KR100236818B1 - 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 나프티리돈 항생 물질 7-(1α, 5α, 6α)-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산과 약학적으로 허용가능한 산의 염인 하기 화학식 1의 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹H는 이하 정의되는 바와 같다.

이 염 및 항생 물질은 항균 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 하기 화학식 3, 8 또는 9의 신규한 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다:

상기 화학식 9, 8 및 3의 화합물은 화학식 1의 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 알칸설폰산 염의 합성에서의 중간체로서 유용하다.

Description

나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING NAPHTHYRIDONECARBOXYLIC ACID SALTS}

본 발명은 하기 화학식 1의, 나프티리돈 항생 물질 7-(1α, 5α, 6α)-(6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리돈-3-카복실산의 약학적으로 허용가능한 산 염의 제조방법 및 제조용 중간체에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R¹H은 R⁴SO₃H, R⁴PO₃H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고;

R⁴는 (C₁­C₆)알킬 및 치환기가 (C₁­C₆)알킬인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고;

Y는 Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H 및 PO₄로부터 선택된다.

상기한 나프티리돈 항생 물질의 항균 활성은 본 명세서에서 참고로 인용된 문헌(1992년 11월 17일 및 1993년 7월 20일에 허여된 미합중국 특허 제 5,164,402호 및 제 5,229,396호)에 기재되어 있다. 상기한 특허들은 본 출원과 동일하게 양도되었다.

본 발명에서는 항균 활성을 갖는 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 알칸설폰산 염의 합성에 유용한 신규 중간체 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 제 1 태양은, 하기 화학식 2의 화합물을 (a) R³가 NH₂인 경우, 하기 정의한 바와 같은 화학식 R¹H의 화합물로 처리하거나, (b) R³가 NO₂인 경우, 하기 정의한 바와 같은 화학식 R¹H의 화합물의 존재하에 환원제로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R¹H은 R⁴SO₃H, R⁴PO₃H 및 YH로 구성된 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 산이고;

R⁴는 (C₁­C₆)알킬 및 치환기가 (C₁­C₆)알킬인 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸로부터 선택되고;

Y는 Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H 및 PO₄로부터 선택되며;

R²는 (C₁-C₆)알킬, 아릴(C₁-C₆)알킬 또는 수소이고;

R³는 NO₂또는 NH₂이다.

본 발명은 또한 R³가 NO₂인 화학식 2의 화합물을 상기 정의한 화학식 R¹H의 화합물의 존재하에 환원제로 처리하여, R³가 NH₂이고 R²가 상기 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 R³가 NO₂인 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 3

상기 식에서, R²는 상기 정의한 바와 같고, J는 적당한 이탈기이다.

본 발명의 또 다른 태양에 따라, 하기 화학식 5의 화합물을 N-탈알킬화제로 처리하여 화학식 3의 화합물을 제조한다:

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₆-C₁₀)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.

바람직하게는 R은 페닐이다. 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 환원제로 처리하여 제조할 수 있다:

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

염기의 존재하에 하기 화학식 7의 화합물을 화학식 X-CH₂-NO₂(식중, X는 적당한 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 화학식 6의 화합물을 제조한다:

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 염기는 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘이다.

본 발명의 또 다른 태양은

(a) 화학식 7의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 X-CH₂-NO₂(식중, X는 적당한 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 화학식 6의 화합물을 형성시킨 후, 이를 환원제로 처리하여 화학식 5의 화합물을 형성시키는 단계;

(b) 화학식 5의 화합물을 탈알킬화제로 처리하여 화학식 3의 화합물을 형성시키는 단계;

(c) 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물로 처리하여 R³이 NO₂이 화학식 2의 화합물을 형성시키는 단계;

(d) R³가 NO₂인 화학식 2의 화합물을 촉매의 존재하에서의 수소, 또는 금속 및 상기 정의한 바와 같은 화학식 R¹H의 산을 포함하는 환원제로 처리하여, (ⅰ) 상기 정의한 바와 같은 산 R¹H의 존재하에 수소화가 진행되거나, 또는 R¹H가 화학식 YH 또는 R⁴SO₃H(식중, Y 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물인 경우, 화학식 1의 화합물을 형성하거나; 또는 (ⅱ) R³가 NH₂인 화학식 2의 화합물을 형성한 후, 이 화합물을 화학식 R¹H의 화합물(환원 단계의 R¹H와 동일하거나 또는 상이할 수 있다), 또는 화학식 R⁴CO₂H의 화합물(식중, R⁴는 상기 정의한 바와 같다)로 처리하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,

화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

화학식 4

상기 식에서, R²는 상기 정의한 바와 같고, J는 적당한 이탈기이다.

본 발명의 다른 태양은 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다:

화학식 3

본 발명의 다른 태양은 하기 화학식 8의 화합물에 관한 것이다.

화학식 8

상기 식에서, R²는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다.

화학식 9

상기 식에서, R²는 상기 정의한 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 '알킬'은 직쇄, 탄소수 2 이상인 경우 분지쇄 탄화수소 및 탄화수소 고리 및 탄화수소 고리와 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 조합을 포함한다.

본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제법은 하기 반응식 1에 예시되어 있다. 다른 언급이 없는 한, 반응식 1 및 이후의 논의에서 치환기 R, R¹H, R², R³및 X는 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응식 1은 화학식 1의 나프티리돈 항생 물질 염의 제조방법, 이 제조에 유용한 신규한 중간체 및 이러한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 반응식 1을 참고로 하면, 염기 존재하에서의 화합물 1과 화학식 X-CH₂-NO₂의 화합물(식중, X는 클로로 및 브로모와 같은 적당한 이탈기이다)의 반응으로 상응하는 화합물 2를 제조한다. 이 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드(DMAC)와 같은 불활성, 극성, 비양성자성 용매; 에틸 에테르, 글림, 디글림, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르성 용매; 또는 임의로 염소화된 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 수행된다. 톨루엔이 바람직하다. 적당한 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 80℃의 범위이며, 약 0℃ 내지 약 -20℃가 바람직하다. 염기를 마지막으로 가하는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 탄산 염기, 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자-포스포린과 같은 포스포린 아미드 염기, 및 트리에틸아민, 구아니딘, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로-[4.3.0]논-5-엔(DBN) 및 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘과 같은 아민 염기를 들 수 있다. 아민 염기를 사용하는 것이 유리하다. 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘이 바람직하다.

불활성 에테르성 용매중의 화합물 2의 환원은 상응하는 화합물 3을 제조한다. 적절한 환원제는 보란, 소듐 보로하이드라이드 및 보론 트리플루오라이드·에테레이트 착물을 포함한다. 환원에 유용한 불활성 에테르성 용매는 글림, 디글림, 디이소프로필 에테르, 디메틸 설파이드, DMSO, 디에틸 에테르 및 THF를 들 수 있다. 바람직한 환원제는 보란이고, 바람직한 용매는 THF 또는 디에틸 에테르이다. 환원은 전형적으로는 약 25℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는 약 25 내지 약 65℃에서 수행하고, 가장 바람직하게는 THF중에서 약 25 내지 약 45℃에서 수행한다. 이 방법은 본 명세서에서 참고로 언급되어 있는 미합중국 특허 제 5,256,791호에 기재되어 있다.

화합물 3(식중, R은 (C₁-C₅)알킬 또는 (C₆-C₁₀)아릴이다)을 (a) R이 (C₆-C₁₀)아릴인 경우, 수소 또는 α-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하거나; (b) R이 (C₁-C₆)알킬인 경우, α-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 화합물 4로 전환시킨다.

R이 (C₆-C₁₀)아릴인 경우, 화합물 3으로부터 RCH₂기의 수소화 분해에 의한 제거는 일반적으로 이 화합물을 팔라듐, 백금, 또는 로듐, 또는 그의 염과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 약 10 psi 내지 약 2000 psi, 바람직하게는 약 14 내지 약 60 psi의 압력의 수소 기체와 반응시킴으로써 이루어진다. 탄소상의 팔라듐, 또는 팔라듐 하이드록시드가 바람직하다. 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃일 수 있으며, 바람직하게는 약 25℃이다. 용매는 통상적으로 (C₁-C₆)알킬 알콜이고, 바람직하게는 메탄올이다.

화합물 4를 하기 화학식 4의 화합물로 처리하여 화합물 5로 전환시킨다:

화학식 4

상기 식에서, R²는 상기 정의한 바와 같고, J는 클로로 및 브로모와 같은 적당한 이탈기이다.

바람직한 이탈기는 클로로 또는 브로모이고, 가장 바람직한 이탈기는 클로로이다.

반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우, 용매는 반응 조건하에서 반드시 불활성이어야 한다. 적당한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 물 또는 그의 혼합물이다.

반응 온도는 통상적으로 약 20℃ 내지 약 150℃의 범위이다.

반응은 유리하게는 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린 등의 3차 아민과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행할 수 있다.

화합물 5를 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 수성 비양성자성 용매의 존재하에 상기 정의한 바와 같은 일반식 R¹H의 산 및 금속으로 처리하여 화합물 6으로 전환시킨다. 바람직한 금속은 아연이다. 적당한 산은 염산 및 황산과 같은 무기산, 및 예를 들면, 메탄-, 트리플루오로메탄- 및 p-톨루엔설폰산 등의 설폰산과 같은 유기산을 들 수 있다. 메탄설폰산 또는 염산이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 에탄올, 메탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올, 바람직하게는 에탄올과 같은 수성 (C₁-C₆)알킬 알콜 용매중에서 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.

선택적으로는, 화합물 5를 라니 니켈 또는 귀금속 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 화합물 6으로 전환시킬 수 있다. 라니 니켈이 바람직한 촉매이다.

수소화 반응은 일반적으로 수성 용매 혼합물중에서 수행한다. 적당한 용매는 에탄올, 메탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올과 같은 (C₁-C₆)알킬 알콜; 및 DMF, THF, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 및 (C₁-C₆)알킬 에테르와 같은 수혼화성 비양성자성 용매를 들 수 있다. 사용하는 수소압은 약 14 내지 약 100 psi, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 psi 범위이고, 온도는 약 15℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 30℃의 범위이다.

화합물 6을 수성 매질 중에서 상기 정의한 화학식 R¹H의 화합물로 처리하여 화합물 7로 전환시킨다.

다르게는, 화합물 5를 수성 매질 중에서 상기한 바와 같은 화학식 R¹H의 산 및 금속으로 처리하여 바로 화합물 7로 전환시킬 수 있다. 바람직한 금속은 아연이고, 바람직한 산은 메탄설폰산이다.

화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태의 현탁액 또는 용액을 약 1 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적 방법으로 약학적으로 허용가능한 산부가염(여기서, 산은 화학식 R⁴CO₂H 또는 R¹H(식중, R⁴및 R¹H은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물이다)을 제조한다. 통상적 농축 및 재결정 기술을 염을 단리시키는데 사용한다. 적당한 산의 예는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 및 설폰산이다.

본 발명의 방법 및 중간체를 사용하여 합성할 수 있는 화학식 1의 항균성 화합물 및 관련된 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 항생 물질은 세균성 감염증에 걸린 동물 및 인간의 치료에 유용하다. 이들은 광범위한 세균성 감염증의 치료에, 특히 그램-양성 세균 균주의 치료에 유용하다.

화학식 1의 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 투여의 목적 경로 및 표준 약학적 관행에 대하여 선택된 약학적 담체와의 혼합물로 투여할 것이다. 예를 들면, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와의 혼합물의 캡슐로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 현탁액 또는 엘릭시르의 형태로 또는 경구 투여할 수 있다. 동물의 경우, 약 5 내지 약 5000 ppm, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 식수내에 함유되는 것이 유리하다. 예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하주사와 같이 비경구적으로 주사할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 예를 들면 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 그밖의 용질을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적 사용된다. 동물의 경우, 화학식 1의 화합물을 1 일 1 회 투여 또는 3회 이하의 투여로 약 0.1 내지 약 50mg/kg/일, 유리하게는 약 0.2 내지 약 10mg/kg/일의 투여 수준으로 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 항균 유효량과 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구 경로에 의하여 세균성 질환의 치료를 위하여 인간에게 투여할 수 있고, 1 회 투여 또는 3 회 이하의 분할 투여로 약 0.1 내지 500mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50mg/kg/일의 투여 수준으로 경구 투여할 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 투여 수준은 약 0.1 내지 200mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50mg/kg/일이다. 근육내 투여는 1 회 투여 또는 3 회 이하의 분할된 투여일 수 있는 반면, 정맥내 투여는 연속적 적하를 포함할 수 있다. 당해 분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이, 치료되어야 할 대상의 체중 및 조건과 선택된 구체적인 투여 경로에 따라 필수적으로 변화시켜야 한다.

본 발명의 화합물의 항균 활성은 문헌(E.Steers등, Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959))에 기재된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어 복제법(Steer's replicator technique)에 따른 시험으로 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명의 방법 및 화합물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예의 특정한 세부 사항으로 제한되지 않음을 알아야 한다.

실시예 1

(1α, 5α, 6α)-3-벤질-6-니트로-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산

오버헤드 교반기, 온도계, 적하 깔때기, 냉각조, 응축기, 출구 버블러 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ들이 용기를 질소로 퍼지시켰다. 질소로 퍼지된 용기에 N-벤질말레이미드(500gm, 2.67mol), 톨루엔(12ℓ), 브로모니트로메탄(751gm, 90%, 4.83mol) 및 분말화된 분자체(2020gm)를 넣고, 약 10 내지 약 15℃에서 교반하였다. 슬러리를 3 시간에 걸쳐 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘(DMTHP) (616gm, 5.49mol)으로 적하 처리하였다. DMTHP의 첨가는 분자체상에 수집되는 대량의 타르 형성을 야기시킨다. 반응 혼합물을 약 25℃로 가온하고, 60 내지 90 분 동안 교반하였다. 분자체를 큰 부흐너(Buchner) 깔때기 상에서 수집하고, 톨루엔 2ℓ로 2 회 세척하였다. 여액을 2M HCl 750ml 로 3 회 세척하였다. 환류 장치된 22ℓ들이 용기에 여액 및 다르코(Darco: 상표명) KBB(50gm)를 넣었다. 혼합물을 60 내지 70℃으로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각한 후, 셀라이트(상표명) 예비코팅된 부흐너 깔때기를 통하여 여과시키고, 잔류물을 톨루엔 500ml 로 2 회 세척하였다. 탄소 처리된 여액을 오버헤드 교반기, 온도계, 진공 첨가 포트, 증류 헤드, 응축기 및 22ℓ들이 수용기가 장착된 12ℓ들이 환저 플라스크에서 진공하에 스트리핑하였다. 약 2 내지 약 3ℓ의 농축물이 잔류할 때 진공 스트리핑을 종료하였다. 농축된 용액을 2-프로판올 4ℓ로 천천히 처리하였다. 톨루엔이 존재하지 않을 때까지(10℃ 온도 상승에 의해 증거됨) 공비 진공 증류(25℃)를 계속하였다. 주황색 고체를 프릿 깔때기상에 수집하고, 2-프로판올 500㎖로 2 회 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율 175.38gm(26.7%), 융점 108∼112℃. 기준 시료에 대하여 HPLC로 측정된 순도(89∼96%).¹H NMR(CDCl₃) δ7.3(s, 5H), 4.55(s, 2H), 4.45(s, 1H), 3.36(s, 2H).

실시예 2

(1α, 5α, 6α)-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드

응축기, 오버헤드 교반기, 및 적하 깔때기가 장착된 250ml들이 3목 환저 플라스크에 1,2-디클로로에탄(115ml), (1α, 5α, 6α)-3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로 [3.1.0]-헥산(본 명세서에서 참고로 인용된 미합중국 특허 제 5,256,791호의 실시예 2의 방법에 따라 실시예 1의 표제 화합물로부터 제조됨)(25.1g, 115mmol)을 넣었다. 용액을 약 0 내지 약 5℃으로 냉각시키고, α-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-C1)(25.3g, 177mmol)를 20 분에 걸쳐 적하 처리하였다. 반응 혼합물을 약 50 내지 약 55℃로 가온하고 약 2 내지 3 시간동안 유지하였다(TLC 에 의해 반응 종료를 결정하였음). 용매 및 과량의 ACE-Cl을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 흑색 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 약 55 내지 약 60℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 수득된 슬러리를 실온으로 냉각하고, 18 시간 동안 과립화하였다. 슬러리를 진한 염산(10ml, 115mmol)으로 처리하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 흡입 여과에 의해 단리시켰다. 케이크를 클로로포름(25ml)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 9.99g, 60mmol(53%), 융점 170∼180℃(분해).¹H NMR(d₆-DMSO) δ9.8(br s, 2H), 4.9(s, 1H), 3.5(m, 4H), 2.9(s, 2H).

실시예 3

7-([1α, 5α, 6α]-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르

오버헤드 교반기, 응축기 및 온도계가 장착된 500ml들이 3목 환저 용기에 아세토니트릴(190ml), 7-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(19.07g, 50mmol), 실시예 2의 표제 화합물(9.88g, 60mmol) 및 트리에틸아민(15.3g, 151mmol)을 넣었다. 혼합물을 환류하에 가열하고(82℃), 6.5 시간 동안 교반하고, TLC(3:2 에틸 아세테이트:헥산, UV)로 반응의 종료를 시험하였다. 수득된 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다(115ml). 이어서, 슬러리를 약 0 내지 약 5℃에서 1 시간 동안 과립화하였다. 생성물을 백색 고체로서 프릿 깔때기상에서 수집하고, 1:1 CH₃CN : 물(50ml)로 세척하였다. 생성물을 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 수율: 21.17g, 44.6mmol(89.2%). 융점 245-250℃.¹H NMR(CDCl₃) δ8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.4(m, 2H), 7.05(m, 1H), 4.35(q, 2H), 4.1(s, 1H), 3.95(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.35(t, 3H).

실시예 4

7-([1α, 5α, 6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스테르

A. 응축기, 온도계, 및 오버헤드 교반기가 장착된 250ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 3의 표제 화합물(10.0g, 21.1mmol), 아세토니트릴(50ml), 물 (50ml), 및 아연 분말(6.9g, 105.5mmol)을 넣었다. 회색 슬러리를 메탄설폰산(70%, 25.5ml, 241mmol)으로 처리하여 40℃로 발열시켰다. 오렌지-황색 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 가온하고, 3시간동안 유지하였다(HPLC에 의해 반응 종료 결정). 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100ml) 및 셀라이트(상표명)(1g)로 처리하고, 15 분 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 예비 코팅된 깔때기를 통하여 여과하여 진한 담황색 용액을 수득하였다. 용액을 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH 10.1로 염기화하였다. 오렌지- 담황색 슬러리를 디클로로메탄(250ml)으로 처리하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 유기층을 스트리핑하여 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(2.57g, 27.4 중량%). 조 생성물의 샘플(0.55g)을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 50ml 에틸 아세테이트로 7 회, 50ml 메탄올로 13 회 용리시켰다. 최종 5 개의 분획을 조합하고 농축시켜 순수한 표제 화합물을 수득하였다(0.14g, 27.2% 컬럼 회수율). 전체 수율(5.73%). 생성물을 HPLC(기준 시료에 대하여)에 의해 특성화하고, FAB MS[M+H]⁺는 445였다.¹H NMR(CDCl₃) δ8.35(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.35(m, 1H), 7.05(m, 2H), 4.35(q, 2H), 3.6(br s, 2H), 3.5(br s, 2H), 2.05(s, 1H), 1.57(s, 2H), 1.51(s, 2H), 1.39(t, 3H).

B. 프레스플로우(Pressflow: 상표명; Peteric Ltd. 제) 기체 조절기(모델 1502)가 장착된 600ml들이 파르(Parr: 상표명) 반응기에 실시예 3의 표제 화합물(2.04g, 4.3mmol), 라니 니켈 [A-4000, 테네시주 세비오릴 소재의 Activated Metals and Chemicals Inc. 제조](1.44g 습윤 중량), N,N-디메틸포름아미드(70ml) 및 물(20ml)을 넣었다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 2 회 퍼지시키고(35 psi), 수소를 충진시키고(50 psi), 45분에 걸쳐 약 40 내지 45℃로 가온하였다. 이어서, 압력을 약 57 psi로 증가시키고, 24 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 질소로 퍼지시키고, TLC(89 CHCl₃: 10 메탄올: 1 NH₄OH)로 종료를 시험하였다. 촉매를 셀라이트 예비코팅된 깔때기를 통하여 수집하고, 수세하였다(25ml). 여액에 물(40ml)을 가하고, 에틸 아세테이트 100ml 로 3 회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 100ml로 농축시키고, 물(100ml)로 추출하여 잔류 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트층을 회전 증발에 의해 증발시켜 건조시켰다. 조 생성물 중량. 수율: 1.36g(71.1%). HPLC 순도 분석(76.5%). 순수 수율 (54%). 생성물을 HPLC(기준 시료에 대하여)에 의해 특성화하였다.¹NMR 데이터는 상기 A부의 생성물에 대한 것과 동일하였다.

C. B부의 방법을 실시예 3의 표제 생성물(10.0g, 21.1mmol), 라니 니켈(4.3g 습윤 중량), 테트라하이드로푸란(THF)(180ml) 및 물(40ml)로 구성된 반응물에 대해 반복하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 2 회 퍼지시켰다(35 psi). 이어서, 반응기에 수소를 넣고(50 psi), 25 내지 29℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다(수소 소모가 멈출 때까지). 반응기를 질소로 퍼지시키고, TLC로 반응의 종료를 시험하였다(89 CHCl₃: 10 메탄올: 1 NH₄OH). 촉매를 셀라이트 예비 코팅된 깔때기를 통하여 여과하였다. 케이크를 THF(20ml)를 사용하여 2 회 세척하였다. THF를 회전 증발시켜 제거하여 담황색 슬러리를 수득하였다. 에탄올(25ml)을 슬러리에 가한 후, 약 20 내지 약 25℃에서 30 분 동안 과립화하였다. 생성물을 부흐너 깔때기에서 단리시켰다. 수율(중량): 7.56g(80.6%). HPLC 순도 분석(97.1%). 순수 수율(78.3%). 생성물을 HPLC에 의해 특성화하였다(기준 시료에 대하여).¹H NMR 데이터는 A부의 데이터에 상응하였다. 제 2 분획 0.7g(7.5 중량% 수율)을 회수하였으나, 순도는¹H NMR에 의해 측정하였을 때 더 낮았다.

실시예 5

7-([1α, 5α, 6α]-6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리돈-3-카복실산, 메탄설폰산염

A. 응축기, 온도계 및 오버헤드 교반기가 장착된 200ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 4의 표제 화합물(1.54g, 3.46mmol) 및 물(25ml)을 넣었다. 백색 슬러리를 70% 수성 메탄설폰산(5.25, 38.4mmol)으로 처리하고, 약 45 내지 약 50℃로 가열하였다. 출발 물질이 서서히 용액으로 되었다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다(TLC 반응 종료). 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 흡입 여과에 의해 단리시켰다. 수율: 1.48g(83.5%). HPLC% 순도(기준 시료에 대하여) 96.1%.¹H NMR(d₆-DMSO) δ8.85(s, 1H), 8.17(br m, 2H), 8.11(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.37(m, 1H), 3.67(br s, 3H), 2.45(s, 1H), 2.37(s, 4H), 2.08(s, 2H).

B. 응축기, 오버헤드 교반기 및 적하 깔때기가 장착된 100ml들이 3목 환저 플라스크에 실시예 3의 표제 화합물(1.01g, 2.13mmol), 아연(0.70g, 10.7mmol), 아세토니트릴(20ml), 및 물(20ml)을 넣었다. 회색 슬러리를 약 50℃로 가온하고, 70% 수성 메탄설폰산(3.3g, 24mmol)의 용액 5㎖로 처리하였다. 반응 종료(23시간)를 확인하기 위해 HPLC에 의해 주기적으로 반응을 관찰하였다. 반응물을 약 80 내지 약 85℃로 가열한 후, 추가로 70% 수성 메탄설폰산(2.6g, 19mmol)으로 처리하여 에스테르를 완전히 가수분해시켰다(HPLC). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 처리하여(250ml) 황갈색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 물 500ml 를 여액에 가하였다. 수득된 용액을 회전 증발에 의하여 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 2-프로판올(50ml)을 농축물에 가한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(50ml) 및 아세톤(50ml)으로 처리하여 갈색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하여 불용성 성분을 제거하였다. 여액을 0 내지 약 5℃로 냉각하여 생성물을 결정화하였다. 표제 화합물의 황색 결정을 수득하였다(105mg, 10.5% 수율). 표제 화합물의 표준 샘플에 대한 HPLC(20% CH₃CN: 80% pH 2, 50mM H₃PO₄; 270nm, 1.00ml/분; Zorbax: 상표명, RX C₁₈5μ 4.6mm×15cm)는 구조를 뒷받침한다. 표제 화합물의 기준 시료를 사용한 HPLC 표준 실험은 본 실시예의 생성물이 표제 화합물임을 나타낸다. 생성물에 대한¹H NMR 데이터는 상기 A부의 생성물에 대한 것과 동일하였다.

본 발명에 따라, 항균 활성을 갖는 아자비시클로 나프티리돈 카복실산 알칸설폰산 염의 합성에 유용한 신규 중간체 및 그의 제조방법을 제공하였다.

Claims (15)

1. 하기 화학식 3의 화합물:

   화학식 3
2. 하기 화학식 5의 화합물을 N-탈알킬화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물의 제조 방법:

   화학식 3

   화학식 5

   상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₆-C₁₀)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
3. 제 2 항에 있어서,

   R이 벤질인 방법.
4. 제 2 항에 있어서,

   R이 메틸인 방법.
5. 제 2 항에 있어서,

   탈알킬화제가 R이 벤질 또는 (C₁-C₆)알킬인 경우 α-클로로에틸 클로로포르메이트이거나, R이 벤질인 경우 수소인 방법.
6. 제 5 항에 있어서,

   R이 벤질이고, 탈알킬화제가 α-클로로에틸 클로로포르메이트인 방법.
7. 제 2 항에 있어서,

   화학식 5의 화합물이, 하기 화학식 6의 화합물을 환원제로 처리하여 제조된 방법:

   화학식 6

   상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₆-C₁₀)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
8. 제 2 항에 있어서,

   화학식 6의 화합물이, 하기 화학식 7의 화합물을 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘의 존재하에 화학식 X-CH₂-NO₂(식중, X는 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 제조된 방법:

   화학식 7

   상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₆-C₁₀)아릴(여기서, 아릴기는 임의로 할로, 니트로, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
9. 제 8 항에 있어서,

   R이 벤질인 방법.
10. 제 8 항에 있어서,

    R이 메틸인 방법.
11. 제 8 항에 있어서,

    X가 클로로 또는 브로모인 방법.
12. 제 11 항에 있어서,

    X가 브로모인 방법.
13. 제 8 항에 있어서,

    약 -78℃ 내지 약 80℃에서 수행되는 방법.
14. 제 8 항에 있어서,

    벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매중에서 수행되는 방법.
15. 제 14 항에 있어서,

    상기 용매가 톨루엔인 방법.