혼합물 4.30 g)에 적가하였다. 18시간 후, 반응혼합물을 에틸아세테이트(200 ml)로 희석하고 2M 염산(100 ml) 및 물로 세정하고 나서 황산마그네슘으로 건조하고 진공속에서 증발시킨 후 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 연한 핑크색 고체 형태의 2-브로모- 6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀과 2,4-디-브로모-6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀의 4:1 w/w (¹H NMR에 의해 판단시) 혼합물(6,90 g)을 수득하였다.

δ=7.51 ppm (d)에서의 신호는 2,4-디-브로모-6-(3,5-디- t-부틸-4-히드록시페닐)-아세틸아미도-페놀에 기인한다.

(b) 7-브로모-2-((3,5-디-t-부틸-4-히드록시)벤질)-벤즈옥사졸

2-브로모-6-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀(6.90 g, 80%, 0.013 mol)과 피리디늄 톨루엔술포네이트(1.37 g, 0.0055 mol)를 자일렌(165 ml)에 현탁시켜 환류가열하였다. 17시간 후, 반응혼합물을 냉각한 후, 물(200 ml)로 희석하고 에틸아세테이트(3×100 ml)로 추출하였다 유기 추출물들을 화합시켜 황산마그네슘으로 건조하고 진공속에서 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄/석유에테르 2:1 v/v)에 의해 정제하여 회색을 띤 백색 고체 형태의 표제 화합물(4.90 g, 0.0015 mol, 92%)을 수득하였다.

(c) 2-((3,5-디-t-부틸-히드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸

트리에틸아민(6 ml)내의 7-브로모-2-((3,5-디-t-부틸-4-히드록시)벤질)-벤즈 옥사졸(1.002 g, 0.0024 mol), 구리(I) 요오드화물(2 mg) 및 2-에티닐피리딘(0.320 ml), 0.326 g, 0·.0032 mol)의 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하였다. 0.75시간 경과 후, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로리드(0.045 g, 0.00006 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 5분 동안 아르곤으로 플러싱한 다음 90℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 새로운 생성물이 양자의 출발물질들과 함께 TLC(SiO₂, 석유 에테르/디에틸 에테르 1:1 v/v)에 의해 관찰되었다. 2-에티닐피리딘을 추가로 2시간후 (0.100 ml, 0.102 g, 0.0099 mol) 및 4.5시간 후 (0.200 ml, 0.204 g, 0.0020 mol) 첨가하였다.

TLC에 의해서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 4.5시간 후 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드(0.02 g, 0.00003 mol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 추가 3시간 동안 90℃에서 교반하고 추가 16시간 동안 주위온도에서 교반하였다. TLC에 의해 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에테르 1:1 v/v)에 의해 정제하여 건성 카키색 포옴 형태의 표제 화합물(0.225 g, 0.00051 mol, 21%)을 수득하였다.

[실시예 23]

[2-((3,5-디-이소프로필-4-히드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸]

(a) 2-브로모-6-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀

디클로로메탄(40 ml)내의 (3,5-디-이소프로필-4-히드록시 페닐)아세트산(6.28 g, 0.027 mol)을 디클로로메탄(40 ml)의 1,1′-카르보닐 디이미다졸(6.50 g, 0.04 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 디클로로메탄(25 ml)의 6-아미노-2,6-디-브로모페놀(0.65 g, 0.0024 mol)을 함유하는 혼합물 4.0g)을 가하여 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 1M 염산(2×80 ml)으로 세정하고, 진공하에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에테르 1:1 v/v 에테르 및 디클로로메탄/메탄을 20:1 v/v)에 의해 정제하여 노란색 고체 형태로 2-브로모-6-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀과 2,4-디-브로모-6-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시 페닐)아세틸아미도-페놀(5.70 g)의 17: 3 w/w(¹H-NMR에 의해 판단시) 혼합물을 수득하였다.

δ=7.36(d) ppm 및 7.77(d)에서의 두 가지 신호는 2,4-디-브로모-6-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀에 기인한다.

(b) 7-브로모-2-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시-벤질)-벤즈옥사졸

2-브로모-6-(3,5-디-이소프로필-4-히드록시페닐)아세틸아미도-페놀(2.97 g, 85%, 0.065 mol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(0.612 g, 0.0024 mol)을 자일렌(85ml)에 현탁시키고 환류가열하였다. 16시간 후, 반응혼합물을 냉각하고, 물(140 ml)로 희석한 후 에틸아세테이트(2×70 ml)로 추출하였다. 유기 추출물들을 화합시켜 물(70 ml) 및 염수(70 ml)로 세정하고 황산마그네슘으로 건조한 후 진공하에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 노란색 고체 형태로 표제 화합물(1.44 g, 0.0039 mol, 60%)을 수득하였다.

(c) 2-((3,5-디-이소프로필-4-히드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸

트리에틸아민(12 ml)내의 7-브로모-2-((3,5-디-이소프로필-4-히드록시)-벤질)-벤즈옥사졸(0.785 g, 0.0020 mol), 구리(I)요오드화물(4 mg) 및 2-에티닐피리딘(0.400 ml, 0.408 g, 0.0040 mol)의 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하였다. 0.5시간 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드(0.074 g, 0.0001 mol)을 첨가하고 반응혼합물을 추가 5분 동안 아르곤으로 플러싱한 후 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 플래시 크로마토그래피(SiO₂, 석유에테르/에테르 1.1 v/v)에 의해 정제하고 에테르로부터 결정화하여 초록색 결정성 고체 형태(mp 145.4∼148.8℃)로 표제 화합물(0.318 g, 0.00078 mol, 38%)을 수득하였다.

[실시예 24]

상술한 실시예 11 및 12의 방법에 따라 실시예 12∼23의 화합물들에 대하여 PDE III 및 PDE IV 억제를 측정하고 롤리프람과 비교하였다. 결과는 IC₅₀값으로 표현된 다음 표 2에 나타내었다.

[표 2]

시험된 첫 번째 그룹의 화합물들의 경우와 마찬가지로 본 발명의 화합물들은 비교적 낮은 레벨의 PDE III 억제를 제공함과 동시에 높은 레벨의 PDE IV 억제를 제공한다.

[실시예 25]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알]

2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시)5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸(10.0 g, 0.026 mol), 글라임(29 ml, 0.001 mol)에 용해된 오스뮴 테트라옥사이드의 1% 용액 및 300 ml의 에테르 혼합물을 5분간 교반하였다. 300 ml의 물에 용해된 과요오드산 용액(14 g, 0.06 mol)을 동시에 첨가하고 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 에테르 층을 분리하고, 수용성상을 추가 100 ml의 에테르로 추출하였다. 화합된 에테르 층들을 4×75 ml의 10% 티오황산나트륨으로 세정하고 나서 100 ml의 물로 세정하였다. 에테르 층을 감압하에서 건조하고 증발시켜 12 g의 갈색 오일을 수득하였다. 이 조제 생성물을 헥산/염화메틸렌의 50:50 블렌드에 용해시키고 100 g의 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 컬럼에 걸었다. 50:50 헥산/염화메틸렌으로 용출하고나서 순수한 염화메틸렌으로 용출하여 8.7 g의 조제 생성물을 수득하고, 이를 에테르-헥산 블렌드에 의해 균질화하여 결정화하였다. 고체를 여과하여 4.9 g의 연노랑색 결정을 수득하였다. 에테르-헥산 용매의 증발후에 남은 잔류물(3.8 g)을 핵산내의 30% 염화 메틸렌에 용해시키고 40 g 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 300 ml의 30% 헥산/염화메틸렌으로 용출하여 생성물을 포함하지 않는 0.35 g의 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼을 450 ml의 염화메틸렌으로 용출하여 2,0 g의 조제 알데히드를 수득하였다. 이 물질을 위와 같이 균질화(titurate)하여 1.35 g의 순수한 알데히드를 수득하였다. 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈 옥사졸-7-에탄알의 총수율은 62%이었다. 이 물질의 소량 시료를 에테르-헥산으로부터 재결정화하였고, 회색을 띠는 흰색 고체는 융점 66∼68℃이었다.

[실시예 26]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알 옥심]

히드록실아민 히드로클로리드(2.60 g, 0.0375 mol)의 시료를 6 ml의 물에 용해시키고 수산화나트륨(1.5 g, 0.0375 mol)을 첨가하였다. 반응혼합물은 따뜻하게 되었고, 10 ml의 메탄올로 희석하였다. 20 ml의 메탄올에 용해된 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)5-클로로벤즈옥사졸- 7-에탄알(1.0 g, 0.0025 mol)의 시료를 상기 용액에 첨가하여 반응혼합물을 증기중탕하여 10분간 승온하였다. 이 용액을 냉각기 내에서 냉각한 후, 고체 옥심(oxime)을 결정화하여 여과하였다. 고체를 건조하여 중량을 측정해 본 결과 0.68 g이었다. 상술한 것으로부터의 여액을 물(100 ml)로 희석하고 염화메틸렌(2×100 ml)으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 추가의 0.37 g의 연노랑색 옥심을 수득하였다. 반응혼합물로부터 최초에 결정화되었던 물질을 12 ml의 메탄올로부터 재결정화하여 0.36 g의 2-(3-시클로펜틸옥시- 4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알 옥심(mp 149∼151℃)을 수득하였다.

[실시예 27]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로-7-(2-히드록시에틸)-벤즈옥사졸]

10 ml의 에탄올내의 2- (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알(1.0 g, 0.0025 mol)의 교반용액에 수소화붕소나트륨(0,05 g, 0.0013 mol)을 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하였다. 물(15 ml)을 가하고 반응혼합물을 2×50 ml 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물(50 ml)로 1회 세정하고 건조한 후, 증발시켜 1.1 g의 연노랑색 결정을 수득하였다. 이러한 고체의 작은 시료를 에테르-헥산 블렌드로부터 재결정화하여 백색 고체(mp 74∼76℃) 형태로 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 28]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로-7-(2-히드록시에틸)벤즈옥사졸 카바메이트]

2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)5-클로로-7-(2-히드록시에틸)벤즈옥사졸(0.6 g, 0.0015 mol) 및 시안산나트륨(0.2 g, 0.0030 mol)의 현탁액을 4 ml의 CH₂Cl₂내에서 교반한 다음 트리플루오로아세트산(0.34 g, 0.0030 mol)을 첨가하였다. 최초의 고체를 용해시키면서 혼합물을 밤새 교반하였더니 새로운 고체가 생성되기 시작했다. 다음날 CH₂Cl₂(50 ml)와 물(50 ml)을 첨가하였다. 물층(water layer)을 분리하고 2×50 ml의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 화합된 CH₂Cl₂층들을 50 ml의 물로 세정하고 건조한 다음 증발시켜 0.6 g의 백색 결정성 고체를 수득하였다. 이 물질을 6 ml의 톨루엔으로부터 재결정화하여 0.3 g의 표제 화합물을 백색 고체(mp 97∼98℃) 형태로 수득하였다.

[실시예 29]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-아세트산]

50 ml의 아세톤내의 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알(2.0 g, 0.005 mol)을 20 ml의 1N 존스(Johnes) 시약으로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 잉여분의 존스 시약은 50 ml의 2-프로판올을 첨가하여 파괴하고 감압하에서 저비등 용매(low boiling solvent)를 제거하였다 물(50 ml)및 포화 염화나트륨(50 ml)을 가하고 수용성 잔류물을 2×75 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조후, 에틸아세테이트를 증발시켜 2.1 g의 갈색 포옴을 수득하였다. 이러한 물질을 CH₂Cl₂에 용해시키고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하고 500 ml의 0.5% CH₃OH/CH₂Cl₂로 용출하여 0.72 g의 표제 산을 노란색 포옴 형태로 수득하였다. 포옴을 3 ml의 CH₃OH에 용해시키고 1시간동안 냉각기 온도에서 결정화하였다. 여과한 후, 0.27 g의 노란색 표제 화합물(mp. 131∼133℃)이 분리되었다.

[실시예 30]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-아세트아미드]

1,1′-카르보닐 디이미다졸(0.31 g, 0,0019 mol)의 용액을 15 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-아세트산(1.14 g, 0.0027 mol)을 테트라히드로퓨란(THF) 용액에 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 2 ml의 진한 NH₄OH로 처리하고 3.5시간동안 추가로 교반하였다. 감압하에서 테트라히드로퓨란을 제거하고 잔류 물질을 CH₂Cl₂로 추출하였다.

유기층을 분리하여 50 ml의 CH₂Cl₂로 세정하였다. 건조후 CH₂Cl₂를 증발시켜 결정성 고체(0.6 g)를 분리 해내었다. 고체를 20 ml의 CH₃OH로부터 재결정화하여 0.3 g의 표제 화합물(mp. 162∼164℃)을 수득하였다.

[실시예 31]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로벤즈옥사졸-7-에탄알 옥심 카바메이트]

2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로-7-에탄알 옥심(0.60 g, 0.0015 mol), 시안산나트륨(0.19 9, 0.003 mol) 및 5 ml의 CH₂Cl₂의 현탁액에 트리플루오로아세트산(0.34 g, 0.003 mol)을 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 마지막 극미량의 트리플루오로아세트산을 1 ml의 CH₂Cl₂에 의해 반응 플라스크내로 린스하고 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 50 mol의 물과 50 ml의 CH₂Cl₂를 가하고 CH₂Cl₂층을 분리해내었다. 수용성충을 2×50 ml의 CH₂Cl₂로 추출하여 따라 버렸다. 화합된 CH₂Cl₂층들을 50 ml의 물로 세정하고 건조한 다음 증발시켜 0.80 g의 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 1∼5% CH₃OH/CH₂Cl₂로 용출하여 0.5 g의 표제 화합물을 수득하였다 5 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 0.5 g의 표제 화합물(mp. 161∼162℃)이 분리되었다.

[실시예 32]

[2-(3-클로로페닐-7-아미노벤즈옥사졸]

(a) N-(3-클로로벤조일)-2-히드록시-3-니트로아닐린

20 ml의 테트라히드로퓨란내의 1,1′-카르보닐 디이미다졸(1.11 g, 0.0068 mol)의 교반용액을 3-클로로벤조산(1.02 g, 0.0065 mol)으로 처리하였다. 1시간동안 교반한 후에 2-히드록시-3-니트로아닐린(1.00 g, 0.0065 mol)을 가하여 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 물(100 ml)을 첨가하고 수용성 현탁액을 CH₂Cl₂(2×100 ml)로 추출하였다. CH₂Cl₂층들을 분리하여 2×50 ml의 물로 세정하고 건조 및 증발시켜 1.92 g의 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 150 ml의 메탄올로부터 재결정화하고 건조하여 1.80 g의 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 2-(3-클로로페닐)-7-니트로벤즈옥사졸

N-(3-클로로벤조일)-2-히드록시-3-니트로아닐린(4.5 g, 0.0117 mol), p-톨루엔술폰산(0.30 g) 및 50 ml의 디페닐에테르의 교반 현탁액을 190℃에서 1시간동안 가열하였다. 암흑색 반응혼합물을 100 ml CH₂Cl₂에 용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 세정한 후 물로 세정하였다. CH₂Cl₂를 증발시키고 헥산을 첨가하여 갈색 고체를 분리하였다. 암흑색 고체를 여과해서 75% CH₂Cl₂/헥산에 용해시키고 실리카 겔 컬럼상에서 세정하였다. 이 용매로 추출하여 3.3 g의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 2-(3-클로로페닐)-7-니트로벤즈옥사졸을 수득할 수 있는데, 이들은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 쓸 수 있을 정도로 충분히 순수했다.

(c) 2-(3-클로로페닐)-7-아미노벤즈옥사졸

2-(3-클로로페닐)-7-니트로벤즈옥사졸(3.3 g, 0.012 mol)의 용액과 130 ml의 에탄올내의 50% 라니 니켈 분산액 5 g을 증기중탕하여 50℃로 가열하였다. 무수히 드라진 23 ml, 물 15 ml 및 에탄올 20 ml의 블렌드를 첨가하면서(30분) 반응온도를 50℃로 유지하였다. 증기중탕기를 제거하고 반응혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과하여 라니 니켈을 제거하고 에탄올 수용액을 회전 증발기를 이용하여 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 물(100 ml) 및 CH₂Cl₂(150 ml)을 가하여 CH₂Cl₂층을 분리해냈다. 수용성 층을 150 ml의 CH₂Cl₂로 추출하고 화합된 CH₂Cl₂층들을 2×100 ml의 물로 세정하고 건조 및 증발시켜 2.90 g의 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 300 ml 에탄올에 용해시켜 여과하였다. 여액을 100 ml로 농축하고 냉각기 온도에서 결정화하여 회색을 띈 백색 고체 형태(mp. 143∼144℃)로 표제 화합물(1.97 g)을 수득하였다. 재결정으로부터 원액(mother liquor)을 증발시키고 용리제로 50:50 CH₂Cl₂/헥산을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 추가 0.42 g의 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 33]

[2-(3-클로로페닐)-7-(2-피리딜메틸아미노)벤즈옥사졸]

10 ml의 메탄올내의 2-(3-클로로페닐)-7-아미노-벤즈옥사졸(1.10 g, 0.045 mol)의 교반 용액에 2.5 ml의 1N HCl/메탄올을 첨가하였다. 이 현탁액에 2-피리딘카르복스알데히드(0.043 g, 0.0040 mol)을 첨가한다음 소디움 시아노보로하이드리드(0.32 g, 0.0051 mol)를 첨가하고 1N HCl/메탄올을 이용하여 pH를 6으로 조절하였다. 1시간후, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 10으로 만든후 반응물을 3×50 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합된 에틸아세테이트 추출물들을 물로 세정한 후 건조 및 증발시켜 1.3 g의 노란색 고체를 수득하였다. 이 고체를 실리카 겔 상에서 50:50 CH₂Cl₂/헥산을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 0.25 g의 회수된 출발 물질을 수득하고, 이어서 CH₂Cl₂를 용출 용매로 이용하여 0.90 g의 생성물을 수득하였다. 이 고체를 100 ml의 핵산으로부터 재결정화하여 0.78 g의 표제 화합물(mp. 115∼116℃)을 수득하였다.

[실시예 34]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-7-(3-피리딜메틸아미노) 벤즈옥사졸]

15 ml의 메탄올내의 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-7-아미노벤즈옥사졸(0.98 g, 0.0029 mol)의 교반 현탁액에 2.5 ml의 1N HCl/메탄올을 첨가하였다. 이 현탁액에 피리딘-3-카르복스알데히드(0.37 g, 3.5 rmol)를 첨가한 다음, 소디움 시아노보로하이드리드(0.29 g, 0.0046 mol)를 첨가하고 1N HCl/메탄올을 이용하여 pH를 6으로 조절하였다. 3시간 경과한 후 IN 수산화나트륨을 가하여 pH를 10으로 만들고 반응혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. CH₂Cl₂층을 분리하여 수용성 층을 2×50 ml의 CH₂Cl₂로 추출하였다. 화합된 CH₂Cl₂층들을 물로 세정하고 건조 및 증발시켜 1.09 g의 노란색 오일을 수득하고, 이것은 에테르에 의해 균질화시 결정화되었다. 여과후, 0.5 g의 백색 결정성 표제 화합물을 분리하고, 여액을 농축하였다. 여액을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하되, CH₂Cl₂로 용출하여 0.2 g의 출발물질을 회수하고 이어서 용출 용매로 1% 메탄올/CH₂Cl₂를 이용하여 0.32 g의 결정성 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 에테르-헥산 블렌드로부터 재결정화하여 회색을 띈 백색 결정 형태로 표제 화합물(mp 90∼92℃)을 수득하였다.

[실시예 35]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-7-(2-이미다졸일메틸아미노)벤즈옥사졸]

실시예 33과 유사한 방법을 이용하고 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-7-아미노벤즈옥사졸(1.3 g, 0.0038 mol), 이미다졸-2-카르복스알데히드(0.54 g, 0.0056 mol) 및 소디움 시아노보로하이드리드(0.38 g, 0.0060 mol)을 이용하여 워크업 이후 노란색 오일을 수득하였다. 오일을 50:50 헥산/에테르에 의해 균질화하고 수득된 고체 생성물(0.5 g)을 여과하여 분리하였다. 이 고체를 에탄올(1 g/14 ml)로부터 재결정화하여 백색 결정(mp.179∼180℃) 형태로 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 36]

[2-(3-클로로페닐)-7-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)벤즈옥사졸]

실시예 33과 유사한 방법을 이용하고 2 - (3 - 클로로페닐)-7-아미노벤즈옥사졸(1.00 g, 0.0041 mol), 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(1.08 g, 0.0049 mol), 소디움 시아노보로하이드리드(0.41 g, 0.0065 mol) 및 35 ml의 메탄올을 이용하여 백색, 결정성 고체를 분리하였다. 이러한 조제 생성물(1.4 g)을 200 ml의 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.1 g)(mp. 133∼134℃)을 수득하였다.

[실시예 37]

[2-벤질-5-클로로-7-(3-히드록시-1-프로필)벤즈옥사졸]

(a) N-페닐아세틸-2-히드록시-5-클로로아닐린

디클로로메탄(120 ml)내의 페닐아세트산(20 g, 0.15 mol)을 1,1′-카르보닐디이미다졸(25 g, 0.15 mol)로 처리하였다 1시간후, 디클로로메탄의 2-히드록시-5-클로로아닐린 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 통상의 방법대로 처리하여 31.2 g의 표제 화합물을 결정성 고체의 형태로 수득하였다.

(b) N-페닐아세틸-2-알릴옥시-5-클로로아닐린

통상의 방법을 이용하여 탄산칼륨(33.2 g, 0.24 mol)의 존재하에서 N,N-디메틸아세트아미드(85 ml)내의 알릴 브로미드(15.7 g, 0.13 mol)를 처리함으로써 N-페닐아세틸-2-히드록시-5-클로로아닐린(31.2 g, 0.12 mol)을 N-페닐아세틸-2-알릴옥시-5-클로로아닐린으로 전환시켰다. 조제 물질을 에탄올로부터 재결정화하여 백색 고체 형태로 표제 화합물(23.5 g, 65%)을 수득하였다.

(c) 2-벤질-5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸

위에서 수득한 N-페닐아세틸-2-알릴옥시-5-클로로아닐린(23,5 g, 0.078 mol)을 180℃에서 3시간동안 가열하였다. 생성물은 다음 단계에서 이용하기에 적합한, 거의 순수한 표제 화합물이었다.

(d) 2-벤질-5-클로로-7-(3-히드록시-1-프로필)벤즈옥사졸

THF(12 ml)내의 2-벤질-5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸(2.2 g, 8 mmol)의 용액을 THF내의 디-이소 아밀보란(1.13 g, 8 nmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 21시간동안 교반한 다음, 3N 수산화나트륨 용액(4 ml)을 가하고 나서 30% 과산화수소(4 ml)를 첨가하였다. 3시간후 반응혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배하였다. 디클로로메탄 용액을 물(3×100 ml)로 세정하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하되, 1:1 디클로로메탄/헥산에 의해 용출하여 표제 화합물(600 mg)을 수득하였다. 물질을 톨루엔으로부터 3회 재결정화하여 표제 화합물(200 mg)(mp. 78∼80℃)을 수득하였다.

[실시예 38]

[2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸]

(a) N-((2-클로로페닐)아세틸)-5-클로로-2-히드록시 아닐린

1,1′-카르보닐 디이미다졸(66.5 g, 0.41 mol)과 디클로로메탄(300 ml)의 혼합물에 디클로로메탄(200 ml)에 용해된 2-클로로페닐아세트산(67.0 g, 0.39 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 2-히드록시- 5-클로로아닐린(56.4 g, 0.39 mol)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응혼합물을 물로 희석하고 혼합물을 여과하여 목적하는 아미드를 수득하였다. 디클로로메탄을 분리해 내고 물로 세정하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켜 추가 생성물을 수득한 다음, 이것을 소량의 디클로로메탄에 의해 균질화하고 이전에 회수된 물질들과 화합시켜 108.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.

(b) N-(2-클로로페닐아세틸)-5 -클로로-2-알릴옥시아닐린

전술한 방법을 이용하여 탄산칼륨을 포함하는 N,N-디메틸아세트아미드내의 알릴브로미드를 이용하여 N - ( 2 - 클로로페닐아세틸) - 5-클로로-2-히드록시 아닐린(1.07 g, 0.36 mol)을 N-(2-클로로페닐아세틸)-5-클로로-2-알릴옥시아닐린으로 전환시켰다. 메탄올로부터의 재결정화에 의해 백색 결정 형태로 101.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 2-(2-클로로벤질)-5-클로로-2-알릴벤즈옥사졸

순수한 N-(2-클로로페닐아세틸)-5-클로로-2-알릴옥시아닐린(100 g, 0.298mo1)을 175 ∼ 180℃에서 3.5시간동안 가열하여 2-(2-클로로벤질)-7-알릴벤즈옥사졸을 수득하였다. 조제 물질을 20% 디클로로메탄/헥산에 넣고 플래시 크로마토그래피 실리카 겔(200 g) 패드를 통해 여과하여 순수한 표제 화합물(73.9 g, 82%), mp. 61∼62℃ (톨루엔으로부터)을 수득하였다.

[실시예 39]

[2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-(3-메톡시-1-프로필)벤즈옥사졸]

(a) 2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-(3-히드록시- 1-프로필)벤즈옥사졸

THF(62 ml)내의 2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸(40 g, 0.126 mol)의 용액을 0℃에서 10.8 g의 보란-테트라히드로퓨란 복합체와 19.5 g의 2-메틸-2-부텐으로부터 제조된 THF의 디- 이소-아밀보란 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 승온시켰다. 15시간후, 반응혼합물을 5℃로 냉각하고 3N 수산화나트륨(50 ml)을 서서히 가한 후, 30% 과산화수소(50 ml)를 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 반응혼합물을 디클로로메탄(300 ml) 및 물(300 ml)로 희석하였다 층들을 분리하고 수용성 용액을 디클로로메탄(2×150 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물들을 화합시켜 물(3×200 ml)로 세정하고 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 조제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔; 300 g)에 의해 정제하였다. 2ℓ의 1:1 헥산/디클로로메탄으로 응출하여 출발물질(3.5 g)을 수득하였다. 디클로로메탄(5ℓ)으로 용출하여 32 g의 표제 화합물(mp.87~89℃) (톨루엔으로부터)을 추출하였다.

(b) 2-(2-클로로벤질)-7-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-벤즈옥사졸

에테르(50 ml)내의 2-(2-클로로벤질)-7-(3-히드록시-1-프로필)벤즈옥사졸(10 g, 0.033 mol)의 용액을 메탄술포닐 클로리드(4.4 g, 0.037 mol) 및 트리에틸아민(3.7 g, 0.033 mol)으로 처리하였다. 1시간 교반한 후, 트리에틸아민 히드로클로리드를 여과하고 에테르를 증발시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 TLC에 의해 순화하였다.

(c) 2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-(3-메톡시-1-프로필)벤즈옥사졸

2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-벤즈옥사졸을 메탄올(100 ml)과 나트륨(2.7 g, 0.118 mol)으로부터 제조된 메톡시화나트륨 용액과 함께 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 세정하고 증발시켜 조제 생성물(10 g)을 수득하였다. 조제 생성물을 플래시 크로마토그래피 실리카 겔에 의해 정제하고 30% 디클로로메탄/헥산으로 용출하였다.

용출액을 200 ml 분획물로 회수하였다. 분획 1∼7은 불순물(7.1 g)을 포함하였고; 분획 8∼11을 회수(1.8 g)하여 헥산으로부터 3회 재결정화하여 표제 화합물(0.4 g)(mp. 49∼51℃)을 수득하였다.

[실시예 40]

[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-5-클로로-7-프로필벤즈 옥사졸]

에틸아세테이트(50 ml)내의 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시 벤질)-5 -클로로-7-알릴벤즈옥사졸(1.2 g, 3.0 mmol)의 용액을 수소 흡수가 중단될 때까지 탄소 촉매상 0.104 g의 10% Pd에 의해 Parr 장치를 이용하여 23 psi로 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.55 g, 46%)(mp 54∼55℃)을 수득하였다.

[실시예 41]

[2-(2-클로로벤질)-7-(3-히드록시-1-프로필)벤즈옥사졸]

(a) N-(2-클로로페닐아세틸)-2-히드록시아닐린

1,1′-카르보닐 디이미다졸(12.45 g, 0.077 mol)과 디클로로메탄(50 mol)의 혼합물에 2-클로로페닐아세트산(12.5 g, 0.073 mol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반한 후 2-히드록시아닐린(7.99 g, 0 073 mol)을 한번에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응혼합물을 물로 희석하고 여과하여 표제 화합물(건조후 18.3 g)을 수득하였다.

(b) N-(2-클로로페닐아세틸)-2-알콕시아닐린

전술한 조건들을 이용하여 탄산칼륨을 포함하는 N,N-디메틸아세트아미드내의 알릴브로미드를 이용하여 N-(2-클로로페닐아세틸)-2-히드록시아닐린(18.3 g, 0.07 mol)을 N-(2-클로로페닐아세틸)-2-알릴옥시아닐린으로 전환하였다. 메탄올로부터의 결정화에 의해 백색 결정성 고체(7.5 g) 형태로 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 2-(2-클로로벤질)-7-알릴벤즈옥사졸

N-(2-클로로페닐아세틸)-2-히드록시아닐린(7.5 g)을 180℃에서 6시간동안 가열한 다음, 220℃에서 4시간동안 가열하여 다음 단계에서 바로 쓸 수 있을 정도로 충분히 순수한 표제 화합물을 점성 오일 형태로 수득하였다.

(d) 2-(2-클로로벤질)-7-(3-히드록시-1-프로필)벤즈옥사졸

THF내의 2-(2-클로로벤질)-5-클로로-7-알릴벤즈옥사졸(5.0 g, 0.018 mol)의 용액을 THF내의 보란-THF 복합체(1.60 g, 0.018 mol)와 2-메틸-2-부텐(2.80 g, 0.04 mol)으로부터 제조된 디-이소-아밀보란 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 밤새 교반하고 -20℃로 냉각시킨 다음, 3N 수산화나트륨(6.5 ml) 및 30% 과산화수소(6.5 ml)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온으로 승온시켜 4시간동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배(partitioning)에 의해 분리하였다. 플래시 크로마토그래피 실리카 겔상에서 디클로로메탄으로 플래시 크로마토그래피하여 거의 순수한 표제 화합물을 수득하고나서, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 290 mg의 순수한 표제 화합물(mp. 66∼68℃)을 수득하였다.

[실시예 42]

[3-[5-클로로-2-(3-클로로벤질)벤즈옥사졸-7-일]프로판-1-올]

(a) N-(3-클로로페닐아세틸)-2-히드록시-3-브로모-5-클로로아닐린

통상의 아미드 생성 조건을 이용하여 3-클로로페닐 아세트산(13.5 g, 0.079 mol)과 2-히드록시-3-브로모-클로로아닐린(17.7 g, 0.079 mol)을 1,1′-카르보닐 디이미다졸(13.5 g, 0.083 mol)에 의해 축합시켜 표제 화합물(20 g)을 수득하였다.

(b) 2-(3-클로로페닐)-5-클로로-7-브로모벤즈옥사졸

단계(a)로부터의 아미드를 질소 기류하 175℃에서 4시간동안 가열하였다. 조제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO₂; 80 g)에 의해 정제하였다. 400 ml의 1′1-디클로로메탄/헥산으로 용출하여 소량의 불순물을 수득하였다. 동일한 용매로 계속 용출하여 백색 고체 형태로 15.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.

(c) 3-[2-(3-클로로페닐)-5-클로로벤즈옥사졸-7-일]프로파르길 알콜

공기를 철저하게 배제하고 질소 기류하에서 반응을 진행하였다 모든 용액은 질소 기류로써 기체를 제거하였다. 디에틸아민(328 ml)내의 2-( 3-클로로벤질)-5-클로로-7-브로모-벤즈옥사졸(41.0 g, 0.019 mol)과 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)클로리드(1.53 g, 2.1 mmol)를 프로파르길옥시트리메틸실란(27.9 g, 0.218 mol)로 처리하였다. 반응혼합물을 55∼60℃로 가열하였다. 3시간 후, 추가의 프로파르길옥시트리메틸실란(3 g, 0.023 mol)을 첨가하고, 2.5시간이 더 경과한 후 다른 부분의 프로파르길옥시트리메틸실란(5 g, 0.039 mol)을 첨가하였다. 30분동안 반응을 수행하고 냉각시켰다. 디에틸아민히드로브로미드를 여과하여 제거하고 디에틸아민을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(250 ml)에 용해시키고 물(2×200 ml)로 세정하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올(500 ml)에 용해시켜 5℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨(17 g, 0.123 mol) 및 물(100 ml)을 가하고 반응혼합물을 30분간 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(500 ml)에 용해시켜 물로 세정하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 증발시키고 조제 생성물을 플래시 크로마토그래피 실리카 겔(310 g)에 의해 정제하였다. 800 ml의 디클로로메탄으로 용출하여 2 g의 혼합물질을 수득하였다. 디클로로메탄(5,5f )으로 계속 용출하여 31 g(81%)의 표제 화합물을 수득하고 이를 아세톤으로부터 재결정화하여 18 g의 순수한 결정성 표제 화합물을 수득하였다.

(d) 3-[5-클로로-2-(3-클로로벤질)벤즈옥사졸-7-일]프로판-1-올

에틸아세테이트(500 ml)내의 3-[5-클로로-2-(3-클로로벤질)벤즈옥사졸-7-일]

프로파르길 알콜(19.8 g, 0.0596 mol)을 Parr 장치를 이용하여 20 psi의 초기 압력으로 알루미나 촉매의 5%의 Rh에 의해 수소화하였다. 이론적인 양의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 조제 물질을 핵산으로 균질화하고 톨루엔으로부터 결정화하여 순수한 표제 화합물(10 g, 55%)(mp. 87∼89℃)을 수득하였다.

[실시예 43]

[5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]벤즈옥사졸]

(a) N-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로파노일]-2-히드록시-5-클로로아닐린

유사한 방법을 이용하여 3-(3,4-디메톡시페닐)-프로파노익 엑시드(2.10 g, 10 mmol), 2-히드록시-5-클로로아닐린(1.45 g, 10 mmol) 및 1,1′-카르보닐 디이미다 졸(1.62 g, 10 mmol)을 가지고 다음 단계에 적합한 오일 형태의 표제 화합물(2.3 g)을 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]벤즈옥사졸

톨루엔(30 ml)내의 N - [3 - (3,4-디메톡시페닐)프로파노일-2-히드록시-5-클로로-아닐린(2.3 g, 6.3 mmol)과 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.3 g, 1.5 mmol)을 3시간동안 환류 가열하였다. 식은 반응혼합물을 타르로부터 따라 톨루엔을 증발시켰다. 잔류물을 목탄을 이용하여 t-부틸 메틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(1.3 g)을 수득하고 이를 t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화하여 순수한 표제 화합물(1.08 g)(mp. 102∼105℃)을 수득하였다.

[실시예 44]

[5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)벤즈옥사졸]

(a) N-(3,4-디메톡시벤조일)-2-히드록시-5-클로로아닐린

3,4-디메톡시벤조산(5.46 g, 3 mmol), 2-히드록시-5-클로로아닐린(4.31 g, 3 mmol) 및 1,1′-카르보닐 디이미다졸(4.86 g, 3 mmol)을 가지고 동일한 방법으로 실시하여 백색 고체 형태로 10.8g의 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)벤즈옥사졸

N-(3,4-디메톡시벤조일)-2-히드록시-5-클로로아닐린(5.0 h, 0.015 mmol)을 30 ml의 o-디클로로벤젠 및 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(0.3 g, 15 mmol)내에서 11시간동안 환류 가열하였다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 알루미나(25 g) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 석유 에테르에 의해 균질화하여 2.7 g의 조제 생성물을 수득하였다. 이 물질을 목탄을 이용하여 메틸 t-부틸 에테르로부터 결정화하여 1.35 g의 물질을 얻고, 이것을 다시 메틸 t-부틸 에테르로부터 다시 결정화한 후, 130℃에서 승화시켜 황갈색 결정 형태로 순수한 표제 화합물(mp. 142∼145℃)을 수득하였다.

[실시예 45]

[2-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-벤질)벤즈옥사졸]

(a) N-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐아세틸)-2-히드록시아닐린

4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐아세트산(45 g, 0.17 mol), 2 - 히드록시아닐린(20.7 g, 0.19 mol) 및 1,1′-카르보닐 디이미다졸(29 g, 0.18 sol)을 가지고 전술한 방법으로 실시하여 황갈색 고체 형태로 표제 화합물(52,1 g, 86%)을 수득하였다.

(b) 2-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-벤질)벤즈옥사졸

N-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐-아세틸)-2-히드록시아닐린(12.0 g, 0.033 mol)의 시료를 질소 기류하에서 50분간 260℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물질을 대부분의 시료들이 용해될 때 까지 헥산(50 ml)으로 환류가열하였다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과한 후 냉각시켰다. 여과하여 거의 순수한 5.4 g(49%)의 표제 화합물을 수득하였다. 헥산으로부터 2회 추가로 결정화(목탄에 의해)하여 순수한 표제 화합물(mp. 94∼96℃)을 수득하였다.

[실시예 46]

[2-[4-히드록시-3,5-디-t-부틸-벤질 ]-4-카르보메톡시 벤즈옥사졸]

(a) N-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐아세틸)-2-히드록시-6-카르보메톡시 아닐린

1,1′-카르보닐 디이미다졸(2.90 g, 0.018 mol), 4-히드록시- 3,5-디-t-부틸-페닐아세트산(4.96 g, 0.019 md) 및 50 ml의 디클로로메탄의 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후, 50 ml의 디클로로메탄에 용해되어 있는 2-히드록시아닐린(3.00 g, 0 018 mol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날, 50 ml의 물을 가하고 층들을 분리시켰다. 유기층을 3×60 ml의 2% 황산으로 세정하고 건조 및 증발시켜 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 t-부틸메틸에테르로부터 재결정화하여 4.6 g의 N-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐아세틸)-2-히드록시-6-카르보메톡시아닐린을 수득하였다.

(b) 2-(4-히드록시 -3,5-t-부틸-벤질)-4-카르보메톡시 벤즈옥사졸

N-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐아세틸)-2-히드록시-6-카르보메톡시 아닐린(3.5 g, 0.0084 mol)의 시료를 질소 기류하에서 22시간동안 170℃에서 가열하였다.

잔류물을 50ml의 이소프로필 알콜에 용해시킨 다음 약 10 ml의 물을 가하고 용액을 결정화되도록 하였다. 총 2.20 g의 표제 화합물(mp. 143∼147℃)이 노란색 결정 형태로 수득되었다.

[실시예 47]

[2-[2-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페 닐)]에틸벤즈옥사졸]

(a) N-[3-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐)-프로파노일]-2-히드록시아닐린

통상의 방법을 이용하여 3-(4-히드록시-3,5-t-부틸-페닐)프로파노익 엑시드(5.56 g, 0.02 mol), 2-히드록시아닐린(2.4 g, 0.022 mol) 및 1,1′-카르보닐 디이미다졸(3.4 g, 0.021 mol)로부터 표제 화합물을 수득하였다. 조제 생성물을 시클로헥산-에틸아세테이트로부터 재결정화하여 백색 결정 형태로 5.50 g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다.

(b) 2-[2-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-페닐)]에틸-벤즈옥사졸

N-[3-(4-히드록시-3,5-디-t-부틸-프로파노일)-2-히드록시아닐린(0.96 g, 2.6 mmol)을 280℃에서 8분간 가열한 후, 식게 하였다. 이 물질을 석유 에테르로 균질화하여 백색 결정(mp, 103∼106℃) 형태로 표제 화합물(0.70 g, 72%)을 수득하였다.

[실시예 48]

실시예 11 및 12에 기술된 방법에 따라 실시예25~47의 화합물들에 대하여 PDE III 및 PDE IV 억제값을 측정하였다. 결과를 IC₅₀값으로 다음 표 3에 나타내었다

[표 3]

상술한 것으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 높은 레벨의 PDE IV 억제를 제공하면서 비교적 낮은 레벨의 PDE III 억제를 제공한다. 모든 경우에서, PDE IV IC₅₀값들은 테오필린의 그 값보다 낮았고, PDE III IC₅₀값보다 작았다.

[실시예 49]

[5-클로로-2-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸-7-(N-히드록시-N-메틸-프로판아미드]

(a) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-히드록시- 1-프로피닐)-벤즈옥사졸

32 ml의 톨루엔과 64 ml의 트리에틸아민내의 17.15 g(50 mmol)의 7-브로모-5-클로로-2-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸 및 4.40 ml(75 mmol)의 프로파르길 알콜의 용액을 175.4 mg(250 μM)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드와 8.6 mg(4.5 μM)의 구리(I) 요오드화물과 함께 80-5℃로 질소 기류하에서 가열하였다. 6시간 후, 고체를 여과해내고 디클로로메탄으로 세정하고 용매를 진공속에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 1N HCl, 중탄산나트륨 및 물로 세정하였다. 에틸아세테이트를 진공속에서 제거하고 잔류물(15.46 g)을 디클로롤메탄에 용해시키고 60 g의 실리카 겔을 통해 여과하여 표제 화합물(13.64 g, 85.8%)(mp. 165-9℃)을 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-벤즈옥사졸

120 ml의 에틸아세테이트내의 11.07 g(34.8 mmol)의 5-클로로- 2-(2-클로로페닐)-7-(3-히드록시-1-프로피닐)-벤즈옥사졸을 3.70 g의 중성 라니 니켈로 처리하였다. 수소 흡수가 중단된 후, 니켈을 여과하여 제거하고 세정한 후 용액을 진공속에서 증발시켰다. 디클로로메탄/디-이소프로필 에테르로부터 결정화하여 2크롭(6.12 g(54.6%) 및 1.61 g(14.4%), mp. 82-4℃)으로 표제 화합물을 수득하였다.

계산치 C 59.65 H 4.07 N 4.35 O 9.93

측정치 C 59.81 H 4.02 N 4.35 O 10.12

(c) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸-7-프로파노익 엑시드

130 mg의 아세톤내의 6.44 g(20 mmol)의 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-벤즈옥사졸의 용액에 -10℃ 내지 -5℃에서 20분이내에 10.3 ml(41 mmol 0)의 킬리아니(Kiliani) 용액을 첨가하였다. 45분 후, 5 ml의 메탄올 및 130 ml의 물을 가하였다. 아세톤을 진공속에서 제거하고 고체를 현탁시키고 회수하여 1N 황산 및 물로 세정하였다. 잔류물을 35 ml의 NaOH 및 50 ml의 물에 용해시켜 에테르로 추출하였다. 수성상을 5N HCl에 의해 pH 3으로 산성화하였다. 여과 및 세정하여 표제 화합물(4.88 g, 72.,6%)(mp. 152-4℃)을 수득하였다.

(d) 5-클로로닉-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸-7-(N-히드록시- N-메틸-프로판아미드

1.68 g(5 mmol)의 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-벤즈옥사졸-7-프로파노익 엑시드를 0.9 ml(12.5 mmol)의 염화티오닐을 함유하는 15 ml의 디클로로메탄내에서 30분간 환류시켰다. 용매를 진공속에서 증발시키고 톨루엔을 첨가한 후 다시 증발시켰다. 산염화물(acid chloride)을 20 ml의 THF에 용해시키고, -10℃에서 50 mg의 건조 THF내의 2.09 g(25 mmol)의 N-메틸히드록실아민, 6.93 ml(50 mmol)의 트리에틸아민 및 0.53 g(5 nmol)의 탄산나트륨의 제조(45분) 현탁액에 첨가하였다. 1시간 후, 잔류 고체를 여과하여 제거하고 THF로 세정하였다. 용매들을 진공속에서 증발시키고 잔류물을 150 ml의 에테르에 현탁시켰다. 고체를 여과해내고 에테르를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고 다시 여과한 후 증발시켰다. 이 잔류물을 소량 에테르에 현탁시켜 회수하여 146-8℃의 융점을 갖는 히드록시아미드의 표제 화합물(1.25 g, 68 7%)을 수득하였다.

C₁₇H₁₄C₁₂N₂O₂에 대한 원소분석

계산치 C 55.91 H 3.86 N 7.67 O 13.14

측정치 C 56.34 H 3.69 N 7.71 O 13.22

[실시예 50]

[5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-[3-(N′-히드록시카브아미도)부틸]-벤즈옥사졸]

(a) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-옥시미도부틸)-벤즈옥사졸

16∼20℃에서 50 ml의 THF와 50 ml의 94% 에탄올내의 4.48 g(13.4 mmol)의 4-(5-클로로-2-(2-클로로페닐)벤즈옥사졸-7-일)부탄-2-온의 용액을 10분 이내에 9.8 ml의 물내의 1.02 g(14.7 mmol)의 히드록시암모니움 클로리드와 1,82 g(13 4 mmol)의 소디움 아세테이트 트리하이드레이트의 용액에 첨가하였다. 처음에 생성된 침전물을 다시 용해시키고 5분 후에 새로운 침전물을 형성시켰다. 2시간 후, 물을 가하고 유기용매를 진공속에서 증발시켰다. 고체를 회수하여 세정하고 건조하여 E/Z 혼합물로 조제 표제 화합물(4.71 g, 100.6%)을 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-[3-(H′-히드록시카브아미도)부틸]-벤즈옥사졸

0.40 g(5.6 mmol)의 보란 트리메틸아민 복합체를 8.9 ml의 THF내의 0.48 g(1.4 mmol)의 옥심 용액에 첨가하고나서, 25분 이내에 2.24 ml의 5N HCl을 첨가하였다. 40분후 두 번째 배치의 0.40 g의 보란 트리메틸아민 복합체를 첨가하였다. 1시간 경과후, 중탄산나트륨 용액을 이용하여 용액을 pH 8로 조정하고 THF를 진공속에서 제거하였다. 수용성 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 증발 건조시켰다: 0.67 g(100%) 조제 생성물, 이 조제 생성물을 6.6 ml의 THF에 용해시키고, 0.23 ml(1.68 mmol)의 트리메틸실릴 이소시아네이트(96%)로 처리하고 3.25 시간동안 환류 가열하였다. 용매를 진공속에서 제거하고, 잔류물을 30 ml의 10% 염화암모늄으로 처리하여 에테르로 추출하였다. 추출물의 잔류물을 디클로로메탄으로부터 결정화하여 0.16 g(29.1%)의 표제 화합물(mp. 130-45℃)을 수득하였다.

[실시예 51]

대응하는 산염화물 및 6-아민-2-브로모-4-클로로-페놀을 이용하여 실시예 4와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 7-브로모-5-클로로-2-치환-벤즈옥사졸들을 수득하였다.

(a) 2-(2-클로로페닐), mp 156-8℃

(b) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐), mp 155-7℃

(c) 2-(3,4-디메톡시페닐), mp 184-5℃

(d) 2-벤질, mp 81-3℃

(e) 2-(2-클로로벤질), mp 89-90℃

(f) 2-(4-클로로벤질), mp 212-4℃

(g) 2-(2,4-디클로로벤질), mp 123-5℃

(h) 2-(2,6-디클로로벤질), mp 212-4℃

(i) 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질), mp 133-4℃

(j) 2-(2-플루오로벤질), mp 120-1℃

(k) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-신남에닐), mp 137-9℃

(1) 2-[2-(2-클로로페닐)에틸], mp 78-80℃

(m) 2-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-페닐)에틸], mp 120-1℃

(n) 2-12-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)에틸], mp 103-4℃ 및 2-아미노 페놀, 대응하는

(o) 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-신남에닐)-벤즈옥사졸, mp 130-1℃

[실시예 52]

적당한 7-브로모-5-클로로-7-치환-벤즈옥사졸 및 프로파르길 알콜을 이용하여 실시예 49, 단계(a)와 유사한 방법대로 실시하여, 다음과 같은 5-클로로-7-(3-히드록시-1-프로피닐)-2-치환-벤즈옥사졸들을 수득하였다.

(a) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐), mp 162-3℃

(b) 2-(3,4-디메톡시페닐), mp 192-6℃

(c) 2-벤질, mp 94-6℃

(d) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질), mp 147-8℃

(e) 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-벤질), mp 143-7℃

(f) 2-(3,4-디메톡시벤질), mp 147-8℃

(g) 2-(2-클로로벤질), mp 113-4℃

(h) 2-(4-클로로벤질), mp 96-9℃

(i) 2-(2,4-디클로로벤질), mp 137-9℃

(j) 2-(2,6-디클로로벤질), mp 150/160-2℃

(k) 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질), mp 119-21℃

(l) 2-(2-플루오로벤질), mp 123-4℃

(m) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-신남에닐), mp 150-4℃

(n) 2-[2-(2-클로로페닐)에틸], mp 91-2 ℃

(o) 2-[2-(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-페닐)에틸], mp 138-9℃

(p) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)에틸], mp 107-9℃

[실시예 53]

적당한 5-클로로-7-(3-히드록시-1-프로피닐)-2-치환-벤즈옥사졸을 이용하여 실시예 49, 단계(b)와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 5-클로로-7-(3-히드록시-프로필)-2-치환- 벤즈옥사졸들을 수득하였다.

(a) 2-(3,4-디메톡시페닐), mp 138-9℃

(b) 2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질), mp 92-4℃

(c) 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-벤질), mp 136-8℃

(d) 2-(3,4-디메톡시-벤질), mp 90-2℃

(e) 2-(2-클로로벤질), mp 81-2℃

(f) 2-(4-클로로벤질), mp 78-9℃

(g) 2-(2,6-디클로로벤질), mp 105-8℃

(h) 2-(2,4-디클로로벤질), mp 86-7℃

(i) 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질), mp 99-100℃

(j) 2-(2-플루오로벤질), mp 73-4℃

(k) 2-[2-(2-클로로페닐)에틸], mp 62-3℃

(1) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)에틸], mp 76-7℃

[실시예 54]

적당한 5-클로로-7-(3-히드록시-프로필)-2-치환-벤즈옥사졸을 이용하여 실시예 49, 단계(c)와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 5-클로로-2-치환-벤즈옥사졸-7-프로피오닉 엑시드를 수득하였다.

(a) 2-(2-클로로벤질), mp 147-52℃

(b) 2-(2-클로로-6-플루오로-벤질), mp 172-3℃

(c) 2-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)에틸], mp 151-3℃

[실시예 55]

적당한 5-클로로-2-치환-벤즈옥사졸-7-프로피오닉 엑시드 및 아민을 이용하여 실시예 49, 단계(b)와 유사한 방법대로 실시하여, 다음과 같은 아미드들을 수득하였다:

(a) 5-클로로-2-(2-클로로벤질)-벤즈옥사졸린-프로판아미드, mp 151-3℃

(b) 5-클로로-2-(2-플루오로벤질)-벤즈옥사졸-7-프로파노익 엑시드, N-모르폴린 아미드, mp 99-101℃

[실시예 56]

(a) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-카브아미도-1-프로피닐)-벤즈옥사졸

적당한 N-프로파르길우레아를 이용하여 실시예 49, 단계(a)와 유사한 방법대로 실시하여 mp 268-72℃를 갖는 표제 화합물을 71%의 수율로 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-(2-클로로페닐)-7-(3-카브아미도-프로필)-벤즈옥사졸

실시예 49, 단계(b)와 유사한 방법대로 실시하여 mp 233-5℃를 갖는 표제 화합물을 56.1%의 수율로 수득하였다.

[실시예 57]

적당한 5-클로로-7-브로모-2-치환-벤즈옥사졸을 이용하여 실시예 2, 단계(f)와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 5-클로로-7-에티닐-2-치환-벤즈옥사졸들을 수득하였다.

(a) 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-신남에닐), mp 188-91℃

(b) 2-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-페닐)에틸], mp 128-30℃

[실시예 58]

적당한 5-클로로-7-에티닐-2-치환-벤즈옥사졸을 이용하여 실시예 2, 단계(g)와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 5-클로로-7-(2-(2-피리딜)에티닐)-2-치환-벤즈옥사졸들을 수득하였다.

(a) 2-(3,5-디-t-부틸-신남에닐), mp 169-71℃

실시예 49, 단계(b)에 따른 수소화에 의해 다음 화합물을 수득하였다.

(b)2-[2-(4-아세톡시-디-t-부틸-페닐)에틸]-5-클로로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-벤즈옥사졸, mp 134-5℃

[실시예 59]

실시예 3 및 7-에티닐 화합물을 이용하여:

(a) 5-클로로-2-(2-클로로벤질)-7-[2-(2-티아졸일 )에티닐]-벤즈옥사졸, mp 149-51℃을 제조하고;

이어서 실시예 49, 단계(b)에 따라 수소화하여

(b) 5-클로로-2-(2-클로로벤질)-7-[2-(2-티아졸일)에틸]-벤즈옥사졸, mp 64-6℃을 수득하였다.

[실시예 60]

적당한 7-브로모-5-클로로-2-(2-클로로벤질)-벤즈옥사졸 및 4-펜틴-1-올을 이용하여 실시예 49, 단계(a)와 유사한 방법대로 실시하여 다음과 같은 화합물들을 수득하였다.

(a) 5-클로로-2-(2-클로로벤질)-7-(5-히드록시-1-펜티닐)-벤즈옥사졸, mp 96-7℃

C₁₉H₁₅C1NO₂에 대한 원소분석

계산치 C 63.35 H 4.20 N 3.89 O 8.88

측정치 C 63.14 H 3.96 N 3.84 O 9.08

(b) 실시예 49, 단계(b)에 따른 수소화에 의해 다음 화합물을 수득하였다.

5-클로로-2-(2-클로로벤질)-7-(5-히드록시펜틸)-벤즈옥사졸, mp 72-9℃

[실시예 61]

[2-(3,4-디메톡시벤질)-7-(3-히드록시-프로필)-벤즈옥사졸]

50 ml의 THF 및 1.23 ml(8.8 mmol)의 트리에틸아민내의 2.89g(8.0 mmol)의 5-클로로-2-(3,4-디메톡시벤질)-7-(3-히드록시-프로필)-벤즈옥사졸 용액을 오토클레이브내에서 0,58 g의 10% Pd-C에 의해 1100 psi로 수소화하였다. 2.5시간 후, 촉매를 여과해내고 용매들을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 컬럼내의 6.3 g의 실리카 겔을 통해 여과하였다. 회수된 물질(2.53 g)을 디-이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(1.36 g, 51.9%), mp 95-7℃을 수득하였다. 0.94 g(35.9%)의 두 번째 크롭도 수득하였다.

C₁₉H₂₁NO₄에 대한 원소분석

계산치 C 69.71 H 6.47 N 4.28 O 19.55

측정치 C 69.83 H 6.26 N 4.44 O 19.46

[실시예 62]

[5-클로로-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-7-[3-(N-t-부톡시카르보닐-N-히드록시-아미노)-1-프로피닐]-헨즈옥사졸]

(a) 5-클로로-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-7-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-t-부틸옥시카르보닐옥시-아미노)-1-프로피닐]-벤즈옥사졸

0℃에서 5 ml의 THF내의 1.24 ml(6.0 mmol)의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 20 ml의 THF내의 1.99 g(5.0 mmol)의 벤즈옥사졸-7-프로파르길 알콜, t-부틸-N-(t-부톡시카르보닐옥시)카바메이트(97%, 1,32 g, 5.5 mmol), 1.61 g(6.0 mmol)의 트리페닐포스핀(98%)의 현탁액에 5분 이내에 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 25 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 250 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 처음 1.54 g(50.1%)을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물(1.07 g, 34.9%)(mp. 144-6℃)을 수득하였다.

(b) 5-클로로-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-7-[3-(N-t-부톡시카르보닐릭-히드록시-아미노)-1-프로피닐]-벤즈옥사졸

1.00 g(1.6 mmol)의 5-클로로-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-7-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-t-부톡시 카르보닐옥시-아미노)-1-프로피닐]-벤즈옥사졸을 20 ml의 THF에 용해시키고 반응기내에서 20 g의 암모니아로 처리하였다. 압력은 100 psi로 상승되었다. 2시간 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 메탄올로부터 결정화하고 디-이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.47 g, 56.2%)(mp 157-61℃)을 수득하였다.

본 발명이 이상에서 특정 화합물의 생산 및 이용과 관련하여 설명되었다고 하더라도, 본 발명의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고도 본 발명의 다수의 변형 및 변화들이 만들어질 수 있다는 것은 자명한 사실이다.

Claims

하기 식의 화합물

상기 식에서: X는 O 또는 S이고; R₁은 하이드로겐, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, QZ₂, OQZ₂, OCOQZ₂, NHQZ₂및 NCOQZ₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, R₂는 할로겐원자, 하이드록시기, 니트로기, QZ₂, OQZ₂, OCOQZ₂, NHQZ₂및 NCOQZ₂로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며, 여기서, Q는 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기이고, Z₂는 할로겐 원자, C₁-C₆알킬기, OH, OQH, NO₂, NH₂, CO₂QH, CON(QH)₂, OCOQH, 및 OCON(QH)₂중에서 선택된 하나 또는 세 개의 기로 선택적으로 치환된 피리딜기이며; 적어도 하나의 R₁또는 R₂는 Z₂치환체를 가지며; R₃는 OH, O-(C₁-C₆)알킬, O(CO)(C₁-C₆)알킬, O-(C₃-C₁₀)시클로알킬, R₅또는 R₆로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1-3 구성원들에 의해 치환된 6원소 카보사이클릭 아릴이고, Z₁은 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로부터 선택되는 결합이고; R₄는 수소 또는 할로겐 원자이며, R₅는 할로겐 원자 또는 C₁-C₄의 알킬이고; 그리고 R₆는 C₁-C₄의 알킬이다.
제1항에 있어서, 상기 R₁은 하이드로겐이고; X는 O 및 R₄는 할로겐 원자인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 Z₁은 -CH₂- 및 -CH₂CH₂- 구성되는 그룹으로 부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
제3항에 있어서, 상기 R₄가 염소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 Q가 알케닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 Q가 알키닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 Q가 알케닐렌이고, Z₂가 피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₃가 치환된 페닐기인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 상기 페닐기는 클로로페닐, 플루오로페닐 및 클로로-플루오로페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 상기 R₃는 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐 또는 3,4-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 상기 R₃이 3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐; 및 3,5-디-t-부틸-4-아세톡시페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 알케닐렌이 -CN=CH-, -CH₂-CH=CH- 또는 -CN=CH-CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 알키닐렌이 -C≡C- 또는 -C≡C-CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 Q가 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제14항에 있어서, 상기 알킬렌기가 -CH₂-, -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-인것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₅가 탄소원자수 1~12 분지쇄 또는 직쇄상 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서, 상기 R₅가 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R₆이 탄소원자수 1~4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-클로로-2-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시-벤질)-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸인 것임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-7-(2-피리딘-카보닐아미노)-벤즈옥사졸; 2-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸; 2-(3,5-디-이소프로필-4-하이드록시)벤질-7-(2-(2-피리딜)-에티닐)-벤즈옥사졸; 2-(3-클로로페닐)-7-(2-피리딜메틸아미노)-벤즈옥사졸; 및 2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-7-(3-피리딜메틸아미노)-벤즈옥사졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.