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KR100220157B1 - 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 - Google Patents

신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 Download PDF

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KR100220157B1
KR100220157B1 KR1019930701878A KR930701878A KR100220157B1 KR 100220157 B1 KR100220157 B1 KR 100220157B1 KR 1019930701878 A KR1019930701878 A KR 1019930701878A KR 930701878 A KR930701878 A KR 930701878A KR 100220157 B1 KR100220157 B1 KR 100220157B1
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에스코 포후얄라
한누 니깐다르
한누 한니야르비
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쥬하니 포스티
레이라스 오이
캘레비 카우마
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Abstract

본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는, 약리학적인 활성이 있는 신규한 메틸렌비스포스네이트, 그것의 입체이성질체 및 염에 관한 것이다.
상기 식에서 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 직쇄 또는 분지되고, 선택적으로 불포화된 C1- C10알킬, 선택적으로 불포화된 C3- C10사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 실릴 SiP3또는 수소이고, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R1, R2, R3, 및 R4중 최소한 하나는 수소이며 R1, R2, R3, 및 R4중 최소한 하나는 수소가 아니고; Q1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 NH2또는 OR'이며 이때 R'은 C1- C4저급 알킬 또는 아실이고; 치환되거나, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 6원 헤테로사이클 그룹이거나 카르보사이클 방향족 그룹이며, 이로 인해 상기 헤테로사이클 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, X는 결합, O, S또는 NR'''이고 이때 R'''는 수소, C1-C4저급알킬 또는 아실이며, n는 0-6의 정수이고, R'과 R''는 독립적으로 수소 또는 C1-C4저급알킬이고, Y의 고리 원자 및/또는 X의 사슬 원자로써라면 O, N 및 S 중에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자가 존재한다.

Description

신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
본 발명은 메틸렌기 탄소가 치환된 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체, 특히 메틸렌기 탄소가 치환된 신규한 비스포스폰 에스테르산 및 에스테르염, 이들 신규 화합물의 제조방법과 이들 신규 화합물을 함유하는 제 조성물에 관한 것이다.
몇몇 문헌에서 매틸렌비스포스폰산 그것의 염 또는 몇몇 테트라에스테르를 공개하고 있지만 대응하는 부분적 에스테르(partial ester) 즉, 트리 - , 다이 - 및 모노에스테르에 대해서 몇 개만이 공개되어있다.
미국 특허 4,447,256과 독일 특허 28 31 578(Suzuki등)에는 몇몇 피리딜 아미노메틸렌비스포스폰산 테트라에틸 에스테르의 제조방법이 공개되어 있다. 이들 특허에 따르면, 이 화합물은 제조제로 사용될 수 있으나 이 화합물의 약품으로서 용도는 전혀 기재되어 있지 않다.
유럽 특허 337 706(Isomura 등)에서는 사이클릴 - 또는 헤테로사이클릴이 치환된 아미노틸렌비스포스폰산 테트라에스테르를 공개하였으며 이때 환 치환체는 부분적으로 또는 완전히 포화된다.
유럽 특허 282 320(Sakamoto등)은 몇몇 아이속사졸릴이 치환된 아미노메틸렌비스포스폰산 테트라알킬 에스테르의 제조 및 두개의 부분적 에스테르를 기재하고 있다.
유럽 특허 293 553(F. H. Ebetino)에서는 메틸렌의 탄소가 치환된 메틸렌포스포노알킬 포스피네이트를 기재하고 있다.
메틸렌비스포스폰산의 테트라에스테르의 제조는 다음의 문헌에도 기재되어 있다:J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem 35, (1970)3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 and Phosphorus, sulfur and silicon 42, (1989) 73, 유럽 특허출원 221 611.
본 발명에 의해 메틸렌비스포스폰산의 신규한 부분적 에스테르 및 그것의 염을 발견하게 되었으며, 이들 화합물은 대응되는 비스포스폰산보다 더 나은 역학적 특성, 이용성 및 유기체의 기작 조절에서 복합체 형성인자로써 참여할 수 있는 능력이라는 면에서 더 뛰어나기 때문에 더욱 우수한 특성을 가진다.
이들은 칼슘 및 기타 특히 2가 금속의 기작에 관련된 질병에 매우 유용하다. 이들은 골격 시스템에서의 질병 치료, 특히 골다공증과 페제트 병 등의 뼈 형성 및 흡수 질병뿐 아니라 침착 및 무기질화 증상과 뼈 형성 등의 연조직에서의 질병치료에도 사용될 수 있다.
한편, 파이로포스페이트 동족체인, 본 발명에 따른 치환된 메틸렌비스포스폰산 유도체는 활성은 있으나 장애를 일으키기 쉬운 유기부분 또는 잘못 활성화된 유기 부분이 (파이로)포스페이트에 붙어있거나 금속 복합체로 활동하거나 이러한 것들의 조합으로 활동하는 등의, 유기체의 (파이로)포스페이스 기능에 관련된 장애의 치료에도 적합하다.
신규한 비스포스포네이트는 직접적으로 또는 간접적인 메카니즘을 통해, 체액에서 유리상태로 존재하는 양이온 및/또는 파이로포스페이트뿐 아니라 조직에 결합되어 있으면서 조직 내에서 활성이 있으며 조직으로부터 해리되는 양이온 및/또는 파이로포스페이트의 질 및 양을 조절한다. 따라서 이들은 세포의 기작, 성장 및 사멸을 조절할 수 있다. 결과적으로 이들은 뼈의 암과 이 암의 전이, 변위 석회화(ectopic calcifications), 요석증, 변형 관절염, 뼈의 감염 및 분해 등의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 신규한 치환된 메틸렌비스포스포네이트의 전형적인 작용은 더 나은 치료적 지표를 제공하기 위한, 선택적이고 바람직하며 조절되는 활성이다.
본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규한 메틸렌비스포스폰산유도체, 이들 화합물의 기하이성질체 및 광학적 활성이성질체 등의 입체이성질체와, 이들 화합물의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 직쇄 또는 분지되고 선택적으로 불포화된 C1- C10알킬, 선택적으로 불포화된 C3- C10사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 실릴 SiP3또는 수소이고, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R1, R2, R3, 및 R4중 최소한 하나는 수소이며 R1, R2, R3, 및 R4중 최소한 하나는 수소가 아니고; Q1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 NH2또는 OR'이며 이때 R'은 C1- C4저급 알킬 또는 아실이고; Q2는이고 이때 Y는 선택적으로 치환되거나, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 방향족인 6원 헤테로사이클 그룹이거나 카르보사이클 방향족 그룹이며, 이것에 의해 상기 헤테로사이클 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 - 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며, X는 결합, O, S 또는 NR'''이고 이때 R'''는 수소, C1- C4저급알킬 또는 아실이며, n은 0 - 6의 정수이고, R'과 R"는 독립적으로 수소 또는 C1- C4저급알킬이고, Y의 고리 원자 및/또는 X의 사슬 원자로써라면 O, N 및 S중에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자가 존재한다.
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 직쇄 또는 분지된 탄소수 1 - 10개인 알릴, 탄소수 2 - 10개인 알케닐 또는 아키닐 그룹이며, 바람직하게는 각각 탄소수 1 - 7개, 2 - 7개이고, 더욱 바람직하게는 각각 1 - 4, 2 - 4 개다.
선택적으로 불포화된 사이클로알킬은 탄소수 3 - 10개인 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐이며, 바람직하게는 사이클로프로필, - 부틸, - 펜틸 또는 - 헥실이다.
R1, R2, R3및 R4로서의 아릴 또는 아랄킬은 선택으로 C1- C4저급알킬, - 저급알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤젠이나 페닐 등의 모노사이클릭 아릴 또는 아랄킬이며, 바람직하게는 치환되지 않은 페닐이나 벤질이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
아실은 알킬 - , 아릴 - 또는 아랄킬카르보닐, 또는 알콕시 - , 아릴옥시 - 또는 아랄콕시카르보닐이며 이 때 알킬은 C1- C4이고, 아릴 및 아랄킬은 앞에서 정의한 바와 같다.
실릴 그룹 SiR3에서 R은 탄소수 1 - 4개인 저급 알킬이며 특히 메틸, 에틸, 아이소프필, 부틸, 3차 - 부틸이거나, 페닐 또는 R로 치환된 페닐이며 이때 다이메틸 3차 - 부틸, 메틸 다이아이스프로필, 다이메틸 페닐, 다이에틸 페닐, 메틸 3차 - 부틸 페닐, 다이아이소프로필 - (2,6 - 다이메틸 페닐)과 같은, 저급 알킬류 및 페닐류의 상이한 조합이 가능하다.
헤테로방향족 및 포화된 헤테로사이클 그룹 Y로는, 각각 질소, 산소 및/또는 황을 함유하는 불포화된 6원자 환 그룹이 가능하며, 그 예로는 피리딘, 피리미딘, 파라진, 피리다진, 옥사진, 티아진, 트라아진 등이 있다. 뿐만 아니라 대응되는 포화 그룹들 즉, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 옥사티안, 다이티안, 티오몰폴린 등도 가능하다. 헤테로사이클 그룹은 아릴 및 아랄킬에서 설명한 것처럼 치환될 수 있다.
Y는 모노사이클 아릴 또는 아랄킬 특히 페닐 등의 포화 또는 불포화된 방향족 고리, 또는 나프틸, 페난트릴, 인데닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 다이 - 및 트리페닐 메틸과 같은 접합(conjugated) 또는 연결(bridged)된 불포화 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템을 의미한다.
모노사이클 아릴 및 아랄킬은 다음 식으로 나타낼 수 있다,
상기 식에서 D'는 독립적으로 C1- C4알킬, - 알콕시, 할로겐 또는 질소, m'은 0 - 3까지의 정수, m은 0 또는 1이고, D는 직쇄 또는 분지된 C1- C6알킬렌, - 알케닐렌 또는 - 알키닐렌이고, 할로겐은 염소, 보륨, 불소 또는 요오드이다.
일반식 (Ⅰ)에서 Y - X - 는 Y에서의 고리 원자 및/또는 X에서의 사슬원자로써 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 최소한 하나 포함한다.
일반식 (Ⅰ) 화합물의 염은 알칼리 금속염, 특히 리튬, 소디움 및 칼륨염과 같은 금속염, 칼슘, 마그네슘, 구리, 알루미늄 또는 아연염 등의 알칼리토 금속염뿐 아니라 암모니아 또는 1차, 2차, 3차 아민, 지방족, 지향족 및 방향족 아민 등에 대한 암모늄염과, 할로겐화물, 황화물 및 수산화물 등의 4가 암모늄염과, 에탄올 - , 다이에탄올 - 및 트리에탄올아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 1 - 및 2 - 메틸 및 1,1 - , 1,2 - 및 2,2 - 다이메틸아미노에탄올, H - 모노 및 N,N - 다이알킬아미노에탄올, N - (하이드록시메틸 - 및 에틸) - N,N, 에탄다이아민 등의 아미노알코올의 염과, 아미노 크라운 에테르 및 크립트테이트와, 아제티디늄, 피롤리디늄, 피테리디늄, 피페라지늄, 몰폴리늄, 피롤리움, 이미다졸리움, 피리디늄, 피리미디늄, 퀴놀리늄 등의 헤테로사이클 암모늄염과 같이, 약리학적으로 허용되는 염기로 처리하여 얻은 염들이다.
Q1이 수소이고 Y가 불포화된 또는 메틸로 치환된 피리딘 또는 피페리딘과 같은 헤테로싸이클 그룹이고, n이 0이고, X는 NH 또는 S인 아래와 같은 모노 - 또는 다이메틸, 모노 - 또는 다이에틸, 모노 - 또는 다이아이소프로필 에스테르를 사용할 때 좋은 결과를 얻었으며, 특히 다음 화합물을 사용하였을 때 좋은 결과를 얻었다.
또한 본 발명은 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 다음을 특징으로 한다.
a) 일반식 (Ⅱ)으로 표시되고, 이 일반식 (Ⅱ)에서 Q1및 Q2는 앞에서 정리된 바와 같고 R1, R2, R3, 및 R4는 수소를 제외하고는 앞에서 정의된 바와 같은 메틸렌비스포스폰산 테트라에스테르를
- R1, R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 트리에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나,
- R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 다이에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나,
- R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 모노에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나; 또는
b) 다음 일반식 (Ⅶ)으로 표시되고, 이 일반식 (Ⅶ)에서 Q1과 Q2는 앞에서 정의된 바와 같은 비스포스폰산, 그것의 금속염 또는 암모늄염 또는 대응되는 산 테트라클로라이드를
원하는 R1, R2, R3및 R4에 대응되는 에스테르화 시액과 반응시킴에 의해 선택적으로
- R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 모노에스테르로 에스테르화시키거나,
- R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 다이에스테르화시키거나,
- R1R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 트리에스테르로 에스테르화시키거나,
상기 부분적으로 에스테르화된 에스테르에 대응되는 에스테르염으로 에스테르화시키거나; 또는
c) 다음 일반식 (IX)으로 표시되는 포스포네이트를 활성 포스페이트 또는 일반식 (Ⅹ)에 대응되는 수소포스포네이트 또는 일반식 (Ⅹ)에 대응되는 포스파이트와 반응시키거나,
이때, Y는 수소, 하이드록시 또는 할로겐 또는 기타 이탈기이고, Z는 수소, 할로겐, 아실옥시, 설포닐옥시, 알콕시, 또는 아릴옥시이고, R1, R2, R3및 R4, Q1및 Q2는 일반식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, 또는 Q1및 Q2는 이중 결합된 산소 또는 이미노 그룹을 형성할 수 있으며; 또는
d) 일반식 (Ⅰ)에 대응되며 Q2대신 카바니온(Carbanion)부위를 가지는 비스포스포네이트를 ω - 이탈기가 치환된 Q2와 반응시키거나, 일반식 (Ⅰ)에 대응되며 Q2대신 이탈기를 가지는 비스포스포네이트를 Q2에 대응되는 ω - 카바니온과 반응시키거나, (Q2- C1) - ω - 카바니온을 미카엘 부가(Michael addition)에 의해 알칼리덴 비스포스포네이트에 부가하거나,
e) 다음 일반식으로 표시되며 R1, R2, R3, R4, Q1및 Q2가 일반식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 비스포스포나이트 또는 이것에 대응되는 수소포스포네이트 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 산화시키고,
원하는 경우, a) - e)에 의해 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나 및/또는 원하는 경우, 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스에스테르화시켜 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환할 수 있으며, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환될 수 있다.
한 방법에 의해, 일반식 (Ⅰ)에 대응하는 테트라에스테르를 선택적으로 가수분해하여 본 발명의 화할물을 얻을 수 있다. 따라서, R1, R2, R3, R4, Q1및 Q2가 앞에서 정의된 바와 같은 테트라에스테르는 출발물질로 사용되며, 이 테트라에스테르는 단계적으로 트리에스테르 Ⅲ, 다이에스테르 Ⅳ와 Ⅴ, 모노에스테르 Ⅵ로 가수분해된다. 필요하다면, 부분적인 에스테르 또는 그것의 염을 분리하여 추출, 분획 결정법 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있으며, 원하는 경우 유리산을 염으로, 또는 염을 유리산으로 전환시킬 수 있다.
이 반응을 반응 1에 나타내었다. 반응은 위쪽 화살표 방향으로 진행된다.
테트라에스테르 Ⅱ의 가수분해는 열분해를 이용하고, 산과 염기 모두로 처리함에 의해 일어날 수 있으며, 몇몇 경우에는 물, 알코올 또는 기타 중성 또는 비중성 트랜스알킬화, 트랜스실릴화, 트랜스아릴화 시약을 사용하여서도 수행된다. 이 가수분해는 10 - 150범위 내에서 좋게 수행된다. 산으로는 염산, 황산, 인산 등의 관례적인 무기산과, 보로트리플루오라이드 에테레이트, 티타늄 테트라클로라이드 등의 루이스산 뿐 아니라 옥살산, 폼산, 아세트산 및 기타 카르복실산과 같은 유기산, 메탄설폰산 및 토실산 등의 기타 설폰산, 더 나아가서는 트리클로로아세트산, 트리클루오로메탄 설폰산과 같은 염소 또는 불소로 치환된 카르복실산 및 설폰산과 이들의 수용액이 사용될 수 있다.
염기로는 알칼리, 암모늄하이드록사이드, 암모니아 또는 이들의 수용액 뿐 아니라 1차, 2차 및 3차 아민들, 예를 들면 다이에틸 - , 트리에틸 - , 다이아이소프로필 - , 및 트리부틸아민과 같은 많은 아민류, 아닐린, N - 또는 N - N - 알킬이 치환된 아닐린과, 피리딘, 몰폴린, 피페리딘, 피페라진 등의 헤테로사이클 아민과, N - N - 다이메틸 하이드라진 등의 하이드라진이 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 유기용매, 물 또는 다양한 용매 혼합물이 존재하거나 존재하지 않는 조건에서 엠벌라이트와 같은 고체 기질에 결합된 산과 염기도 사용될 수 있다.
추가로, 소디움, 리튬 등의 특정한 알칼리 금속으로, 또는 요오드화나트륨, 브롬화리튬, 염화암모늄 및 NaBr/PTC 등의 적절한 무기염으로 처리함에 의해 에스테르 그룹은 소디움염, 암모늄염 또는 리튬염과 같은 대응되는 염으로 전환될 수 있다.
열분해는 종종 약 100 - 400에서 수행되거나, 종종 250이하에서 수행된다. 산 또는 산용액 또는 4가 암모늄염과 같은 적절한 촉매 존재 하에서는 더 낮은 온도에서 더 빨리 반응이 진행될 수 있다. 벤질이나 알릴 등의 특정한 활성 물질은 촉매적 감소 또는 전기분해적 방법에 의해 제거될 수 있다. 용해도를 향상시키고 반응도중의 반응온도를 조절하기 위하여 탄화수소, 저급 알코올, 안정한 케톤 및 에스테르 등의 유기 불활성 용매와, 클로로포륨, 다이클로로메탄 및 - 에탄 등의 알킬 할라이드, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다글림, 아세토니트릴 등의 에테르 등이 공용매(co - solvents)로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (Ⅱ)의 테트라에스테르에서 R1- R4가 모두 같을 때, 가수분해는 단계적으로 일어나며, 원하는 부분적인 에스테르의 농도가 최고에 달했을 때 반응을 중지시킨다.
특정한 부분적인 에스테르 구조물을 제조하기 위해서는 각 에스테르 그룹이 같지 않고 가수분해 속도에 따라 다른, 일반식 (Ⅱ)의 테트라에스테르를 사용하는 것이 유리하다. 예를 들면, 알릴 및 실릴에스테르의 가수분해 속도는 실릴>3차>2차>1차 구조순임이 밝혀졌다. 알릴 또는 실릴 치환체의 크기 및 모양을 번화시킴에 의해서 뿐만 아니라 전자적 인자에 의해서도 가수분해 속도에 영향을 미칠 수 있다. 다른 에스테르 부위의 단계적인 가수분해를 변화시키기 위하여 종종 트랜스에스테르화시킬 수 있다. 특히 메틸에스테르는 대응되는 산을 거쳐 실릴에스테르로 유리하게 전환될 수 있다.
따라서, 가수분해 관점에서 볼 때 유리한 에스테르 그룹을 사용하여 제조된, 일반식 (Ⅰ)의 혼합 에스테르를 선택적으로 가수분해함에 의해 순수한 부분적 에스테르를 제조할 수 있다.
특히 인산 및 모노포스포네이트 화학 분야에서 이미 알려져 있는 다른 가수분해 반응도 이용될 수 있다.
가수분해를 진행하면서, 크로마토그래피 또는31P - NMR 스펙트로스코피를 수행할 수 있다. 반응은 원하는 부분적인 에스테르가 최고 농도에 달했을 때 중지될 수 있으며, 반응혼합물에서 생성물을 유리산 또는 염 형태로 분리할 수 있다. 이때 침전, 추출 또는 크로마토그래피가 이용될 수 있으며, 염은 유리산으로, 유리산은 그것의 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 앞의 반응 1에서와 같이 비스포스폰산의 선택적 에스테르화에 의해서도 제조될 수 있다.(반응은 아랫쪽 화살표 방향으로 진행된다).
일반식 (Ⅶ)으로 표시되는 테트라산(R1- R4는 모두 수소)은 출발물짙로 사용될 수 있으며, 유리산 형태 또는 금속이나 암모늄염 등의 염형태일 수 있다. 대응되는 포스폰산 테트라클로라이드도 사용될 수 있으며, 원하는 최종생성물에 따라 바람직한 지방족 또는 방항족 알코올 1 - 4당량, 오르토에스테르 케텐 아세탈과 및 기타 알킬그룹, 실릴그룹, 및 다이아조 화합물과 같은 아릴 그룹을 전이시키는 적당한 활성화된 알킬화, 실릴화 및 아릴화 시약, 활성화된 카르복실산에스테르, 설페이트 등도 사용될 수 있다. 반응은 종종 무수적 조건에서, 바람직하게는 0 - 150에서 수행되며, 불활성인 공용매를 사용하는 경우에는 끓는점에서 수행된다. 에스테르 Ⅱ - Ⅳ 역시 비스포스포네이트 음이온, 종종 암모늄 음이온과 유기 할라이드 또는 설포네이트와의 친핵성 치환 반응에 의해 제조되거나, 포스폰산 그룹과 적당한 알코올 또는 페놀과의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 후자의 방법에서는 카보다이이미드와 같은 물 분열 시약을 사용한다. 순수한 부분적 에스테르와 혼합된 에스테르 모두, 필요하다면 단계적 반응에 의해, 일반식 (Ⅶ)의 테트라에스테르의 선택적 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 또한 포스페이트 및 모노포스포네이트 화학분야에서 공지된 다른 에스테르화 반응에 의해서도 제조될 수 있다.
가수분해 공정을 진행하면서 예를 들면 크로마토그래프적 방법 또는31P - NMR이 수행될 수 있으며, 원하는 부분적인 에스테르가 최고 농도에 달했을 때 반응을 중지시키고 침전, 추출 또는 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있으며 원하는 경우 염 형태는 유리산으로, 유리산은 그것의 염으로 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 부분적인 에스테르는 그것의 일부분으로부터 P - C - P 골격을 구성함에 의해서도 제조될 수 있다.
상기 식에서 Y는 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 기타 이탈기이고, Z는 할로겐, 아실옥시, 설포닐옥시, 알콕시, 또는 아릴옥시이고, R1- R4, Q1및 Q2는 앞에서 정의된 바와 같으며 Q1및 Q2는 이중 결합된 수소 또는 이미노 그룹일 수 있다. 염기로는 예를 들면 소디움 하이드라이드, 부틸 리튬 또는 리튬 다이아이소포로필아미드가 사용될 수 있다. 출발물질에 선택적으로 존재하는 유리산 부위 [R1- R4중 하나는 수소)는 커플링 반응에 앞서 충분한 양의 염기로 중화시켜야 한다. Q1및 Q2의 활성 부위도 중화되거나 보호기에 의해 보호되어야 한다.
또한 미카엘리스 - 아부조브(Michaelis - Arbuzov) 반응도 이용될 수 있는데, 이 반응에서 두 번째 반응 화합물은 포스파이트이고, 미카엘리스 - 베커(Michaelis - Becker) 반응인 경우에는 Z가 수소이다.
어떤 경우에는 교환 반응, 산화 또는 환원 반응에 의해 Q1이 도입될 수 있는데, 이때 하이드록시는 수소, 할로겐 또는 아미노로부터 얻어질 수 있으며, 아미노 그룹은 할로겐 또는 하이드록시로부터 얻어질 수 있으며, 수소는 할로겐으로부터 할로겐은 수소로부터 얻어질 수 있다.
Q2역시 비스포스포네이트 카바니온 또는 C - 할로겐이나 기타 이탈기를 가지고 있는 대응되는 반응에 의해 분자에 도입될 수 있으며, 이때 Q2- 시약은 이탈기로 ω - 치환된 것, 또는 대응되는 ω - 카바니온이다.
본 발명에 따른 화합물은 유럽 특허출원 0 221 611에 기재된, 알칼리덴 포스포네이트에 미카엘 부가 반응을 적용함에 의해서도 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 에스테르는 저급 산화 수준에서 산화반응에 의해 P - C - P - 구조로부터도 제조될 수 있다.
상기 식에서 R1- R4, Q1및 Q2는 앞에서 정의된 바와 같으며, 여기에서 포스포나이트 구조는 수소포스포네이트 구조와 평형 상태로 존재한다. 수소과산화물, 과할로겐 화합물, 과산, 과망가네이트 등의 종래의 모든 산화제 또는 이들의 용액이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 비스포스폰산의 부분적인 에스테르는 분자내 또는 분자간 교환반응에 의해 다른 부분적인 에스테르로부터 제조될 수도 있다.
위 반응에서 출발물질로 사용되는 테트라에스테르 Ⅱ와 그것에 대응되는 테트라산 Ⅳ는 공지문헌에 의해 알려진 것 같이 그것의 일부로부터 P - C - P골격을 구성함에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 위에서 언급한 michaelis - Becker, Michaelis - Arbuzov 또는 카바니온 반응에 의해 단계적으로 수행될 수 있으며, 이때 R1- R4는 원하는 부분적 에스테르의 구조를 고려하며 이 골격 또는 이것으로부터 얻어진 음이온을 적절히 치환시킴에 의해, 예를 들면 알킬화 또는 부가반응에 의해 비스포스포네이트의 일부로 도입될 수 있다.
질소가 치환된 (아미노메틸리덴)비스포스폰산 테트라에스테르는 질소가 치환된 화합물과 알킬 오르토프르미에이트를 반응시키고, 중간체로 얻어진 이미노 에스테르유도체를 그 자체로 또는 순수한 형태로 다이알킬 포스파이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
질소가 치환된 (아미노알킬리덴)비스포스폰산 에스테르는 예를 들면, 알케닐 비스포스폰산 에스테르와 아미노 유도체와의 반응에 의해, 또는 적당한 (알킬리덴)비스포스폰산 에스테르를 치환함에 의해 제조할 수 있다.
산소가 치환된 (옥시알킬리덴)비스포스폰산 테트라에스테르는 예를 들면, 적당한 다이클로로알킬 에테르와 트리알킬 포스파이트를 반응시키고, 얻어진 타이알킬 (클로로알콕시메틸)포스포네이트를 소디움다이알킬 포스파이트와 반응시킴에 의해 제조할 수 있다.
(티오메틸리덴)비스포스포네이트는 다이설파이드와 메틸렌비스포스포네이트를 반응시켜 적절히 제조할 수 있다.
원하는 부분적 에스테르 제조를 고려하여, 제조된 테트라에스테르는 필요하다면 교환반응에 의해, 또는 다른 적당한 테트라에스테르를 거쳐 전환될 수 있다. 그것에 의해 OR1- OR4는 직접 또는 다른 공지의 공정에 의해 또는 대응되는 포스포노클로라이드를 거쳐 교환될 수 있다.
광학적 활성이 있는 부분적인 에스테르는 앞에서 언급한 출발물질, 중간체 및 생성물의 제조에서 또는 교환반응에서 광학적 활성이 있는 알코올 등의 공지된 활성 화합물을 사용하여 가장 잘 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특성은 아래의 실험 시스템에 의해 실험된다.
마우스 두개관(carvaria)을 사용한 시험관내 실험에서의 상피소체 호르몬으로 자극된 뼈의 재흡수 저해 활성 뿐 아니라 갑상선상피소체가 절제된 래트를 이용한 생체내 실험에서의 유망막에 의해 유도되는 뼈의 재흡수의 저해도 측정되었다(Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4,339 및 Trechsel et al. (J. Clin Inverst 1987; 80:1:1679))).
위의 표 1로부터 본 발명의 화합물은 비록 결정의 성장은 억제하나 이들이 하이드록시 아파타이트에 결합하지 않는다는 것을 고려할 때, 우수성, 특히 생체 내에서의 재흡수 억제 활성은 명백하다.
본 발명의 화합물은 치료적인 지표는 더 좋으며, 부작용은 더 적다.
일반식 (Ⅰ)의 치환된 비스포스폰산의 부분적 에스테르는 그 자체로 또는 알칼리 또는 암모늄염 등의 약리학적으로 알맞은 염의 형태로써 약품으로 이용될 수 있다. 상기 염은 에스테르산을 대응되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 에스테르염은 반응조건에 따라 앞에서 언급한 반응으로부터 직접 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물 (Ⅰ)은 장내 투여 또는 비경구투여 될 수 있다. 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 용액, 삽입관(implant)또는 현탁액 등 모든 기존의 투여 형태가 가능하다. 또한 제조, 조제물의 용해나 투여를 위한 보존액, 안정제, 정도 조절제 및 현탁제와 완충제 등도 사용될 수 있다.
위의 보존제에는 타르타레이트 및 사이트레이트 완충액, 알코올, EDTA및 기타 비독성인 복합제, 고체 또는 액체 중합체 및 기타 살균된 전분, 락토오즈, 만니트, 메틸셀룰로오즈, 탈크, 실리신산 지방산, 젤라틴, 아가 - 아가 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 동물성 또는 식물성 지방 및 원하는 경우에는 향미제와 감미제 등의 물질도 포함된다. 투여량은 여러 요인들, 예를 들면, 투여 방법, 종, 나이, 개체의 증상 등에 의해 달라진다. 매일 투여량은 약 0.1 - 1000mg이고 종종 1 - 100mg/사람이며, 하나의 투여 단위로 또는 여러 개의 투여 단위로 나누어 투여될 수 있다.
아래에서 전형적인 캡슐 및 정제를 위한 실시예를 기재한다.
의약품으로 사용하기 위해, 근육내 또는 경구투여를 위한 조제물로도 제조될 수 있으며, 예를 들면 보조제로 살균수, 인산 완충액, NaCl, NaOH, HCl 또는 기타 목적에 맞는 공지의 약제학적 보조제를 함유하는 주입 농축물을 제조할 수 있다.
본 발명의 에스테르 - 산 형태의 화합물은 종종 유기용매에, 몇몇은 물에 녹는 액체 또는 왁스형 물질이다. 에스테르염은 고체의 결정형태 또는 전형적으로 분말형 물질이며, 종종 물에 잘 녹으며, 몇몇은 유기용매에 녹으며, 몇몇은 이 둘 모두에 아주 약간 녹는다. 또 이 화합물은 상온의 중성 용액상태에서도 매우 안정하다.
이 화합물의 구조는1H - ,13C - 및31P - NMR 스펙트로스코피와 FAB - 질량분석기에 의해, 또는 신틸레이션할 때 EI - 질량분석기에 의해 쉽게 증명된다. 농도와 불순도 측정을 위해서는31P - NMR스펙트로스코피가 매우 적당하다(85% H3PO4δ=0). 또한 이온교환 및 배타적 - HPLC등은 극성 화합물의 구조를 밝히는데 이용될 수 있으며, 테트라에스테르와 실릴화 에스테르산 유도체에 대해서는 GLC 또는 GC/MS가 사용된다. 화합물로부터 소디움 및 기타 금속들을 분리하여 측정하였으며 가능한 결정수 함량도 측정하였다. 아민염으로부터 질소를 측정하였다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한함 없이, 단지 본 발명을 더욱 설명하고자 기재한 것이다.
[출발물질의 제조]
[[(3 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에스테르의 제조.
2 - 아미노 - 3 - 메틸피리딘 0.2몰, 트리에틸 오르토포미에이트 0.24몰과 다이에틸포스파이트 0.42몰의 혼합물을 150에서 30분 동안 가열한 후 이 반응에서 생성된 에탄올을 증류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 얻어진 조생성물(raw product)을 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올 - 다이클로로메탄, 1:1)로 정제하였다. 수율은 37%(49%;31P - NMR 18.86ppm; CDCl3)였다.
같은 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
2 - 아미노 - 4 - 메틸피리딘으로부터 [[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.60ppm, CDCl3) 제조.
2 - 아미노 - 6 - 메틸피리딘으로부터 [[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.75 ppm; CDCl3) 제조.
2 - 아미노피리딘으로부터 [[(2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.62 ppm; CDCl3) 제조.
3 - 아미노피리딘으로부터 [[(3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르 제조.
3 - 아미노피리딘으로부터 [[(3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 아이소프로필 에스테르 제조.
2 - 아미노피리딘으로부터 [[(2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 16.00 ppm; CDCl3).
4 - 아미노피리딘으로부터 [[(4 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르 제조.
[[(3 - 하이드록시 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.76 ppm; CDCl3) 제조.
[[(4 - 메톡시 - 3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.15 ppm; CDCl3).
[[(4,6 - 다이하이드록시 - 2 - 피리미딜)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르.
[실시예 B]
[1 - 하이드록시 - 2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 테트라메틸 에스테르의 제조.
트리메틸포스파이트 0.1몰과 다이메틸 포스파이트 0.1몰을 클로로포름에 녹인 용액에, (2 - 피리디닐)아세틸 클로라이드 0.1몰을 클로로포름에 녹인 용액을 0에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80에서 10시간 가열하었다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용출 용매; 메틸렌 클로라이드 - 메탄올, 1:1)로 정제하였다. 수율은 14g(41%)였다.
같은 방법으로 다음 화합물을 정제할 수 있다.
[1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 태트라아이소프로필 에스테르(31P - NMR 20.02 ppm; CDCl3).
[1 - 하이드록시 - 2 - (4 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 테트라아이소프로필 에스테르.
[실시예 C]
[2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 테트라아이소프로필 에스테르의 제조.
질소분위기 하에서 수소화나트륨 0.15몰을 건조 톨루엔에 첨가하여 슬러리를 만들고, 여기에 테트라아이소프로필 메틸렌포스포네이트 0.065몰을 천천히 첨가하였다. 수소가 발생되지 않을 때까지 이 용액을 교반하였다.
디메틸렌포름아미드에 2 - 피콜릴 클로라이드 0.72몰을 녹인 용액을 천천히 가하고 이 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용출 용매; 톨루엔 - 아세톤, 1:1)로 정제하였다. 수율은 58%였다.
같은 방법으로 아래 화합물을 제조할 수 있다.
2 - 2' - 다이피리디닐 다이설파이드로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 23.26 ppm; CDCl3) 제조.
2 - 2' - 다이피리디닐 다이설파이드로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 18.85 ppm; CDCl3) 제조.
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 테트라 아이소프로필 에스테르(31P - NMR 20.13 ppm; CDCl3).
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르(31P - NMR 22.00 ppm; CDCl3).
3,3' - 다이피리디닐 다이설파이드로터 [[(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라 아이소프로필 에스테르.
4,4' - 다이피리디닐 다이설파이드로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르.
2,2' - 다이피리디닐 다이설파이드로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르.
2,2' - 다이피리디닐 다이설파이드와 아이소프로필 트리메틸비스포스포네이트로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라 아이소프로필 에스테르(31P - NMR 20.21/17.5 ppm; CDCl3).
비스 (4 - 클로로페틸)다이설파이드로부터 [[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라 아이소프로필 에스테르(31P - NMR 18.14 ppm; CDCl3).
비스 (4 - 클로로페닐)다이설파이드로부터 [[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르.
2 - 피콜릴 클로라이드와 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이아이소프로필 메틸렌비스포스포네이트로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이아이소프로필 에스테르 제조.
3 - 피콜릴 클로라이드와 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이아이소프로필 메틸렌비스포스포네이트로부터 [2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이아이소프로필 에스테르 제조.
4 - 피콜릴 클로라이드로부터 [2 - (4 - 피리딜)에틸렌]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르 제조.
염기로 리튬 다이아이소프로필아민을 사용하여 다음의 화합물을 제조할 수 있다.
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 P,P' - 비스(트리메틸실릴)에스테르.
[2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P - 에틸 P,P',P' - 트리스(트리메틸실릴)에스테르.
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P - 메틸 P,P',P' - 트리스(트리메틸실릴)에스테르.
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P - 에틸 P,P',P' - 트리스(트리메틸실릴)에스테르.
[실시예 1]
[[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이에틸 에스테르의 제조.
아세토니트릴에 [[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐) - 아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르 0.02몰과 요오드화나트륨 0.04몰을 녹인 용액에, 클로로트리메틸실란 0.042몰을 상온에서 천천히 첨가하였다. 이 용액을 3시간 교반한 후, 강압 하에서 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 소량의 온수에 녹이고 이 용액을 연한 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켰다. 생성물을 에탄올로 침전시켰다.(31P - NMR 11.34/22.79 ppm; J=34.3; D2O)
대응되는 방법으로 다음의 에스테르 및 그것의 소디움염을 제조할 수 있다.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이아이소프로필 에스테르(31P - NMR 9.34/20.44ppm; J=14.9 Hz; D2O).
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스모스폰산 테트라에틸 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(4 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르.
대응되는 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P',P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 P,P - 다이메틸 P',P' - 다이에틸 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐) - 1 - 하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 P',P' - 다이 에틸 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이아이소프로필 에스테르(31P - NMR 10.84/21.38 ppm; J=15.2 Hz; D2O).
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이에틸 에스테르(31P - NMR 11.34/22.79ppm, J=34.3 Hz; D2O)
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비드포스폰산 P,P - 다이에틸 에스테르(31P - NMR 11.43/22.83ppm; J=35.0 Hz; D2O)
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [(3 - 피리디닐아미노)메틸리덴]비스포스폰산 P,P - 다이에틸 에스테르.
[실시예 2]
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴] - 비스포스포산 모노아이소프로필 에스테르 및 그것의 트리소디움염의 제조.
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산의 테트라이소프로필 에스테르 0.02몰을 다이클로로메탄에 녹이고, 이 용액에 브로모트리메틸실란 0.062몰을 상온에서 천천히 첨가하였다.
용액을 상온에서 3시간 교반한 후, 감암하에서 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물을 소량의 물에 녹이고 이 용액을 연한 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시켰다. 생성물을 에탄올로 침전시켰다.(31P - NMR 12.21/18.25 ppm, J=9.8 Hz; D2O)
[실시예 3]
[[(2 - 피리딜)티오]메틸리덴]비스포스폰산 트리아이소프로필 에스테르 및 그것의 소디움염의 제조방법.
아세토니트릴에 [[(2 - 피리딜)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라아이소프로필 에스테르 0.02몰을 녹인 용액에, 아세토니트릴에 클로로(3차 부틸)(다이메틸)실란 0.022몰을 녹인 용액을 천천히 첨가하었다. 이 용액을 60에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 증발 잔류물을 소량의 물에 녹였다. 이 용액을 연한 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키고 생성물을 에탄올로 침전시켰다.(31P - NMR 7.78/23.76ppm, J=9.6 Hz; D2O)
클로로(3차 부틸)(다이메틸)실란 대신 예를 들면 브로모트리메틸실란(1당량으로)을 사용하여 대응되는 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 트리메틸 에스테르.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 트리에틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 트리에틸 에스테르.
대응되는 아이소프로필 트리메틸 에스테르로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 다이메틸 아이소프로필 에스테르.
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 트리아이소프로필 에스테르(31P - NMR 26.23/15.09 ppm, CDCl3).
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 트리에틸 에스테르(31P - NMR 8.62/26.15 ppm, J=25.4 Hz; D2O).
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 트리아이소프로필 에스테르.
[실시예 4]
[[(3 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르의 제조.
[[(3 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 테트라에틸 에스테르 0.015몰을 에탄올 수용액에 녹인 용액에, 진한 수산화나트륨용액 0.05몰을 첨가하었다. 용액을 하룻밤 교반한 후 용매를 증발시키고 증발 잔류물을 메탄올에 넣고 교반하였다. 생성물을 여과한 후 건조시켰다.(31P - NMR 16.60 ppm; D2O)
대응되는 방법에 의해 다음 화합물을 제조할 수 있다.
[[(2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르(31P - NMR 16.37 ppm; D2O).
[[(4 - 피리디닐]아미노)메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르(31P - NMR 14.00 ppm, D2O).
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아소프로필 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (2피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[2 - 하이드록시 - 3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(2 - 메톡시 - 3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰은 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [[(4,6 - 다이하이드록시 - 2 - 피리미딜)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
[실시예 5]
[[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르 및 그것의 다이소디움염의 제조.
[[(6 - 메틸 - 2 - 피리미딜)아미노]메틸리덴]비스포스폰산의 테트라에틸 에스테르 0.009몰을 몰폴린 40ml과 다이클로로메탄 50ml의 혼합물에 녹이고, 이 용액을 하루 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물의 몰폴리늄염을 아세톤에 녹였다. 이 용액에 수산화나트륨 용액 0.02몰을 넣었다. 생성물이 다이소디움염 형태로 침전되었다.(31P - NMR 16.45 ppm; D2O)
몰폴린 대신 예를 들어 피페리딘, 2 - 메틸피페리딘 또는 4 - 벤질피페리딘을 사용하여 같은 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
[[(4 - 피리디닐)]아미노]메틸리덴]비스포스픈산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
[[(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
[[(3 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
[2 - (2 - 피리디닐)메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
[실시예 6]
[[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르 및 그것이 다이소디움염의 제조.
[[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산의 테트라에틸 에스테르 0.02몰을 다이클로로메탄에 녹이고, 여기에 브로모트리메틸실란 0.042몰을 상온에서 천천히 첨가하였다. 이 용액을 3시간 교반한 후, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물에 수산화나트륨용액 0.04몰과 같은 부피의 에탄올을 첨가하여 다이소디움염 형태의 생성물 침전물을 얻었다.(31P - NMR 16.39 ppm; D2O)
대응되는 방법에 따라 다음의 화합물을 제조할 수 있다.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
대응되는 P,P' - 다이메틸 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [[(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르.
대응되는 P,P' - 다이메틸 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [2(3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
[실시예 7]
[[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]베스포스폰산 모노에틸 에스테르 및 그것의 트리소디움염의 제조.
실시예 4에서 제조된 [[(6 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르를 15% 염산 용액에 넣고 슬러리화시킨 후 80에서 교반하였다. 반응의 진행을31P - NMR로 확인하였다. 반응이 종결된 후 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 건조 잔류물을 수산화나트륨 용액에 녹이고, 형성된 트리소디움염을 에탄올로 침전시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켰다.(수율 60%,31P - NMR 11.73/19.11 ppm; J=24.7 Hz; D2O)
대응되는 방법에 의해 다음 화합물을 제조할 수 있다.
대응되는 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르.
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르(31P - NNR 18.76/17.45 ppm; CDCl3).
대응하는 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르(31P - NMR 11.79/18.05ppm; J=9.6 Hz; D2O)
대응하는 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르.
대응하는 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르로부터 [(3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르(31P - NNR 11.79/18.05ppm, J=9.6 Hz; D2O)
[[(4 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르.
[[(3 - 메틸 - 2 - 피리디닐)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르.
[2 - (2 - 피리디닐)메틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르.
[실시예 8]
[[(2 - 피리딜)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르의 제조.
[[(2 - 피리딜)티오]메틸리덴]비스포스폰산 테트라아이소프로필 에스테르 0.01몰을 아세톤에 녹이고 여기에 요오드화나트륨 0.023몰을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 8시간 교반한 후 여과하고, 용매를 증발시켰다. 앞의 실시예에서와 같이 증발 잔류물로부터 다이소디움염 형태로 생성물을 분리하였다.(수율 59%,31P - NMR 14.09 ppm; D2O)대응되는 방법에 의해 다음 화합물을 제조할 수 있다.
대응되는 테트라메틸 에스테르로부터 [[(2 - 피리딜)아미노]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르(31P - NMR).
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[2 - (3 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [[2 - (4 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라에틸 에스테르로부터 [1 - 하이드록시 - 2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이에틸 에스테르.
[실시예 9]
[1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르 제조.
미세하게 분쇄한 [1 - 하이드록시 - 2 - (3 - 피리디닐)메틸리덴]비스포스폰산 0.005몰을 클로로포름 100ml에 슬러리화시키고, 여기에 약 2%의 다이아조메탄 에스테르 용액 25ml을 첨가하였다. 이 혼합액을 1시간 교반시킨 후 감압 하에서 증발시켰다.(수율 38%)
[실시예 10]
[[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르 및 그것의 트리소디움염의 제조.
[[(2 - 피리디닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 모노아이소프로필 에스테르 0.01몰을 톨루엔에 녹이고, 여기에 메탄설폰산 0.06물을 첨가하였다. 이 용액은 이 용액을 가열하면서 교반하였으며, 반응의 진행을31P - NMR로 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 증발 잔류물을 연한 수산화나트륨 용액에 녹이고 아세톤을 첨가하여 생성물을 침전시켰다.(수율 62%,31P - NMR 11.79/18.05 ppm, J=9.6 Hz;D2O).
같은 방법으로 다음 화합물을 제조할 수 있다.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐) - 1 - 하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐) - 1 - 하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (2 - 피리디닐) - 1 - 하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
대응되는 테트라아이소프로필 에스테르로부터 [2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이아이소프로필 에스테르.
[실시예 11]
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 에스테르 및 그것의 다이소디움염의 제조.
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 P,P' - 다이메틸 - P,P' - 비스(트리메틸실릴)에스테르 0.01몰과 연한 염산과의 혼합물을 0에서 30분 교반하였다. 이 용액을 여과한 여액에 연한 수산화나트륨(0.01몰보다 과량으로)을 첨가하였다. 생성물을 에탄올로 침전시켰다.
대응되는 방법에 의해 다음 화합물을 제조할 수 있다.
[2 - (2 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르.
[2 - (3 - 피리디닐)에틸리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르.
[[(4 - 클로로페닐)티오]메틸리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르.

Claims (14)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 신규한 비스포스폰산 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    식 중에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 C1- C10알킬, 수소이고, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소이며 R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소가 아니고; Q1은 수소 또는 하이드록시이고; Q2는 다음과 같은 식을 갖는데:
    이때, Y는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피페리디닐이고, X는 결합 S 또는 - NH이고, 선택적으로 C1- C4알킬 또는 알콕시, 할로겐 또는 니트로기로 치환되며, n은 0 - 6의 정수이고, R'와 R"은 수소 또는 C1- C4알킬이고, Y의 고리 원자 및/또는 X의 사슬 원자로서라면 N 및 S 중에서 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자가 존재함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Q1이 수소이고, Y가 불포화되거나 메틸로 치환된 피리딘 또는 피리미딘이고, n이 0이고, X가 NH 또는 S인 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅰ) 메틸렌비스포스폰산의 모노 - 또는 다이메틸, 모노 - 또는 다이에틸, 모노 - 또는 다이아이소프로필 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비스포스폰산 유도체가:
    로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 비스포스폰산 유도체 및 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 다음 일반식 (Ⅱ)로 표시되고, 이 일반식 (Ⅱ)에서 Q1및 Q2는 제1항에서 정의된바와 같고, R1, R2, R3및 R4는 수소를 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같거나 실릴 SR3인 메틸렌비스포스폰산 테트라에스테르를
    - R1, R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 트리에스테르 또는 그의 염, - R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 다이에스테르 또는 그의 염, 또는 - R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 모노에스테르 또는 그의 염 중 어느 하나로 선택적으로 가수분해하는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  5. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 칼슘의 대사(metabolism)에 관련된 질병 치료용 조성물.
  6. 다음 일반식 (Ⅶ)으로 표시되고, 이 일반식 (Ⅶ)에서 Q1과 Q2는 앞에서 정의된 바와 같은 비스포스폰산, 그것의 금속염 또는 암모늄염을, 또는 대응되는 산 테트라클로라이드를
    원하는 R1, R2, R3및 R4에 대응되는 에스테르화 시약과 반응시킴으로써, - R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 모노에스테르 - R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 다이에스테르, 또는 - R1, R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식 (Ⅰ)에 대응되는 트리에스테르 또는 상기 부분 에스테르에 상응하는 에스테르염 중 어느 하나로 선택적으로 에스테르화시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  7. 다음 일반식 (Ⅸ)로 표시되는 포스포네이트를 활성 포스페이트 또는 일반식 (Ⅹ)에 대응되는 수소포스포네이트 또는 다음 일반식 (Ⅹ)에 대응되는 포스파이트와 반응시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    (식 중, Y는 수소, 하이드록시 또는 할로겐 또는 기타 이탈기이고, Z는 수소, 할로겐, 아실옥시, 설포닐옥시, 알콕시 또는 아릴옥시이며, R1, R2, R3및 R4, Q1및 Q2는 일반식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, 또는 Q1및 Q2는 이중 결합된 산소 또는 이미노그룹을 형성할 수 있음).
  8. 제1항에 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ)에 대응되며 Q2대신 카바니온(carbanion)부위를 가지는 비스포스포네이트를 ω - 이탈기가 치환된 Q2와 반응시키거나, 일반식 (Ⅰ)에 대응되며 Q2대신 이탈기를 가지는 비스포스포네이트를 Q2에 대응되는 ω - 카바니온과 반응시키거나, (Q2- C1) - ω - 카바리온을 미카엘 부가(Michael addition)에 의해 알칼리덴 비스포스포네이트에 부가하는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  9. 다음 일반식 (XI)으로 표시되며, R1, R2, R3, R4, Q1및 Q2는 일반식 (Ⅰ)에서 정의된 바와 같은 비스포스포나이트 또는 이에 대응되는 수소포스포네이트 화합물을 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 산화시키는 것으로 이루어진, 제1항에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
  10. 제4항에 있어서, 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나, 또는 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스 에스테르화시킴으로써 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 부가적으로 포함하는 것이 특징인 방법(이때, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환 가능함).
  11. 제6항에 있어서, 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나, 또는 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스레르화 또는 트랜스 에스테르화시킴으로써 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 부가적으로 포함하는 것이 특징인 방법(이때, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환 가능함).
  12. 제7항에 있어서, 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나, 또는 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스 에스테르화시킴으로써 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 부가적으로 포함하는 것이 특징인 방법(이때, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환 가능함).
  13. 제8항에 있어서, 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나, 또는 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스 에스테르화시킴으로써 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 부가적으로 포함하는 것이 특징인 방법(이때, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환 가능함).
  14. 제9항에 있어서, 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나, 또는 얻어진 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스 에스테르화시킴으로써 또 다른 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 단계를 부가적으로 포함하는 것이 특징인 방법(이때, Q1은 정의된 범위 내에서 다른 그룹으로 전환 가능함).
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