KR0163267B1 - 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 제조방법 및 이를 함유하는 항암제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 B환과 E환이 치환된 캄토테신 유도체로서, 용해도와 항암효과가 개선되었다.
Description
제1도는 본 발명의 실시예 30에서 제조된 화합물과 캄토테신의 여러 용량에서의 ILS(%)의 차이를 도식화하여 나타낸 것이다.
제2도는 본 발명의 실시예 30에서 제조된 화합물의 B16 흑색종에 대한 증식억제 효과를 도식화하여 나타낸 것이다.
본 발명의 하기 구조식(1)로 표시되는 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조 방법, 이를 유효성분으로 함유하는 항암제에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소 또는-(CH2)2-NR1R2(R1은 수소 또는 일반적인 아미노 보호기를 의미하며 R2는 저급 알킬기 또는 히트록시에틸, 아세톡시에틸을 나타내고, R2는 인접한 질소와 연합하여 헤테로 고리화합물을 형성할 수 있다)를 나타내고;
n=1 또는 2이고; R3는 수소이거나 -OR4[R4는 수소 또는R5(R5는 메틸, CH3OCH2-),NH R6(R6는 이소프로필, 페닐, -CH2CH2Cl을 나타낸다.); CH2OR7(R7은 메틸, 에틸, CH3OCH2CH2-를 나타낸다.)를 나타낸다.]이며; 상기 식중에서, n=2이고, R4가 수소인 경우에는 R이 수소가 아니며; 그리고 n=2, R3가 수소인 경우에서 R이 수소가 아니며; 또한, R이 -CH2CH2NHCH3인 경우 R3는 수소가 아니다.
캄토테신은 1966년 월(Wall) 등에 의해 중국에서 자생하는 나무인 캄프토테카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)에서 분리된 이래 그 합성에 관한 많은 연구가 있었으나, 1970년 첫 임상실험 결과 독성이 심하여 약으로 개발되지는 못하였다. 그후 1985년 리우(Liu) 등이 토포아이소머라아제 Ⅰ을 억제하는 캄토테신의 독특한 작용기전을 발표한 이래, 이 화합물에 대한 관심이 고조되어 왔으며, 특히 토포아이소머라아제 Ⅰ의 억제제 자체가 임상적으로 사용된 적이 없기 때문에 항암 화학요법제의 특징인 작용기전이 서로 다른 약물들의 복합요법에 아주 적절한 약물로서 개발이 기대되었다.
캄토테신의 독성을 경감시키고 약효를 증대시키기 위해 그 유도체에 대한 많은 연구가 진행되었으며, 그중에서도 1986년 일본 야쿠르트 혼샤에 의해 합성된 CPT-11(Irinotecan)이 임상실험 결과 우수한 항암활성 및 낮은 독성을 나타냄이 일본국 특허공개 소64-61482호에 개시되어 있고, 그외에도 스미스클라인 비이참사에서 개발된 토포테칸(Topotecan), 글락소사에서 개발된 MDO-캄토테신, 9-아미노캄토테신 등이 합성되었으나, 이중 CPT-11이 상품화 되었다.
특히 주목할만한 사실은 상기 CPT-11 화합물의 경우 치료가 극히 어려운 폐암 등의 고형암에도 우수한 항암효과를 나타낸다는 것이다.
지금까지 개발된 캄 유도체들은 모두 천연에서 얻은 캄토테신을 화학적으로 수식하여 얻어진 반합성 물질로서, 캄토테신 원료를 얻는데 어려움이 있을 뿐만 아니라, 그의 화학적 수식에도 한계가 있어서 다양한 구조의 유도체를 만다는 데도 문제가 있다. 더우기 지금까지 보고되어 있는 전합성법은 화학수율이나 광학수율을 면에서 볼 때 만족할 만한 수준은 아니다.
이에 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 일련의 신규 화합물을 전합성하고, 시험관내 실험을 통하여 이 화합물들이 새로운 작용기전을 갖는 항암제로서 작용한다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
캄토테신은 링결합계구조로서 퀴논린(A와 B)로 구성되며, 순차적으로 피로리딘 링(C), 알파-피리돈 링(D)에 결합되며, 여기에 락톤 링(E)이 결합되어 있다.
특히, 본 발명에서는 캄토테신의 토포아이소머라아제 Ⅰ 억제 기전 및 현재까지 알려진 유도체들의 구조를 면밀히 분석하여 캄토테신 화합물의 B환 및 E환의 치환기를 변화시키는 방향으로 합성을 시도하였다.
캄토테신의 B환으로의 치환기 도입은 기존의 개발된 캄토테신 유도체들이 오심, 구토, 방광염 등의 독성을 나타내는 이유로 제시되고 있는 극히 나쁜 수용해성의 문제를 고려하여, 용해도를 증가시킬 수 있도록 아미노기를 함유하는 측쇄를 캄토테신의 7-위치에 도입하였다.
캄토테신 E-환의 분자수식은 크라우(Crow) 등에 의해 제시된 토포아이소머라아제 Ⅰ과 공유결합을 형성하는 작용기전[Crow, R. T. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4160-4164]을 고려하여 이의 반응성을 높이는 방향으로 시도되었다.
본 발명에 따르는 캄토테신 유도체 및 그 중간체의 제조 방법을 이하에서 상세히 설명한다.
본 발명의 실시예 화합물들은 다음의 도식 1에 명시된 방법에 의하여 제조하여 얻는다.
식중에서, R, n, R3는 앞에서 서술한 바와 같으며 R'는 수소 또는 -(CH2)2-N R1R2이고 R1은 일반적인 아미노 보호기를 의미하며 R2는 앞에서 서술한바와 같다. 아미노케톤 화합물(Ⅱ)와 트리시클릭케톤(Ⅲ)을 프리들랜더반응[(Organic Reactions, 28, 37-202, Wiley Sons Inc, New York(1932)]으로 축합하여 일반식(Ⅰ)을 얻는다.
화합물 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 축합반응은 일반적으로 산 촉매하에서 상온 또는 가열하는 조건에서 적절히 선택하여 수행 한다.
사용하는 반응용매는 반응에 영향을 주지 않는 불활성 용매에 한하며 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소; 저급 알콜류; N,N-디메틸포름아마이드등의 아민류 또는 아세트산을 사용할 수 있다.
사용되는 산은 염산, 황산 등이 무기산과 메탄술폰산, 트리플로로메탄술폰산, ρ-톨루엔술폰산, 아세트산 등의 유기산을 사용할 수 있다.
반응시간은 1~48시간이며, 반응온도는 30~150℃이다.
대표적인 반응조건은 ρ-톨루엔술폰산 존재하에 톨루엔 용매 중에서 환류시키는 것이 제일 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서 R의 -CH2CH2NR1R2에서 R1이 수소인 경우에서는 추가적으로 백금 또는 팔라듐등을 사용하는 접촉 환원을 수행하여 보호기를 제거하였다.
화합물(Ⅱ)에서 R'가 수소인경우 카보닐을 공지의 방법으로 에티렌글리콜로 아세탈화 하거나 ρ-톨루이딘으로 쉬프염(Shiff Base)이 형성된 공지의 화합물을 제조한 후(chem. Ber. 76, 1099(1943)) 화합물(Ⅰ)를 제조하였다.
R3가 OH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,등과 같은 시약과 반응시키며, 특히 R6N CO인 경우에 디-n-부틸틴 디아세테이트등의 주석화합물(Tin Complex)을 촉매량 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
아미노케톤 화합물(Ⅱ)는 도식 2와 같은 제조방법으로 제조할 수 있다.
식에서, R', R1, R2는 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에서 신규한 아미노케톤 화합물(Ⅱ)는 아래와 같이 제조한다.
2'-니트로아세토페논에 에틸아민, 프로필아민 또는 이소프로필아민 등의 모노알킬아민, 벤질아민 등의 모노 아릴 아민, 모르폴린, 피페리딘 또는 디에틸아민 등의 디 알킬아민 등을 진한 염산 촉매하에 파라포름 알데히드로 만니히 반응을 시켜 화합물(Ⅳ)를 제조한다.
반응조건은 30~80℃에서, 1시간~48시간이다.
화합물(Ⅳ)에서 모노 알킬 또는 모노 아릴아민의 경우에는 일반적인 아민 보호기를 도입하여 화합물(Ⅳ)를 얻는다.
본 발명에서 아미노 보호기는 바람직하기로 Cbz가 적당하다.
니트로기의 환원반응은 화합물(Ⅳ)를 에탄올등의 저급 알콜용매 중에서 소디움 디티오나이트로 처리하여 화합물(Ⅱ)를 제조한다.
반응조건은 30~100℃, 1시간~10시간이다.
본 발명의 신규한 트리시클릭케톤(Ⅲ)은 도식 3에 명시된 바와 같이 공지 화합물(Ⅸ)로부터 제조하여 얻는다.
화합물(Ⅲ)에서 n=2이고 R3가 수소인 트리시클릭케톤은 공지 화합물로서 공지의 방법[US pat. 4,894,456(1990)]에 따라 제조하였다.
식중에서, R3, n, R5, R6,는 상기에서 서술한 바와 같으며, R8은 히드록시기의 일반적인 보호기를 의미한다.
먼저 α-알킬화 반응에서 n=2인 경우 화합물(Ⅸ)를 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨과 같은 염기와 N, N-디메틸포름아미드, 1, 2-디메톡시에탄등의 불활성 용매하에서 반응시킨 다음 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸로 보호된 2-브로모에탄올과 반응시켜 화합물(Ⅷ)을 얻는다.
적합한 반응조건은 30~60℃에서 18시간~48시간이다.
한편, n=1인 경우에는 알콜성 용매에서 포름알데히드를 사용하여 α-히드록시메틸화 하고 히드록시기를 일반적 히드록시 보호기로 보호하여 화합물(Ⅷ)을 얻는다.
본 반응에서 바람직한 보호기로는 메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸이다.
화합물(Ⅷ)을 라니-니켈을 촉매로하여 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합용매에서 수소기류하에 접촉환원시켜 화합물(Ⅶ)을 제조하였다. 반응조건은 30~80℃, 1~10시간이다.
니트로소 화합물을 경유하는 재배열반응은 화합물(Ⅶ)을 아세트산 무수물과 아세트산의 혼합용매에서 니트로소화 시약인 아질산나트륨을 사용하여 0~50℃, 1시간~24시간 반응시켜 니트로소화합물을 얻고 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소의 용매에서 60~90℃에서 5~16시간 환류시키면 화합물(Ⅵ)을 얻을 수 있다.
디에스테르 화합물(Ⅵ)은 n=1,2에 따라 경로가 약간 달라지는데 n=2인 경우 화합물(Ⅵ)을 물과 알콜의 혼합용매중에서 수산화리륨, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등의 알카리 수용액을 사용하여 가수분해한 다음 아세트산, 염산 등이 산성수용액에서 처리하여 화합물(Vc)을 얻는다.
가수분해는 0~50℃, 30분~5시간이다.
산성수용액중에서의 락톤화 반응조건은 0~50℃, 1시간~48시간이다.
화합물(Vc)를 N,N-디메틸포름아이드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아민류 용매중에서 포타슘 t-부톡시드와 같은 염기 처리한 다음 트리에틸 포스피트하에 산소를 버블링하면 화합물(Ⅴ)을 얻는다.
반응조건은 -10~50℃, 30분~5시간이다.
한편 화합물(Ⅵ)에서 n=1인 경우에는 화합물(Ⅵ)을 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 등의 용매에서 DBU, DBN, 트리에틸아민과 같은 유기염기로 처리하여 화합물(Va)를 얻는다.
반응조건은 0℃~100℃, 10분~5시간이다.
화합물(Va)를 피리딘 용매하에서 OsO4로 처리하면 화합물(Vb)를 얻는다.
반응조건은 10~50℃, 1시간~10시간이다. 화합물(Vb)의 락톤화 반응은 앞서 언급한 방법과 동일하다.
화합물(V)를 산처리하여 화합물(Ⅲ)을 얻는다. 반응조건은 10~80℃, 30분~10이다.
화합물(V)에서 n=1인 경우에는, R6NCO로 처리하여 치환기를 도입한 다음 상기와 같은 탈케톤화 반응을 수행하여 화합물(Ⅲ)을 제조하였다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 R이 CH2CH2NR1R2인 경우에는 2급 아민기를 염산, 황산, 인산 등의 무기산 또는 아세트산 등의 유기산의 염으로 제조하여 생리학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명은 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3-모르폴리노-1(2'-니트로페닐)프로판-1-온]
모르폴린(2.27g, 0.026mol)의 에탄올(10ml) 용액을 진한염산(3ml)로 10분간 처리한 후 감압하에 농축시켜 모르폴린 염산염을 생성시켰다. 여기에 2'-니트로아세토페논(3.3g, 0.02mol), 파라포름알데히드(0.8g, 0.029mol), 진한염산(0.1ml)과 무수 에탄올(10ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 30시간 환류조건하에 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 냉각시킨 후 10% 탄산나트륨 용액으로 알칼리화하여 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조한 후 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에탄올 : 디클로로메탄=1:20)로 정제하여 오일상의 생성물(1.5g, 35%)을 얻었다.
[실시예 2]
[3-피페리디노-1-(2'-니트로페닐)프로판-1-온]
피페리딘(515mg, 6.06mmol), 2'-니트로아세토페논(1g, 6.06mmol), 파라포름알데히드(260mg, 8.67mmol), 진한 염산(1ml) 및 무수 에탄올을 사용하여 실시예 1의 방법에 준하여 생성물(458mg, 29%)을 얻었다.
[실시예 3]
[3-피롤리디노-1-(2'-니트로페닐)프로판-1-온]
피롤리딘(560mg, 7.88mmol), 2'-니트로아세토페논(1g, 6.06mmol), 파라포름알데히드(260mg, 8.67mmol), 진한 염산(1ml), 무수 에탄올(5ml)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 하여 생성물 347mg(23%)을 얻었다.
[실시예 4]
[3-(N-벤질-N-카보벤질옥시아미노)-1-(2'-아미노페닐)프로판-1-온]
벤질아민(2.79g, 0.026mol)의 에탄올(10ml)용액을 진한 염산(3ml)으로 10분간 처리한 후 감압하에 농축시켜 벤질아민·염산 염을 생성시켰다. 여기에 2'니트로아세토페논(3.3g, 0.02mol), 파라포름알데히드(800mg, 0.029mol), 진한 염산(0.1ml) 및 무수 에탄올(10ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 30시간 환류조건하에 교반하였다. 반응 혼합액을 상온으로 냉각시킨 후 10% 탄산 나트륨 용액으로 알칼리화하여 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하였다 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다.
이것을 디클로메탄에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(1.2g, .012 mol)을 가한 후 벤질클로로포름산(2ml)를 적가하였다.
반응혼합액을 0℃, 질소기류하에서 1시간 교반 후 상온으로 가온하고, 5시간 더 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 제거한 후 에틸 아세테이트(100ml)에 녹였다. 유기층을 물(3×30ml)과 포화 식염수(30ml)로 세척한 후 무수 황산 나트륨을 건조하였다. 고체를 여과한 후 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세트산=1:10)로 정제하여 생성물(1.5g, 36%)을 얻었다.
실시예 4의 방법에 준하여 실시예 5~8의 화합물을 제조하였으며 그 결과는 다음과 같다.
[실시예 9]
[3-(N-2'-아세톡시에틸-N-카보벤질옥시아미노)-1-(2'-니트로페닐)프로판-1-온]
3-[(N-(2'-히드록시에틸)-N-카르보벤질옥시 아미노)]-1-(2'-니트로페닐)프로판-1-온(40mg, 0.107mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(1.2mg, 0.01mmol)을 무수 디클로로메탄 2ml에 녹이고 트리에틸아민(0.02ml, 0.160mmol)과 아세트산 무수물(0.02ml, 0.214mmol)을 적가한 후 실온에서 30분 교반한 후 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 염수의 순으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산=1:3)로 정제하여 황색 오일 40mg(90%)을 얻었다.
[실시예 10]
[3-모르폴리노-1-(2'-아미노페닐)프로판-1-온]
3-모르폴리노-1-(2'-니트로페닐)프로판-1-온(200mg, 0.758mmol)을 10ml의 95% 에탄올에 녹인 용액에 소디움 디티오나이트(660mg, 3.79mmol)를 가하였다. 반응 혼합액을 환류조건하에 3시간 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에탄올 : 디클로로메탄:트리에틸아민)로 정제하여 오일상의 생성물(174mg, 89%)을 얻었다.
[실시예 11]
[3-피페리디노-1-(2'-아미노페닐)프로판-1-온]
실시예 2의 화합물(200mg, 0.758mmol), 소디움 디티오나이트(660mg, 3.79mmol)을 사용하여 실시예 10의 방법에 준하여 생성물 174mg(89%)을 얻었다.
[실시예 12]
[3-피롤리디노-1-(2'-아미노페닐)프로판-1-온]
실시예 3의 화합물 400mg과 소디움 디티오나이트(1.052g, 6.05mmol)을 사용하여 실시예 10의 방법에 준하여 생성물 235mg을 얻었다.
실시예 10의 방법으로 실시예 13~17의 화합물을 제조하였으며 그 결과는 다음과 같다.
[실시예 18]
[dl-7-[2-(N-벤질-N-카보벤질옥시 아미노)에틸]캄토테신]
3-(N-벤질-N-카르보벤질옥시아미노)-1-(2'-아미노페닐)프로판-1-온(543mg, 1.4mmol)과 4-에틸-6-옥소-1, 4, 7, 8-테트라히드로-4-히드록시-피라노[3, 4,-f]인돌리진-3, 10(6H)-디온(263mg, 1.0mmol)을 톨루엔(50ml)에 녹이고 반응 혼합액을 환류조건하에서 30분간 교반한 후 ρ-톨루엔술폰산(25mg, 0.13mmol)을 가하였다. 반응용기에 딘-스탁 장치에서 설치한 후 반응 혼합액을 환류조건하에서 9시간 교반하였다. 반응 용매를 감압하에서 제거한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 디클로로메탄=1:1)로 정제하여 생성물(507mg, 59%)을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 18의 방법으로 실시예 19~24의 화합물을 합성하였으며 그 결과는 다음과 같다.
[실시예 25]
[d1-7-[2-(N-히드록시에틸-N-카보벤질옥시 아미노)에틸] 캄토테신]
dl-7-[2-(N-아세톡시에틸-N-카르보벤질옥시 아미노)에틸] 캄토테신(28.2mg, 0.05mmol)과 탄산칼륨(25mg, 0.15mmol)을 메탄올:물=1:1(1.5ml)에 녹여 실온에서 3시간 교반한 뒤 1N 염산용액으로 산성화하고 감압농축한 후 디클로로메탄으로 추출, 염수로 세척, 무수 황산나트륨으로 처리, 여과, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 황색 고체 17mg(60%)을 얻었다.
[실시예 26]
[dl-7-[2-(N-벤질아미노)에틸]캄토테신]
dl-7-[2-(N-벤질-N-카르보벤질옥시아미노)에틸] 캄토테신(50mg,0.08mmol)을 아세트산(20ml)에 녹이고 10% Pd/C(25mg)으로 처리하여 40psi의 수소기류하에서 9시간 반응시켰다. 접촉환원 촉매를 셀라이트 패드를 통해 감압여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨 후 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물(24mg, 63%)을 황색 분말로서 얻었다.
[실시예 27]
[d1-7-[2-(N-아세톡시에틸아미노)에틸]캄토테신]
실시예 26의 방법에 준하여 합성하였다.
[실시예 28]
[d1-7-[2-(N-히드록시에틸아미노)에틸]캄토테신]
실시예 26의 방법에 준하여 합성하였다.
[실시예 29]
[dl-7-[2-(N-에틸아미노)에틸] 캄토테신]
2'-니트로-2-(N-카르보벤질옥시-N-에틸아미노) 프로피오페논(34mg, 0.11mmol)와 4-에틸-6-옥소-1, 4, 7, 8-테트라히드로-4-히드록시-피라노[3, 4-f]인돌리진-3, 10(6H)-디온(34mg, 0.1mmol)을 톨루엔에 녹이고 30분간 환류한 뒤, ρ-톨루엔술폰산(19.2mg, 0.1mmol)을 가하고 딘-스탁 트랩을 이용하여 3시간 환류하였다. 반응 혼합액을 감압농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 40mg(67%)의 고체로 얻었다.
[실시예 30]
[dl-7-[2-(N-2-메틸에틸아미노)에틸] 캄토테신]
실시예 29와 동일한 방법으로 합성하였다.
[실시예 31]
[dl-7-[2-(모르폴리노)에틸] 캄토테신 트리플로로아세트산염]
실시예 24의 방법과 같이 하되 ρ-톨루엔술폰산 대신 트리플로로아세트산을 사용하여 위의 화합물을 얻었다.
[실시예 32]
[6-시아노-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카르보닐)-3'-(메톡시메틸옥시프로필)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
6-시아노-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[(에톡시카르보닐)메틸]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진(608.6mg, 2mmol)을 무수 디메틸포름아미드(3ml)에 녹이고 5℃로 냉각한 다음 포타슘 t-부톡시드(258.1mg, 2.3mmol)를 가하고 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 2-브로모에탄올 메톡시메틸 에테르(1.325g, 8mmol)를 가하고 45-50℃에서 20시간 동안 반응하였다. 물(50ml)로 희석하고 디클로로메탄(100ml)으로 추출한 다음 유기층을 물(80ml)과 염수(80ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산=2:1)로 정제하여 734.8mg(95%)의 미황색 고체를 얻었다.
[실시예 33]
[6-(아세트아미도메틸)-1, 1(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카르보닐)-3'-(메톡시메틸옥시프로필)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
라니니켈(50% 수성 슬러리) 250방울을 취해서 물(5ml)와 아세트산(10ml)으로 각각 5회 세척하여 파르바틀(parr bottle)에 가했다.
여기에 실시예 32에서 얻은 화합물(743.8mg, 1.9mmol)과 아세트산 무수물(30ml), 아세트산(10ml)를 가한 다음 45psi 조건하 45~50℃에서 3시간 동안 접촉환원하였다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올-20:1)로 정제하여 789.5mg(95%)의 황색 오일을 얻었다.
[실시예 34]
[6(아세톡시메틸)-1, 1(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카르보닐)-3'-(메톡시메틸옥시프로필)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 33에서 얻은 화합물(789.5mg, 1.8mmol)에 아세트산 무술물(15ml), 아세트산(5ml) 및 아질산 나트륨(621.2mg, 9mmol)을 가하고 5~10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 무기물을 여과 제거하고 감압농축하여 니트로소 화합물을 얻었다. 여기에 사염화탄소(50ml)를 가하고 18시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합액을 물(10ml)과 염수(10ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 720mg(91%)의 무색 오일상 물질을 얻었다.
[실시예 35]
[1, 1-(에틸렌디옥시)-(5'-메톡시메틸옥시에틸-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4'-f]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
수산화리듐·수화물(172mg, 4.1mmol)을 물(5ml)에 녹이고 실시예 34에서 얻은 화합물(720mg, 1.64mmol)과 메탄올(15ml)를 가하고 25~30℃에서 2시간 교반하였다. 감압농축시켜 메탄올을 제거한 다음 물(15ml), 디클로로메탄(50ml), 아세트산(5ml)을 가하고 25~30℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에서 유기층을 분리하고 물(10ml)과 염수(10ml)로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압농축하고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여 720mg(91%)의 백색 고체를 얻었다.
[실시예 36]
[1, 1-(에틸렌디옥시)-(5'-메톡시메틸옥시에틸-5'-히드록시-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4'-f]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 35에서 얻은 화합물(570.3mg, 1.63mmol)을 무수 DMF(20ml)에 녹이고 포타슘 t-부톡시드(273mg, 2.43mmol)을 가한 다음 0~5℃에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃~-5℃로 냉각시키고 트리에틸포스피트(974ml, 5.68mmol)을 가한 다음 산소를 버블링하면서 2.5시간 교반하였다. 여기에 물(10ml)을 가하고 1N-염산으로 pH3-3.5로 조절한 다음 디클로로메탄(30ml×2회)으로 추출하고, H2O(20m), 염수(20ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 정제하여 416.4mg(69.8%)의 백색 고체를 얻었다.
[실시예 37]
[1, 5-디옥소-(5'-히드록시에틸-5'-히드록시-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4'-f]-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 36에서 얻은 화합물(146.1mg 0.4mmol)에 테트라히드로푸란(200ml), 물(1ml) 및 6N-염산(2.5ml)을 가한 다음 50~55℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 디아니온(DianionR) HP-20(미쓰비시)(아세토니트릴:물=4:1)로 정제하고 감압농축하여 93.2mg(84%)의 검은색 수지상의 물질을 얻었다.
[실시예 38]
[dl-18-히드록시캄토테신]
실시예 37에서 얻은 화합물(85.2mg, 0.31mmol)에 2-아미노벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(75.6mg, 0.46mmol)과 톨루엔(8ml)의 용액을 가하고 딘-스탁 장치에서 1시간 환류시키고 여기에 ρ-톨루엔 술폰산, 물(촉매량)을 가하고 다시 3시간 환류시켰다. 생성된 고체를 여과하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여 57.8mg(52%)의 미갈색 고체를 얻었다.
[실시예 39]
[dl-18-메톡시메틸옥시 캄토테신]
d1-18-히드록시캄토테신(20mg, 0.05mmol)을 디클로로메탄(2ml)에 현탁시키고 메톡시메틸 클로라이드(6㎕, 0.08mmol)와 디이소프로필에틸아민(12㎕, 0.07mmol)을 가한 다음 25-30℃에서 48시간 동안 교반하였다. 여기에 디클로로메탄(25ml)을 가하고 포화 염화암모늄 수용액(10ml), 물(10ml), 10% 황산수소 칼륨 수용액(10ml), 물(10ml) 및 염수(10ml)의 순으로 세척하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)와 PTLC(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 5mg(23%)의 황색 고체를 얻었다.
실시예 40~46의 화합물은 실시예 39와 동일한 방법으로 제조하여 R=H, n=2인 일반식(Ⅰ)을 제조하였다.
[실시예 47]
[6-시아노-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-2'-히드록시에틸]-5-옥소-△ -테트라히드로인돌리진]248]
6-시아노-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[(에톡시카보닐)메틸]-5-옥소-△ -테트라히드로인돌리진(500mg, 1.64mmol)에 35% 포름알데히드(30ml), 디옥산(50ml), 물(20ml) 및 에탄올(20ml)를 가하고 25~30℃에서 15시간 교반하였다.
여기에 디클로로메탄(120ml)를 가하고 물(120ml×3회), 염수(120ml)로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=25:1)로 정제하여 318mg(58%)의 백색 고체를 얻었다.
[실시예 48]
[6-시아노-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-2'-(메톡시에톡시메틸옥시에틸)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 47에서 얻은 화합물(51.6mg, 0.15mmol)에 디클로로메탄(0.7ml)을 가하고 얼음냉각을 한 다음 디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.17mmol)과 MEMCl(35㎕, 0.31mmol)를 서서히 가하고 25~30℃에서 20시간 교반하였다.
반응혼합물에 디클로로메탄(15ml)를 가하고 포화 중조 수용액(10ml×2회), 물(10ml), 염수(10ml)로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올=25:1)로 정제하여 41mg(62%)의 백색고체를 얻었다.
[실시예 49]
[6-(아세트아미도메틸)-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-2'-(메톡시에톡시메틸옥시에틸)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 48에서 얻은 화합물(39.6mg, 0.09mmol)을 사용하여 실시예 33과 동일한 방법으로 반응 및 처리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 42mg(95.6%)의 무색 오일상 물질을 얻었다.
[실시예 50]
[6-(아세톡시메틸)-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-2'-(메톡시에톡시메틸옥시에틸)]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 49에서 얻은 화합물(359mg, 0.76mmol)을 사용하여 실시예 34와 동일한 방법으로 반응 및 처리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여 234mg(65%)의 무색 오일상 물질을 얻었다.
[실시예 51]
[6-(아세톡시메틸)-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 50에서 얻은 화합물(522mg, 1.1mmol)을 무수 벤젠(8ml)와 DBU(416㎕, 2.78mmol)을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다.
여기에 디클로로메탄(20ml)를 가하고 포화염화암모늄 수용액(15ml×2), 물(15ml)로 세척하고 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘을 건조하였다. 유기층을 감압농축하고 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여 363mg(90%)의 미색고체를 얻었다.
[실시예 52]
[6-(아세톡시메틸)-1, 1-(에틸렌디옥시)-7-[1'-(에톡시카보닐)-1'-(히드록시)-2'-(히드록시)에틸]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 51에서 화합물(285mg, 1.79mmol)에 피리딘(3.9ml)을 가한 다음, OsO4(240mg, 0.94mmol)(0.08M 톨루엔용액, 11.8ml)을 주입하고 차광하에 실온에서 4시간 교반하였다.
반응 완결후에 황산수소나트륨(480mg)과 물(7ml)의 용액을 가하고 1시간 동안 교반하였다.
이것을 디클로로메탄(30ml×5)으로 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 280mg(90%)의 백색고체를 얻었다.
[실시예 53]
[1, 1-(에틸렌디옥시)-(5'-히드록시메틸-5'-히드록시-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4', -f]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 52에서 얻은 화합물(325mg, 0.82mmol)을 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 반응 및 처리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 211mg(84%)의 백색고체를 얻었다.
[실시예 54]
[1, 1-(에틸렌디옥시)-(5'-아세톡시메틸-5'-히드록시-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4', -f]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진]
실시예 53에서 얻은 화합물(119mg, 0.38mmol)에 무수 디클로로메탄(10ml)를 가해 녹이고 피리딘(93㎕, 1.15mmol)과 아세트산 무수물(47㎕, 0.50mmol)을 가하여 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
반응액에 디클로로메탄(20ml)으로 희석시키고, 10% 황산수소칼륨 수용액(20ml), 물(20ml), 염수(20ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
유기층을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 127mg(94%)의 백색고체를 얻었다.
실시예 55~57 화합물은 실시예 54와 동일한 방법으로 하여 제조하였으며 그 결과는 다음과 같다.
[실시예 58]
[1, 5-디옥소-(5'-아세톡시메틸-5'-히드록시-2'H, 5'H, 6'H-6-옥소피라노)[3', 4', -f]-△ -테트라히드로인돌리진]
실시예 54에서 얻은 화합물(127mg, 0.36mmol)에 80% 트리플로로 아세트산(13ml)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다.
반응액에 감압농축하고 여기에 소량의 염수를 가한 다음 디클로로메탄(20ml×3)로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
유기층을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 이론양의 노란색 고체를 얻었다.
실시예 59~61 화합물은 실시예 58과 동일한 방법으로 하여 n=1인 일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하였다.
[실시예 62]
[d1-20-데스에틸-20-아세톡시메틸 캄토테신]
실시예 58에서 얻은 화합물(19mg, 0.06mmol)과 N-(2-아미노벤질리덴)-ρ-톨루이딘(20mg, 0.09mmol)을 사용하여 실시예 38과 동일한 방법으로 반응 및 작동시키고 PTLC(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 9mg(36%)의 밝은 갈색 고체를 얻었다.
실시예 63~65 화합물은 실시예 38과 동일한 방법으로하여 R=H이고 n=1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻었으며 그 결과는 다음과 같다.
[실시예 66]
[d1-20-데스에틸-20-히드록시메틸 캄토테신]
d1-20-데스에틸-20-아세톡시메틸 캄토테신(140mg, 0.36mmol)에 메탄올(6ml), 물(2ml) 및 수산화 리튬·1수화물(LiOH HO)(33mg, 0.78mmol)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다.
반응액을 감압농축하여 메탄올을 제거하고 1N 염산으로 pH3~3.5로 조절한 다음 냉각 장치에 30분 교반하였다.
생성된 고체를 여과하고 물, 이소프로판을, 에테르의 순서로 세척한 다음 PO하에서 3시간 동안 진공 건조시켜 83mg(66%)의 미색고체를 얻었다.
실시예 67~69 화합물은 실시예 66 화합물을 사용하여, 실시예 39와 동일한 방법으로하여 R=H이고 n=1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하였다.
[실험예 1]
[본 발명 화합물의 항암효과]
1) 실험재료
[암세포주]
L1210(ATCC CCL 219), A172(ATCC CRL 1620), A427(ATCC HTB 53) 또는 A 549(ATCC CCL185), SK-NEP-1(ATCC HTB 48), CAOV-3(ATCC HTB 75), HEC-1-B(ATCC HTB 113), DLD-1(ATCC CCL 221), KATO-Ⅲ(ATCC HTB 103), CAKⅠ-2(TCC HTB 47) 세포주를 미국 ATCC로부터 구입하여 사용하였다.
[암세포 배양용 배지의 조제]
배지 조제용 증류수는 3차 증류수를 사용하였다. 1리터 분말용 RPMI 1640배지를 3차 증류수에 용해하고, 중조를 2.0g 넣고 교반하였다. pH를 6.8-7.4 사이로 조절한 후 0.22㎛ 여과장치로 제균하였다. 사용전 56℃에서 30분간 열처리한 소 태아 혈청을 사용하였다.
[시약]
암세포 배양용 RPMI 1640 배지, 소 태아 혈청, 중조, 트립신-EDTA 용액 등은 기브코(Gibco)사의 제품을, MTT[(3, 4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2, 5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)] 및 SRB(Sulforhodamine B) 시약은 시그마(Sigma)사의 제품을, 기타 일반 시약은 GR급의 시약을 사용하였다.
[시험물질]
캄토테신은 시그마사에서 구입하여 디메틸술폭시드에 용해한 뒤 DPBS(Dulbec co's Phosphate Buffered Saline)을 가하여 디메틸술폭시드의 농도가 10% 되도록 조절하여 사용하였다. 합성한 시험물질도 디메틸술폭시드의 농도가 10% 되게 용해시킨 후 나머지를 DPBS로 채워넣고 후 사용하였다. 세포에 가하는 최종 디메틸술폭시드의 농도는 1% 이하가 되도록 하였으며 이 농도에서는 세포의 성장에 아무런 영향을 미치지 않았다.
2) 실험방법
암세포의 배양에 사용한 배지는 10%(v/v)소 태아 혈청(FBS), 50μg/ml 겐타마이신 및 2g/L 탄산수소 나트륨이 첨가된 RPMI 1640 배지였고 세포배양은 5% CO, 37℃에서 실시하였다. 배양 플라스크에 붙어 자라나는 앵커리지-의존 세포주의 탈착을 위하여 배지를 제거한 후 PBS로 한 번 세척하고 트립신-EDTA 용액 2-3ml를 넣어 세포의 단일층(monolayer)를 모두 덮게 한 후 잠시 방치하고, 배양중이던 암세포들의 현탁액을 조제하고 배지로 희석하여 96-웰 플레이트에 각 세포에 따라 하기 표 9의 갯수가 되도록 접종한다.
약물액(대조 웰에는 PBS 용액) 20μ1를 96-웰 마이크로플레이트에 접종하고 3일간 배양하였다. 배양 후 SRB 법에 따라 활성을 측정하였다[실험도식 1].
L1210 같은 앵커리지-비의존성 세포주에 대해서는 역시 표 9의 갯수가 되도록 세포를 접종하고 2일간 배양한 후 MTT법에 따라 활성을 측정하였다[실험도식 2].
흡광도는 자동 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 측정하였으며 세포의 성장을 50% 억제하는 농도를 GI로 계산하고(컴퓨터 PCS ver. 4.1을 사용, 프로비트(probit) 분석법 이용), 1회 시험시 약 2-3웰의 평균 흡광도를 계산에 이용하였다.
[실험도식 1]
SRB 분석법
[실험도식 2]
MTT 분석법
3) 실험결과
각 세포주에 대한 세포독성 결과는 표 10 및 표 11과 같다.(표 10은 폐 세포라인 A427을, 표 11은 A549를 사용하였다.)
[실험예 2]
[본 발명 화합물의 항암 효과에 대한 실험]
항암 효과는 보통 인위적으로 암을 발생시킨 동물에서의 생명연장 효과 및 고형암 증식 억제 효과를 실험하여 입증한다.
본 실험에서는 항암 효과 탐색에서 가장 기본적으로 사용되는 쥐 L1210백혈병 세포에 대한 생명 연장 효과 및 쥐 B16흑색종 세포에 대한 증식 억제 작용을 실험하여 항암효과를 판정하였다.
L1210 백혈병에 대한 항암 효과를 판정하기 위하여 체외 상태의 L1210 백혈병 세포를 일정한 수만큼 동물의 복강에 이식하여 체내에서 증식하게 한 후 7일째 경추 탈골에 의해 치사시킨 후 복강에서 L1210 백혈병 세포를 채취하여 사용하였다.
B16 흑색종에 대한 종양 증식 억제 효과실험에서 체외 상태의 B16 흑색종 세포를 일정한 수만큼 동물의 피하에 이식하여 체내에서 증식하게 한후 14일째 차사시켜 피하에서 증식된 종양을 무균적으로 적출하여 실험에 사용하였다.
다음은 항암효과에 대한 실험의 상세한 설명이다.
[실험에 사용한 동물]
이 실험에서 사용한 생쥐는 BDF으로 체중 20g내외의 숫컷이었다. BDF은 온도 23±2℃, 상대 습도 60±5%로 유지되며 헤파 필터로 공조되어 특정 병원체 부재(specific pathogen free : SPF)의 환경에서 사육, 실험하였다.
[실험예 2-1]
[본 발명 화합물의 L1210 백혈병 생쥐에 생명 연장 효과]
체외 암세포 상태로 입수된 L1210백혈병 세포를 생쥐의 복강에 5×10 개의 암세포를 주사하여 체내에서 증식하게 하였다. 7일째 경추 탈골하여 무균 상태에서 복강내 L1210 암세포를 채취하였다. 암세포는 실험 전 적어도 3회이상 계대하여 사용하였다.
5×10 개의 L1210 세포를 BDF의 복강에 이식하였고 약제투여는 이식일로 부터 1, 3과 5일째 체중 10g당 0.1ml의 용량으로 투여하였다. 각각의 실험군에서 사용한 동물수는 6마리였다.
항종양효과는 평균 생존일수 계산에 의한 연명율과 이식 후 1일째와 5일째의 체중 변화로 판정하였다.
연명율(ILS : increase life span)
ILS(%)={(약물 투여군의 MST/용매 투여군의 MST)-1}×100
[실험 결과]
L1210 담암 쥐에서 암이식 후 1, 3, 5일째 실시예 18 화합물을 총 10mg/kg, 50mg/kg 투여했을 때의 ILS%가 각각 33%, 64%로 나타났다(표 12).
L1210 담암 쥐에서 암이식 후 1, 3, 5일째 실시예 26 화합물을 총 10mg/kg, 50mg/kg 투여했을 때의 ILS%가 각각 72%, 75%로 나타났다(표 13).
L1210 담암 쥐에서 암이식 후 1, 3, 5일째 실시예 30 화합물을 총 10mg/kg, 50mg/kg 투여했을 때의 ILS%가 각각 42%, 119%로 나타났다(표 14).
실시예 30 화합물은 다른 화합물에 비하여 용량 의존성 및 생명 연장 효과가 뛰어났음으로 좀더 높은 용량에서 실험하여, 효능을 나타내는 용량범위 및 최대 효능 용량을 밝히고자 하였다.
실시예 30 화합물을 암이식 후 1, 3, 5일째 총 8.75, 17.5, 35, 70, 140mg/kg을 각각 투여했을 때의 ILS%는 각각 58.7, 79.7, 92.4, 143, 110%로 나타났다(표 15).
투여량 70mg/kg에서 연명율이 143%로 가장 높았다.
실시예 30 화합물의 L1210에 대한 항암 효과를 캄토테신과 비교하여 도면 1에 나타내었다. 실시예 30 화합물은 캄토테신에 비하여 효력을 나타내는 용량 범위가 훨씬 넓어 안전역이 매우 넓은 장점을 가진다.
[실험예 2-2]
[본 발명 화합물의 B16 흑색종 담암쥐에서의 종양 증식 억제 효과]
체외 암세포 상태로 입수된 B16 흑색종 세포를 생쥐의 피하에 10 개의 암세포를 주사하여 체내에서 증식하게 하였다. B16 흑색종을 14일째 이식하였다. 경추 탈골로 치사시킨 담암 쥐의 피하에 증식된 B16 흑색 종양 덩어리를 무균적으로 분리하여 종양중심의 괴사부분을 제외한 신선한 암조직을 채취하였다. 암세포는 실험전 적어도 3회 이상 계대하여 사용하였다.
피하투여될 암조직 1g은 최종 1g/10ml의 농도가 되도록 차가운 무균 생리 식염수액으로 균질화 시켰다. 1:10 조직 균질액을 생쥐의 피하에 0.2ml씩 피하 이식하였다.
조직 균질액으로 피하이식된 쥐는 이식 7-8일 경과 후 일정한 크기로 암이 증식된 생쥐만을 선택하여 실험에 사용하였다.
각각이 실험군은 암 이식후 8, 12, 16일째 약물을 체중 10g당 0.1ml의 용량으로 주사하였다. 각각의 실험군에서 사용한 동물수는 8마리였다.
항종양효과는 종양 부피와 마지막 날의 종양 무게를 대조군과 비교하여 나타내는 IR%로 판정하였다.
[종양 부피의 측정]
종양괴의 장경(b)과 그와 수직인 단경(b)을 계측하여 다음식에 의하여 계산하였다.
[종양 성장 억제율(IR%)]
다음식에 의하여 종양성장 억제율(IR:inhibition rate%)을 계산하였다.
[실험 결과]
실시예 30 화합물을 암이식 후 8, 12, 16일째 총 35, 70, 140mg/kg을 각각 투여했을 때의 부피에 대한 IR%는 각각 27, 54.8, 67.72%로 나타났다(표 16).
또한 약물 투여 20일째의 적출된 종양 무게에 대한 IR%는 각각 40, 56, 71.6%로 나타났다.
투여량 140mg/kg에서 종양 증식 억제능이 67.72%로 가장 높게 나타났다. 종양 부피 변화는 도면 2에 나타내었다.
위의 결과를 종합하여 볼때, 실시예 30 화합물은 항암 효과측면에서 복수암 및 고형암에서 캄토테신에 비하여 높은 효과와 낮은 독성을 가지며, 또한 월등히 넓은 안전역의 장점이 있다.
Claims (5)
- 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.상기 식에서, R은 수소 또는 -(CH2)2-NR1R2, (R1은 수소 또는 일반적인 아미노 보호기를 의미하며, R2는 저급 알킬기 또는 히드록시에틸, 아세톡시에틸을 나타내고, R2는 인접한 질소와 연합하여 헤테로 고리화합물을 형성할 수 있다)를 나타내고; n=1 또는 2이고; R3는 수소이거나 -OR4[R4는 수소 또는R5(R5는 메틸, CH3OCH2-),NH R6(R6는 이소프로필, 페닐, -CH2CH2C1을 나타낸다.), CH2OR7(R7은 메틸, 에틸, CH3OCH2CH2-를 나타낸다.)를 나타낸다.] 이며; 상기 식중에서, n=2이고, R4가 수소인 경우에는 R이 수소가 아니다. 그리고 n=2, R3가 수소인 경우에서 R이 수소가 아니며; 또한, R이 -CH2CH2NHCH3인 경우 R3는 수소가 아니다.
- 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 캄토테신 합성 중간체상기 식중에서,R'은 -(CH2)2-NR1R2, (R1은 일반적인 아미노 보호기를 의미하며; R2는 저급 알킬기 또는 히드록시에틸, 아세톡시에틸을 나타내고 R1및 R2는 인접한 질소와 연합하여 헤테로 고리화합물을 형성할 수 있다)를 나타내고;
- 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 캄토테신 합성 중간체상기 식중에서, n=1, 2이고, R3는 수소이거나 -OR4이며; R4는 수소 또는R5(R5는 메틸, CH3OCH2-),NH R6(R6=이소프로필, 페닐, -CH2CH2C1), CH2OR7(R7=메틸, 에틸, -CH2OCH2CH3) 식중에서, n=2이고, R4가 수소인 경우에는 R이 수소가 아니다. 그리고 n=2, R3=수소인 경우에서 R이 수소가 아니다. 또한, R이 -CH2CH2NHCH3인 경우 R3는 수소가 아니다.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 산 조건에서 반응시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조방법.상기 식에서, R은 수소 또는 -(CH2)2-NR1R2, (R1은 수소 또는 일반적인 아미노 보호기를 의미하며, R2는 저급 알킬기 또는 히드록시에틸, 아세톡시에틸을 나타내고, R2는 인접한 질소와 연합하여 헤테로 고리화합물을 형성할 수 있다)를 나타내고; R'는 수소 또는 -(CH2)2-NR1R2이고 R1은 일반적인 아미노산 보호기를 나타내며 R2는 앞에서 서술한 바와 같다. n=1 또는 2이고; R3는 수소이거나 -OR4[R4는 수소 또는R5(R5는 메틸, CH3OCH2-),NH R6(R6는 이소프로필, 페닐, -CH2CH2C1을 나타낸다.), CH2OR7(R7은 메틸, 에틸, CH3OCH2CH2-를 나타낸다.)를 나타낸다.]이며; 상기 식중에서, n=2이고, R4가 수소인 경우에는 R이 수소가 아니다. 그리고 n=2, R3가 수소인 경우에서 R이 수소가 아니며; 한, R이 -CH2CH2NHCH3인 경우 R3는 수소가 아니다.
- 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 항암제.상기 식에서, R은 수소 또는 -(CH2)2-NR1R2, (R1은 수소 또는 일반적인 아미노 보호기를 의미하며, R2는 저급 알킬기 또는 히드록시에틸, 아세톡시에틸을 나타내며; R2는 인접한 질소와 연합하여 헤테로 고리화합물을 형성할 수 있다)를 나타내고; n=1 또는 2 이고; R3는 수소이거나 -OR4[R4는 수소 또는R5(R5는 메틸, CH3OCH2-),NH R6(R6는 이소프로필, 페닐, -CH2CH2C1을 나타낸다.), CH2OR7(R7은 메틸, 에틸, CH2OCH2CH2-를 나타낸다.)를 나타낸다.]이며 상기 식중에서, n=2이고, R4가 수소인 경우에는 R이 수소가 아니다. 그리고 n=2, R3가 수소인 경우에서 R이 수소가 아니다. 또한, R이 -CH2CH2NHCH3인 경우 R3는 수소가 아니다.
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