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KR100187652B1 - 지방성 유화액 - Google Patents

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KR100187652B1
KR100187652B1 KR1019910019311A KR910019311A KR100187652B1 KR 100187652 B1 KR100187652 B1 KR 100187652B1 KR 1019910019311 A KR1019910019311 A KR 1019910019311A KR 910019311 A KR910019311 A KR 910019311A KR 100187652 B1 KR100187652 B1 KR 100187652B1
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가쓰라 도도리
신이찌 이시까와
요시또 마스다
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오쓰까 아끼히꼬
오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체, 약제학적으로 허용되는 오일상 성분 및 물을 함유하는 지방성 유화액에 관한 것이다. 상기 지방성 유화액은 무산소혈증 및 산소결핍증 증상 및 증후군을 개선하는데 유용하며, 산소 부족으로 인한 부정맥 및 심부전증 등의 예방약으로 효과적으로 사용된다.

Description

지방성 유화액
본 발명은 지방성 유화액에 관한 것이다.
하기 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체가 무산소혈증 및 산소결핍증 증상 및 증후군을 개선하는 탁월한 활성이 있어서, 뇌기능-활성제, 건망증 치료제, 노년 치매 치료제, 호흡 정지 및 시안산칼륨 독으로 인한 산소결핍증 개선제, 산소 부족으로 인한 부정맥 및 심부전증 예방약 등과 같은 산소결핍증 개선제로서 유효하게 사용할 수 있다[참조; 일본 특허 공개 제69747/1986호 및 제60610/1986, 미합중국 대응 특허 제4,788,130호 및 제4,895,847호 및 유럽 특허원 제01733호].
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬기이고; R5는 저급 알콕시기이며; A는 저급 알킬렌기이다.)
현재, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체는 수중에서 용해도가 매우 낮기 때문에 경구 투여 제제(예; 정제, 과립제)로 사용된다.
반면, 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 정맥투여는 환자가 의식을 잃었거나, 중증이거나 위독한 상황 또는 기타 이유로 치료를 위한 경구 투여가 어려운 경우, 상기 유도체의 신속한 작용을 요구할 경우 바람직하다고 여겨진다.
그러나, 상기 유도체를 함유하는 통상적인 약제학적 제제는 정맥 투여가 만족스럽지 못하므로, 상기 유도체를 함유하는 약제학적 제제의 개발, 개선된 정맥 투여의 개발이 요구되었다.
본 발명은 활성 성분으로서 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체, 약제학적으로 허용되는 오일상 성분 및 물을 함유하는 지방성 유화액에 관한 것이다.
일반식 (1)에서, 저급알킬, R1, R2, R3및 R4는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,3-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸 및 1-에틸부틸기 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬기이다.
저급 알콕시기 R5는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이다.
저급 알킬렌기 A는 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌기 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기이다.
본 발명에서 사용하는 오일상 성분으로 통상적으로 공지된 각종 오일상 성분을 약제학적으로 허용되는 한 사용할 수 있다. 예를 들면, 대두유, 면실유, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 쌀겨유, 유채유, 홍화유, 해바라기유, 맥아유, 달맞이꽃유, 캐스터 오일 등과 같은 식물원으로부터 유도된 오일상 성분, 뿐만 아니라, 고등어 오일, 정어리 오일, 유지방 등과 같은 동물원으로부터 유도된 오일상 성분을 들 수 있다. 본 발명의 오일상 성분으로 또한, 중간-쇄 지방산 트리글리세리드(MCT), 장-쇄 지방산 트리글리세리드(LCT) 등과 같은 합성된 또는 축조된 지방을 사용할 수 있다. 사용된 오일상 성분의 양은 본 발명의 지방성 유화액을 제조할 수 있는 한 구체적으로 제한하지는 않으며, 광범위한 것으로부터 적당히 선택할 수 있다. 그러나, 사용량은 본 발명의 지방성 유화액의 양을 기준으로 하여 일반적으로 약 0.1 내지 50w/v%, 바람직하게는 약 5 내지 25w/v%이다.
활성 성분으로서 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체의 양은 일반적으로 오일상 성분 100중량부당 2중량부 이하, 바람직하게는 약 0.01 내지 1중량부이다(이후에, 중량부는 단지 부로써 언급한다).
본 발명에서 유화제, 유화보조제, 안정화제, 등장화제, pH-조절제 등을 지방성 유화액속의 오일 방울 입자를 미분하거나, 유화액을 안정화시키기 위해 지방성 유화액속으로 필요에 따라 혼합할 수 있다. 유화제는 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않는다. 인지질, 비-이온성 표면활성제 등의 통상적으로 공지된 각종 유화제를 사용할 수 있다. 인지질의 구체적인 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 디포스파티딜글리세롤 및 스핀고미엘린이다. 이들 인지질의 혼합물인 레시틴, 뿐만 아니라 수소화 레시틴을 또한 사용할 수 있다. 이들 인지질은 예를 들면, 식물원으로부터 유도된 것(예;대두) 및 동물원으로부터 유도된 것(예;난황) 등일 수 있다. 정제된 인지질이 특히 바람직하다. 비-이온성 표면활성제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않는다. 통상적으로 공지된 각종 비-이온성 표면활성제, 예를 들면, 지방산 모노글리세리드, 지방산 소르비탄 에스테르, 지방산당 에스테르, 폴리글리세린, 알케노에이트, 폴리옥시알킬렌 알킬에테르, 폴리옥시알킬렌 알킬페닐에테르, 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소리비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌 알케노일 아미드, 폴리옥시알킬렌 알켄 아민, 폴리옥시알킬렌 캐스터 오일, 폴리옥시알킬렌 수소화 캐스터 오일, 폴리옥시알킬렌 지방산 에스테르, 폴리옥시알킬렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 이들의 유도체 등을 사용할 수 있다. 비-이온성 표면활성제는 오일상 성분 100부당 일반적으로 약 1 내지 50부, 바람직하게는 약 5 내지 25부의 양으로 사용한다.
유화보조제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않는다. 통상적으로 공지된 각종 유화보조제, 탄소수 6 내지 22의 직쇄 또는 측쇄 지방산(바람직하게는 탄소수 12 내지 20의 직쇄 지방산) 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
지방산의 바람직한 예는 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 팔미트산이다. 지방산의 염은 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예; 나트륨염, 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예; 칼슘염)을 포함한다.
안정화제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않는다. 통상적으로 공지된 각종 안정화제, 예를 들면, 토코페롤, 아스코르브산, EDTA, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔 등(이들의 사용은 생성된 지방성 유화액에 산화방지 활성을 부여한다) 및 파라히드록시알킬벤조에이트, 소르브산, 살리실산 및 이의 염, 페놀, 크레졸 등(이들의 사용은 생성된 지방성 유화액에 방부 활성을 부여한다)을 사용할 수 있다.
등장화제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않는다. 통상적으로 공지된 각종 등장화제, 예를 들면, 글리세롤, 글루코오즈, 만니톨, 소르비톨, 프럭토오즈, 크실리톨, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈 등을 사용할 수 있다.
pH-조절제는 약제학적으로 허용되는 한 특별히 제한하지는 않고, 본 발명의 지방성 유화액의 pH를 약 2 내지 11, 바람직하게는 약 pH 5 내지 9로 조절할 수 있다. 통상적으로 공지된 각종 pH-조절제, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 지방성 유화액속에 분산되는 입자의 크기는 특별히 제한하지 않지만, 일반적으로 7μm 이하, 바람직하게는 2μm 이하이다.
본 발명의 지방성 유화액을 제조하는데 있어서, 우선 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체를 약제학적으로 허용되는 오일상 성분과 혼합하고, 생성된 혼합물을 필요에 따라 가열하여 균질한 용액을 수득한다. 거기에 물을 가하고, 필요에 따라, 유화제, 유화보조제, 안정화제, 등장화제, pH-조절제 등을 가한 다음, 교반하여 조악한 유화액을 제조한다. 이어서, 필요한 양의 물을 조악한 유화액에 가하고, 혼합물을 통항적으로 호모게나이저(예; 압력 주입형 호모게나이저, 초음파 호모게나이저 등)을 사용하여 완전히 유화시킨다. 생성된 유화액을 여과하고, 용기(예; 앰플 또는 바이알) 속에 붓는다. 충진시킨 용기를 봉하고 멸균시킨다.
본 발명의 지방성 유화액 투여 방법에 대해 특별한 제한은 없고, 본 발명의 지방성 유화액을 제제형태, 연령, 성 및 기타 환자의 상태, 질병의 상태 등에 따라 다르게 하여 각종 방법으로 투여할 수 있으며, 지방성 유화액은 일반적으로 정맥으로 투여된다. 지방성 유화액은 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 조성물의 형태 및 투여방법, 연령, 성 및 기타 환자의 상태, 질병의 상태 등에 따라 적당히 선택된다. 일반적으로, 체중 1kg당 1일당 약 0.001 내지 100mg[일반식 (1)의 화합물의 양, 즉 활성 성분의 양으로]의 용량이 바람직하다. 약제학적 조성물은 하루 2 내지 4번으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 지방성 유화액은 약학적 활성의 신속한 발현이 요구되는 경우에 사용할 수 있는 정맥 투여용으로 탁월한 제제이다. 이는 또한 경구 제제로서 사용할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 지방성 유화액은, 유사한 형태의 통상적인 제제와 비교해 볼 때, 두부(頭部)내의 운동속도가 빠르고, 생체내에서 불활성화에 대한 내성이 있으며, 식세포 등의 속으로 쉽게 들어갈 수 있고, 질환 부위에 쉽게 분포될 수 있으며, 특히 병변 부위에 효과적으로 축적될 수 있다. 따라서, 본 발명의 지방성 유화액은 유사한 형태의 통상적인 약제학적 제제에 비해 확실히 높은 효율을 나타낼 수 있다.
[실시예]
본 발명의 지방성 유화액의 제조예 및 약학적 시험을 하기에 나타내었다.
[제조예 1]
상기 활성 성분 화합물을 약 70 내지 80℃로 가열한 대두유속에 용해시켜 유상을 수득한다. 글리세롤을 주사용 물에 용해시키고, 용액을 약 70 내지 80℃로 가열한다. 용액에 난황 레시틴을 가하고, 혼합물을 호모믹서를 사용하여 철저히 교반하여 분산액으로 만들어 수상을 수득한다. 수상을 미리 제조한 유상과 혼합하고, 호모믹서를 사용하여 혼합물을 약 70 내지 80℃에서 유화시켜 조악한 유화액을 수득한다. 조악한 유화액을 압력 주입형 호모게나이저(APV Gaulin, Inc. 제조)로 추가로 유화시켜 입자직경이 1μm 이하인 유화액을 얻는다.
유화액을 0.8 내지 1.2μm의 필터로 여과하고, 바이알속에 넣는다. 바이알을 121℃에서 20분 동안 고압 증기 멸균시켜 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 2]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 3]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 4]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 5]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 6]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법으로, 단 활성성분 화합물을 대두유, 올레산 및 폴리에틸렌 글리콜 6000에 용해시켜 유상을 수득하고, 수소화 대두 레시틴, 만니톨 및 탄산수소나트륨을 주사용 물에 용해시켜 수상을 수득하는 방법으로 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 7]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법으로, 단 활성성분 화합물을 카프르산 트리글리세리드에 용해시켜 유상을 얻고, 난황 레시틴, 글리세롤 및 수산화나트륨을 주사용 물에 용해시켜 수상을 수득하는 방법으로 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 8]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법으로, 단 활성성분 화합물을 대두유 및 올레산에 용해시켜 유상을 얻고, 포스파티딜콜린, 글리세롤 및 수산화나트륨을 주사용 물에 용해시켜 수상을 수득하는 방법으로 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 9]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 10]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 11]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 12]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 13]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 14]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[제조예 15]
상술한 처방을 사용하여 제조예 1에서와 동일한 방법을 반복하여 본 발명의 지방성 유화액을 수득한다.
[약학적 시험]
본 시험은 마나까 등의 방법[참조; Nichi Saigai Shi, 25, 675∼685(1977)] 및 미야모또 등의 방법[참조; Life Sci., 28, 861∼869(1981)]에 따라 수행한다. 즉, ICR-혈통 응성 마우스(Clea japan, Inc.)의 머리를 고정시키고; 아크릴 수지로 만든 원통형 분동(직경:19mm, 길이:50mm, 중량:20g)을 원통형 튜브 속에서 각 마우스의 정수리에 20cm 높이에서 떨어뜨린다. 그 결과, 각 마우스는 약 10초 동안 경련이 일어난 다음; 오른쪽 반사를 상실하고; 잠시 후 오른쪽 반사를 회복한 후; 얼마 동안 웅크리고 나서 자발적인 운동을 멈춘다. 머리의 충격으로부터 오른쪽 반사의 회복까지 걸리는 시간(이후에는, 오른쪽 반사시간, RR 시간으로 언급한다) 및 머리의 충격으로부터 자발적 운동이 나타나는 시간(이후에는, 자발적 운동시간, SM 시간으로 언급한다)을 측정하여 뇌기능 감소에 대한 표준으로 삼는다.
시험군의 마우스에 대해 본 발명에 따른 제조예 1의 지방성 유화액을 체중 1kg당 0.0003 내지 0.03mg의 용량으로 머리에 충격을 가하기 15분전에 정맥 투여한다. 대조군의 마우스에는 생리적 식염액을 체중 10kg당 .05ml의 용량으로 정맥 투여한다.
유의성 시험으로, 변이에 대한 일방(one-way) 분석을 수행한 다음, 두-꼬리 두네트(Dunnett) 시험을 이용한다. 적당한 방법으로 ED50을 계산한다.
결과는 표 1에 나타내었다.
하기한 것들이 표 1로부터 확인된다. 본 발명의 지방성 유화액이 사용한 양, 0.001mg/kg 정맥 주사 및 특히 0.003mg/kg 정맥 주사에 비례하여 RR 시간 및 SM 시간을 감소시킨다. RR 시간 및 SM 시간의 감소에 대한 ED치는 양쪽 모두 0.005mg/kg 정맥 주사이다. 따라서, 본 발명의 지방성 유화액은 뇌진탕으로 혼수 상태에 있는 마우스에 있어서 뇌기능 활성화 작용을 갖고 있다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서 일반식 (1)의 2,3-디히드로-1H-인덴 유도체, 유화액 내에 지방성 유화액의 양을 기준으로 0.1 내지 50w/v%인 약제학적으로 허용되는 오일, 오일 100중량부당 1 내지 50중량부 양의 유화제, 등장화제 및 물을 함유하는 지방성 유화액:
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 저급 알킬기이고; R5는 저급 알콕시기이며; A는 저급 알킬렌기이다.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 오일이 식물로부터 유도된 오일인 지방성 유화액.
  3. 제2항에 있어서, 식물로부터 유도된 오일이 대두유인 지방성 유화액.
  4. 제3항에 있어서, 오일의 양이 지방성 유화액의 양을 기준으로 5 내지 25w/v%인 지방성 유화액.
  5. 제1항에 있어서, 유화제가 인지질인 지방성 유화액.
  6. 제5항에 있어서, 인지질이 레시틴이거나 수소화 레시틴인 지방성 유화액.
  7. 제5항에 있어서, 유화제를 오일 100중량부당 5 내지 25중량부의 양으로 사용함을 특징으로 하는 지방성 유화액.
  8. 제1항에 있어서, 등장화제가 글리세롤인 지방성 유화액.
  9. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서의 인덴 화합물 함량이 오일 100중량부당 2중량부 이하인 지방성 유화액.
  10. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서의 인덴 화합물 함량이 오일 100중량부당0.001 내지 1중량부인 지방성 유화액.
  11. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서의 인덴 화합물이 인 지방성 유화액.
  12. 제1항에 있어서, 포함된 입자의 크기가 직경 7μm 이하인 지방성 유화액.
  13. 제12항에 있어서, 포함된 입자의 크기가 직경 2μm 이하인 지방성 유화액.
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