JPWO1999019301A1 - ピペラジン化合物およびその医薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノまたはヒドロキシを、Ｒ^６、Ｒ^７は水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アラルキル、アシルまたはハロゲン置換低級アシルを、Ｒ^８、Ｒ^９は水素または低級アルキルを、Ｙは低級アルキレン等を、環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。）で表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩および当該化合物からなる医薬に関する。本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生抑制作用および／またはＩＬ−１０産生促進作用を有し、安全性の高い優れたＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩＬ−１０産生促進剤として有用であり、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬、とりわけＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩＬ−１０産生促
進剤として有用なピペラジン化合物およびその医薬としての用途に関する。

背景技術 生体の免疫応答、炎症反応などの生体機能の発現に関与する蛋白として数多く
のサイトカインが発見されている。その中で、腫瘍壊死因子アルファ（以下、Ｔ
ＮＦ−αと称する）は、当初抗腫瘍作用を有するサイトカインとして発見された
が、その後の研究により、炎症に関与するサイトカインとしての性格が明らかに
され、近年では広く炎症、免疫反応を通して生体防御に関わるサイトカインとし
て認識されている。

たとえば、ＴＮＦ−αは炎症性サイトカインであるインターロイキン１（以下
、ＩＬ−１と称する）等の産生促進作用やエンドトキシンショック誘発作用、線
維芽細胞に対する増殖作用、骨吸収作用、軟骨破壊作用等の関節炎の成因となる
作用を有することが報告されている［Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３１６，５５２−５５４（１９８５）：Ｐｅｅｔｒｅ，Ｃ．，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．ＩｎＶｅｓｔ．，７８，１６９４−１７００（１９８
６）：Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４
１，１１６０−１１６５（１９８９）］。

慢性関節リウマチでも、関節液中や血清中にＴＮＦ−α活性が認められている
「Ｍａｃｎａｕｌ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５，
４１５４−４１６６（１９９０）：Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｆ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２，１９０７−１９１２（１９９２）］。最近、抗Ｔ
ＮＦ−αキメラ抗体が慢性関節リウマチおよびクローン病に有効であることが報
告されていることから、本疾患におけるＴＮＦ−αの重要性が明らかにされてい
る［Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｍ．Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ
．，３６，１６８１−１６９０（１９９３）：ＶａｎＤｕｌｌｅｍｅｎ，Ｈ．Ｍ
．ｅｔ ａｌ，，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９，１２９−１３５
（１９９５）］。

重篤な呼吸器疾患である成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）患者の喀痰中にもＴ
ＮＦ−α濃度が上昇していることが報告され、ＡＲＤＳにおいてＴＮＦ−αが関
与すると考えられ〔Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ
ｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４１，９４−９７（１９９０）、Ｍｉｌｌａｒ，Ａ．Ｂ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２４，７３（１９８６）〕、ウィルス性肝炎や
ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦ−αが関与するとされている〔Ｓｈｅｒｏｎ
，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３３６，３２１−３２２（１９９０）、Ｍ
ｕｔｏ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，ｉｉ，７２−７４（１９８６）〕
。

また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くな
っていることが報告されており〔Ｌａｔｉｎｉ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３，１−６（１９９０）〕、この
ような病態におけるＴＮＦ−αの関与が示唆されている〔Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ，
Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，４５，１４−１９（
１９９６）、Ｌｅｆｅｒ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９，
６１−６４（１９９０）〕。さらに最近、ＴＮＦ−αが心筋収縮力を抑制するこ
とが報告されている〔Ｆｉｎｋｅｌ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２５７，３８７−３８９（１９９２）；Ｐａｇａｎｉ，Ｄ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ
．，Ｊ．Ｃｈｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９０，３８９−３９８（１９９２）〕。

また、ＴＮＦ−αは悪液質（癌や感染症における全身の代謝を異化亢進し、極
度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチンと同一物質であることが報告
されている〔Ｂ．Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｊ．Ｄ．Ｈｕｌｍ
ｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１６，５５２−５５４（１９８５）〕。

また、敗血症の原因の１つとしてＴＮＦ−αの関与があげられ〔Ｓｔａｒｎｅ
ｓ，Ｈ．Ｆ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５，４１８５−
４１９１（１９９０）、Ｌｅｃｈｎｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．，２６３，５２６−５３５（１９９２）〕、敗血症性ショックに
対してもＴＮＦ−αの抗体を用いた実験で抑制効果が認められている〔Ｓｔａｒ
ｎｅｓ，Ｈ．Ｆ．Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５，４１
８５−４１９１（１９９０）；Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２２９，８６９−８７１（１９８５）〕。

さらに、上記以外に、変形性関節症〔Ｌｅｗｉｓ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｉ
ｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．，１７，６０７−６１３
（１９９５）、Ｖｅｎｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕ
ｍ．，３６（６），８１９−８２６（１９９３）〕、多発性硬化症〔Ｓｈａｒｉ
ｅｆ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５（７），４６
７−４７２（１９９１）、Ｂｅｃｋ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏ
ｌ．Ｓｃａｎｄ．，７８，３１８−３２３（１９８８）、Ｆｒａｎｃｉｏｔｔａ
，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２６，７８７−７８９（１
９８９）、Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１
７０，６０７−６１２（１９８９）、Ｇａｌｌｏ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，４１−４４（１９８９）〕、川崎病〔Ｍａｔｓ
ｕｂａｒａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｊｍｍｕｎｏｐ
ａｔｈｏｌ．，５６，２９−３６（１９９の〕、潰瘍性大腸炎やクローン病など
の炎症性腸疾患〔Ｍｕｒｃｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．，Ｃｈｉ
ｌｄ，６６，５６１（１９９１）、Ｖａｎ Ｄｕｌｌｅｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０９，１２９−１３５（１９９５）〕、
ベーチェット病〔Ａｋｏｇｌｕ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ
．，１７，１１０７−１１０８（１９９０）〕、全身性エリテマトーデス（ＳＬ
Ｅ）〔Ｍａｕｒｙ，Ｃ．Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅ
ｕｍ．，３２，１４６−１５０（１９８９）〕、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）
〔Ｐｉｒｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７０，６５５−６６
３（１９８７）、Ｈｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７５，１０１１−
１０１６（１９９０）、Ｉｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔ．，３，１２７（１９８８）、Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５０，５１８−５２１（１９９０）
、Ｈｅｒｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｌｏｄ，７９，３３６２−３３６８（１９９
２）、Ｈｅｒｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１２９，３１−
５５（１９９２）、Ｎｅｓｔｅｌ，Ｆ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅ
ｄ．，１７５，４０５−４１３（１９９２）〕、同種移植片拒絶〔Ｉｍａｇａｗ
ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５０，１８９−１９３（
１９９０）〕、マラリア〔Ｇｒａｕ，Ｇ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２３７，１２１０−１２１２（１９８７）、Ｇｒａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２０，１５８６−１５９１（１９８９）、Ｋｗｉａｔ
ｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８６，９１−９８（１９９３
）〕、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）〔Ｌａｈｄｅｖｉｒｔ ｅｔ ａｌ．
，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８５，２８９−２９１（１９８８）、Ｔｒａｃｙ，Ｃａ
ｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１，６２−６３（１９８９）、Ｏｄｅｈ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒ
ｎ，Ｍｅｄ．，２２８，５４９−５５６（１９９０）、Ｂｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，３４１２−３４１７（１９９２）、
Ｗｌｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ，６，１２６５−１２６８（１９９
２）、Ａｙｅｈｕｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
，９１，３７−４２（１９９３）〕、髄膜炎〔Ｗａａｇｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．
，ＬａｎｃｅｔＩ，３５５−３５７（１９８７）〕、糖尿病〔Ｈｅｌｄ，Ｗ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，２２３９
−２２４３（１９９０）、Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．
，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，８７−９１（１９９３）〕、熱傷〔Ｍａｒａｎｏ，
Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１７０，
３２−３８（１９９０）〕、虚血−再灌流損傷〔Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ，Ｆ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ８，５３−６５（１９９３）
〕、慢性心不全〔Ｌｅｖｉｎｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．，３２３，２３６−２４１（１９９０）〕、感染〔Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，２，６１−６８（１９９２）
、Ｈａｒｖｅｌｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４３，２８９４−２８９９（１９
８９）、Ｋｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，５６，７３１−７４０（１
９８９）、Ｌｉｅｗ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６９，５７０−５
７３（１９９０）、Ｎａｋａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．
，５７，３３３１−３３３７（１９８９）、Ｎａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４４，１９３５−１９４１（１９９０）、Ｏｐａｌ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１６１，１１４８−１１５２（１９９
０）〕、接触性皮膚炎〔Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，
１７３，６７３−６７９（１９９１）〕、細菌性ショック〔Ｅｘｌｅｙ ｅｔ
ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１２７５−１２７７（１９９０）〕、内毒素血
症〔Ｂｅｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９，８６０−８７１
（１９８５）〕、脱髄疾患〔Ｐｒｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２，１１２９４−１１２９８（１９９
５）〕、肺線維症〔Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７
０，６５５−６６３（１９８９）、Ｐｉｇｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ
，３４４，２４５−２４７（１９９０）〕、骨粗鬆症〔Ｉｓｈｉｍｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４５，３２９７−３３０３（１９９０）、Ｍａ
ｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３１，１４
９−１５５（１９９２）〕、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などによる血栓
〔Ｔｒａｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇ．Ｇｅｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１６４，４
１５−４２２（１９８７）、Ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ
．，３２２，１６２２−１６２９（１９９０）〕などにＴＮＦ−αの関与が示唆
されている。

一方、インターロイキン１０（以下、ＩＬ−１０と称する）は主として２型ヘ
ルパーＴ細胞から産生されるサイトカインである。ＩＬ−１０はＢ細胞や肥満細
胞に対しては活性を増強するが、マクロファージに対してはその抗原提示能やＴ
ＮＦ−αおよびＩＬ−１などのサイトカイン産生能を抑制して、細胞性免疫に係
わる１型ヘルパーＴ細胞の機能を強く抑制する抑制性サイトカインの１種であり
、免疫応答系に重要な役割を担っている。例えば、ＩＬ−１０は慢性関節リウマ
チの関節滑膜細胞からのＴＮＦ−αの産生を抑制することが報告されている［Ｉ
ｓｏｍａｋｉ，Ｐ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３９，
３８６−３９５（１９９６）］。また、ＩＬ−１０を健常人に静脈内注射し、そ
の血液細胞をエンドトキシンで刺激すると、ＴＮＦ−α産生は抑制されることが
報告されてぃる［Ｃｈｅｒｎｏｆｆ，Ａ．Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１５４，５４９２−５４９９（１９９５）］。さらに、ＩＬ−１０遺伝子
ノックアウトマウスでは慢性大腸炎が自然発症し、正常マウスと比較して結腸組
織中のＴＮＦ−α、ＩＬ−１などの炎症性サイトカイン濃度が有意に上昇するが
、ＩＬ−１０を投与することにより大腸炎の出現率及び病状の進行が抑制される
ことが報告されている〔Ｂｒｅｇ Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．，９８，１０１０（１９９６）〕。さらに，ＩＬ−１０を遺伝子導入
した腫瘍細胞では腫瘍の増殖が抑制され，腫瘍の転移も抑制されることが報告さ
れている「Ｋｕｎｄｕ Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７６，
７１３（１９９８）」。現在、遺伝子組換えヒトＩＬ−１０が敗血症性ショック
、クローン病、慢性関節リウマチ、ガンの治療薬として開発中である。

特開昭５２−１５６８７９号公報には、鎮痛・消炎薬、向精神病薬、抗不安薬
および血圧降下剤として有用なピペラジン誘導体が、特開平９−２０８５７０号
公報には、抗アレルギー剤および抗炎症剤として有用なベンジルピペラジン誘導
体が、それぞれ開示されている。また、米国特許第５５６９６５９号明細書には
、抗精神病薬として有用な４−アリールピペラジン化合物および４−アリールピ
ペリジン化合物が開示され、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３８巻、４２１１〜４２２２頁（１９９５年）に
は抗精神病薬として有用なＮ−アリール−Ｎ’−ベンジルピペラジン化合物が記
載されている。さらに、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α産生抑制剤として、国際公開
ＷＯ９２／１２１５４号公報にはイミダゾトリアジン化合物が、国際公開ＷＯ９
４／１９３５０号公報にはピラゾロトリアジン化合物が、それぞれ開示されてい
る。

前述の通り、ＴＮＦ−αの産生過剰は正常細胞に激しい作用をきたし、種々の
病態を引き起こすことが明らかとなり、このような病態の治療薬となりうるＴＮ
Ｆ−α産生抑制剤が望まれている。しかしながら、現在開発中の抗ＴＮＦ−α抗
体は注射しかできない、抗体が出現しやすい等、治療上の問題点があり、ＴＮＦ
−α産生抑制剤として未だ満足すべきものではない。

また、ＩＬ−１０はＴＮＦ−αの産生を抑制することから、ＩＬ−１０の産生
を促進する薬剤はＴＮＦ−αが関与する疾患の治療薬としても期待されているが
、そのような薬剤は現在上市されていないのが現状である。なお、現在開発中の
遺伝子組換えヒトＩＬ−１０は生物製剤であるために抗ＴＮＦ−α抗体と同様に
注射しかできない、抗体が出現しやすい等、治療上の問題点があり、満足すべき
ものではない。

一方、前記特開昭５２−１５６８７９号公報に記載の化合物は、フェニル基と
ピペラジン環の間の低級アルキレン基がメチレン、エチレン、プロピレン、トリ
メチレンおよびエチリデンを包含する化合物であり、具体的に実施例としては低
級アルキレン基がエチレンまたはプロピレンである化合物のみ開示されている。
これら開示化合物は鎮痛・消炎作用を有しているが、同時に中枢神経系作用も有
しており、中枢神経系作用に起因する副作用が発現するため、鎮痛・消炎剤とし
て開発することは困難である。また、国際公開ＷＯ９２／１２１５４号公報およ
び国際公開ＷＯ９４／１９３５０号公報に記載の化合物は、十分なＴＮＦ−α産
生抑制作用を示さず、満足すべきものではない。

したがって、本発明は優れたＴＮＦ−α産生抑制作用および／またはＩＬ−１
０産生促進作用を有し、かつ中枢神経系作用がなく、自己免疫疾患あるいは炎症
疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決する目的で鋭意検討した結果、特開昭５２−１５
６８７９号公報に記載の化合物のうち、該公報に具体的に開示されていないフェ
ニル基とピペラジン環の間の低級アルキレン基がメチレンまたは低級アルキルで
置換されたメチレンである化合物が、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用および／ま
たはＩＬ−１０産生促進作用を有し、かつ中枢神経系作用が発現しないか、ある
いは著しく減弱されていることを見出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示 すなわち、本発明は以下の通りである。

（１）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アシルを示す。Ｒ^８、Ｒ^９は同一または異なってそれぞれ水素ま
たは低級アルキルを示す。Ｙは式 （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。Ｒ^１４、Ｒ^１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す
。ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。
）で表わされる基を示す。環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル
、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。ただし、Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方
がブチルであり、ＹにおいてＲ^１２、Ｒ^１３が共に水素、ｍおよびｎが０であり
、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＲ^９が水素であり、かつ環Ａがフェニルである時、Ｒ
^３、Ｒ^４、Ｒ^５の一つが２−イソプロポキシであり、残りの２つが水素である場
合を除く。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（２）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アシルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。ただし、Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方がブチルで
あり、Ｙ^１におけるＲ^１２、Ｒ^１３が共に水素であり、かつＲ^１、Ｒ^２が水素で
ある時、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５の一つが２−イソプロポキシ、残りの２つが水素であ
る場合を除く。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化合物またはそ
の製薬上許容しうる塩。

（３）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａは低級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（４）Ｒ^８ａがメチルである前記（３）に記載のピペラジン化合物またはその製
薬上許容しうる塩。

（５）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａ、Ｒ^９ａは同一または異なってそれぞれ低
級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（６）Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが共にメチルである前記（５）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（７）Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５が同一または異なって水素、ハロゲンまたは低級アルコ
キシである前記（１）〜（６）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩。

（８）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（９）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａは低級アルキ
ルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１０）Ｒ^８ａがメチルである前記（９）に記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩。

（１１）一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａ、Ｒ^９ａは同
一または異なってそれぞれ低級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
。）で表わされる基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１２）Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが共にメチルである前記（１１）に記載のピペラジ
ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１３）Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方がアシルである前記（１）〜（１２）の
いずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１４）Ｒ^１２、Ｒ^１３が同一または異なってそれぞれ水素またはメチルである
か、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってエチレンを形成する基である前記（１
）〜（１３）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
塩。

（１５）Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドおよび Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド から選ばれる前記（１）、（２）、（７）、（１３）または（１４）に記載のピ
ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１６）Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドおよび Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
）エチル）フェニルメチル）アセトアミド から選ばれる前記（１）、（３）、（４）、（７）、（１３）または（１４）に
記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１７）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミドである前記（１）、（
５）〜（７）、（１３）および（１４）のいずれかに記載のピペラジン化合物ま
たはその製薬上許容しうる塩。

（１８）Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）ホルムアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）プロピオンアミド、 Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミドおよび Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド から選ばれる前記（１）、（７）、（８）、（１３）または（１４）に記載のピ
ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。

（１９）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドである前記（１）
、（７）、（９）、（１０）、（１３）または（１４）に記載のピペラジン化合
物またはその製薬上許容しうる塩。

（２０）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。

（２１）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩＬ−
１０産生促進剤。

（２２）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患、
ＴＮＦ−α介在性疾患またはＩＬ−１０により治療可能な疾患の予防または治療
剤。

（２３）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療剤。
（２４）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治療剤
。

（２５）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防または治
療剤。

（２６）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその
製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防または治
療剤。

以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。

Ｒ^１、Ｒ^２におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

Ｒ^１、Ｒ^２における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを示す。

Ｒ^１、Ｒ^２における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブト
キシなどを示す。

Ｒ^１、Ｒ^２における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数
１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭
素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル基
が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピ
オニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブ
チルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカル
ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３
級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノなど
を示す。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す
。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意
味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級
ブチルなどを示す。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシ
を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３
級ブトキシなどを示す。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によ
りモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、
炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルと
は、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェ
ニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ
−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキ
シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ
、第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミ
ノなどを示す。

Ｒ^６、Ｒ^７における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを示す。

Ｒ^６、Ｒ^７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキルとは、
炭素数１〜４個の低級アルキルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換し
たものであって、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモ
メチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエ
チル、２−ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フ
ルオロブチル、４−クロロブチルなどを示す。

Ｒ^６、Ｒ^７におけるアラルキルとは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピルなどを示す。

Ｒ^６、Ｒ^７におけるアシルとは、炭素数１〜５個のアルカノイル、炭素数１〜
４個の低級アルコキシカルボニル、フェニル基あるいはピリジル基が置換した炭
素数１〜４個の低級アルカノイルまたは炭素数１〜４個の低級アルキルスルホニ
ルを意味し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバ
レリル、トリメチルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソ
ニコチノイル、ピコリノイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メタ
ンスルホニルなどを示す。

Ｒ^６、Ｒ^７における１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルとは、炭
素数１〜４個の低級アシルにハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したも
のであって、フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ブロ
モアセチル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモプロピオニル、４−クロロブ
チリル、４−ブロモブチリルなどを示す。

Ｒ^８、Ｒ^９における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブ
チル、第３級ブチルなどを示す。

Ｒ^１０、Ｒ^１１における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。

Ｒ^１２、Ｒ^１３における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。

Ｒ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基とは、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを示す。

Ｒ^１４、Ｒ^１５における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを示す。

Ｒ^１６、Ｒ^１７におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

Ｒ^１６、Ｒ^１７における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チルなどを示す。

Ｒ^１６、Ｒ^１７における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを
意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級
ブトキシなどを示す。

Ｒ^１６、Ｒ^１７における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基により
モノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭
素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは
、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフェニ
ル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプ
ロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ
、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジ
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−
エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシ
カルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、
第３級ブトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ
などを示す。

Ｒ^１８における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなど
を示す。

環Ａは （式中、各記号は前記と同義である。）を示し、環Ａ’は上記２−ピリミジル、
４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チア
ゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジルおよび２−
イミダゾリルを示し、なかでも好ましい環Ａ’は上記２−ピリミジル、２−チア
ゾリル、２−ピリジル、２−イミダゾリルである。

本発明化合物（Ｉ）の製薬上許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファ
ースルホン酸などの有機酸塩などがあげられる。また、本発明化合物は第４級ア
ンモニウム塩とすることもできる。本発明化合物（Ｉ）またはその製薬上許容し
うる塩は、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２
水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物であってもよい。また、
本発明の化合物（Ｉ）が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性
体が存在する。本発明はこれら光学異性体およびそのラセミ体も本発明に包含さ
れる。

本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。

（Ａ法） 〔式中、Ｌｖは有機合成化学の分野で広く用いられる脱離基、例えばハロゲン（
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシを示す。Ｐ^１、Ｐ^２は前に定
義されたＲ^６、Ｒ^７を包含し、その他に有機合成化学の分野で広く用いられるア
ミノ基の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基を示し、さらにＰ^１、Ｐ^２
は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイミド等のイミド基を形成してもよい
。他の記号は前記と同義である。但し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５が官能基（例えば、ア
ミノ、ヒドロキシ等）を有する場合には、それらは必要に応じて保護されていて
もよい。〕 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応に用いられる塩基としては、例え
ば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンがあげられる。

縮合反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベン
ゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混
合物があげられる。

縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

組合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ）を精製するこ
とができる。

なお、化合物（ＩＩＩ）は市販のものを用いるか、またはジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第２９巻、６３０〜６
３４頁（１９８６年）あるいはテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７巻、３１９〜３２２頁（１９９６年）に記載の
方法に準じて、ビス（２−クロロまたはブロモエチル）アミンと置換芳香族アミ
ンから合成することもできる。またはビス（２−ヒドロキシエチル）アミンと置
換芳香族アミンを塩酸水溶液中処理することによって合成することもできる。

（Ｂ法） 化合物（Ｉ）において、Ｒ^６、Ｒ^７の一方がアシルであり、他方が水素である
化合物を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ）におけるＲ^６、Ｒ^７が水
素である化合物（Ｉ−１） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造することができる。

加水分解反応は酸性条件、塩基性条件のいずれを用いても行うことができる。
酸性条件の場合、鉱酸（塩酸、硫酸など）、好ましくは濃あるいは希塩酸水溶液
を用い、共有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、第３級ブチルア
ルコール、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合
物があげられる。一方、塩基性条件の場合、用いられる塩基としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムがあげられ
る。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、第３級ブチ
ルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物があげられる。

加水分解反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

加水分解反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により加水分解反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−１）を精
製することができる。

以下、化合物（Ｉ−１）のアミノ基を修飾する方法（Ｂ１法〜Ｂ８法）につい
て述べる。

（Ｂ１法） （式中、Ｒ^ａは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）で置換されてい
てもよい炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨ
ウ素など）を示し、Ｒ^ｂは水素または１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素
など）で置換されていてもよい炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ｒ^ｃは水素ま
たは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）で置換されていてもよい炭
素数１〜４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−１）の縮合反応に用いられる塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンがあげられる。

縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、
ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、トル
エン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの混合物があげられる。

縮合反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−２）を精製す
ることができる。

（Ｂ２法） （式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−２）におけるアミド基の還元反応に用いられる還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

アミド基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合物などがあげられる。

アミド基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

アミド基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であるが
、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−３）を精製す
ることができる。

（Ｂ３法） 化合物（Ｉ−３）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−１）の還元的アミノ化反応に用いられる還元剤としては、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムがあげられ、遷移金属
（例えば、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウ
ム）を用いた接触還元法も有効である。

還元的アミノ化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチル
エーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。

還元的アミノ化反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

還元的アミノ化反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−３）を精製す
ることができる。

（Ｂ４法） （式中、Ｒ^ｄは水素あるいは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）で
置換されていてもよい炭素数１〜４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義
である。） アシル化反応の反応条件（試薬、反応溶媒、反応時間）は（Ｂ１法）と同様で
ある。

上記反応条件によりアシル化反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−４）を精
製することができる。

（Ｂ５法） （式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応の反応条件（試薬、反応溶媒、反応時間）は（Ｂ２法）と同様である
。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−５）を精製す
ることができる。

（Ｂ６法） （式中、Ｒ^ｅは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）で置換されてい
てもよい炭素数１〜４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）な
お、本反応ではアシル部（Ｒ^ｃ−Ｃ＝Ｏ）はトリフルオロアセチル基などの電子
吸引性基が好ましい。

化合物（Ｉ−２）の縮合反応に用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム、リチウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンがあげら
れる。

縮合反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物
があげられる。

縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−６）を精製す
ることができる。

（Ｂ７法） （式中、各記号は前記と同義である。） 加水分解反応は、（Ｂ法）と同様の反応条件により行う。

上記反応条件により加水分解反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−７）を精
製することができる。

（Ｂ８法） （式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応は（Ｂ２法）と同様の反応条件により行う。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−５ａ）を精製
することができる。

（Ｃ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 縮合反応の反応条件（塩基、反応溶媒、反応時間）は（Ａ法）における縮合反
応と同様である。

上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ）を精製するこ
とができる。

（Ｄ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＶＩＩＩ）のアジド化反応に用いられる金属アジ化物は、ナトリウム
アジド、リチウムアジドなどがあげられる。

アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール
、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。

アジド化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

アジド化反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（Ｘ）におけるアジド基の還元反応に用いられる還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の金属還元試薬、ジボラン、トリフェニル
ホスフィンがあげられ、遷移金属（例えば、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル、ロジウム、ルテニウム）を用いた接触還元法も有効である。

アジド基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチル
エーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。

アジド基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

アジド基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体および目的物を精製することができる。

（Ｅ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＶＩＩＩ）の縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ
げられる。

縮合反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上また
はこれ以下の温度を選択することができる。

縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＩ）の開裂分解反応に用いられる塩基としては、例えばヒドラジン
水和物、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムまたは水酸化リチウムがあげられる。

開裂分解反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール
、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混
合物があげられる。

開裂分解反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

開裂分解反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｆ法） 化合物（ＸＩ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 光延反応に用いられる試薬としては、ジアルキルアゾジカルボキシラート（こ
こでのアルキルとは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルな
どの低級アルキルをいう）およびトリフェニルホスフィンがあげられる。

光延反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、アセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ
げられる。

光延反応の反応温度は、通常−８０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

光延反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により光延反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＩ）を精製する
ことができる。

（Ｇ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、Ｑは前述の脱離基Ｌｖ及びその前駆体（有機合成化学の分野において公
知の方法により容易にＬｖに変換することができる水酸基または適当な保護基で
保護された水酸基）を示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の縮合反応における反応条件は（Ｃ法）
、（Ｄ法）、（Ｅ法）に記載された条件と同様である。得られた化合物（ＸＩＶ
）の基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基Ｌ
ｖに変換した後、化合物（ＩＩＩ）と（Ａ法）と同様に組合反応を行い、さらに
必要に応じて保護基の除去を行うことにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｈ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＶ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応における反応条件は（Ａ法）に
記載された条件と同様である。得られた化合物（ＸＶＩ）の基Ｑを必要に応じて
有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基Ｌｖに変換した後、化合物
（ＩＸ）と（Ｃ法）、（Ｄ法）および（Ｅ法）と同様に縮合反応を行い、さらに
必要に応じて保護基の除去を行うことにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により各工程の合成中
間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｉ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）の縮合反応の条件（塩基、反応溶媒、反
応時間）は（Ａ法）に記載された条件と同様である。得られた化合物（ＸＶＩＩ
Ｉ）の基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基
Ｌｖに変換した後、化合物（ＸＩＸ）と（Ａ法）と同様に縮合反応を行い、さら
に必要に応じて保護基を除去することにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｊ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 本法における組合反応の条件（塩基、反応溶媒、反応時間）は（Ａ法）に記載
された条件と同様である。

上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ）を精製するこ
とができる。

なお、化合物（ＸＸＩ）は化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＸＩＩａ） （式中、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒは前記と同義である。）を（Ａ法）と同様に縮合反応さ
せ、化合物（ＸＸＩＩｂ）（式中の記号は前記と同義である。）とした後、化合
物（ＸＸＩＩｂ）の基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法
により脱離基Ｌｖに変換することにより製造することができる。また、化合物（
ＸＸＩＩｂ）は化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＸＩＩｃ）（式中、Ｒは炭素数１
〜４個の低級アルキルを示し、Ｈａｌは前記と同義である。）を（Ａ法）と同様
に縮合反応させ、化合物（ＸＸＩＩｄ）（式中の記号は前記と同義である。）と
した後、有機合成化学の分野における公知の方法で変換することにより製造する
ことができる。

縮合反応の条件（塩基、反応溶媒、反応時間）は（Ａ法）に記載された条件と同
様である。

化合物（ＸＸＩＩｄ）におけるエステル基の還元反応に用いられる還元剤とし
ては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール
、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチルエ
ーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。

エステル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

エステル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲である
が、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸＩＩｂ）を精
製することができる。

（Ｋ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもできる。

（式中、Ｌｖ_１は芳香族求核置換反応において汎用される脱離基、例えばハロゲ
ン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスル
フェニル、ベンゼンスルホニル、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アミノを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＩＩＩ）の芳香族求核置換反応に用いられる溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチ
ルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物があげられる。芳香族求核
置換反応では必要に応じて、銅粉、酸化鋼等の触媒を添加することができる。

芳香族求核置換反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこ
れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

芳香族求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により芳香族求核置換反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ）を
精製することができる。

（Ｌ法） 化合物（ＩＩ）において、Ｒ^８およびＲ^９が共に水素である化合物は以下の方
法により製造することができる。

（式中、Ｗは有機合成化学の分野において基本的な且つ汎用される手法により相
互に容易に変換可能なカルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸、カルボン酸エス
テル（ＣＯＯＲ；Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル）、カルボキサミド、カル
ボニトリルを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＶ）は必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法によ
りエステル基に変換した後、還元反応を行う。

エステル基の還元反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬
、ジボランがあげられる。

エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチ
ルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。

エステル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

エステル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲である
が、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により還元反応を行い、さらに有機合成化学の分野における公知
の方法により化合物（ＸＸＶＩ）の水酸基を基Ｌｖに変換した後、さらに必要に
応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶
媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（ＩＩ−ａ）を精製することができる。

さらに、化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩＩ）を（Ａ法）と同様に縮合反応
に付し、さらに必要に応じて保護基の除去を行うことにより、化合物（Ｉ）にお
いてＲ^８およびＲ^９が共に水素の化合物、すなわち化合物（Ｉ−８） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造することができる。

（Ｍ法） 化合物（ＸＩＶ）において、Ｒ^８が低級アルキル、Ｒ^９が水素により表される
化合物は以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^８ａは低級アルキルを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のフリーデル・クラフツ反応に用いられる酸触媒として
は、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン、硫酸、塩化亜鉛
、塩化鉄、フッ化水素、リン酸があげられる。

フリーデル・クラフツ反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ニトロメタ
ン、二硫化炭素またはそれらの混合物があげられる。また、必要に応じて無溶媒
で行ってもよい。

フリーデル・クラフツ反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

フリーデル・クラフツ反応の還元反応の反応時間は、通常３０分間から２４時
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択すること
ができる。

化合物（ＸＸＩＸ）におけるカルボニル基の還元反応に用いられる還元剤とし
ては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

カルボニル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパ
ノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメ
チルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。

カルボニル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

カルボニル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であ
るが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

得られた化合物（ＸＸＸ）を有機合成化学の分野における公知の方法により基
Ｑに変換して化合物（ＸＩＶ−ａ）を製造することができる。

さらに、化合物（ＸＩＶ−ａ）の基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野にお
ける公知の方法により基Ｌｖに変換した後、化合物（ＩＩＩ）と（Ａ法）と同様
に縮合反応に付し、さらに必要に応じて保護基の除去を行うことにより、化合物
（Ｉ）においてＲ^９が水素の化合物、すなわち、化合物（Ｉ−９） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｎ法） 化合物（ＩＩ）において、Ｒ^８およびＲ^９が共に水素であり、Ｌｖが特にハロ
ゲンである化合物は以下の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のハロメチル化反応に用いられる試薬としては、例えば
ホルムアルデヒドおよび塩化水素、ホルムアルデヒドおよび臭化水素、ホルムア
ルデヒドおよびヨウ化水素、クロロメチルメチルエーテル、ビス（クロロメチル
）エーテル、メトキシアセチルクロリド、１−クロロ−４−（クロロメトキシ）
ブタンがあげられる。

ハロメチル化反応に用いられる触媒としては、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化鉄があげられる。

ハロメチル化反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ニトロメタン、二硫
化炭素またはそれらの混合物があげられる。

ハロメチル化反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ハロメチル化反応の反応時間は、通常３０分間から２４時間の範囲であるが、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件によりハロメチル化反応を行った後、さらに必要に応じて保護基
を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＩＩ−ｂ
）を精製することができる。

さらに、化合物（ＩＩ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ）を（Ａ法）と同様に縮合反応
を行うことにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。

（Ｏ法） 化合物（ＸＸＶＩ）は以下の方法でも製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられるルイス酸としては、たと
えば、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アンチモン（Ｖ）、
塩化鉄（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、塩化亜鉛、塩化
水銀（ＩＩ）等があげられる。

ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられる有機溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、アセトニトリル、ニトロメタン、二硫化炭素などがあげられる。
また、必要に応じて無溶媒で行ってもよい。

ジクロロメチルメチルエーテルとの反応の反応温度は通常、−５０〜５０℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ジクロロメチルメチルエーテルとの反応の反応時間は通常、３０分〜２４時間
であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＸＸＩ）におけるホルミル基の還元反応に用いられる還元剤として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

ホルミル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチ
ルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。

ホルミル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ホルミル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であるが
、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＸＶＩ）は、次のようにハロホルム反応を鍵反応にして製造するこ
とができる。

化合物（ＸＸＶＩＩ）のアセチルクロリドによるアシル化は（Ｍ法）に記載さ
れた反応条件と同様に行われる。

化合物（ＸＸＩＸａ）のハロホルム反応に用いられる試薬としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基及び、臭素、塩素、次亜塩素酸ナト
リウム（カリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（カリウム）などのハロゲン化剤が
あげられる。

ハロホルム反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合物などがあげられる。

ハロホルム反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、必要に応じてこ
れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ハロホルム反応の反応時間は、通常３０分間から２４時間の範囲であるが、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＸＶａ）から化合物（ＸＸＶｂ）を経由して、化合物（ＸＸＶＩ）
への変換反応は（Ｌ法）に記載された反応条件と同様に行われる。

なお、化合物（ＸＸＶａ）は直接化合物（ＸＸＶＩＩ）からオキザリルクロリ
ドを用いてフリーデル・クラフツ反応を行うことによっても製造することができ
る。オキザリルクロリドを用いるフリーデル・クラフツ反応は（Ｍ法）に記載さ
れた反応条件と同様に行われる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により各工程の合成中
間体化合物および目的物を精製することができる。

なお、化合物（ＸＸＸＩ）は有機合成化学の分野で汎用される公知のフリーデ
ルクラフツ型反応、例えばガッタマン−コッホ（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ−Ｋｏｃ
ｈ）法、ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）法、ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍ
ｅｉｅｒ）法、ダフ（Ｄｕｆｆ）法を用いて化合物（ＸＸＶＩＩ）から製造する
ことができる。

（Ｐ法） 化合物（ＸＩＶ）、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（ＸＶ）は例えば（Ｄ法）、
（Ｅ法）、（Ｆ法）に示されたアミノ基の導入反応を用いて、化合物（ＸＸ）に
変換することができる。

（Ｑ法） 化合物（Ｉ−１）あるいは化合物（ＸＩＩ）におけるＲ^８およびＲ^９が共に水
素の化合物は、以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｙ^ａは単結合及び前に定義されたＹよりも炭素数が一つ少ないアルキル
を示し、Ａはヒドロキシまたはアミノを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応としては、例えば有機合
成化学の分野において汎用される１）酸クロリド法、または２）混合酸無水物法
が特に有効である。

酸クロリド法に用いられる試薬としては、例えばチオニルクロリド、オキザリ
ルクロリドがあげられる。

酸クロリド法に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン
があげられる。

酸クロリド法の反応温度は、通常０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

酸クロリド法の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

混合酸無水物法に用いられる試薬としては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェ
ニルがあげられる。

混合酸無水物法に用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドがあげられる。

混合酸無水物法に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、
ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレ
ン、ヘキサンがあげられる。

混合酸無水物法の反応温度は、通常−８０〜２０℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

混合酸無水物法の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＸＸＩＩＩ）における還元反応に用いられる還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチルエーテルま
たはそれらの混合物などがあげられる。

還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であるが、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｒ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法でも製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は（Ａ法）に記載された反
応条件と同様に行われる。

化合物（ＸＸＸＶＩ）の基Ｑは必要に応じて有機合成化学の分野における公知
の方法により脱離基Ｌｖに変換してシアノ化反応に付すことができる。

シアノ化反応に用いられる試薬としては、例えば青酸ナトリウム、青酸カリウ
ムがあげられる。

シアノ化反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ
げられる。

シアノ化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

シアノ化反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＸＸＶＩＩ）におけるシアノ基の還元反応に用いられる還元剤とし
ては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。

シアノ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジメチルエー
テルまたはそれらの混合物などがあげられる。

シアノ基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

シアノ基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であるが
、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（Ｓ法） 化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は以下のように製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 本法におけるシアノ化反応の条件は（Ｒ法）と同様であり、縮合反応の条件は
（Ａ法）と同様である。

上記した各反応条件によりシアノ化反応及び縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により各
工程の合成中間体化合物および目的物をを精製することができる。

（Ｔ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ^１が水素、Ｒ^２がニトロである化合物は以下の方
法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） なお、当該ニトロ化反応では化合物（ＸＸＶ−ｂ）が主に製造される。

ニトロ化反応に用いられる試薬としては、例えば硝酸、混酸、硝酸アセチル、
五酸化二窒素、ニトロニウム塩があげられる。

ニトロ化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、酢酸、無水酢酸、濃硫酸
、クロロホルム、ジクロロメタン、二硫化炭素、ジクロロエタン、またはそれら
の混合物があげられるが、無溶媒で行うこともできる。

ニトロ化反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以
上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ニトロ化反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の範囲であるが、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸＶ−ｂ）
、化合物（ＸＸＶ−ｃ）を精製することができる。

さらに、化合物（ＸＸＶ−ｂ）、化合物（ＸＸＶ−ｃ）から（Ｌ法）と同様に
反応を行うことにより、化合物（Ｉ−８ａ） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造することができる。

（Ｕ法） 化合物（Ｉ−８）において、Ｒ^１が水素、Ｒ^２がアミノ基である化合物は以下
の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロ基の還元反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、
金属（鉄、亜鉛、スズ等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金
、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元があげられる。
なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナト
リウム、ヒドラジン等を使用することもできる。

ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エ
タノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる
。

ニトロの還元反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ニトロの還元反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲であるが、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−８ｂ）を精製
することができる。

さらに、化合物（Ｉ−８ｂ）において、Ｒ^６、Ｒ^７が共に水素でなく、かつＲ
^３、Ｒ^４、Ｒ^５がアミノ基でない場合、必要に応じて官能基（ヒドロキシなど）
を保護した後、（Ｂ１法）から（Ｂ８法）と同様の反応に付すことにより、対応
するフェニレン環上のアミノ基がアルキル化および／またはアシル化された化合
物を製造することができる。

（Ｖ法） 化合物（Ｉ−８）において、Ｒ^１が水素、Ｒ^２が水素、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシまたはシアノである化合物は以下の方法により
製造することができる。

（式中、Ｒｇは、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ
、シアノを示し、他の記号は前記と同義である。） ザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）型反応としては、例えば、ザンドマイ
ヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応、ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）反応、
シーマン（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ）反応などがあげられる。ザンドマイヤー型反応
はアミンをジアゾ化する過程と生成したジアゾニウム塩を種々の求核剤で求核置
換する過程からなる。

ジアゾ化反応には通常、亜硝酸ナトリウム水溶液、亜硝酸、有機亜硝酸エステ
ル（例えば、亜硝酸イソペンチル）が用いられる。

ジアゾ化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、希硫酸、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物があげられる。

ジアゾ化反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ジアゾ化反応の反応時間は、通常１０分間から５時間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

求核置換反応に用いられる試薬としては、例えば、次亜リン酸、ホウフッ化水
素酸、塩酸−塩化第一銅、塩酸−ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）銅、臭化
水素酸−臭化第一銅、臭化水素酸−ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）銅、ヨ
ウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化トリメチルケイ素、水、シア
ン化第一銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどがあげられる。

求核置換反応に用いられる溶媒としては、例えば水、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、希硫酸、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリ
ルまたはそれらの混合物があげられる。

求核置換反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から５時間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件により求核置換反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−８ｃ）を
精製することができる。

（Ｗ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ^１が水素、Ｒ^２がアミノである化合物は以下の方
法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロの還元反応の反応条件は、（Ｕ法）と同様である。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸＶ−ｄ）を精
製することができる。

さらに、化合物（ＸＸＶ−ｄ）のアミノ基を保護して（Ｌ法）と同様に反応さ
せることにより、化合物（Ｉ−８ｂ）を製造することができる。

（Ｘ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ^１が水素、Ｒ^２が水素、ハロゲン（フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシまたはシアノである化合物は以下の方法により製
造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ザンドマイヤー型反応の反応条件は（Ｖ法）と同様である。

上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、さらに必要に応じて保
護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸ
Ｖ−ｅ）を精製することができる。

さらに、化合物（ＸＸＶ−ｅ）を（Ｌ法）と同様に反応させることにより、化
合物（Ｉ−８ｃ）を製造することができる。

（Ｙ法） 化合物（ＸＸＩＸ）のうち、Ｒ^１が水素、Ｒ^２がニトロである化合物は以下の
方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロ化反応の反応条件は（Ｔ法）と同様である。

上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸＩＸ−ｂ
）を精製することができる。

さらに、化合物（ＸＸＩＸ−ｂ）を（Ｍ法）さらには（Ｇ法）あるいは（Ｉ法
）と同様に反応させることにより、化合物（Ｉ−９ａ） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造することができる。

（Ｚ法） 化合物（Ｉ−９）において、Ｒ^１が水素、Ｒ^２がアミノ基である化合物は以下
の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応の反応条件は（Ｕ法）と同様である。

上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−９ｂ）を精製
することができる。

さらに、化合物（Ｉ−９ｂ）において、Ｒ^６、Ｒ^７が共に水素でなく、かつＲ
^３、Ｒ^４、Ｒ^５がアミノ基でない場合、必要に応じて官能基（ヒドロキシなど）
を保護した後、（Ｂ１法）から（Ｂ８法）と同様の反応に付すことにより、対応
するフェニレン環上のアミノ基がアルキル化および／またはアシル化された化合
物を製造することができる。

（ＡＡ法） 化合物（Ｉ−９）において、Ｒ^１が水素、Ｒ^２が水素、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシまたはシアノである化合物は以下の方法により
製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） ザンドマイヤー型反応の反応条件は（Ｖ法）と同様である。

上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、さらに必要に応じて保
護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｉ−
９ｃ）を精製することができる。

（ＢＢ法） 化合物（Ｘ）は化合物（ＸＩＩ）とアジ化水素を用いて（Ｆ法）と同様に光延
反応に付すことにより製造することができる。

光延反応の反応条件（試薬、溶媒、反応温度、反応時間）は（Ｆ法）と同様で
ある。

上記反応条件により光延反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去し
た後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（Ｘ）を精製するこ
とができる。

（ＣＣ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙがメチレン、Ｒ^８およびＲ^９が共に水素である化合
物は以下のように製造することができる。

（式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを示し、その他の記号は前
記と同義である。） 化合物（ＸＬ）のハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸
イミド、塩化スルフリル、次亜ハロゲン酸第３級ブチルなどがあげられる。なお
、反応を促進するために、過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルな
どのラジカル開始剤を使用することができる。また、熱、光の存在下で反応を行
うことにより反応を促進することもできる。

ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、四塩化炭素が好ましい。

ハロゲン化反応の反応温度は、通常０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以
上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ハロゲン化反応の反応時間は通常、１〜１２時間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＬＩ）の還元反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化コバルト（ＩＩ）、水素化アル
ミニウムリチウム−塩化アルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウ
ム、ボラン−メチルスルフィド、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル、ロジウム、ルテニウムなど）を用いた接触還元があげられる。

還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブチル
アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどがあげられる。

還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

還元反応の反応時間は通常、３０分〜２４時間の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

還元反応により得られた化合物は、必要に応じて有機合成化学の分野における
公知の方法によりアルキル化、アラルキル化、アシル化あるいは保護基を導入す
ることにより、化合物（ＩＩ−ｃ）を製造することができる。

さらに、化合物（ＩＩ−ｃ）と化合物（ＩＩＩ）を（Ａ法）と同様に縮合反応
を行うことにより、化合物（１−１０）を製造することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＤＤ法） 化合物（ＩＩＩ）は以下の方法により製造することができる。

（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＩＩ）と１−アセチルピペラジンとの縮合反応は（Ｋ法）と同様
の反応条件により行われる。

化合物（ＩＩＩ−ａ）の加水分解反応に用いられる試薬としては、塩酸、硫酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムなどがあげられる。

加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。

加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

加水分解反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＬＩＩ）とピペラジンから直接化合物（ＩＩＩ）を得る縮合反応に
用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混
合物があげられ、無溶媒で行うこともできる。

縮合反応の反応温度は通常、０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上また
はこれ以下の温度を選択することができる。

縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＥＥ法） 化合物（ＩＩＩ）は、以下の方法により製造することもできる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＩＩＩ）におけるニトロ基の還元反応に用いられる還元剤として
は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ等）による還元、遷移金属
（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を
用いた接触還元があげられる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸ア
ンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジン等を使用することもできる。

ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エ
タノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる
。

ニトロ基の還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＶＩＩ−ａ）を（Ａ法）と同様の反応条件によ
り縮合反応を行うことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＦＦ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙが式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる基であり、Ｒ^９が水素によ
り表される化合物は以下の方法により製造することができる。

（式中、Ｇは水酸基または低級アルコキシを示し、他の記号は前記と同義である
。） 化合物（ＸＬＩＶ）の付加反応に用いられる有機溶媒としては、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどがあげられる。

付加反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

付加反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲であるが、必要に応じてこ
れ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＬＶ）の還元反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ第３級ブト
キシ水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどがあげられる。

還元反応に用いられる有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、第
３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトンがあげられる。

還元反応の反応温度は通常、−１００〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

還元反応の反応時間は通常、３０分〜１０時間の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＸＬＶＩ）のリッター反応に用いられる試薬としては、シアン化水素
、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどがあげられる。

リッター反応に用いられる有機溶媒としては、酢酸、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどがあげられる。

リッター反応に用いられる酸触媒としては、硫酸、トリフルオロ酢酸などの強
酸があげられる。

リッター反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以
上またはこれ以下の温度を選択することができる。

リッター反応の反応時間は通常、３０分〜２４時間の範囲であるが、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

リッター反応により得られた化合物は、必要に応じて有機合成化学の分野にお
ける公知の方法により加水分解反応を行ったり、あるいはアルキル化、アラルキ
ル化、アシル化または保護基を導入することにより化合物（ＸＬＶＩＩ）を製造
することができる。

化合物（ＸＬＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を（Ａ法）と同様の反応条件により
縮合反応を行うことにより、化合物（Ｉ−１１）を製造することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＧＧ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙが式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる基であり、Ｒ^９が水素によ
り表される化合物は以下の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＶ）の付加反応および化合物（ＸＬＶＩＩＩ）のリッター反応は
（ＦＦ法）と同様の反応条件により行うことができる。

化合物（ＸＬＩＸ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は（Ａ法）と同様の反応条
件により行うことができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＨＨ法） 化合物（ＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸ）は以下の方法で製造することもで
きる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｌ）のアジ化反応に用いられるアジ化剤としては、金属アジ化物（ナ
トリウムアジド、リチウムアジドなど）などがあげられる。

アジ化反応の反応温度は通常、０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

アジ化反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であるが、必要に応じてこ
れ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＬＩ）の還元反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属還元試薬
、トリフェニルホスフィン、遷移金属（リンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（パ
ラジウム、炭酸カルシウム）、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、ロ
ジウム、ルテニウムなど）を用いた接触還元があげられるが、化合物（ＬＩ）の
アジド基のみの選択的還元には、トリフェニルホスフィンあるいは遷移金属を用
いた接触還元が特に有効である。

還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブ
チルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセト
ン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどがあげられる。

還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

還元反応により得られた化合物は、必要に応じて有機合成化学の分野における
公知の方法によりアルキル化、アラルキル化、アシル化あるいは保護基を導入す
ることにより化合物（ＸＸＩＸ）を製造することができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＩＩ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙがメチレン、Ｒ^８およびＲ^９が同一または異なって
それぞれ低級アルキルである化合物は以下の方法により製造することができる。
（式中、Ｒ^９ａは低級アルキルを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＩＩ）の縮合反応に用いられる塩基としては、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルエチルア
ミン、１，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ウンデカ−５−エン、ナトリウム
アミド等があげられる。

縮合反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブ
チルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、アセトニトリル等があげられる。

縮合反応の反応温度は通常、−２０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

縮合反応の反応時間は通常、３０分から２日間の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＬＩＩＩ）の加水分解反応に用いられる試薬としては、塩酸、硫酸、
ギ酸、酢酸などの酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
があげられる。

加水分解反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレ
ングリコールまたはそれらの混合物などがあげられる。

加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ
以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

加水分解反応の反応時間は通常、３０分から２日間の範囲であるが、必要に応
じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＬＩＶ）をハロゲン化反応に付した後、次いでアジ化反応を行うこと
により、化合物（ＬＩＸ）を製造することができる。化合物（ＬＩＶ）のハロゲ
ン化反応は（ＣＣ法）と同様の反応条件により行うことができる。得られたハロ
ゲン化合物のアジ化反応は（ＨＨ法）と同様の反応条件により行うことができる
。

化合物（ＬＶ）の還元反応は（ＨＨ法）と同様の反応条件により行うことがで
きる。

化合物（ＬＶＩ）のクルチウス転移反応に用いられる塩基としては、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのヒューニッヒ塩基があげられる。
ただし、本反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は塩基を用いる必要はな
い。

クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、クロロ炭酸メチル、クロ
ロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フ
ェニルなどがあげられる。

クルチウス転位反応に用いられるアジ化剤としては、アジ化ナトリウム、ジフ
ェニルリン酸アジド（ただし、本試薬を用いる場合は、塩基および活性化剤は必
要ない）などがあげられる。

クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、反応の前半の段階では非プロ
トン性溶媒が好ましく、たとえば、テトラヒドロフラン、アセトン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、
アセトニトリルなどがあげられ、後半の段階では、たとえば、メタノール、エタ
ノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンジルアルコールがあげられる。

クルチウス転位反応の反応温度は通常、−２０〜１５０℃であり、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。

クルチウス転位反応の反応時間は通常、３０分〜１０時間の範囲であるが、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

クルチウス転位反応により得られたカルバミン酸化合物はベンジルアルコール
と処理した後、接触還元反応に付すことにより化合物（ＬＶＩＩ）を製造するこ
とができる。また、カルバミン酸化合物を酸（塩酸、硫酸など）、アルカリ（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）のアルコール溶液またはトリメチルシリ
ルヨーダイドと処理することにより化合物（ＬＶＩＩ）を製造することもできる
。

化合物（ＬＶＩＩ）と化合物（ＸＸＩ）の縮合反応は（Ｊ法）と同様の反応条
件により行うことができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＪＪ法） 化合物（ＸＶＩＩＩ）は以下の方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＩａ）の縮合反応は（Ｊ法）と同様の反応条件
により行うことができる。

化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＩｃ）の縮合反応は（Ｊ法）と同様の反応条
件により行うことができる。化合物（ＸＸｂ）の還元反応は（Ｊ法）と同様の反
応条件により行うことができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

化合物（Ｉ）において、ｍ＝ｎ＝０、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒になってエチ
レンを形成する基であり、Ｒ^８およびＲ^９が共に水素である化合物は以下の方法
により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＩ）のハロメチル化反応は（Ｎ法）と同様の反応条件により行う
ことができる。

化合物（ＬＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は（Ａ法）と同様の反応条
件により行うことができる。

化合物（ＬＸＩＩＩ）のクルチウス転位反応は（ＩＩ法）と同様の反応条件に
より行うことができる。なお、クルチウス転位反応により得られたカルバミン酸
化合物をグルニヤール試薬と反応させることにより化合物（Ｉ−１３）において
Ｒ^６またはＲ^７がアシル化された化合物を製造することができる。また、クルチ
ウス転位反応により得られたアミン化合物を有機合成化学の分野における公知の
方法によりアルキル化、アラルキル化あるいはアシル化することにより化合物（
Ｉ−１３）を製造することもできる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＬＬ法） 化合物（Ｉ）において、ｍ＝ｎ＝０、Ｒ^１２およびＲ^１３が一緒になってエチ
レンを形成する基であり、Ｒ^９が水素である化合物は以下の方法により製造する
ことができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＩＶ）のクルチウス転位反応は（ＫＫ法）と同様の反応条件によ
り行うことができる。

化合物（ＬＸＶ）のフリーデル・クラフツ反応および化合物（ＬＸＶＩ）の還
元反応は（Ｍ法）と同様の反応条件により行うことができる。さらに、化合物（
ＬＸＶＩＩ）の水酸基を有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基Ｌ
ｖに変換して化合物（ＬＸＶＩＩＩ）とした後、化合物（ＩＩＩ）と（Ａ法）と
同様の縮合反応を行うことにより化合物（Ｉ−１４）を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護基
を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成中
間体化合物および目的物を精製することができる。

（ＭＭ法） 化合物（ＸＸＩＶ）のうち、Ｌｖ_１が塩素あるいは臭素である化合物は以下の
方法により製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＩＸ）のザンドマイヤー型反応は（Ｖ法）と同様の反応条件により
行うことができる。

上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、さらに必要に応じて保
護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸ
ＩＶ）を精製することができる。

（ＮＮ法） 化合物（ＸＸＩＶ）のうち、Ｌｖ_１が塩素である化合物は以下の方法により製
造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 本方法は２−ヒドロキシピリミジン、２−ヒドロキシピリジンなどのヘテロ環
誘導体の水酸基をクロリドに変換するのに特に有効である。

化合物（ＬＸＩＸ）のクロル化反応に用いられる試薬としては、例えばオキシ
塩化リンがあげられる。

クロル化反応に用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素またはそれらの混合物があげられ、無溶媒でも
反応することができる。

クロル化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

クロル化反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に
応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

上記反応条件によりクロル化反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除
去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＸＸＩＶ）を
精製することができる。

（ＯＯ法） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のＹにおいてｍ＝ｎ＝０である化合物は以下の方法によ
り製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＸ）のハロゲン化に用いられる試薬としては、例えば、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドがあげられる。

ハロゲン化反応においては、必要に応じて、２，２‘−アゾビスイソブチロニ
トリル（ＡＩＢＮ）、ベンゾイルペルオキシドなどのラジカル開始剤を使用する
ことができる。

ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ベンゼンがあげられる。

ハロゲン化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以
上またはこれ以下の温度を選択することができる。

ハロゲン化反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＬＸＸＩ）のアンモノリシスに用いられる試薬としては、例えば、液
体アンモニアがあげられる。

アンモノリシスに用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合
物があげられる。

アンモノリシスの反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以
上またはこれ以下の温度を選択することができる。

アンモノリシスの反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要
に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。

化合物（ＬＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）への変換は、（Ｂ１法）〜（
Ｂ８法）を用いて行うことができる。

上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さらに必要に応じて保護
基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再
結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により、各工程の合成
中間体化合物および目的物を精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて適当な溶媒（水、メタノール、エタノ
ール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファース
ルホン酸など）と処理することにより、製薬上許容しうる塩とすることができる
。本発明の化合物（Ｉ）は低級アルキルハライド（メチルヨーダイド、メチルブ
ロマイド、エチルヨーダイド、エチルブロマイドなど）と塩基の存在下で処理す
ることにより第４級アンモニウム塩とすることができる。また、得られた本発明
化合物の結晶が無水物である場合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の
溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、
１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物とする
ことができる。

このようにして得られる本発明の化合物は再結晶、カラムクロマトグラフィー
などの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体である
時は、たとえば、光学活性な酸との塩を分別再結晶により、もしくは光学活性な
担体を充填したカラムに通すことにより、所望の光学活性体に分割することがで
きる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段に
よって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物を用いることによ
っても得られる。

本発明の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用および／またはＩＬ−１０産生促進
作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患またはＩＬ−１０により治療可
能な疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患
、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防ま
たは治療に有用である。

ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾
癬、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡
症、蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形性脱毛症
、好酸球性筋膜炎、粥状硬化症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン
病など）などの疾患を示す。

急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性呼吸器不全症候群（ＡＲＤＳ）、敗
血症（敗血症起因の臓器障害などを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を示す
。

感染による炎症性疾患とはエンドトキシンショック、後天性免疫不全症候群（
ＡＩＤＳ）、髄膜炎、悪液質、ウィルス性肝炎、劇症肝炎、その他、バクテリア
、ウイルス、マイコプラズマなどの感染に起因する炎症性の反応（流行性および
非流行性感冒による発熱、疼痛および臓器障害などを含む）などの疾患を示す。

自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデ
ス、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネフロ
パシーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、ウェゲ
ナー肉芽腫症、活動性慢性肝炎Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性ス
プルー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症候群、若年性糖尿病（Ｉ
型真性糖尿病）、自己免疫性眼疾患（内分泌性眼障害、ブドウ膜炎、角膜炎（乾
性角結膜炎、春季角結膜炎など）など）、ベーチェット病、自己免疫性血液疾患
（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発性血小板減少症など），各種ガン（腺ガン
など）および転移性ガンなどの疾患を示す。

アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、喘息性疾患（気管支喘息、小児喘息
、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘息、気道
過敏、気管支炎など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などの疾患を示
す。

その他のＴＮＦ−α介在性疾患としてはヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ
、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官または組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝
臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十二指腸、四肢、筋肉、神経、脂
肪髄、皮膚などの同種ならびに異種移植）における抵抗性の反応、すなわち、拒
絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、骨粗鬆症、癌悪液質、熱傷、外傷
、火傷、動植物成分（蛇毒などを含む）および薬物の投与などに起因する炎症性
反応（ショックを含む）などの疾患、心筋梗塞、慢性心不全、うっ血性心不全、
虚血−再灌流損傷、川崎病、肺炎、マラリア、髄膜炎、腹膜炎、肺繊維症、汎発
性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があげられる。その他、肝障害の予防または治療
にも有用である。

本発明化合物は、中枢神経系に分布する受容体に対して親和性がないか、また
は著しく親和性が弱いことから、中枢神経系作用を示さない特徴を有する。さら
に、ＴＮＦ−α産生抑制作用およびＩＬ−１０産生促進作用を有する本発明化合
物は、それら２つの相乗作用によって、前記疾患、特に慢性関節リウマチや慢性
炎症性疾患などの慢性疾患に対しても優れた予防または治療効果が期待される。
なお、本発明ではこれら２つの作用を有する化合物が好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）をＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩＬ−１０産生促
進剤として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえば、本
発明化合物（Ｉ）を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、
矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物また
は錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、
点鼻剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。

固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ
−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネー
ト類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼ
ラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビト
ール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、
ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層
錠、多層錠とすることができる。

半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマ
シ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロ
ウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリ
セリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリステン酸、パルミチン酸など）等が用
いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベ
ル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソル
ビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール
などが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩
水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により
適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性
界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなど
を併用してもよい。さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤または水
溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用または点
鼻用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩
衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐ
Ｈ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のよう
な各種添加剤を適宜添加してもよい。

これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には
１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうる
が、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１〜５０ｍｇ程度であり、これ
を一回または数回に分けて投与するのが好ましい。

実施例 以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、構造式中に使用した記号のうち、Ａｃはアセチルを、Ｍ
ｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。

実施例１：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル安息香酸 ４−（アミノメチル）安息香酸（２０．４６ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）
溶液に水酸化ナトリウム（１２ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、更に無水酢酸
（１４ｍｌ）を５〜７℃で加えた。この反応液を室温で１時間撹拌した後１０％
塩酸で酸性にし、酢酸エチル：エタノール（１０：１）にて抽出した（１００ｍ
ｌ×５）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して淡黄色固体（２７．２ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル：エタ
ノール（１：１，５００ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（１６．
７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝２００〜２０２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｍ），１２．８４（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，１６９１，１６４６，１５３９ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＴ）：１９３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．１７，Ｈ；５．７４，Ｎ；７．２５ 分析値Ｃ；６２．０１，Ｈ；５．７１，Ｎ；７．２１ （２）４−アセトアミドメチル安息香酸メチル ４−アセトアミドメチル安息香酸（４．０ｇ）を０．５％塩酸−メタノール溶
液（１００ｍｌ）に溶解した。この反応液を４０℃で３．５時間撹拌した後氷水
（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ×４）。抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して淡黄色固体（４．３ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）に
て結晶化することにより、標記化合物（３．２ｇ）を淡黄白色結晶として得た。
融点＝１１０〜１１１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，
ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７７，１７２７，１６４３，１５５６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．７６，Ｈ；６．３２，Ｎ；６．７６ 分析値Ｃ；６３．７６，Ｈ；６．３８，Ｎ；６．７６ （３）Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ
）懸濁液に４−アセトアミドメチル安息香酸メチル（３．１ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。この反応液を室温で１．５時間撹拌
した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（７ｍｌ）を１０℃で加え、室温で１時間撹
拌した。沈殿物を濾別し、溶媒を留去して標記物質（２．８ｇ）を白色固体とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８６（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
），８．３０（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：１７９（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．５ｇ）のク
ロロホルム（５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．７３ｍｌ）を加え、１時間加
熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて結晶化することによ
り標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１１６〜１１８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．
２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１９７（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．６５ｇ）、１−
フェニルピペラジン（１．３ｍｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）のジメチルホル
ミアミド（５０ｍｌ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を水（２００ｍｌ
）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（４．４ｇ）
を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して淡褐色固体（３．４５ｇ）を得
た。得られた固体を酢酸エチルにて結晶化して、この結晶を酢酸エチル−エタノ
ール−ヘキサンの混液から再結晶することにより、標記化合物（１．４ｇ）を白
色結晶として得た。融点＝１３５〜１３６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，
ｍ），３．１１（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．２９（６Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１８，２８１３，１６４５，１５３８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３２３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；４．２７，Ｈ；７．７９，Ｎ；１２．９９ 分析値Ｃ；７４．０１，Ｈ；７．８８，Ｎ；１２．７７ 実施例２：４−（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）−１−フェニルピ
ペラジンの合成 Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル
）アセトアミド（２．６ｇ）を１０％塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、６時間加熱還
流した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢
酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を水−エタノールに
て結晶化することにより、標記化合物（１．３４ｇ）を白色結晶として得た。融
点＝６８〜７０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．０
５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４８
（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
，６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（６Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５９，２８０５，１６０２，１５０６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２８１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７６．８３，Ｈ；８．２４，Ｎ；１４．９３ 分析値Ｃ；７６．６０，Ｈ；８．２１，Ｎ；１４．５９ 実施例３：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）ホルムアミドの合成 無水酢酸（０．３６ｍｌ）とギ酸（０．１５ｍｌ）の混合物を５０〜６０℃で
２時間撹拌して得られた酢酸蟻酸無水物に、４−（（４−（アミノメチル）フェ
ニル）メチル）−１−フェニルピペラジン（０．５ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を氷冷下で加え、５〜１０℃で２．５時間撹拌して、その後室温で１４
時間放置した。この反応液にエタノール（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して褐色固体（０．５６ｇ）を得た。得られた固体をシリカゲル
カムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて
精製して淡褐色固体（０．５５ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサ
ン（２：１）にて結晶化することにより、標記化合物（０．４１ｇ）を淡黄白色
結晶として得た。融点＝１０８〜１０９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．４５−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．０
５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２８４６，２８２１，１６５８，１５２２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３０９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７３．７６，Ｈ；７．４９，Ｎ；１３．５８ 分析値Ｃ；７３．３６，Ｈ；７．５３，Ｎ；１３．４７ 実施例４：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）プロピオンアミドの合成 ４−（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）−１−フェニルピペラジン
（０．６２ｇ）、プロピオニルクロリド（０．２３ｍｌ）、トリエチルアミン（
０．３７ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。この
反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色固体（０．９ｇ）を得た。得られた
固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（０．５
ｇ）を淡黄白色結晶として得た。融点＝１４０〜１４１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
２．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），３
．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（６Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１８，２９４０，２８１９，１６４５，１５３５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３３７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７４．７４，Ｈ；８．０６，Ｎ；１２．４５ 分析値Ｃ；７４．６６，Ｈ；８．１１，Ｎ；１２．１６ 実施例５：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を白色結晶として得た。融点＝１６４〜１６６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．
９５−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３９（４Ｈ，ｍ），８．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２９２０，２８３２，１６４３，１５１３ｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３４１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．３６，Ｈ；７．０９，Ｎ；１２．３１ 分析値Ｃ；７０．０８，Ｈ；７．０６，Ｎ；１２．１３ 実施例６：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（２−クロロフェニ
ル）ピペラジンを用いて反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオキサンで
処理することによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。

融点＝２３５〜２３８℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４
０（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｍ
），７．０５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８２，２５９１，１６６４，１５４３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．７６，Ｈ；６．２３，Ｎ；１０．６３ 分析値Ｃ；６０．４９，Ｈ；６．３４，Ｎ；１０．６３ 実施例７：Ｎ−（４−（（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（２，３−ジメチル
フェニル）ピペラジン・塩酸塩を用いて反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸
−ジオキサンで処理することによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２５３〜２５５℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，
ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３５（８Ｈ，ｍ），４．２８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．３，７．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｍ），１１．３３（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５３，２４６５，１６４９，１５５６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．１１，Ｈ；７．７９，Ｎ；１０．８３ 分析値Ｃ；６７．７４，Ｈ；７．９４，Ｎ；１０．６７ 実施例８：Ｎ−（４−（（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンを用いて反応を行った後、塩酸−エーテルで処理し、メタノー
ル−酢酸エチルから再結晶することによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝２２１〜２２３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２
７（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５７（２Ｈ
，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．
３４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８６−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６３，２４８７，１６６６，１５３５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５８．８８，Ｈ；７．２９，Ｎ；９．８１ 分析値Ｃ；５８．４５，Ｈ；６．９１，Ｎ；９．７５ 実施例９：Ｎ−（４−（（４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（３−メチルフェニ
ル）ピペラジンを用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を淡黄色
結晶として得た。融点＝８０〜８１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）
，２．５８（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．３，４．７Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３，４．７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．
１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２８１５，１６３３，１５３７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７４．７４，Ｈ；８．０６，Ｎ；１２．５４ 分析値Ｃ；７４．６０，Ｈ；８．０４，Ｎ；１２．４７ 実施例１０：Ｎ−（４−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・３／４水和物の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（３−メトキシフェ
ニル）ピペラジンを用いて反応を行った後、塩酸−エーテルで処理し、メタノー
ル−酢酸エチルから再結晶することによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝２０１．５〜２０２．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２
９（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３
．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．
３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７
．９，２．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８
．６，７．９，２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．９Ｈ
ｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８０，２４６４，１６４３，１５５６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．５２，Ｈ；７．３７，Ｎ；１０．４２ 分析値Ｃ；６２．６４，Ｈ；７．３４，Ｎ；１０．４４ 実施例１１：Ｎ−（４−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（４−クロロフェニ
ル）ピペラジンを用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を淡黄色
結晶として得た。融点＝１８０．５〜１８２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ
），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７４
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．３，２．０Ｈ
ｚ），７．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．３，２．０Ｈｚ），７．２４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２８９０，１６４５，１５４２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．１２，Ｈ；６．７６，Ｎ；１１．４５ 分析値Ｃ；６７．０８，Ｈ；６．７３，Ｎ；１１．７５ 実施例１２：Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１／４水和物の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（２−フルオロフェ
ニル）ピペラジンを用いて反応を行った後、塩酸−エーテルで処理し、エタノー
ル−酢酸エチル−ヘキサンの混液から再結晶することによって標記化合物を淡褐
色結晶として得た。融点＝２５０〜２５２℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．６
０（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７
．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
，１１．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６５，２６７９，１６６４，１５０４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３４１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．８２，Ｈ；６．７２，Ｎ；１０．９９ 分析値Ｃ；６２．６０，Ｈ；６．５６，Ｎ；１１．００ 実施例１３：Ｎ−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジンを用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝１３７〜１３８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ）
，２．９９（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．
２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１６４９，１５１４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．３６，Ｈ；７．７０，Ｎ；１１．８９ 分析値Ｃ；７１．１９，Ｈ；７．７０，Ｎ；１１．７７ 実施例１４：Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（２−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミド Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド（５．０ｇ）のジクロロメタン（３
１ｍｌ）溶液に四塩化チタン（１７ｍｌ）を０〜５℃で３０分かけて加えた。こ
れにジクロロメチルメチルエーテル（８．４ｍｌ）を０〜５℃で３０分かけて加
えた。この反応液を室温で３時間攪拌した後、氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出した（２００ｍｌ×２）。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ
−（２−（４−ホルミルフェニル）エチル）アセトアミドとＮ−（２−（２−ホ
ルミルフェニル）エチル）アセトアミドを約８：１で含有する混合物（１．４ｇ
）を淡褐色油状物質として得た。

この混合物（１．４ｇ）のエタノール（７．３ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（０．５６ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。その後、２Ｎ塩酸（約
２０ｍｌ）を１０℃以下で加えた。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した（２５０ｍｌ×２）。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水（
２００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール：クロロホルム＝３：１：１２）にて精製
して、Ｎ−（２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）アセトアミドとＮ
−（２−（２−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）アセトアミドを約８：１で
含有する混合物（０．５８ｇ）を黄色油状物質として得た。

この混合物（０．５８ｇ）とチオニルクロリド（０．３０ｍｌ）のジクロロメ
タン（１５ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）にて精製して、標
記化合物とＮ−（２−（２−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミドを約
８：１で含有する混合物（０．４０ｇ）を白色結晶として得た。

さらに、上記と同様の方法によって標記化合物とＮ−（２−（２−クロロメチ
ルフェニル）エチル）アセトアミドを約８：１で含有する白色結晶（０．７０ｇ
）を得た後、先の結晶（０．４０ｇ）と合わせて酢酸エチル−イソプロピルエー
テル−ヘキサンの混液から再結晶することにより、標記化合物（０．５８ｇ）を
白色結晶として得た。融点＝８６〜８８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ
），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，１６３３，１５４３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２１１（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．４１，Ｈ；６．６７，Ｎ；６．６２ 分析値Ｃ；６２．３４，Ｈ；６．８０，Ｎ；６．７０ （２）Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）エチル）アセトアミド 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（２−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミド
を用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１１７〜１１８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），３．２
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．９
Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８４（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，３３０２，１６４７，１５３５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３７（（Ｍ−１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７４．７４，Ｈ；８．０６，Ｎ；１２．４５ 分析値Ｃ；７４．４９，Ｈ；８．０５，Ｎ；１２．４０ 実施例１５：Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）プロピル）アセトアミド・１／４水和物の合成 （１）Ｎ−（３−（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトアミド Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド（１０．１４ｇ）のジクロロメタ
ン（１３０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２８ｍｌ）を５〜７℃で３０分かけて加
えた。これにジクロロメチルメチルエーテル（１８ｍｌ）のジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液を５〜８℃で３０分かけて加えた。この反応液を室温で３時間攪拌
した後、氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した（５００ｍｌ
×２）。クロロホルム層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→メタノール：クロロホルム＝３：９７）
にて精製して、Ｎ−（３−（４−ホルミルフェニル）プロピル）アセトアミドと
Ｎ−（３−（２−ホルミルフェニル）プロピル）アセトアミドを約６：１で含有
する混合物（１０．８５ｇ）を黄色油状物質として得た。

この混合物（１０．８５ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に水素化ホウ素
ナトリウム（２．０ｇ）を５℃で１５分かけて加えた。室温で１時間攪拌した後
、２Ｎ塩酸（約２０ｍｌ）を１０℃以下で加えた。この混合物を水（３００ｍｌ
）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（２５０ｍｌ×２）。酢酸エチル層を飽和重
曹水（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝４：９６）にて精製して、Ｎ−
（３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル）アセトアミドとＮ−（３−
（２−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル）アセトアミドを約６：１で含有す
る混合物（４．３６ｇ）を白色結晶として得た。

この混合物（１．４２８ｇ）とチオニルクロリド（０．６０ｍｌ）のクロロホ
ルム（５０ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝３
：９７）にて精製して、標記化合物とＮ−（３−（２−クロロメチルフェニル）
プロピル）アセトアミドを約６：１で含有する混合物（１．２６ｇ）を白色結晶
として得た。この結晶（０．９８ｇ）を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するこ
とにより、標記化合物（０．２３ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝８９〜９０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈ
ｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２
７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４，５６（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，１６３９，１５５１ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２２６（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．８５，Ｈ；７．１４，Ｎ；６．２１ 分析値Ｃ；６３．６９，Ｈ；７．１７，Ｎ；６．２０ （２）Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）プロピル）アセトアミド・１／４水和物 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（３−（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトアミ
ドを用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白色結晶として得た
。融点＝１１７〜１１８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈ
ｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６２（６Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），３．５３
（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ），７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，２９４１，１６４１，１６０１，１５３７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５１（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７４．２３，Ｈ；８．３５，Ｎ；１１．８０ 分析値Ｃ；７４．２７，Ｈ；８．２６，Ｎ；１１．８９ 実施例１６：Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）
フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）Ｎ−フェニルメチルアセトアミド ベンジルアミン（９８．１ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に水酸化ナ
トリウム（４４ｇ）の水溶液（２００ｍｌ）を加え、更に撹拌しながら塩化アセ
チル（７８ｍｌ）を１５〜２０℃で１時間かけて加えた。この反応液を室温で３
０分撹拌した後、クロロホルムにて抽出した（１００ｍｌ×２）。クロロホルム
層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して白色固体（
１６０ｇ）を得た。得られた固体をヘキサン：酢酸エチル（２：１，７５０ｍｌ
）にて結晶化することにより、標記化合物（１２５．７ｇ）を白色結晶として得
た。融点＝６１〜６２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２０−７．３５（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，１６４５，１５５２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１４９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７２．４６，Ｈ；７．４３，Ｎ；９．３９ 分析値Ｃ；７２．４０，Ｈ；７．３２，Ｎ；９．３５ （２）Ｎ−［（４−アセチルフェニル）メチル］アセトアミド 塩化アルミニウム（２２．３ｇ）のジクロロエタン（４０ｍｌ）懸濁液に塩化
アセチル（７．１ｍｌ）を加えた。これにＮ−フェニルメチルアセトアミド（１
０ｇ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を１０〜１５℃で２０分かけて加えた
。この反応液を室温で６時間撹拌した後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出した（１００ｍｌ×３）。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒褐色油状物質（１５．５ｇ）
を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、標記化合物（６．
４８ｇ）を黒褐色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）
，４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．
３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１９１（Ｍ^＋） （３）Ｎ−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝アセトアミド
Ｎ−［（４−アセチルフェニル）メチル］アセトアミド（６．１ｇ）のメタノ
ール（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）を加えた
。この反応液を５〜７℃で２時間撹拌した後、２％塩酸を加え酢酸エチルにて抽
出した（１００ｍｌ×３）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（６．３ｇ）を得た。得られた
褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム
：メタノール＝９：１）にて精製することにより、標記化合物（５．９８ｇ）を
淡褐色油状物質として得た。融点＝６１〜６２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９７（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９７１，１６５１，１５５６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） （４）Ｎ−｛［４−（１−クロロエチル）フェニル］メチル｝アセトアミド Ｎ−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］メチル｝アセトアミド（５
．７ｇ）、塩化チオニル（２．６ｍｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を１．
５時間加熱還流した。溶媒を留去して褐色油状物質（６．７ｇ）を得た。得られ
た褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、標記化合物（５．５ｇ）
を淡褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
０１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド・２塩酸塩 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−｛［４−（１−クロロエチル）フェニル］メチル｝アセトア
ミドを用い反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオキサンで処理すること
によって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２３３〜２３５℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ
），３．６５−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
，４．５１（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．６Ｈｚ
），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｍ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９６，３０６１，２３９７，１６６８，１５４２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３３７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６１．４６，Ｈ；７．１２，Ｎ；１０．２４ 分析値Ｃ；６１．４１，Ｈ；７．２０，Ｎ；１０．３２ 実施例１７：Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−（（４−フェニルピペラジン−１
−イル）メチル）フェニル）メチル）アセトアミド １／５水和物の合成 （１）４−ニトロメシチレンカルボン酸 無水クロム酸（４０ｇ）の酢酸（４５０ｍｌ）溶液にニトロメシチレン（２０
ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を６５〜７０℃で２０分かけて加えた。この反応液
を６５〜７０℃で３時間３０分攪拌した後、イソプロピルアルコール（４５ｍｌ
）を加えて、さらに５０℃で３０分攪拌した。この反応液に水を加えて全量を５
００ｍｌとした後、氷冷した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（１３ｇ）を
淡緑色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３７（６Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６８，２９３０，１６９６，１６０２，１５３５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１９５（Ｍ^＋） （２）４−ニトロメシチレンカルボン酸エチル ４−ニトロメシチレンカルボン酸（１３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に
２８％塩酸−エタノール（５０ｍｌ）溶液を加え、２時間加熱還流した。この反
応液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製して、
標記化合物（７．７ｇ）を淡褐色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．３５
（６Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７７，２９９８，１７２５，１６０６，１５２４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２３（Ｍ^＋） （３）４−アミノメシチレンカルボン酸エチル ４−ニトロメシチレンカルボン酸エチル（７．７ｇ）の酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、水素気流下、３時間３０分攪
拌した。反応液から触媒を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水にて洗浄した。無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物（６．６ｇ）を淡褐色
結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２０
（６Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ
），７．６６（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５０６，３３９８，１６９２，１６２７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） （４）４−シアノメシチレンカルボン酸エチル ４−アミノメシチレンカルボン酸エチル（６．６ｇ）の濃塩酸（５０ｍｌ）溶
液に、亜硫酸ナトリウム（２．６ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を０〜５℃にて３０
分かけて加え、０℃にて１時間攪拌した。この反応溶液に炭酸ナトリウムを加え
て中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。シアン化銅（６．８ｇ）の
水（１００ｍｌ）溶液にシアン化カリウム（１８ｇ）を加え、０℃にて３０分攪
拌した後、０〜５℃にて上記反応溶液を加え、さらに０℃にて１時間攪拌した。
この反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、標記化合物（５．５ｇ）を淡褐色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．５７
（６Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５６，２２２２，１７１６，１５８５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２０３（Ｍ^＋） （５）４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジルアルコール 水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
溶液に、４−シアノメシチレンカルボン酸エチル（２．９ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）溶液を０℃にて加え、６時間加熱還流した。この反応溶液に氷
冷下、５０％（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン水を加え、室温にて３０分攪拌した
。セライトにて反応溶液から触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をメ
タノール−イソプロピルエーテルから再結晶して、標記化合物（５．５ｇ）を白
色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３９（６Ｈ
，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９４，２９２７，２８５８，１６４７，１５５４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１６４（Ｍ^＋） （６）Ｎ−（（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル）ア
セトアミド ４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジルアルコール（２．３ｇ）の酢酸
エチル（７０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．０ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を
加えた。この溶液に氷冷下、塩化アセチル（０．９５ｍｌ）を加え、室温にて１
時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール
−酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（２．０ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１９３．５〜１９４．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ）
，４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．２７（
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０６（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，２９５１，１６３２，１５３７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） （７）Ｎ−（（４−クロロメチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル）アセト
アミド Ｎ−（（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル）アセト
アミド（１．０ｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．
８８ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。この反応溶液を水に注ぎ、酢酸エ
チルにて抽出した。重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶して、標記化合物（１．０ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１９３〜１９４．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ）
，４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２６（
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０６（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４，１６３３，１５３８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ^＋） （８）Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２，６−ジメ
チルフェニルメチル）アセトアミド・１／５水和物 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（（４−クロロメチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル
）アセトアミドを用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白色結
晶として得た。融点＝１５９〜１６０．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ）
，２．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．
３，１．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．０
４（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９，２９５２，１６００，１５４６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７４．４１，Ｈ；８．３５，Ｎ；１１．８３ 分析値Ｃ；７４．６３，Ｈ；８．３２，Ｎ；１１．７９ 実施例１８：Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
メチル）−２，６−ジメチルフェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１７の（８）において１−フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジンを用いて同様に反応・処理することによって標記化
合物を白色結晶として得た。融点＝１６３〜１６４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９８（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ）
，２．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８３−６．９８（４Ｈ，ｍ）
，７．０３（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，２９４７，１６４５，１５３１ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．５２，Ｈ；７．６４，Ｎ；１１．３７ 分析値Ｃ；７１．２２，Ｈ；７．７１，Ｎ；１１．２８ 実施例１９：Ｎ−（４−（１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（（４−（１−クロロエチル）フェニル）メチル）アセトア
ミドを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジンを用い反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオキサンで処理するこ
とによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２２０〜２２３℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．９０（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０
（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．１０（４Ｈ，
ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１１．８１（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，３２５３，２９８３，２４０４，１６６８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．００，Ｈ；７．０９，Ｎ；９．５４ 分析値Ｃ；６０．０７，Ｈ；７．１９，Ｎ；９．６１ 実施例２０：Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様に反応・処理することによって
標記化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝９４〜９５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝５．２８，４．６２Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４，６
Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．
７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７３−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０７，２９３９，２８２１，１６４５，１５５６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．８４，Ｈ；６．４５，Ｎ；１１．６９ 分析値Ｃ；６６．８４，Ｈ；６．４３，Ｎ；１１．６６ 実施例２１：Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル−３−ニトロ安息香酸メチル 発煙硝酸（７０ｍｌ）と濃硫酸（７０ｍｌ）の混合物（混酸）に、４−アセト
アミドメチル安息香酸メチル（５４ｇ）を７〜１５℃で１．５時間かけて加えた
。この反応液を室温で１時間撹拌した後、氷水（６００ｍｌ）に注ぎクロロホル
ムにて抽出した（３００ｍｌ×３）。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（７５ｇ）
を得た。得られた黄色油状物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて結晶化し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１、６００ｍｌ）から再結晶することにより、標記化合物
（４５．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１００〜１０２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）
，４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｍ），７．７６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ
），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８０，１７３５，１６４８，１５３３，１４３４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２５３（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５２．３８，Ｈ；４．８０，Ｎ；１１．１１ 分析値Ｃ；５２．３３，Ｈ；４．７９，Ｎ；１１．１１ （２）Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニルメチル）アセトアミド ４−アセトアミドメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２０ｇ）と水素化ホウ
素リチウム（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を４０〜５０
℃で２．５時間撹拌した。この反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した（１００ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（１５．５ｇ）を得た。得られた
黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム
：メタノール＝９：１）にて精製して淡褐色固体（１３．５ｇ）を得た。得られ
た固体を酢酸エチル／エタノール／ヘキサン（３０：２：５）にて結晶化するこ
とにより、標記化合物（１２ｇ）を黄白色結晶として得た。

融点＝１３３〜１３５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．４７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０，１６５６，１５５８，１５２９ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２２５（（Ｍ＋１）^＋） （３）Ｎ−（４−クロロメチル−２−ニトロフェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニルメチル）アセトアミド（９
．１ｇ）、トリエチルアミン（６．２ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（０
．９９ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
溶液に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニル クロリド（８．５ｇ）を加え、室温で
３時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（１５．５ｇ）を得た。得られた黄色油状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）にて精製して標記化合物（１２ｇ）を淡褐色固体（７．８ｇ）と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：２４３（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチル−２−ニトロフェニルメチル）アセトアミド（１．４
ｇ）、フェニルピペラジン（０．８ｍｌ）および炭酸カリウム（０．６ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応液を水（
１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色固体を得た。得られた淡
黄色固体を酢酸エチルにて結晶化することにより標記化合物（１．３ｇ）を淡黄
白色結晶として得た。融点＝１３５〜１３６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６
０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４
．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５１，３０８０，２８２３，１６４１，１５９９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．２０，Ｈ；６．５７，Ｎ；１５．２１ 分析値Ｃ；６５．１７，Ｈ；６．５８，Ｎ；１５．１２ 実施例２２：Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド（０．５ｇ）および含水ラネーニッケル（０．５ｇ
）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．７ｍｌ）を室温で
滴下して、１時間加熱還流した。ラネーニッケルをセライト濾過により除去した
後、溶媒を留去して白色固体（０．４８ｇ）を得た。得られた白色固体をヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１，１００ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物
（４５．５ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１４８〜１４９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），４
．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９−６．９３（３Ｈ，ｍ），７
．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，３２３９，２８０９，１６２３，１５２３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３３８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９８，Ｈ；７．７４，Ｎ；１６．５５ 分析値Ｃ；７０．８５，Ｈ；７．７７，Ｎ；１６．３３ 実施例２３：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）−２−ニトロフェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例２１の（４）においてフェニルピペラジンの代わりに（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いることによって標記化合物を黄色結晶とし
て得た。融点＝１１２〜１１４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４
．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．
００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５３，２８３１，１６３９，１５６２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３８６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．１６，Ｈ；６．００，Ｎ；１４．５０ 分析値Ｃ；６１．８０，Ｈ；５．９７，Ｎ；１４．１３ 実施例２４：Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例２２においてＮ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ニトロフェニ
ルメチル）アセトアミドを用いることによって標記化合物を黄白色結晶として得
た。融点＝１６３〜１６４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），４
．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），
６．８９−６．９５（３Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），８．２１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，３２４１，２８３６，１６２６，１５１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．３９，Ｈ；７．０７，Ｎ；１５．７２ 分析値Ｃ；６７．５６，Ｈ；７．１４，Ｎ；１５．５９ 実施例２５：Ｎ−（２−アセトアミド−４−（（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（１．６５ｇ）、無水酢酸（０．
５２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ
）溶液を３時間加熱還流した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去して褐色油状物質を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精
製して淡褐色固体（１．５ｇ）を得た。この淡褐色固体を酢酸エチルにて結晶化
することにより標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１４５
〜１４６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，
ｓ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３
．４７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８８−６．
９８（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
），９．８２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２８１９，１６７３，１６２６，１５８７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３９８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．３１，Ｈ；６．８３，Ｎ；１４．０６ 分析値Ｃ；６６．０６，Ｈ；６．７８，Ｎ；１３．９４ 実施例２６：Ｎ−（２−クロロ−４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（２１３ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）に、Ｎ−（２−アミノ−
４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（１．１ｇ）の濃塩酸（５ｍｌ）溶液を氷冷下で加え、
同温で４０分間撹拌した。この反応液を塩化第一銅（１８３ｍｇ）の濃塩酸（２
ｍｌ）溶液に１０分間かけて加え、室温で２時間撹拌した。この反応液を水酸化
ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して緑色油状物質（１．４ｇ）
を得た。得られた緑色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して淡褐色固体（０．９ｇ
）を得た。この淡褐色固体を酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより標
記化合物（０．７５ｇ）を黄色結晶として得た。

融点＝１４１〜１４２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４
．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．
９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１
Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７，２８２７，１６５３，１５５４，１５１２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．９１，Ｈ；６．１７，Ｎ；１１．１８ 分析値Ｃ；６３．８５，Ｈ；６．１６，Ｎ；１１．２３ 実施例２７：Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）４−（（４−クロロメチルフェニル）メチル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン １−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の水溶液（１００ｍｌ）
に水酸化ナトリウム（１０ｇ）水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して白色の固体（約２０ｇ）を得た。この固体（１−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン）、α，α‘−ジクロロ−ｐ−キシレン（２０．０ｇ）および
炭酸カリウムのジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を７５℃で２時間攪拌
した。氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（４００ｍｌ×２）
。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：３）にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することに
より標記化合物（１０．６６ｇ）を白色結晶として得た。融点＝８１〜８３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．
１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，
ｓ），６．９０（４Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４７，２８３９，２７７３，１５１４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３１８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．８１，Ｈ；６．３２，Ｎ；８．７９ 分析値Ｃ；６７．８０，Ｈ；６．３４，Ｎ；８．７５ （２）２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル
）フェニル）アセトニトリル ４−（（４−クロロメチルフェニル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン（１０．０ｇ）、青酸ナトリウム（１．７２ｇ）、および触媒量の
ヨウ化ナトリウムのジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を７０℃で３時間攪
拌した。氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（３００ｍｌ×２
）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：２）にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すること
により標記化合物（６．５０ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１１１〜１１
３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．
１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，
ｓ），６．８９（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４６，２８１６，２７７５，２２４８，１５１４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２９１（（Ｍ−Ｆ）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７３．７６，Ｈ；６．５２，Ｎ；１３．５８ 分析値Ｃ；７３．９８，Ｈ；６．５２，Ｎ；１３．５２ （３）Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（０．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）溶液に、２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメ
チル）フェニル）アセトニトリル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ
）溶液を５〜１０℃にて加え、４時間加熱還流した。この反応溶液に氷冷下飽和
硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。不溶物を濾去し、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝３：１；メタノール：クロロホルム＝１：９その後１：６）にて精製
することにより、４−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−１−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン（０．５９ｇ）を得た。この化合物のジクロロメタン
溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）と無水酢酸（０．２１ｍ
ｌ）を加えて室温で１０分放置した後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出した（１００ｍｌ×２）。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶することにより標記化合物（４１６ｍｇ）を淡褐色結晶として得た
。融点＝１２１〜１２３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４（２
Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９２，２８１９，１６４７，１５１４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７０．８１，Ｈ；７．４１，Ｎ；１１．６８ 実施例２８：Ｎ−（２−ブロモ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（３８７ｍｇ）の水溶液（４ｍｌ）に、Ｎ−（２−アミノ−
４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（２．０ｇ）の４８％臭化水素酸（１０ｍｌ）溶液を氷
冷下加え、同温で４５分間撹拌した。この反応液を臭化第一銅（４８３ｍｇ）の
４８％臭化水素酸（６ｍｌ）溶液に１５分間かけて加え、室温で５時間撹拌した
。この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、セライト濾過した後、酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
、溶媒を留去して褐色油状物質（１．７ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて精製して褐色油状物質（１．４ｇ）を得た。この褐色油状物質を酢
酸エチル−ヘキサンにて結晶化し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する
ことにより標記化合物（０．９ｇ）を黄白色結晶として得た。融点＝１４９〜１
５０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４
．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．
９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１
Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９，２８２７，１６５３，１５５０，１５１２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：４２０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５７．１５，Ｈ；５．５２，Ｎ；１０．００ 分析値Ｃ；５６．９２，Ｈ；５．３９，Ｎ；９．９２ 実施例２９：Ｎ−（３−ニトロ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 二塩酸塩 １／２
水和物の合成 （１）４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル 濃硫酸（５０ｍｌ）にｐ−トルニトリル（５０ｇ）を氷冷下加え、同温にて発
煙硝酸（３８ｍｌ）を１時間かけて加えた。反応液を氷水（７００ｇ）に注ぎ、
析出した結晶を濾過し、得られた結晶を水で洗浄することにより黄白色結晶（９
０ｇ）を得た。この黄白色結晶をエタノール：水（９：１）から再結晶すること
により標記化合物（６１ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１０２〜１０３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８
．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８８，２２３５，１６１６，１５２５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５９．２６，Ｈ；３．７３，Ｎ；１７．２８ 分析値Ｃ；５９．０５，Ｈ；３．５３，Ｎ；１６．８６ （２）４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾニトリル ４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（３０ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド（３７ｇ）、アゾビスイソブチロニトリル（３．１ｇ）の四塩化炭素（３００
ｍｌ）溶液を８時間加熱還流した。反応液に水（１００ｍｌ）を加えクロロホル
ムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後
減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶することにより標記化合物（２３．７ｇ）を淡黄色結晶として
得た。融点＝８５〜８９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：４．９６（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８
．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８２，２２３５，１６１４，１５３０ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；３９．８６，Ｈ；２．０９，Ｎ；１１．６２ 分析値Ｃ；４０．６４，Ｈ；２．１５，Ｎ；１１．８５ （３）Ｎ−（４−ブロモメチル−３−ニトロフェニルメチル）アセトアミド ４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾニトリル（２５．７ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５０ｍｌ）溶液にボラン−メチルスルフィドコンプレックスの２．０
Ｍテトラヒドロフラン溶液（５９ｍｌ）を加え、４．５時間加熱還流した。反応
液に塩酸−メタノールを加え１．５時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去して
褐色油状物質を得た。得られた褐色油状物質を酢酸エチルにて結晶化することに
より、黄白色結晶を得た。得られた黄白色結晶、無水酢酸（１２．１ｍｌ）、水
（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合溶液中に水酸化ナトリウム
（１２．８ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で２．５時間攪拌した
。反応液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
することにより標記化合物（２１．４ｇ）を褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ）
，４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），
７．９６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２８７（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（３−ニトロ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 二塩酸塩 １／２水和物 Ｎ−（４−ブロモメチル−３−ニトロフェニルメチル）アセトアミド（２１ｇ
）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（２０．４ｇ）および炭
酸カリウム（４０．４ｇ）のジメチルホルミアミド（２００ｍｌ）溶液を８５℃
で８．５時間撹拌した。反応液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去して褐色油状物質（３７ｇ）を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製することに
より褐色油状物質（１５．５ｇ）を得た。この褐色油状物質（１．０ｇ）のエタ
ノール（２０ｍｌ）溶液中、１Ｍ塩酸−エーテル（６．５ｍｌ）を加えて、減圧
下溶媒を留去した。これをエタノール−酢酸エチルにて結晶化することにより標
記化合物（１．１ｇ）を淡褐色結晶として得た。

融点＝２０２−２０４℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５
０（８Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ
），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），
７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｔ
，５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５５，２３３７，２１５７，１６２７，１５３７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２４１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５１．２９，Ｈ；５．６０，Ｎ；１１．９６ 分析値Ｃ；５１．５６，Ｈ；５．５８，Ｎ；１１．９１ 実施例３０：Ｎ−（３−アミノ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（３−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド（１４．５ｇ）および含水ラネーニッケル（５．０
ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン−水和物（１８．２ｍｌ）
を室温で滴下して、４時間加熱還流した。ラネーニッケルをセライト濾過により
除去した後、溶媒を留去して褐色油状物質（１８．０ｇ）を得た。得られた褐色
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）にて精製することにより褐色油状物質（１１．６ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をヘキサン：酢酸エチル（２：１）にて結晶化するこ
とにより、標記化合物（７．４ｇ）を黄白色結晶として得た。

融点＝１３１〜１３２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８６（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５
５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），４
．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），
６．８８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），８．２０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０５，２８１９，１６２５，１５１２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．３９，Ｈ；７．０７，Ｎ；１５．７２ 分析値Ｃ；６７．０６，Ｈ；７．１９，Ｎ；１５．４０ 実施例３１：Ｎ−（３−クロロ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ２塩酸塩 １／２
水和物の合成 亜硝酸ナトリウム（２１３ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）に、Ｎ−（３−アミノ−
４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（１．０ｇ）の濃塩酸（５ｍｌ）溶液を氷冷下加え、同
温で１時間撹拌した。この反応液を塩化第一銅（１６７ｍｇ）の濃塩酸（３ｍｌ
）溶液に加え、室温で３時間撹拌した。この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（１．４ｇ）を得た。得られた褐
色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝１０：１）にて精製して褐色油状物質（１．２ｇ）を得た。この褐
色油状物質をエタノール中１Ｍ塩酸−エーテル（１０ｍｌ）で処理し、減圧下濃
縮することにより褐色固体を得た。得られた褐色固体を酢酸エチル−エタノール
にて結晶化することにより標記化合物（０．７ｇ）を淡黄色結晶として得た。融
点＝２００〜２０５℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５
０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．９０−５．１０（２Ｈ，ｍ），６．
９５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８２，２４９３，２４４３，２４１８，２０６３，１６７
６，１５４２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３７６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５２．４７，Ｈ；５．７２，Ｎ；９．１８ 分析値Ｃ；５２．７６，Ｈ；５．５７，Ｎ；９．５８ 実施例３２：Ｎ−（３−ブロモ−４−（（（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（２９０ｍｇ）の水溶液（３ｍｌ）に、Ｎ−（３−アミノ−
４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（１．５ｇ）の４８％臭化水素酸（８ｍｌ）溶液を氷冷
下加え、同温で４５分間撹拌した。この反応液を臭化第一銅（３６２ｍｇ）の４
８％臭化水素酸（４ｍｌ）溶液に１５分間かけて加え、室温で４．５時間撹拌し
た。この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、セライト濾過した後、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して褐色固体物質（１．８ｇ）を得た。得られた褐色固体物質を
酢酸エチルにて結晶化することにより標記化合物（１．３ｇ）を黄色結晶として
得た。融点＝１２５〜１２７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８８（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６
０（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．
９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ
），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０４，２８２３，１６４９，１５０８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：４２０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５７．１５，Ｈ；５．５２，Ｎ；１０．００ 分析値Ｃ；５７．１５，Ｈ；５．５４，Ｎ；１０．０５ 実施例３３：Ｎ−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに（４−ニトロフェ
ニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を黄
色結晶として得た。融点＝１５１．５〜１５３．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．４２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ
），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７７
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０７，２９２２，２８４８，１６４１，１５４０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．２０，Ｈ；６．５７，Ｎ；１５．２１ 分析値Ｃ；６５．０６，Ｈ；６．５８，Ｎ；１５．１９ 実施例３４：Ｎ−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ３塩酸塩 ３／２水和物の合成 Ｎ−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド（６．１ｇ）とラネーニッケル（０．６ｇ）のエタ
ノール（１６６ｍｌ）溶液にヒドラジン・１水和物（４ｍｌ）を２℃〜３℃、３
０分かけて滴下した。この溶液を室温にて１時間、次に３５℃で３０分間撹拌し
、続けて５０℃にて６時間４０分加熱攪拌した。この溶液に再びヒドラジン・１
水和物（４ｍｌ）を加え、さらに５０℃にて８時間加熱攪拌した。反応液をセラ
イトで濾過し、濾液を減圧濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して紫色
固体（５．０ｇ）を得た。得られた固体にメタノールと塩酸を加え減圧下乾固し
た。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標記化合
物（１．３ｇ）を紫色結晶として得た。

融点＝１９８〜２００℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．４
０（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
，７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），１０．３０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，３２７８，２９８５，２８４６，１６２６，１５６
０ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５０．５９，Ｈ；６．８６，Ｎ；１１．８０ 分析値Ｃ；５０．６２，Ｈ；６．６９，Ｎ；１１．７９ 実施例３５：Ｎ−（４−（（４−（４−アセトアミドフェニル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド（１．８ｇ）と炭酸カリウム（３．１ｇ）の水（
５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合溶液に、塩化アセチル（０．４３ｍ
ｌ）を室温下、１０分かけて滴下した。この溶液を室温にて４時間攪拌した。反
応液を飽和食塩水に注下し、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して紫色固体（５．０
ｇ）を得た。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝９：１）に付し、淡褐色固体を得た。この固体をメタノール−
水から再結晶することにより、標記化合物（０．７５ｇ）を淡赤色結晶として得
た。融点＝２２５〜２２６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，
ｓ），２．４６−２．５１（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（４Ｈ，ｍ），３
．４８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２９３３，２８１９，１６５５，１５１６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３８０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６９．４５，Ｈ；７．４２，Ｎ；１４．７３ 分析値Ｃ；６９．１９，Ｈ；７．４８，Ｎ；１４．６８ 実施例３６：Ｎ−（４−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 Ｎ−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド（２．０ｇ）の塩化メチレン（２７ｍｌ）溶液に
、三臭化ホウ素（２．２ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を−７０℃にて
１５分かけて滴下した。この溶液を徐々に昇温し、室温にて一晩放置した。反応
液を氷水に注下し、４０℃にて３０分攪拌した。反応後、水酸化ナトリウム水溶
液を加え中和した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（１．６ｇ）を得た。得られた固体をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝８：１）に付し
、淡褐色固体（１．４ｇ）を得た。この固体をメタノールに溶解し、１Ｍ−塩酸
エーテル溶液で塩酸塩とした。溶媒を留去して、メタノール−エーテルから再結
晶することにより標記化合物（０．８１ｇ）を白色結晶として得た。融点＝２１
８〜２２０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．８
０（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ
），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ
．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，２９８７，２６２８，１６３７，１５５２，１５１
７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５８．２５，Ｈ；６．６０，Ｎ；１０．１９ 分析値Ｃ；５７．８８，Ｈ；６．７１，Ｎ；９．９０ 実施例３７：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンの
合成 １−アセチルピペラジン（４８ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、
２，５−ジフルオロニトロベンゼン（５０ｇ）と炭酸カリウム（４４ｇ）を加え
、５時間加熱還流した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標
記化合物（８８ｇ）を赤色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０３（
４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２８，４．６２Ｈｚ），３．７６
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２８，４．６２Ｈｚ），７．１７−７．３１（２Ｈ，ｍ
），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９１，３．３０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８７，２９１８，２８３５，１６３３，１５８３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２６７（Ｍ^＋） （２）１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンの合成 １−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン（１０
ｇ）に１．２Ｎ−塩酸（１９０ｍｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応液を
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して赤色油状物質を得た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ヘキ
サンにて結晶化し、標記化合物（５．６ｇ）を赤色固体として得た。融点＝８５
〜８７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９６−３．０４（８Ｈ，ｍ），７．１５−
７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，２９５４，２８１５，１５２０，１４５６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５３．３３，Ｈ；５．３７，Ｎ；１８．６６ 分析値Ｃ；５３．４４，Ｈ；５．４０，Ｎ；１８．４７ （３）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによ
って標記化合物を白色結晶として得た。融点＝９４．５〜９６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，
ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７
．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２
．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７７，２９４３，２８２１，１６４５，１５２９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３８６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．１６，Ｈ；６．００，Ｎ；１４．５０ 分析値Ｃ；６２．１５，Ｈ；５．９０，Ｎ；１４．４０ 実施例３８：Ｎ−（４−（（４−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例３４において、Ｎ−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（
４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝１３９〜１４０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ
．ｓ），５．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．
１１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３６−６．４４（
２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ），７．２４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４４，３３０２，２８２９，１６６２，１５６０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．３９，Ｈ；７．０７，Ｎ；１５．７２ 分析値Ｃ；６７．３４，Ｈ；７．０８，Ｎ；１５．６４ 実施例３９：Ｎ−（４−（（４−（２−アセチルアミノ−４−フルオロフェニル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例３５において、Ｎ−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（
４−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を白色結晶として得た。融点＝１４８〜１４９．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）
，２．６１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．
５７（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．１１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，
２．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４８，２９３５，２８２９，１６６０，１６０３，１５５
２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３９８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．３１，Ｈ；６．８３，Ｎ；１４．１６ 分析値Ｃ；６６．３１，Ｈ；６．９２，Ｎ；１３．８７ 実施例４０：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４
水和物の合成 （１）４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンの合成 水素化ナトリウム（１．３ｇ）のジメチルホルミアミド（１０ｍｌ）の懸濁液
に氷冷下５−フルオロ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ）のジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。この溶液にヨウ化メチ
ル（２．０ｍｌ）を加え、一晩放置した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して赤色固体を得た。この固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
に付し、標記化合物（４．３ｇ）を黄色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），６．６９−６．８２（
２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，２．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２４，３０８６，２９９４，１６２４，１５８７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１７１（Ｍ^＋） （２）４−フルオロ−２−メトキシアニリンの合成 ４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（４．２ｇ）のエタノール（５０
ｍｌ）溶液に室温にてラネーニッケル（０．４ｇ）を加えた。この溶液に氷冷下
、ヒドラジン・１水和物（６ｍｌ）を滴下し室温にて１時間攪拌した。反応液を
セライトで濾過し、溶媒を留去して油状物質を得た。油状物質を水に注下し、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標記化合
物（３．１ｇ）を褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（３Ｈ
，ｓ），６．４５−６．６４（３Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５２，３３６９，２９６４，１６１２，１５１４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１４１（Ｍ^＋） （３）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合
成 ４−フルオロ−２−メトキシアニリン（３．０ｇ）のオルトキシレン（５０ｍ
ｌ）溶液にビス（２−クロロエチル）アミン・塩酸塩（３．８ｇ）を加え、１３
時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、イソプロピルエーテルにて洗浄した。水
層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。これをメタノールに溶解し濃塩酸を加
えて濃縮した。この濃縮溶液にテトラヒドロフランを加えて、標記化合物（３．
１ｇ）を淡紫色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（
３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，３．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．
９Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５２，２９９７，２８０８，１６２５，１５１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２１０（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４水和物
の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を
行うことによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２２８〜２２９．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２
０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４
．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
，６．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．８７−６．９５（２
Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｂｒ
．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，２３６８，１６６４，１６２４，１５３９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５６．１９，Ｈ；６．４０，Ｎ；９．３６ 分析値Ｃ；５６．０４，Ｈ；６．６６，Ｎ；９．３５ 実施例４１：Ｎ−（４−（（４−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−エトキシ−４−フルオロニトロベンゼンの合成 エタノール（４．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液にトリフェ
ニルホスフィン（１３ｇ）と５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０ｇ）の
テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に氷冷下で、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（１０ｍｌ）を加えて室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、シイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾去後、さらに減圧
濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）に付し、黄色油状物質を得た。この油状物質に酢酸エチル
加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃
縮することにより標記化合物（９．６ｇ）を黄色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．
１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６７−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．９
２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，２．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１８５（Ｍ^＋） （２）２−エトキシ−４−フルオロアニリンの合成 実施例４０の（２）において、４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンの
代わりに２−エトキシ−４−フルオロニトロベンゼンを用いて同様の反応・処理
を行うことによって標記化合物を黒色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．
５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２７−
６．６４（３Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５４８，３３６９，２９８１，１６１８，１５１２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１５５（Ｍ^＋） （３）１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合
成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メトキシアニリンの代わりに
２−エトキシ−４−フルオロアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによ
って標記化合物を紫色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
３．２０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７
１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．６Ｈｚ），９．５
１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３９，２９９７，２８４１，１６２４，１５２１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−（（４−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−エトキ
シ−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を
行うことによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。

融点＝１０８〜１０９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
０２（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０４（４Ｈ，ｂｒ．
ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５４−６
．６０（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．
２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２３，３２６１，２９２９，１６３７，１６０２，１５６
０ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３８５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．５５，Ｈ；７．３２，Ｎ；１０．９０ 分析値Ｃ；６８．２４，Ｈ；７．３５，Ｎ；１０．７０ 実施例４２：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１
／４酢酸エチルの合成 （１）４−フルオロ−２−イソプロポキシニトロベンゼンの合成 実施例４１の（１）において、エタノールの代わりにイソプロピルアルコール
を用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を橙色油状物質として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．
６３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６５−６．７９（２Ｈ，ｍ
），７．４５−７．９０（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９１，２９８３，１６２０，１５８９ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１９９（Ｍ^＋） （２）４−フルオロ−２−イソプロポキシアニリンの合成 実施例４０の（２）において、４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンの
代わりに４−フルオロ−２−イソプロポキシニトロベンゼンを用いて同様の反応
・処理を行うことによって標記化合物を黒色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．
４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
６．４４−６．６５（３Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，３３７３，２９８０，１６１４，１５８９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１６９（Ｍ^＋） （３）１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン・２塩酸
塩の合成 実施例４０の（３）おいて４−フルオロ−２−メトキシアニリンの代りに４−
フルオロ−２−イソプロポキシアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことに
よって標記化合物を紫色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
３．２５（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
），６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１１，２．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ）
，９．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４２，２９８３，２９２５，１６２６，１５２２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２３８（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１／４酢
酸エチルの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロ−２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・
処理を行うことによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２１１．５〜２１３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３
（４Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｓ）
，４．６４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ），６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４３（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，３２８０，２９３１，１６４５，１６０３，１５４
１ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３９９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．３６，Ｈ；７．１７，Ｎ；９．６４ 分析値Ｃ；６２．９４，Ｈ；７．２６，Ｎ；９．１７ 実施例４３：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／
２水和物の合成 （１）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンの
合成 １−アセチルピペラジン（２０ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、２
，５−ジフルオロニトロベンゼン（２５ｇ）と炭酸カリウム（２２ｇ）を加え、
室温にて４時間半加熱還流した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した
。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去して赤色油状物質を得た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルにて結晶
化することにより、標記化合物（３６ｇ）を赤色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０１（
４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．７７（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），７．１６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．
５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．３Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０８８，２９３１，１６４１，１５８３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２６７（Ｍ^＋） （２）１−アセトアミド−４−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例４０の（２）において、４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンの
代わりに１−アセトアミド−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色固体とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８４（
４Ｈ，ｍ），３．５７−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
４．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３１−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８５−７
．５８（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，３３１９，２９６０，１６２６，１５０６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２３７（Ｍ^＋） （３）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ンの合成 １−アセチル−４−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ピペラジン（２５
ｇ）と濃硫酸（４２ｍｌ）の水（２１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウ
ム（１３ｇ）の水（４６ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて４時間撹拌した後、室温
にてさらに６時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性とし、塩化アセチルを滴下して室温にて３０分撹拌した。この溶液をセライト
にて濾過し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１
）に付し、黒色固体を得た。この固体を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、標記化合物（０．６６ｇ）を淡褐色固体として得た。融
点＝１８３〜１８５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８６（
４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．７８（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２
．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．０５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０，２９１６，１６３０，１６０１，１５０２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２３８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．４９，Ｈ；６．３５，Ｎ；１１．７６ 分析値Ｃ；６０．７１，Ｈ；６．２７，Ｎ；１１．８０ （４）１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の
合成 １−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（
０．６４ｇ）を１．２Ｎ−塩酸水溶液（１６ｍｌ）に溶解し、７日間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮して淡褐色固体を得た。この固体をメタノール−酢酸エチ
ルから再結晶することにより、標記化合物（０．６５ｇ）を淡褐色結晶として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．２９（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３３（
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．８
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ）
，９．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，３０１６，２９９５，１６２８，１６０８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１６９（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／２水和
物の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理
を行うことによって標記化合物を淡赤色結晶として得た。

融点＝２５５〜２５７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．３
７（９Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ
），６．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１１，２．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ）
，７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４６，３０８９，２８８５，１６１８，１５９７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５４．６７，Ｈ；６．１９，Ｎ；９．５６ 分析値Ｃ；５４．９０，Ｈ；６．２６，Ｎ；９．４７ 実施例４４：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合成
実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メトキシアニリンの代わりに
２−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２０３〜２０４．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１９（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，５．９
Ｈｚ），７．１７−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（１Ｈ，ｍ），
９．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，２９５６，２８２３，１６７２，１５６９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２１４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；４７．８３，Ｈ；５．２２，Ｎ；１１．１６ 分析値Ｃ；４７．５８，Ｈ；５．２５，Ｎ；１１．１２ （２）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−クロロ
−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行
うことによって標記化合物を淡赤色結晶として得た。

融点＝２５５〜２５７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，
ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
６．８９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６
Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７７，２９４９，２８２１，１６３３，１５５６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．９１，Ｈ；６．１７，Ｎ；１１．１８ 分析値Ｃ；６３．７６，Ｈ；６．２６，Ｎ；１１．０７ 実施例４５：Ｎ−（４−（（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メトキシアニリンの代わりに
２−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２０８〜２１０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．１７（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．
３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），９．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４５，２７９６，２７２５，１７４１，１５９１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２５８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；４０．６３，Ｈ；４．４３，Ｎ；９．４８ 分析値Ｃ；４０．９９，Ｈ；４．５４，Ｎ；９．２２ （２）Ｎ−（４−（（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ブロモ
−４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行
うことによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。

融点＝２３１〜２３５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３
８（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２８，２９７９，２９５８，１７５３，１６６８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：４１９（Ｍ^＋−１） 元素分析： 計算値Ｃ；４８．７０，Ｈ；５．１１，Ｎ；８．５２ 分析値Ｃ；４８．６７，Ｈ；５．１９，Ｎ；８．４７ 実施例４６：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メトキシアニリンの代わりに
４−フルオロ−２−メチルアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２５８〜２６０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．４５（８Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．４Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７−７
．１０（３Ｈ，ｍ），９．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３００７，２９２５，２７９２，１６２２，１５９３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１９４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；４９．４５，Ｈ；６．４１，Ｎ；１０．４９ 分析値Ｃ；４９．２３，Ｈ；６．５１，Ｎ；１０．５１ （２）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロ−２−メチルフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行
うことによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝１１５〜１１７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）
，２．５８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．
５６（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），６．７８−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８，２９４９，２８２１，１６５１，１５５２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７０．６４，Ｈ；７．４４，Ｎ；１１．６１ 実施例４７：Ｎ−（４−（（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩の合成 ２，４，６−トリフルオロアニリン（４．４ｇ）とビス（２−クロロエチル）
アミン・塩酸塩（６．４ｇ）の水（４．２ｍｌ）溶液に、加熱還流下、炭酸ナト
リウム（３．８ｇ）の水（８．９ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下し、さらに５時
間半加熱還流した。反応液に水酸化ナトリウム（３．６ｇ）の水溶液（８．９ｍ
ｌ）を加え、さらに２時間半加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して濃褐色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）に付し、標記化合物（０．６１
ｇ）を淡褐色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０３（
２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９
．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０５，２９５４，２８４６，１６３３，１５９４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２１６（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２，４，６
−トリフルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行
うことによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝２３５〜２４０℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．３
１（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．５
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５９，２９２６，２８５６，１６３５，１５９８ｃｍ^−１
元素分析： 計算値Ｃ；５３．３４，Ｈ；５．３７，Ｎ；９．３３ 分析値Ｃ；５３．３５，Ｈ；５．５９，Ｎ；９．３４ 実施例４８：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）４−クロロメチルアセトフェノンの合成 ４−クロロメチルベンゾイルクロリド（４０ｇ）とトリスアセチルアセトナト
鉄（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭化メ
チルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）（７０ｍｌ）を滴下し、０
℃にて２時間撹拌した。反応液を水に注下し、セライトで濾過した。セライトを
酢酸エチルで洗浄し、濾液を合して酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒赤色油
状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝９：１次いで酢酸エチル）に付し、標記化合物（１９ｇ）を淡
褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ）
，７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３００５，２９６４，１６８３，１６０９，１５７４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１６８（Ｍ^＋） （２）１−（４−クロロメチルフェニル）エタノールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液に氷冷下
、４−クロロメチルアセトフェノン（２２ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液を
滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して淡褐色物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、標記化合物（１７ｇ）を無色油
状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．
５９（２Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７３（４Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０，２９７４，１５１３，１４４５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１７０（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミドの合成 １−（４−クロロメチルフェニル）エタノール（１７ｇ）のアセトニトリル（
１０２ｍｌ）溶液に氷冷下、濃硫酸（５．７ｍｌ）を滴下し、０℃にて３時間半
撹拌し、次いで一晩放置した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して白色固体を得た。この固体を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶することにより、標記化合物（１７ｇ）を白色
結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
，６．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７，３０６１，２９７８，１６３１，１５４０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジンを、およびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）ア
セトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセト
アミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝１０１〜１０３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９９（３Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１
１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），５．１３
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，６．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．８３−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５５，２９４３，２８１６，１６４５，１５０７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７０．８８，Ｈ；７．５１，Ｎ；１１．７９ 実施例４９：Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を、およびＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル
）エチル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって
標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１０９〜１１１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９９（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７４−６
．９４（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５１，２９４６，２８１１，１６４４，１５０５ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．５４，Ｈ；６．７５，Ｎ；１１．２５ 分析値Ｃ；６７．３８，Ｈ；６．８０，Ｎ；１１．２１ 実施例５０：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエタノールの合成 ４−クロロメチルベンゾイルクロリド（４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０
０ｍｌ）溶液に氷冷下、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶
液）（７０ｍｌ）を滴下し、０℃にて４時間半撹拌した。反応液を塩化アンモニ
ウム水溶液に注下し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９
：１）に付し、橙色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、標記化合物（１０ｇ）
を淡褐色油状物質として得た。融点＝１０１〜１０３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ）
，７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７，２９７６，２９３２，１６７７，１６１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１８４（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトア
ミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチルフェニル）エタノール
の代わりに１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエタノールを用いて
同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色物質として得た。融点
＝１０１〜１０３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ）
，４．５６（２Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，３０７４，２９７４，１６５８，１５５３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル
）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝１１０〜１１１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ
），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６，２．０Ｈｚ），７．３
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，２９２３，２８１０，１６５９，１６０１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７５．１８，Ｈ；８．３２，Ｎ；１１．９６ 分析値Ｃ；７５．１０，Ｈ；８．２８，Ｎ；１１．８７ 実施例５１：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジンを、およびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）ア
セトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエ
チル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝１０４．５〜１０６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ
），６．８３−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
，７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，３００２，２８１１，１６５８，１５４９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．５２，Ｈ；７．６４，Ｎ；１１．３７ 分析値Ｃ；７１．４３，Ｈ；７．６５，Ｎ；１１．２５ 実施例５２：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド・塩酸
塩・１／４水和物の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を、およびＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル
）−１−メチルエチル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行う
ことによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。

融点＝２４０．５〜２４２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，
ｓ），３．２１−３．４１（８Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ
），６．８０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），１１．６（
１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８７，２９７６，２４６８，１６４５，１５９６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３８７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６１．６８，Ｈ；６．７１，Ｎ；９．８１ 分析値Ｃ；６１．４２，Ｈ；６．６２，Ｎ；９．６５ 実施例５３：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）プロピル）アセトアミドの合成 （１）（４−クロロメチルフェニル）エチルケトンの合成 実施例４８の（１）において、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロ
フラン溶液）の代わりに臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、エーテル溶液）を用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡黄色物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．
００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，２９３９，１７１６，１６８７，１５７４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１８２（Ｍ^＋） （２）１−（４−クロロメチルフェニル）プロパノールの合成 実施例４８の（２）において、４−クロロメチルアセトフェノンの代わりに（
４−クロロメチルフェニル）エチルケトンを用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を無色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
６５−１．８９（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７１，２９６４，２９３３，１６１４，１５１４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１８４（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチルフェニル）エタノール
の代わりに１−（４−クロロメチルフェニル）プロパノールを用いて同様の反応
・処理を行うことによって標記化合物を白色物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
７０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），
４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９９，２９６４，２９３３，１６３９，１５５３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトア
ミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結晶とし
て得た。融点＝１０９〜１１０．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ），１．７４−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．６０（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４
．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．
３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０，２９２４，２８１２，１６４９，１５４０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７５．１８，Ｈ；８．３２，Ｎ；１１．９６ 分析値Ｃ；７５．００，Ｈ；８．４１，Ｎ；１１．８６ 実施例５４：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジンを、およびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）ア
セトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセ
トアミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡
褐色結晶として得た。融点＝１１３〜１１４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ），１．７４−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．６０（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４
．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．
３Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８３−６．９９（４Ｈ
，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０８，２９６０，２８１１，１６４７，１５１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．５２，Ｈ；７．６４，Ｎ；１１．３７ 分析値Ｃ；７１．４８，Ｈ；７．７５，Ｎ；１１．３５ 実施例５５：Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジンを、およびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチ
ル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）プロピル
）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合
物を淡褐色結晶として得た。融点＝１３７〜１３８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
７４−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ），３．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ
），４．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１６，２９４６，２８２８，１６４７，１５０８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３８７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．２０，Ｈ；７．０２，Ｎ；１０．８４ 分析値Ｃ；６８．２６，Ｈ；７．０８，Ｎ；１０．７９ 実施例５６：Ｎ−（１−エチル−１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−クロロメチルフェニル）−１−エチルプロパノールの合成 実施例５０の（１）において、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロ
フラン溶液）の代わりに臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、エーテル溶液）を用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を褐色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ），１．７３−１．９３（４Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３６（４
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７３，２９６８，２９３７，１６１２，１５１１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１８３（Ｍ^＋−Ｅｔ） （２）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−エチルプロピル）アセト
アミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチルフェニル）エタノール
の代わりに１−（４−クロロメチルフェニル）−１−エチルプロパノールを用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色油状物質として得た
。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ），１．９１−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），４．５７（２
Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７
．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２９７９，２９６６，１６４４，１５５１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２５４（Ｍ^＋＋１） （３）Ｎ−（１−エチル−１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−エチルプロピ
ル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白
色結晶として得た。融点＝１３９〜１４０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ），１．９３−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．６１（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４
．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８４（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
１−７．３３（６Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９，２９７３，２８２７，１６４８，１６０２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７５．９５，Ｈ；８．７６，Ｎ；１１．０７ 分析値Ｃ；７５．９６，Ｈ；８．９６，Ｎ；１０．９２ 実施例５７：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）１−フェニルシクロプロパンカルボン酸 メチルエステルの合成 １−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９．８ｇ）のメタノール（１２１ｍ
ｌ）溶液に濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に炭酸カ
リウム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物（８．５ｇ）を無色油状物質とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈ
ｚ），１．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ
），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５９，２９５３，１７２４，１６０３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１７６（Ｍ^＋） （２）１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸 メチルエ
ステルの合成 １−フェニルシクロプロパンカルボン酸 メチルエステル（８．５ｇ）の塩化
メチレン（７０ｍｌ）溶液に氷冷下、四塩化チタン（８．０ｍｌ）を加えた。こ
の溶液に氷冷下、塩化メトキシメチル（５．５ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ
）溶液を滴下し、室温にて５時間撹拌した後、一晩放置した。反応液を水に注下
し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色油状
物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン
：酢酸エチル＝４：１）に付し、標記化合物（７．９ｇ）を無色油状物質として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．５８−
１．６４（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３
３（４Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３０１６，２９５４，１７１７，１６０４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ^＋） （３）１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロパンカルボン酸 メチルエステルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸 メチルエステルを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡
黄色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，３．３Ｈ
ｚ），１．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，３．３Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈ
ｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．３２
（６Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４，２９２３，１７１３，１６０１ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５０（Ｍ^＋） （４）（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルシクロ
プロパンカルボン酸の合成 １−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シク
ロプロパンカルボン酸 メチルエステル（１．９ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）
とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム・１水
和物（０．４６ｇ）を加えて４時間加熱還流した。反応液に塩酸を加えて中和し
、減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物（１．２ｇ）を
淡褐色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．
４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７３（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．２９（６Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３４，２８２２，１６９７，１６００ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３６（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルシクロプロ
パンカルボン酸（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）のテトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）溶液に氷冷下、クロル炭酸エチル（０．２９ｍｌ）を加え
、０℃にて１時間２０分撹拌した。この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム（０．
２ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を加え３０分撹拌した後、一晩放置した。反応液を水
に注下し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。これをベンゼン
（２０ｍｌ）に溶解し４０分加熱還流した。反応液を氷冷し、臭化メチルマグネ
シウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）（０．９３ｍｌ）を滴下し、室温にて
１時間撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して無色油状
物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：メタノール＝２０：１）に付し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶することにより、標記化合物（０．５２ｇ）を
白色結晶として得た。融点＝１２９〜１３９．５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．９９（３Ｈ
，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．０９−７．３２（６Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０８，２８２４，１６５８，１６０３，１５１７ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３４９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７５．６１，Ｈ；７．９９，Ｎ；１２．０５ 分析値Ｃ；７５．３６，Ｈ；７．７９，Ｎ；１１．８５ 実施例５８：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）エチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４水和物の合成 （１）Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド １−フェニルエチルアミン（１０．４５ｇ）とトリエチルアミン（１４．４ｍ
ｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（９．０ｍｌ）を
滴下した。この溶液を室温にて５時間攪拌した。反応液を氷水（２００ｍｌ）に
注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去して得られた残渣を室温で３時間放置した。得られた素結晶をヘキサン
で数回洗浄し、標記化合物（１４．０ｇ）を白色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９５（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ），６．１
０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８２，３０６２，２９７９，１６４５，１５５２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）エチル）アセトアミド Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド（５．０ｇ）のジクロロメタン（１
００ｍｌ）溶液に四塩化チタン（１６．７ｍｌ）を５℃以下で３０分かけて滴下
した。これにジクロロメチルメチルエーテル（１４．１ｍｌ）のジクロロメタン
（３０ｍｌ）溶液を５℃以下で３０分かけて滴下した。２５℃で３時間、室温で
１２時間、さらに２５℃で３時間攪拌した後、氷水（８００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和重曹水（５００ｍｌ）および飽和食塩水（５
００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１：３）にて精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を無色油状物質と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
０１（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），６．０
４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：１９１（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）エチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４水和物 Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）エチル）アセトアミド（０．３２ｇ）と
水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１
時間攪拌した。２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えて反応を止めた後、反応液を氷水（１
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和重曹水（５００ｍｌ
）および飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：５，その後１：４）にて精製し、Ｎ−
（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ）
を無色油状物質として得た。得られたＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ）とチオニルクロリド（０．０５０ｍｌ
）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を６０℃で１時間攪拌した。これを酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈した後、飽和重曹水（１００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分取
した。水層をさらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した後、先の有機層と合わ
せた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
酢酸エチルのみ）にて精製し、Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル
）アセトアミド（９２ｍｇ）を黄色結晶性物質として得た。

実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに、ここで得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エ
チル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行い、さらに１Ｍの塩酸のエー
テル溶液で処理することによって標記化合物（４０ｍｇ）を白色結晶として得た
。融点＝１９６〜２００℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３４（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，
ｓ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），
４．３４（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．
４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３７，３２４４，３０５５，２９８７，１６３９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３３７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．７９，Ｈ；７．１７，Ｎ；１０．１３ 分析値Ｃ；６０．６９，Ｈ；７．２７，Ｎ；９．８４ 実施例５９：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）（４−アジドメチルフェニル）メチルケトン 実施例４８の（１）で得られた４−クロロメチルアセトフェノン（８．８ｇ）
とアジ化ナトリウムのジメチルホルムアミド（５２ｍｌ）溶液を５０℃で３時間
攪拌した。反応液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物（８．６１ｇ）を黄色油状物質とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ）
，７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：２１０２，１６８４，１６０８ｃｍ^−１ （２）Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルメチル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍ
ｌ）懸濁液に（４−アジドメチルフェニル）メチルケトン（８．１８ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を５℃以下で３０分かけて滴下した。３０℃
で２時間攪拌した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて１時間攪
拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に溶
解した。これに無水酢酸（４．８ｍｌ）を激しく攪拌しながら、１０−１５℃で
１０分かけて滴下した。室温で１時間攪拌した後、有機層を分離した。水層をさ
らに酢酸エチルにて抽出し、先の有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９
７，その後５：９５）にて精製し、標記化合物（５．３７ｇ）をやや褐色の油状
物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
，７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９６，２９７２，２８２１，１６５３，１５５６ｃｍ^−
１ ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルメチル）アセトアミド（５．２
６ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液にチオニルクロリド（２．１ｍｌ）のク
ロロホルム（１０ｍｌ）溶液を５℃以下で２０分かけて滴下した。３０℃で１時
間攪拌した後、飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝４：９６）にて精製
し、標記化合物（４．０８ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝５８〜６２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，１６４９，１５４７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２１１（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．４１，Ｈ；６．６７，Ｎ；６．６２ 分析値Ｃ；６２．６８，Ｈ；６．８１，Ｎ；６．５９ （４）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
）エチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニル
メチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物
を白色結晶として得た。融点＝１２８〜１３０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８６−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２３，２８１８，１６５１，１５３５，１５１０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７１．０９，Ｈ；７．４１，Ｎ；１１．７４ 実施例６０：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチルエチ
ル）アセトアミド Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド（５
０．０ｇ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．３
ｇ）を５℃以下で３０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸（
６０ｍｌ）を加えた。常法により処理して得られた素結晶をエタノールから再結
晶することにより、標記化合物（４２．１７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝
１４６〜１４９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５２（６Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２１（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）−１−メチルエチル）
アセトアミド Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−メチルエチル）
アセトアミドを実施例５９の（３）と同様にクロル化することにより、標記化合
物を白色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６７（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（４Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２３９（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フ
ェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこ
とによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝１５６〜１５７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５６（４Ｈ，ｍ
），３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ），６．８７
−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２７，２８１８，１６５９，１５４７，１５１２ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３８３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７２．０３，Ｈ；７．８８，Ｎ；１０．９６ 分析値Ｃ；７１．９０，Ｈ；７．９９，Ｎ；１０．７６ 実施例６１：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの
合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチ
ルフェニルメチル）アセトアミドの代わりに、実施例６０の（２）で得られたＮ
−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトア
ミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白色の無定形固
体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５７（４Ｈ，ｍ
），２．９３（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９２
−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９７５，２８２１，１６５９，１５４７，１５０
８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：４０１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．８０，Ｈ；７．２８，Ｎ；１０．４７ 分析値Ｃ；６８．７６，Ｈ；７．３８，Ｎ；１０．２８ 実施例６２：Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ
チル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに、実施例１０３の（２）で得られたＮ−（１−（４−（１−ク
ロロエチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用いて同様の反応
・処理を行うことによって標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝１６９〜１７１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５８（４Ｈ，ｍ
），３．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ
） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８６，２９７４，２８２３，１６５５，１６０３ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７５．５８，Ｈ；８．５５，Ｎ；１１．５０ 分析値Ｃ；７５．２８，Ｈ；８．６０，Ｎ；１１．４１ 実施例６３：Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 上記実施例と同様に反応・処理することにより、標記化合物を得た。融点＝９
６〜９７℃ 実施例６４：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 上記実施例と同様に反応・処理することにより、標記化合物を得た。融点＝１
３４〜１３５℃ 実施例６５：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに実施例７５の（２）で得られた１−（４−クロロメチルフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸メチルを用い、さらにフェニルピペラジンの代わ
りに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて、同様の反応
・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５８−
１．６２（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１３
（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．
９８（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６８（Ｍ^＋） （２）１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成 １−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２．２６ｇ）をエタノール（１
８ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４９ｇ）の水（４．６ｍｌ）溶液を
加え、７０℃で２時間加熱した。溶媒を留去し、水（２００ｍｌ）を加え溶解し
た。塩酸を加えて中和後、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記
化合物（１．７３ｇ）を白色結晶として得た。融点＝７４〜７７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．５７−
１．６５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１２
（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．
２２−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５４（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 １−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．７３ｇ）の水（１．７ｍｌ）の懸
濁液にアセトン（７ｍｌ）を加えて溶解した。氷冷下、トリエチルアミン（０．
７５ｍｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を加え、クロロ炭酸エチル（０．５６ｍ
ｌ）のアセトン（４ｍｌ）溶液を１５分で滴下し、０℃にて３０分撹拌した。こ
の溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム（０．４８ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を１０分
で滴下し、３０分間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエ
ーテルにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て油状物を得た。これをトルエン（１７ｍｌ）に溶解し、１００℃で１時間加熱
した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチルマグネシウム（１Ｍ、ジエチルエーテル溶
液）（４．３ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を塩化アンモニウ
ム水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０
０：１）にて精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶することに
より、標記化合物（０．５２ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２４〜１２６
℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３６（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６２（４Ｈ，ｍ），
３．０８−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．５１および３．５４（２Ｈ，ｓおよびｓ
），６．０９および６．１２（１Ｈ，ｓおよびｓ），６．８３−６．９８（４Ｈ
，ｍ），７．１０−７．３２（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．９１，Ｈ；７．１３，Ｎ；１１．４４ 分析値Ｃ；７１．５７，Ｈ；７．２３，Ｎ；１１．４１ 実施例６６：Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに実施例７５の（２）で得られた１−（４−クロロメチルフェニ
ル）シクロプロパンカルボン酸メチルを用い、さらにフェニルピペラジンの代わ
りに１−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の
反応・処理を行うことにより、標記化合物を橙色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１１−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５８−
１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６
（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．７４−６．
９４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３８６（Ｍ^＋） （２）１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の合成 実施例６５の（２）において、１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの
代わりに１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを用いて同様の反応
・処理を行うことにり、標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝７０〜７４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５７−
１．６５（２Ｈ，ｍ），２．８１（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．０５（４Ｈ，ｍ
），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．７３−７．３６（８Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：３７２（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例６５の（３）において、１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わり
に１−（４−（（４−（２、４−フジルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸を用いて同様の反応・処理を行う
ことにより、標記化合物を白色結晶として得た。

融点＝１２４〜１２５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３２（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６３（４Ｈ，ｍ），
３．００−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．５２および３．５５（２Ｈ，ｓおよびｓ
），６．１１および６．１３（１Ｈ，ｓおよびｓ），６．７５−６．９３（３Ｈ
，ｍ），７．０９−７．３２（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３８５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．５５，Ｈ；６．５４，Ｎ；１０．９０ 分析値Ｃ；６８．５０，Ｈ；６．６１，Ｎ；１０．９６ 実施例６７：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例６５の（３）において、１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わり
に１−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を淡黄色結晶として得た。融点＝９４〜９５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４および１．３３−１．３６（４Ｈ，ｓ
およびｍ），１．９６および１．９７（３Ｈ，ｓおよびｓ），６．３６（１Ｈ，
ｂｒ．ｓ），７．１３−７．３５（５Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１７５（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合
成 実施例１６の（２）において、Ｎ−フェニルメチルアセトアミドの代わりにＮ
−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行
うことにより標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２８〜１３１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３および１．４６（４Ｈ，ｓおよびｓ）
，１．９６および２．０２（３Ｈ，ｓおよびｓ），２．５６および２．５９（３
Ｈ，ｓおよびｓ），６．２６および６．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓおよびｂｒ．ｓ）
，７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９３（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２１７（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロプロピル）
アセトアミドの合成 実施例１６の（３）において、Ｎ−（（４−アセチルフェニル）メチル）アセ
トアミドの代わりにＮ−（１−（４−アセチルフェニル）シクロプロピル）アセ
トアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白色結晶と
して得た。融点＝１１４〜１１６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５および１．３５（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ），１．４６および１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚおよび
ｓ），１．８７および１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚおよびｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ），１．９７および１．９８（３Ｈ，ｓおよびｓ），４．８２−４．９０
（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１１−７．３５（４Ｈ，ｍ）
． ＭＳ（ＥＩ）：２１９（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）シクロプロピル）アセ
トアミドの合成 実施例１６の（４）において、Ｎ−（（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル
）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１０４〜１０７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５および１．３５−１．３８（４Ｈ，ｓ
およびｍ），１．８１および１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚおよびｓ），
１．９８（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２５およ
び６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓおよびｂｒ．ｓ），７．１１−７．４０（４Ｈ，ｍ
）． ＭＳ（ＥＩ）：２３７（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）シクロプロ
ピル）アセトアミドを用い、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１４９〜１５０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３５−１．３９（
４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．０
５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．
１４（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．３０（４
Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３８１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７２．４１，Ｈ；７．４０，Ｎ；１１．０１ 分析値Ｃ；７２．３３，Ｈ；７．３９，Ｎ；１０．９４ 実施例６８：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１水
和物の合成 （１）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリルの合成 ６０％水素化ナトリウム（５０ｇ）とテトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）の懸
濁液を４０℃に加熱し、４−メチルフェニルアセトニトリル（７４．５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（７５ｍｌ）の溶液を３０分で滴下した。４０℃で３０分攪拌
後、ヨウ化メチル（７８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の溶液を３０
分で滴下した。４０℃で１時間攪拌後、反応液を水（２０００ｍｌ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留にて精製することにより、標
記化合物（８３．６６ｇ）を無色油状物として得た。

沸点＝８８〜９１℃／４ｍｍＨｇ^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）
，７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１５９（Ｍ^＋） （２）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸の合成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニトリル（５３．６１ｇ）
水酸化ナトリウム（４０．４ｇ）、ジエチレングリコール（１６０．８ｍｌ）、
水（６０．６ｍｌ）の溶液を１８時間還流した。反応液を水（３０００ｍｌ）に
注ぎ、濃塩酸（９０ｍｌ）を加え、生じた結晶を濾別することにより、標記化合
物（６０．０ｇ）を淡褐色結晶として得た。融点＝７８〜８１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
，７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１７８（Ｍ^＋） （３）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの合成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸（６０．０ｇ）、硫酸
（０．６ｍｌ）、メタノール（３００ｍｌ）の溶液を１９時間還流した。溶媒を
留去し、水（２００ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去し、標記化合物（６
１．５２ｇ）を淡褐色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）
，３．６４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１９２（Ｍ^＋） （４）２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの合
成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル（５８．５ｇ）
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５４．２ｇ）、過酸化ベンゾイル（１．２ｇ）、
四塩化炭素（３００ｍｌ）の溶液を４０分還流した。冷却後、反応液を濾過した
。濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去し、２−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチル（８０．０ｇ）を淡褐色油状物として得た。この油状物のジ
メチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２１．１４ｇ）を
加え、８０℃で４０分攪拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製することにより、
標記化合物（４８．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）
，４．３１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３７（４Ｈ，ｍ）． （５）２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの合
成 ２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル（４８．
１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４
８０ｍｌ）および水（２４ｍｌ）の混合溶液を３０分還流した。溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム
：メタノール＝１０：１，クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１
：０．３）にて精製することにより、標記化合物（２９．４ｇ）を淡黄色油状物
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５７（６Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）
，３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３２（４Ｈ，
ｍ）． （６）２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチ
ルの合成 ２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル（２９．
４ｇ）とトリエチルアミン（２３．８ｍｌ）のジクロロエタン（３００ｍｌ）溶
液に、５℃にて塩化アセチル（１１．１ｍｌ）を３０分で滴下し、室温で３０分
撹拌した。反応液を水に注ぎ、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１，酢酸エチル）
にて精製することにより、標記化合物（２３．４７ｇ）を淡黄色油状物として得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ）
，３．６３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２１−
７．３１（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２４９（Ｍ^＋） （７）２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸の合
成 ２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル
（２３．４７ｇ）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（７．
５３ｇ）の水（９４ｍｌ）溶液を加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し
、濃塩酸を加え、生じた結晶を濾別することにより、標記化合物（１４．０ｇ）
を淡黄色結晶として得た。融点＝１６６〜１６９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４５（６Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，
ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），
１２．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２３５（Ｍ^＋） （８）Ｎ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）
フェニルメチル）アセトアミドの合成 ２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸（１４
ｇ）のアセトン（４０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合溶液に
氷冷下、トリエチルアミン（８．７５ｍｌ）を加え、クロロ炭酸エチル（６．７
６ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、０℃にて１５分撹拌した
。この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム（４．２６ｇ）の水（２８ｍｌ）溶液を
１０分で滴下し、３０分間撹拌した。反応液を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後，溶媒を留去した。得られた油状物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、
８０℃で２時間加熱した。この溶液にベンジルアルコール（６．７７ｍｌ）を加
え、８０℃で４２時間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコールを加え結晶化
させることにより、標記化合物（１４．６２ｇ）を白色結晶として得た。融点＝
１３２−１３５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５１（６Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，
ｓ），４．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｍ），７．１
４−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２６−８．３０
（１Ｈ，ｂｒ）． （９）Ｎ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトア
ミドの合成 Ｎ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド（９．５７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）とクロロ
ホルム（２００ｍｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、水素
ガスを導入しながら、５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去す
ることにより、標記化合物（５．８ｇ）を淡黄色無定型固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６３（６Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，
ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒ），
８．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）． （１０）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ
酢酸エチルの合成 ４−フルオロアニリン（１０ｇ）とブロモ酢酸エチル（３１．５６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（１２０ｍｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３１．０９ｇ）を加
え、８０℃にて１時間３０分攪拌した。さらにブロモ酢酸エチル（１３．５ｇ）
と炭酸カリウム（６．２２ｇ）を追加し、３時間攪拌した。反応液を水（５００
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１，酢酸エチル）にて精製
することにより、標記化合物（１３．５１ｇ）を黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．
１０（２Ｈ，ｓ），４．２０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５１−６．６
１（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２８３（Ｍ^＋） （１１）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニルアミン
の合成 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノ酢酸エ
チル（１３．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ
素リチウム（４．１５ｇ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を水（３
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去することにより、標記化合物（９．
２ｇ）を黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．４２−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．７１−
３．７４（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５６−６．６４（２
Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１９９（Ｍ^＋） （１２）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−フルオロフェニルアミンの合
成 Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−フルオロフェニルアミン（９．
２ｇ）の塩化メチレン（９２ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（７．１ｍｌ
）を１０分で滴下し、室温にて１時間攪拌した。さらに反応液を１時間３０分還
流した後、重曹水に注いでアルカリ性とし、有機層を分離した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）にて精製することにより、標記化合物（４．８８ｇ）を橙色油状物と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５６−３．７０（８Ｈ，ｍ），６．６０−
６．６７（２Ｈ，ｍ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ）． （１３）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１水和物
の合成 Ｎ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド
（１．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリン
（１．５ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．
１２ｇ）およびヨウ化カリウム（２．５０ｇ）を加え、８０℃で２４時間攪拌し
た。反応液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１
）にて精製した。これをエタノール中１Ｍ塩酸−エーテルで処理することにより
、標記化合物（０．３３ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１７９〜１８１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７および１．８９（９Ｈ，ｓおよび
ｓ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３
．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．
９５−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５７．３９，Ｈ；７．０１，Ｎ；９．１３ 分析値Ｃ；５７．６３，Ｈ；６．９６，Ｎ；９．１９ 実施例６９：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミ
ジル）ピペラジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセ
トアミドの代わりに実施例６６の（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチ
ルフェニル）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２４〜１２６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．８４（３Ｈ，ｓ），２．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４７（２
Ｈ，ｓ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝７．３，７．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２７（
４Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，１６４３，１５８７，１５４７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．２３，Ｈ；７．４２，Ｎ；２０．６３ 分析値Ｃ；６７．１８，Ｈ；７．５０，Ｎ；２０．５２ 実施例７０：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）シクロプロ
ピル）アセトアミドを用い、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミジ
ル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を白色結晶として得た。融点＝１２４〜１２５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．４１（
４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．３
３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８１（４Ｈ，ｍ），６．１０および
６．１６（１Ｈ，ｓおよびｓ），６．４２−６．４６（１Ｈ，ｍ），７．０８−
７．３０（４Ｈ，ｍ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６９．０１，Ｈ；７．４５，Ｎ；１９．１６ 分析値Ｃ；６８．９７，Ｈ；７．４７，Ｎ；１９．０５ 実施例７１：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロピル）アセトアミド
の合成 Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド（５．０ｇ）の塩化メチレ
ン（３５ｍｌ）溶液に氷冷下、四塩化チタン（６．２６ｍｌ）を加えた。この溶
液に氷冷下、塩化メトキシメチル（４．３３ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液を１０分で滴下し、室温にて１４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロ
ロホルム（５０ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物
（３．７１ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２４〜１２７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５および１．３７（４Ｈ，ｓおよびｓ）
，１．９８（３Ｈ，ｓ），４．５４および４．５７（２Ｈ，ｓおよびｓ），６．
１７−６．２８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３６（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２３（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロピル）ア
セトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミジル）ピ
ペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を
白色結晶として得た。融点＝１４５〜１４６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３６（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５１（４Ｈ，ｍ），
３．４９および３．５２（２Ｈ，ｓおよびｓ），３．７９−３．８４（４Ｈ，ｍ
），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．
３２（４Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．３５，Ｈ；７．１７，Ｎ；１９．９３ 分析値Ｃ；６８．３０，Ｈ；７．０７，Ｎ；１９．７７ 実施例７２：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル安息香酸 ４−（アミノメチル）安息香酸（２０．４６ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）
溶液に水酸化ナトリウム（１２ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、更に無水酢酸
（１４ｍｌ）を５〜７℃で加えた。この反応液を室温で１時間撹拌した後、１０
％塩酸で酸性にし、酢酸エチル：エタノール（１０：１）にて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色
固体（２７．２ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル：エタノール（１：１，
５００ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（１６．７ｇ）を白色結晶
として得た。融点＝２００〜２０２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｍ），１２．８４（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８，１６９１，１６４６，１５３９ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．１７，Ｈ；５．７４，Ｎ；７．２５ 分析値Ｃ；６２．０１，Ｈ；５．７１，Ｎ；７．２１ （２）４−アセトアミドメチル安息香酸メチル ４−アセトアミドメチル安息香酸（４．０ｇ）を０．５％塩化水素−メタノー
ル溶液（１００ｍｌ）に溶解した。この反応液を４０℃で３．５時間撹拌した後
、氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄
色固体（４．３ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて結晶化
することにより、標記化合物（３．２ｇ）を淡黄白色結晶として得た。融点＝１
１０〜１１１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，
ｓ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７７，１７２７，１６４３，１５５６ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．７６，Ｈ；６．３２，Ｎ；６．７６ 分析値Ｃ；６３．７６，Ｈ；６．３８，Ｎ；６．７６ （３）Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ
）懸濁液に４−アセトアミドメチル安息香酸メチル（３．１ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。この反応液を室温で１．５時間撹拌
した後、飽和硫酸ナトリウム水（７ｍｌ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌し
た。沈殿物を濾別し、溶媒を留去して標記化合物（２．８ｇ）を白色固体として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８６（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
），８．３０（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：１７９（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．５ｇ）のク
ロロホルム（５０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．７３ｍｌ）を加え、１時間加
熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて結晶化することによ
り標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１１６〜１１８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．
２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１９７（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１５．０ｇ）、１−
（２−ピリミジル）ピペラジン２塩酸塩（１９．８ｇ）および炭酸カリウム（４
２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液を８０℃で８．５時間撹
拌した。反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状
物質（２４．０ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して淡
褐色油状物質（１８．７ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質を酢酸エチル：ヘ
キサン（５：１，１００ｍｌ）にて結晶化した後、この結晶を酢酸エチル：ヘキ
サン（１０：１，１００ｍｌ）から再結晶することにより、標記化合物（１２．
８ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２０〜１２１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４
２（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７３（４Ｈ，ｍ），４
．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
，７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９２，２７９２，１６５１，１５８７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３２５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．４４，Ｈ；７．１２，Ｎ；２１．５２ 分析値Ｃ；６６．４８，Ｈ；７．１９，Ｎ；２１．７２ 実施例７３：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ２塩酸塩 １水和物の合成 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド（５．１ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に
１Ｍ塩化水素−エーテル（４０ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去することにより
淡褐色固体物質（７．２ｇ）を得た。得られた淡褐色固体物質を酢酸エチル／エ
タノールで結晶化および再結晶を行うことにより、標記化合物（３．８ｇ）を白
色結晶として得た。融点＝１９４〜１９５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１
０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ
，ｍ），４．２５−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（２Ｈ，ｍ），
５．２０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７
．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７，３２９０，１６２７，１５４４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３２５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５１．９３，Ｈ；６．５４，Ｎ；１６．８２ 分析値Ｃ；５２．２６，Ｈ；６．４０，Ｎ；１６．８６ 実施例７４：２−（４−（４−（アミノメチル）フェニルメチル）ピペラジン−
１−イル）ピリミジンの合成 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド（４．０ｇ）を１０％塩酸（５０ｍｌ）に溶解
し、１２．５時間加熱還流した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロ
ピルエーテルにて結晶化することにより、標記化合物（２．２ｇ）を淡黄色結晶
として得た。融点＝７０〜７２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．７
０−３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７３（
６Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２３−７．３０（４
Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５８，２９３９，２８１７，１５８５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２８３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．８１，Ｈ；７．４７，Ｎ；２４．７１ 分析値Ｃ；６７．５２，Ｈ；７．４２，Ｎ；２４．１２ 実施例７５：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）プロピオンアミド １／４水和物の合成 ２−（４−（４−（アミノメチル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）
ピリミジン（０．５ｇ）、プロピオン酸クロリド（０．１８ｍｌ）およびトリエ
チルアミン（０．３ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌
した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
することにより、淡黄色固体物質（０．８ｇ）を得た。得られた淡黄色固体物質
をヘキサン／酢酸エチル（１：１、５０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記
化合物（０．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１０３〜１０５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
２．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．４０−２．４３（４Ｈ，ｍ），３
．４９（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１９−７．３
０（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９０，２９３５，１６３５，１５８７ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３３９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．３５，Ｈ；７．４７，Ｎ；２０．３６ 分析値Ｃ；６６．３１，Ｈ；７．５０，Ｎ；１９．９７ 実施例７６：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）ホルムアミドの合成 無水酢酸（０．３０ｍｌ）とギ酸（０．１３ｍｌ）の混合物を５０〜６０℃で
１時間撹拌して得られたアセティックホルミックアンヒドリドに、２−（４−（
４−（アミノメチル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０
．４２ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下で加え、５〜１０℃で２時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して黄色
油状物質（０．４６ｇ）を得た。得られた黄色油状物質を酢酸エチル／ジイソプ
ロピルエーテルにて結晶化することにより、標記化合物（０．４５ ｇ）を淡黄
色結晶として得た。融点＝９７〜９８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３８−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．４
８（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２２−７．３１（
４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
８．４５−８．５５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８３，２８６８，１６６４，１５８１ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３１１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．５７，Ｈ；６．８０，Ｎ；２２．４９ 分析値Ｃ；６５．３８，Ｈ；６．７８，Ｎ；２２．２７ 実施例７７： エチル Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）スクシンアミド ２塩酸塩 １／２水
和物の合成 ２−（４−（４−（アミノメチル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イル）
ピリミジン（１．３ｇ）、エチルスクシニル クロリド（０．７ｍｌ）およびト
リエチルアミン（０．７ｍｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液を室温で４．５
時間撹拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加えた後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、褐
色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して
淡褐色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質にエタノール中１
Ｍ塩化水素−エーテル（１２ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチル／エ
タノールにて結晶化することにより、標記化合物（１．４ｇ）を白色結晶として
得た。融点＝１２０〜１２３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．４０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０
−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．６５−４．７５
（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４
．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１，３２９２，２９８１，１７２８，１６２６ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：４１１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５３．５５，Ｈ；６．５４，Ｎ；１４．１９ 分析値Ｃ；５３．８１，Ｈ；６．６６，Ｎ；１４．２８ 実施例７８：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（７．７ｇ）、１−ア
セチルピペラジン（５．０ｇ）および炭酸カリウム（８．１ｇ）のジメチルホル
ムアミド（５０ｍｌ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応液を水（２５０ｍｌ
）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。得られた黄色油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）にて精製することにより、標記化合物（１１．５ｇ）を無色透明
油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）
，２．３７−２．４４（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５
０（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３０（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：２８９（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
アミド Ｎ−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル
）アセトアミド（１１．５ｇ）、水酸化ナトリウム（４．０ｇ）のエタノール（
２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流した。反応液をクロロホル
ムにて抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色
油状物質（９．１ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９：１
：０．３）にて精製することにより、標記化合物（７．４ｇ）を淡黄色油状物質
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４０（
４Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），４．４
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７
．３０（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：２４７（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド ２，４，６−トリフルオロピリミジン（１．４ｇ）、炭酸カリウム（２．１ｇ
）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液中に、氷冷下、Ｎ−（４−（（ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（２．５ｇ）のアセトニト
リル（２０ｍｌ）溶液を５分間で加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を水
（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して白色固体物質（３．２ ｇ）を得
た。得られた白色固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、Ｎ−（４−（
（４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（１．３ｇ）およびＮ−（４−
（（４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（１．１ｇ）を得た。Ｎ−（
４−（（４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物を酢酸エチル：ジイソプ
ロピルエーテルにて結晶化することにより標記化合物（１．０ｇ）を白色結晶と
して得た。融点＝１２８〜１２９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．
３Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２９１８，１６３５，１５５２ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３６１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５９．８２，Ｈ；５．８６，Ｎ；１９．３８ 分析値Ｃ；５９．８３，Ｈ；５．８５，Ｎ；１９．４４ 実施例７９：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例７８の（３）で得られたＮ−（４−（（４−（２，６−ジフルオロピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトア
ミドの粗精製物（１．１ｇ）を酢酸エチル：ジイソプロピルエーテルにて結晶化
することにより標記化合物（１．０ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１２７〜１２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（４Ｈ，ｍ），
４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ
），５．８５−６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３１（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５９，２９４６，２８２３，１６２４，１５６０ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３６１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５９．８２，Ｈ；５．８６，Ｎ；１９．３８ 分析値Ｃ；５９．８９，Ｈ；５．８６，Ｎ；１９．４４ 実施例８０：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 ２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０ｇ）、炭酸カリウム（０．８４ｇ
）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液中に、氷冷下、実施例７８の（２）で得ら
れたＮ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトア
ミド（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を５分間で加え、同温で３
０分攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色
油状物質（１．６ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製す
ることにより、Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（０
．２８ｇ）およびＮ−（４−（（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（
０．９ｇ）を得た。Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物
を酢酸エチル：ヘキサンにて結晶化することにより標記化合物（０．２ｇ）を白
色結晶として得た。融点＝１３９〜１４０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４
３（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７２（４Ｈ，ｍ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ
，ｂｒｓ），７．１９−７．２９（４Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５９，２８５８，１６３９，１５７０ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３９４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５４．８３，Ｈ；５．３７，Ｎ；１７．７６ 分析値Ｃ；５４．９３，Ｈ；５．４３，Ｎ；１７．３７ 実施例８１：Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 塩酸塩 １／２水和物の合成 （１）１−（チアゾール−２−イル）ピペラジン １１０℃に加熱溶解したピペラジン（４８ｇ）中に２−ブロモチアゾール（５
ｍｌ）を２０分かけて滴下した後、１５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（１
５０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（９
．５ｇ）を淡黄色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ
），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１６９（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミド 塩酸塩 １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．８ｇ）、１−（
チアゾール−２−イル）ピペラジン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ
）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。反
応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た
。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して淡褐色油状物質（２．３ｇ）を
得た。得られた淡褐色油状物質をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩化
水素−エーテル（７ｍｌ）を加え、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エ
チル：エタノール（１：１，１００ｍｌ）にて結晶化した後、この結晶を酢酸エ
チル：エタノール：メタノール（１：１：１，１００ｍｌ）から再結晶すること
により、標記化合物（１．２ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１２０〜１２１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３
５（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ
，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７
．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
，１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１１，２５２６，２５０７，１６４１，１５２１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３３０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５４．３２，Ｈ；６．４４，Ｎ；１４．９０ 分析値Ｃ；５４．１０，Ｈ；６．３１，Ｎ；１４．７３ 実施例８２：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．０ｇ）、１−（
２−ピリジル）ピペラジン（１．４ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）のジメ
チルホルミアミド（２０ｍｌ）溶液を６０−７０℃で２．５時間撹拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。得られた褐色油
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）にて精製して淡黄色油状物質（２．５ｇ）を得た。得られた
淡黄色油状物質を酢酸エチルにて結晶化して、この結晶を酢酸エチルから再結晶
することにより、標記化合物（１．４ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１００
〜１０１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４
５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ
，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．３，７．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７
．２９（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ），８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９４０，２８０９，１６４５，１５９４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．３４，Ｈ；７．４６，Ｎ；１７．２７ 分析値Ｃ；７０．１０，Ｈ；７．５０，Ｎ；１７．０５ 実施例８３：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物の合成 （１）１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン ３−アミノピリジン（２．０ｇ）およびビス（２−クロロエチル）アミン塩酸
塩（３．８ｇ）のｏ−キシレン（４０ｍｌ）懸濁液を１４０℃で２０時間攪拌し
た。反応液を水にて抽出し、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
した後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９：１：
０．５）にて精製することにより、標記化合物（０．５５ｇ）を黒褐色油状物質
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．０８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７
．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．
２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．６７ｇ）、１−
（３−ピリジル）ピペラジン（０．５５ｇ）および炭酸カリウム（０．９３ｇ）
のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応液を
水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。得られた黒色油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）にて精製して褐色固体物質を得た。得られた褐色固体物質を酢酸
エチル−メタノールにて結晶化することにより、標記化合物（２００ｍｇ）を白
色結晶として得た。融点＝１３９〜１４０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５
１（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１７−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．
９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５５，３２３２，３０４１，１６６０，１５６８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．４４，Ｈ；７．５６，Ｎ；１６．８０ 分析値Ｃ；６８．３２，Ｈ；７．５９，Ｎ；１６．７２ 実施例８４：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン １１０℃で溶解したピペラジン（３．６ｇ）中に４−ブロモピリジン（１．０
ｇ）を加え、１４０−１５０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去することにより、標記化合物（０．６４ｇ）を淡黄色固体として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，
６．６Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．８５ｇ）、１−
（ピリジン−４−イル）ピペラジン（０．６４ｇ）および炭酸カリウム（０．８
１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を６０〜７０℃で５時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）
にて精製して黄色固体（０．６ｇ）を得た。得られた黄色固体を酢酸エチル−メ
タノールにて結晶化することにより、標記化合物（０．３７ｇ）を白色結晶とし
て得た。融点＝１６４〜１６６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４
６（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（４Ｈ
，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．
７８−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．１３−８
．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０３３，２９５２，２９３１，１６６４，１５９９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３２４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．３４，Ｈ；７．４６，Ｎ；１７．２７ 分析値Ｃ；７０．２９，Ｈ；７．３７，Ｎ；１７．２６ 実施例８５：Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 塩酸塩 １／２酢酸エ
チルの合成 （１）１−アセチル−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン ２，６−ジフルオロピリジン（９．０ｇ）、１−アセチルピペラジン（５．０
ｇ）および炭酸カリウム（８．１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を１
８時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色固体（８
．７ｇ）を得た。得られた淡褐色固体を酢酸エチル−ヘキサンにて結晶化するこ
とにより、標記化合物（５．５ｇ）を淡褐色結晶として得た。融点＝１０２〜１
０３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５５（
２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（２Ｈ，ｍ
），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１６．５Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７７，２８９０，２８５２，１６４６，１６０８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：２２３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５９．１８，Ｈ；６．３２，Ｎ；１８．８２ 分析値Ｃ；５９．２５，Ｈ；６．３４，Ｎ；１８．８３ （２）１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（５．５
ｇ）および水酸化ナトリウム（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）−水（３０
ｍｌ）溶液を５時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した
後、溶媒を留去することにより、標記化合物（４．６ｇ）を淡黄色油状物質とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９３−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．４８−
３．５１（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），６
．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，１６．５Ｈｚ） （３）Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 塩酸塩 １／２酢酸エチル Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．５ｇ）、１−（
６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ）および炭酸カリウム
（１．６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を８０℃で６時間撹拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製して淡褐色油状物質（２．９ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質を１Ｍ
塩化水素−エーテルにて処理し、酢酸エチル−エタノールにて結晶化することに
より、標記化合物（２．２ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１１２〜１１５
℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７８（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９９（１．５Ｈ，ｓ），２．９５−３．１３（
２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．２５−４．３５（６Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
６，７．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），７．３
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７
．７５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．６９（１
Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６３，２９８７，２５４１，１６６６，１６１４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３４２（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５７．４６，Ｈ；６．４３，Ｎ；１２．７６ 分析値Ｃ；５７．８５，Ｈ；６．８６，Ｎ；１２．６７ 実施例８６：Ｎ−（４−（（４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン １１５℃で溶解したピペラジン（２９．０ｇ）中に２，５−ジクロロピリジン
（５．１ｇ）を加え、１４０−１５０℃で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（
５．０ｇ）を淡褐色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１９７（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．５ｇ）、１−（
５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（
１．６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０〜８０℃で８．５時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（３．１ｇ
）を得た。得られた褐色固体を酢酸エチルにて結晶化することにより、標記化合
物（１．３ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１５５〜１５６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４
５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５０（６Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９−７．２９（
４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），８．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１３，２９１５，２８１５，１６４５，１５９１ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３５８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．５９，Ｈ；６．４５，Ｎ；１５．６１ 分析値Ｃ；６３．５５，Ｈ；６．４８，Ｎ；１５．４８ 実施例８７：Ｎ−（４−（（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（ピラジン−２−イル）ピペラジン １１０℃で溶解したピペラジン（４８．０ｇ）中に２−クロロピラジン（５．
０ｍｌ）を加え、１５０℃で２時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液
に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（６．４ｇ）を褐
色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．９７−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．５
４−３．５８（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，２．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈ
ｚ） ＭＳ（ＥＩ）：１６４（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．６ｇ）、１−（
ピラジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ）および炭酸カリウム（１．６ｇ）
のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０〜８０℃で７時間撹拌した。反
応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して淡黄色固体（１．８ｇ）を得た。得られた淡黄色固体をヘキサン−酢酸
エチルにて結晶化することにより、標記化合物（１．２ｇ）を淡黄色結晶として
得た。融点＝１１８〜１１９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４
５（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．５５（４Ｈ，ｍ），４
．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），
８．２９−８．３５（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０７，２９２９，２８４５，１６３９，１５７８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３２５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６６．４４，Ｈ；７．１２，Ｎ；２１．５２ 分析値Ｃ；６６．４９，Ｈ；７．１０，Ｎ；２１．３４ 実施例８８：Ｎ−（４−（（４−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ピペラジン ピペラジン（１８．２ｇ）および炭酸カリウム（１２．６ｇ）のアセトニトリ
ル（１５０ｍｌ）溶液に４０℃で２−ブロモ−５−ニトロチアゾール（１４．７
ｇ）を加え、６０℃で４０分攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して褐色固体（１１．２ｇ）を得た。得られた褐色固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製
することにより、標記化合物（４．８ｇ）を黄色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２１４（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．５ｇ）、１−（
５−ニトロチアゾール−２−イル）ピペラジン（０．５ｇ）および炭酸カリウム
（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を８０℃で３．５時間撹
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色固体（１．５ｇ）を
得た。得られた淡黄色固体を酢酸エチルにて結晶化することにより、標記化合物
（０．５ｇ）を黄色結晶として得た。融点＝１５１〜１５２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５
０（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２３−７．２９（４Ｈ，ｍ），８．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９６，２９６４，１６５１，１５５８，１５０４ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３７５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５４．３８，Ｈ；５．６４，Ｎ；１８．６５ 分析値Ｃ；５４．２６，Ｈ；５．６５，Ｎ；１８．３８ 実施例８９：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例８８の（３）で得られたＮ−（４−（（４−（２，６−ジクロロピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ドの粗精製物（０．９ｇ）を酢酸エチルにて結晶化することにより標記化合物（
０．７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１６５〜１６６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４
５（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４
．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．
２９（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４９，２９１０，１６４６，１５９８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３９４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５４．８３，Ｈ；５．３７，Ｎ；１７．７６ 分析値Ｃ；５４．８８，Ｈ；５．４１，Ｎ；１７．６０ 実施例９０：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物
の合成 （１）１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン ２，４，６−トリフルオロピリミジン（２．０ｇ）および炭酸カリウム（３．
１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液中に、氷冷下、１−アセチルピペラジ
ン（１．９ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１０分間で加え、室温で１時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状物質を得た。
得られた淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製するこ
とにより、標記化合物（１．８ｇ）および１−アセチル−４−（２，６−ジフル
オロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．７ｇ）をそれぞれ白色固体として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６５（
２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ
），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ^＋） （２）１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
（１．７ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）
−水（１０ｍｌ）溶液を７．５時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去して無色透明油状物質（２．５ｇ）を得た。得られた無色透明油状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）にて精製することにより、標記化合物（１．０ｇ）を淡黄色固体
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．
７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８５（６Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８５，２９４４，１５８３，１５６４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５３．５５，Ｈ；７．１９，Ｎ；２４．９８ 分析値Ｃ；５３．６５，Ｈ；７．２４，Ｎ；２４．８５ （３）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．９３ｇ）、１−
（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン（０．９４ｇ）および
炭酸カリウム（０．９７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０℃
で１．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状
物質（２．０ｇ）を得た。得られた褐色油状物質を酢酸エチル：ジイソプロピル
エーテル（１：３，４０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（１．３
ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１３０〜１３１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５
０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（４Ｈ
，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．
３９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２８２９，１６４１，１５７８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３８５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．９０，Ｈ；７．１５，Ｎ；１７．７５ 分析値Ｃ；６１．１３，Ｈ；６．９９，Ｎ；１７．７５ 実施例９１：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド合成（別法） 実施例８８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド（５．０ｇ）、２−クロロ−４，６−ジメトキ
シピリミジン（３．９ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）のアセトニトリル（
５０ｍｌ）溶液を５時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して淡褐色固体を得た。得られた淡褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、ジイソプロ
ピルエーテルにて結晶化することにより標記化合物（５．０ｇ）を白色結晶とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５
０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（４Ｈ
，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．
３９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ） 実施例９２：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物
の合成 （１）１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラ
ジン 実施例９０の（１）の操作により、標記化合物（１．７ｇ）を白色固体として
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（
４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：２４２（Ｍ^＋） （２）１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン
（１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−
水（１０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムに
て抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して無色透明油状物質（１．８ｇ）を得た。得られた無色透明油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製することにより、標記化合物（１．２ｇ）を無色透明油状物質
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．５３−
３．５７（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．４
８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２２４（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．０ｇ）、１−（
２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．１ｇ）および炭酸
カリウム（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０℃で２時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（２．
１ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製した後、酢酸エチル：
ジイソプロピルエーテル（１：２，３０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記
化合物（１．０ｇ）を白色結晶として得た。融点＝８９〜９０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．４
０（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．５７（４Ｈ，ｍ），３
．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．２９（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９，１６５２，１６０８，１５６４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３８５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．９０，Ｈ；７．１５，Ｎ；１７．７５ 分析値Ｃ；６０．７８，Ｈ；７．１２，Ｎ；１７．６７ 実施例９３：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン ２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン（５．０ｇ）のオキシ塩化リン
（１９ｍｌ）溶液を９時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液中に
滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（３．０ｇ）を得た。得ら
れた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標記化合物（２．４ｇ
）を淡黄色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４９（６Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ）
（２）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例８８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド（１．７ｇ）、２−クロロ−４，６−ジメチル
ピリミジン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（３．０ｇ）のアセトニトリル（５
０ｍｌ）溶液を７時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して
黄色油状物質を得た。得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、ジイソプ
ロピルエーテルにて結晶化した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することに
より標記化合物（１．１ｇ）を白色結晶として得た。

融点＝１２７〜１２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ）
，２．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８３（
４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．７
９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０１，１６４３，１５７３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３５３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．９６，Ｈ；７．７０，Ｎ；１９．８１ 分析値Ｃ；６８．０３，Ｈ；７．７６，Ｎ；１９．７３ 実施例９４：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）
アセトアミドを、フェニルピペラジンの代わりに１−（チアゾール−２−イル）
ピペラジンを用いて、同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色
結晶として得た。融点＝１１８〜１２０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２６−７
．３６（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ）：３５９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．６６，Ｈ；７．３１，Ｎ；１５．６３ 分析値Ｃ；６３．７０，Ｈ；７．３４，Ｎ；１５．６５ 実施例９５：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香酸の合成 水酸化ナトリウム（１６４．２ｇ）の水（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭素
（７０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。この溶液にＮ−（１−（４−アセチルフ
ェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド（１００ｇ）のジオキサン（１００
０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、１０℃にて３０分間攪拌した。反応液に亜
硫酸ナトリウム（１９ｇ）の水（２０００ｍｌ）溶液を加えて攪拌後、塩酸を加
え、生じた結晶を濾別することにより、標記化合物（７３．４ｇ）を淡褐色結晶
として得た。融点＝２３５〜２３７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，
ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１２．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２１（Ｍ^＋） （２）４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香酸メチルの合成 ４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香酸（７３．４ｇ）と硫酸
（０．７ｍｌ）のメタノール（３７０ｍｌ）懸濁液を１６時間還流した。溶媒を
留去し、１０％重曹水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒
を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶する
ことにより、標記化合物（３９．０ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１６５
〜１６７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２３５（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセ
トアミドの合成 ４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香酸メチル（３７．１４ｇ
）のテトラヒドロフラン（３７０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（６．８
８ｇ）を加え、１９時間還流した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エ
チル（１０００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶
することにより、標記化合物（１８．２４ｇ）を得た。

融点＝１２６〜１２９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，
ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），７．１８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトア
ミドの合成 Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトア
ミド（１８．２４ｇ）のクロロホルム（１８０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオ
ニル（７．０７ｍｌ）を１０分かけて滴下し、室温にて２０時間攪拌した。反応
液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離した。有機層を重曹水と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標
記化合物（１９．１７ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１２４〜１２５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，
ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（４Ｈ，ｍ），８．０５（１
Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２５（Ｍ^＋） （５）Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル
）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミジル
）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１３７〜１３８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ）
，２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８２（
４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２８−７．３６（４Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝４．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．９６，Ｈ；７．７０，Ｎ；１９．８１ 分析値Ｃ；６７．９４，Ｈ；７．６５，Ｎ；１９．８０ 実施例９６：Ｎ−（１−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセト
アミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりに実施例９５の（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチル
フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの
代わりに実施例９０の（２）で得られた１−（４，６−ジメトキシピリミジン−
２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物
を白色結晶として得た。融点＝１９９〜２０２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，
ｓ），２．３８−２．４１（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７１（４
Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２８
（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）． ＭＳ（ＦＡＢ）：４１４（ＭＨ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．９０，Ｈ；７．５６，Ｎ；１６．９４ 分析値Ｃ；６３．７３，Ｈ；７．６４，Ｎ；１６．８２ 実施例９７：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドとＮ−（４−（（４−（
４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例７８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル
）フェニルメチル）アセトアミド（１．０ｇ）と２，４−ジクロロピリミジン（
０．６０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（０．８４
ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）
にて精製することにより、Ｎ−（４−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（０．６１
ｇ）を白色結晶として、Ｎ−（４−（（４−（４−クロロピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（１０ｍｇ）
を白色結晶として得た。

Ｎ−（４−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 融点＝１３２〜１３３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｂｒ．），４．４
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．２３−７．３１（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ）：３６０（ＭＨ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．０８，Ｈ；６．１６，Ｎ；１９．４６ 分析値Ｃ；６０．０８，Ｈ；６．１１，Ｎ；１９．４３ Ｎ−（４−（（４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル
）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 融点＝１２２〜１２４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（４Ｈ，ｔ），
４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２２−７．３２（４Ｈ，ｍ），８．１３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ）：３６０（ＭＨ^＋） 実施例９８：Ｎ−（１−（（４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−クロロ−４−メトキシピリミジンの合成 ２，４−ジクロロピリミジン（３２．４ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液
にナトリウムメトキシド（１１．７ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を４０
分かけて滴下した後、３０分間攪拌した。反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ク
ロロホルム（３００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンから再
結晶することにより、標記化合物（２１．５ｇ）を白色結晶として得た。融点＝
５０〜５２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１４４（Ｍ^＋） （２）１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成 ２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２１．５ｇ）とピペラジン（６４．０
ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）懸濁液を３０分還流した。反応液を水（５
００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（４００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより
、標記化合物（２６．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．７６−
３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１９４（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（１−（（４−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わりに１−（４−メトキシ
ピリミジン−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより
、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１４４〜１４５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５０（
４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．８
６（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２３−７．３３（４Ｈ
，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６４．２１，Ｈ；７．０９，Ｎ；１９．７０ 分析値Ｃ；６３．９８，Ｈ；６．９３，Ｎ；１９．６０ 実施例９９：Ｎ−（４−（（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの
合成 （１）２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンの合成 氷冷下、２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ）の２０％ジメチルアミン−
エタノール溶液（１５．４ｇ）にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、３０分攪
拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出
した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製することにより、標記化合物（１．９０
ｇ）を白色結晶として得た。融点＝７７〜７９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．１１（６Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：１５７（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例７８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの
代わりに２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンを用いて同様
の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１５
２〜１５５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４８（
４Ｈ，ｍ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．７
８（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２１−７．３２（４Ｈ
，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．１９，Ｈ；７．６６，Ｎ；２２．８１ 分析値Ｃ；６４．８４，Ｈ；７．５９，Ｎ；２２．５３ 実施例１００：Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例７１の（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わり
に実施例８１の（１）で得られた１−（チアゾール−２−イル）ピペラジンを用
いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
融点＝１８４〜１８５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３６（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５７（４Ｈ，ｍ），
３．４６−３．５３（６Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．５４−６．５
６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．３１（５Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６４．０２，Ｈ；６．７９，Ｎ；１５．７２ 分析値Ｃ；６３．８３，Ｈ；６．５５，Ｎ；１５．５８ 実施例１０１：Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例４８の（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例
８１の（１）で得られた１−（チアゾール−２−イル）ピペラジンを用いて同様
の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１３
６〜１３７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ），５．７４−５．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５−７．３３（４
Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３４４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６２．７６，Ｈ；７．０２，Ｎ；１６．２６ 分析値Ｃ；６２．７４，Ｈ；６．９２，Ｎ；１６．２１ 実施例１０２：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例４８の（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例
８５の（２）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを
用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１０９〜１１１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（６
Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７３−５．７５（１
Ｈ，ｂｒ），６．１３−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．４１（１Ｈ，ｍ
），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６７．３９，Ｈ；７．０７，Ｎ；１５．７２ 分析値Ｃ；６７．２９，Ｈ；７．００，Ｎ；１５．７６ 実施例１０３：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド
の合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例９５の（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代
わりに実施例８５の（２）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶
として得た。融点＝１３３〜１３４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．５０−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（６Ｈ，ｍ），５．７
１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１３−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４１
（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３７０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．０８，Ｈ；７．３５，Ｎ；１５．１２ 分析値Ｃ；６８．１０，Ｈ；７．１５，Ｎ；１５．１４ 実施例１０４：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例４８の（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（
２−ピリジル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を淡黄色結晶として得た。融点＝１２０〜１２１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．５０−２．５４（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（６Ｈ，ｍ），５．７
１（１Ｈ，ｂｒ），６．１３−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４１（１
Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）
． ＭＳ（ＥＩ）：３３８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９８，Ｈ；７．７４，Ｎ；１６．５５ 分析値Ｃ；７０．９１，Ｈ；７．７０，Ｎ；１６．５１ 実施例１０５：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例９５の（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２９〜１３０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．５３−２．５７（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５５（６Ｈ，ｍ），５．７
１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５８−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６
（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．１８（１Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５２（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．５６，Ｈ；８．０１，Ｎ；１５．９０ 分析値Ｃ；７１．５９，Ｈ；７．９３，Ｎ；１５．８８ 実施例１０６：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メトキシピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミ
ドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例９５の（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代
わりに実施例９８の（２）で得られた１−（４−メトキシピリミジン−２−イル
）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結
晶として得た。融点＝１６０〜１６２℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ）
，２．４７−２．５１（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８
３（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），５．９６（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），８．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３８３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．７７，Ｈ；７．６２，Ｎ；１８．２６ 分析値Ｃ；６５．６９，Ｈ；７．４６，Ｎ；１８．３７ 実施例１０７：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メトキシピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに実施例４８の（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例
９８の（２）で得られた１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色結晶として得
た。融点＝１１３〜１１５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），
３．７９−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７０−５．７２（１Ｈ，ｂｒ），５．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２６−７．３４（４Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６９（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６５．０２，Ｈ；７．３７，Ｎ；１８．９６ 分析値Ｃ；６４．９０，Ｈ；７．１５，Ｎ；１９．２１ 実施例１０８：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
（１．５ｇ）、ナトリウムエトキシド（１．３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶
液を１時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することによ
り、標記化合物（１．８ｇ）を淡褐色固体物質として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
１４（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．６８（２
Ｈ，ｍ），３．７３−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ^＋） （２）１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
（１．８ｇ）、水酸化ナトリウム（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（
１０ｍｌ）溶液を１１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより
、標記化合物（１．６ｇ）を淡褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
４．２６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２５２（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（１．２ｇ）、１−（
４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）、炭酸カリ
ウム（１．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を８０℃で４．５時
間撹拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色
油状物質（２．９ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製することにより淡黄色油状物質（２．４ｇ）を得た。得ら
れた淡黄色油状物質を酢酸エチル／ヘキサン（２：１，３０ｍｌ）にて結晶化す
ることにより、標記化合物（１．７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１１９〜
１２０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
０３（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，
ｓ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．４２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５
．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２９７７，１６４３，１５７８ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：４１３（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．９０，Ｈ；７．５６，Ｎ；１６．９４ 分析値Ｃ；６３．８１，Ｈ；７．４７，Ｎ；１６．７２ 実施例１０９：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
の合成 （１）１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン
−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
（１．９ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室
温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去することにより、標記化合物（２．１ｇ）を黄色固体物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ）
，３．４７−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７
４−３．８１（４Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：２６７（Ｍ^＋） （２）１−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−
イル）ピペラジン オートクレーブ中で１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フル
オロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）を１２％ジメチルアミンエ
タノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、１００℃で５時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮した後、残渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム溶液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（
１．３ｇ）を淡黄色固体物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．０２（１２Ｈ，ｓ
），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．
７３−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２９２（Ｍ^＋） （３）１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン １−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル
）ピペラジン（１．３ｇ）、水酸化ナトリウム（０．５ｇ）のエタノール（１５
ｍｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を９．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し
、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（０．９ｇ）を淡褐色油状
物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７３（１Ｈ，ｓ），２．８７−２．８９（
４Ｈ，ｍ），３．０１（１２Ｈ，ｓ），３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．
８９（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２５０（Ｍ^＋） （４）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．７ｇ）、１−（
４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン（０．９ｇ
）、炭酸カリウム（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０
℃で６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して褐色固体物質（１．６ｇ）を得た。得られた褐色固体物質を酢酸エチル／エ
タノール（２：１，３０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（０．９
ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１８９〜１９０℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４７（
４Ｈ，ｍ），２．９９（１２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．
７７（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，
ｓ），５．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９１，２９３５，２８１９，１６４５，１５７８ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：４１１（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６４．２１，Ｈ；８．０８，Ｎ；２３．８２ 分析値Ｃ；６３．８１，Ｈ；７．７９，Ｎ；２２．９６ 実施例１１０：Ｎ−（４−（（４−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ドの合成 （１）１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン 実施例１０９の（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ
）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）およびナトリ
ウムメトキシド（１．１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中で２８時間加熱還流し
た。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．１
ｇ）を淡黄色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．０１（
６Ｈ，ｓ），３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．１
５（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２３７（Ｍ^＋） （２）Ｎ−（４−（（４−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．９ｇ）、１−（
４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．１
ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８
０℃で８．５時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して褐色油状物質（１．９ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）
にて精製することにより黄色油状物質（１．６ｇ）を得た。得られた黄色油状物
質を酢酸エチル／ヘキサン（１：１，２０ｍｌ）にて結晶化することにより、標
記化合物（１．０ｇ）を淡黄色結晶として得た。

融点＝１１５〜１１８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４７（
４Ｈ，ｍ），２．９９（６Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．７
９（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
），５．１４（１Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３２（
４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６１，２９３９，２８３４，１６３５，１５８９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：３９８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６３．２９，Ｈ；７．５９，Ｎ；２１．０９ 分析値Ｃ；６３．３８，Ｈ；７．４５，Ｎ；２０．６４ 実施例１１１：Ｎ−（４−（（４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセチル−１−（チアゾール−２−イル）ピペラジン 実施例８１の（１）と同様の操作によって得られた１−（チアゾール−２−イ
ル）ピペラジン（６．７ｇ）、無水酢酸（５．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２
．４ｇ）の水（５０ｍｌ）−酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を氷冷下１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去することにより、淡黄色固体物質（６．９ｇ）を得た。得られた淡黄色固体物
質を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）にて結晶化することにより、
標記化合物（５．０ｇ）を白色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．４８（
２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．７８（２Ｈ，ｍ
），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３
Ｈｚ） ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ^＋） （２）４−アセチル−１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン ４−アセチル−１−（チアゾール−２−イル）ピペラジン（３．１ｇ）、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（２．９ｇ）の酢酸（１４ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌
した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去す
ることにより、淡褐色固体物質（２．９ｇ）を得た。得られた淡褐色固体物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２０：１）にて精製することにより、標記化合物（２．１ｇ）を淡褐色固体物質
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４１（
２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ
），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２９１（（Ｍ＋１）^＋） （３）１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン ４−アセチル−１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン（２．０
ｇ）を６Ｎ塩酸に溶解し、４．５時間加熱還流した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、褐色油状物質（１
．５ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製することにより、標
記化合物（１．１ｇ）を淡黄色固体物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．３７−
３．４１（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２４８（（Ｍ＋１）^＋） （４）Ｎ−（４−（（４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド（０．９ｇ）、１−（
５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジン（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０
．９ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を７０℃で９時間撹拌した。
反応液に水（１００ｍｌ）を注ぐことにより、結晶が析出した。この結晶を濾取
し、水で洗浄することにより、標記化合物（１．５ｇ）を黄色結晶として得た。
融点＝１６０〜１６３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５４（
４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．４
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ
，ｓ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，２９３５，２８２１，１６４５，１５２９ｃｍ^−１
ＭＳ（ＥＩ）：４１０（（Ｍ＋１）^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；４９．８８，Ｈ；５．１７，Ｎ；１３．６９ 分析値Ｃ；４９．９４，Ｈ；５．１３，Ｎ；１３．５４ 実施例１１２：Ｎ−（４−（（４−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセチル−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラジン 実施例１１１の（２）において、Ｎ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−ク
ロロコハク酸イミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を
を淡黄色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４０（
２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６０（２Ｈ，ｍ
），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２４５（Ｍ^＋） （２）１−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラジン 実施例１１１の（３）において、４−アセチル−１−（５−ブロモチアゾール
−２−イル）ピペラジンの代わりに４−アセチル−１−（５−クロロチアゾール
−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合
物を淡褐色油状物質として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．３６−
３．４０（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＥＩ）：２０３（Ｍ^＋） （３）Ｎ−（４−（（４−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１１１の（４）において、１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピ
ペラジンの代わりに１−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。融
点＝１４２〜１４５℃（分解）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５４（
４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．４
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ
，ｓ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：３６４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；５５．９６，Ｈ；５．８０，Ｎ；１５．３５ 分析値Ｃ；５５．８１，Ｈ；５．６８，Ｎ；１５．３８ 実施例１１３：Ｎ−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／２水和物の
合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミ
ジル）ピペラジン・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメ
チル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメチル
）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を黄色
無定形固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．９０
（３Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｍ）
，４．６６（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３３（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４４，２９２０，１６５９，１６２６ｃｍ^−１ 元素分析： 計算値Ｃ；５４．１６，Ｈ；６．７０，Ｎ；１６．６２ 分析値Ｃ；５３．９２，Ｈ；７．０１，Ｎ；１６．３９ 実施例１１４：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリミ
ジル）ピペラジン・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメ
チル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル
）−１−メチルエチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによ
って標記化合物を白色無定形固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．５０（４Ｈ，ｍ
），３．６９（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．
９７（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９７６，１６５７，１５８５ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３６７（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．６３，Ｈ；７．９５，Ｎ；１９．０６ 分析値Ｃ；６８．２３，Ｈ；７．６８，Ｎ；１８．８２ 実施例１１５：Ｎ−（４−（１−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド・１／２エタノール・１／２
水和物の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−チアゾ
リル）ピペラジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセ
トアミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメチル）アセトア
ミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を褐色油状物とし
て得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．８７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ
），３．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
．３Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）． ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８４，２８１６，１６５３ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３４４（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６０．６１，Ｈ；７．５０，Ｎ；１４．８８ 分析値Ｃ；６０．６１，Ｈ；７．１５，Ｎ；１４．９８ 実施例１１６：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド・１／４
エタノールの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリジ
ル）ピペラジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニル）−１−メチ
ルエチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１４５〜１４８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．５３（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．６０（４Ｈ，ｍ
），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６，６．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９
（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２９，３０６６，１６５９，１５９４ｃｍ^−１ ＭＳ（ＥＩ）：３６６（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．４９，Ｈ；８．３７，Ｎ；１４．９１ 分析値Ｃ；７１．８９，Ｈ；８．０７，Ｎ；１４．６９ 実施例１１７：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合
成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ドの代わりに実施例７１の（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェ
ニル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに
実施例８５の（２）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として
得た。融点＝１３５〜１３６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３６（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５３（４Ｈ，ｍ），
３．４９−３．５５（６Ｈ，ｍ），６．１２−６．１７（２Ｈ，ｍ），６．３６
−６．４０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５
５（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３６８（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；６８．４６，Ｈ；６．８４，Ｎ；１５．２１ 分析値Ｃ；６８．５１，Ｈ；６．９２，Ｎ；１５．１８ 実施例１１８：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ドの代わりに実施例７１の（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェ
ニル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに
１−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、
標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１４５〜１４７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６および１．３６（４Ｈ，ｓおよびｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５６（４Ｈ，ｍ），
３．５０−３．５６（６Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ），６．５８−６．６
４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（１Ｈ
，ｍ），８．１６−８．１９（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５０（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７１．９７，Ｈ；７．４８，Ｎ；１５．９９ 分析値Ｃ；７２．１０，Ｈ；７．５２，Ｎ；１５．９４ 実施例１１９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合
成 （１）（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミドの合成 （Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１２１ｇ）とトリエチルアミン
（１６８ｍｌ）のジクロロエタン（１２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アセチ
ル（７８．２ｍｌ）を１時間かけて滴下し、室温にて２時間した。反応液を水（
１０００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１４３
．４ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝９９〜１０１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９２（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ
，ｂｒ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） （２）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エチル）アセトアミドの合
成 （Ｓ）−１−フェニルエチルアセトアミド（１４３．４ｇ）と塩化アセチル（
９３．７ｍｌ）のジクロロエタン（７００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニ
ウム（２５７．７ｇ）を３０分かけて加えた。１０℃にて３０分間、さらに６０
℃にて３時間攪拌した。反応液を氷水（１５００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル）にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化
合物（７６．４ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２５〜１２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．
００（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：２０５（Ｍ^＋） （３）（Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸の合成 実施例９５の（１）においてＮ−（１−（４−アセチルフェニル）−１−メチ
ルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル
）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を黄色結晶として得た。融点＝１８６〜１９０℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．８６（３Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） （４）（Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸の代わりに（Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸を用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１
２５〜１２７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
００（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ）
，７．９８−８．０１（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２１（Ｍ^＋） （５）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安息香酸メチルの代わりに（
Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１０３〜１０４
℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９３（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．
０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），７．２４−７．３２（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） （６）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミド
の合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１１４〜１１６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．２９−７．３８（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ^＋） ［α］_Ｄ ^２５−１４５．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３） （７）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセ
トアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例８５の（２）で得られ
た１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９７（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（６
Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８４−５．８７（１
Ｈ，ｂｒ），６．１２−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４０（１Ｈ，ｍ
），７．２５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 実施例１２０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合
成 （１）（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミドの合成 実施例１１９の（１）において（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンの
代わりに（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて同様の反応・処理
を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１００〜１０２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９６（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ
，ｂｒ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１６３（Ｍ^＋） （２）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エチル）アセトアミドの合
成 実施例１１９の（２）において（Ｓ）−１−フェニルエチルアセトアミドの代
わりに（Ｒ）−１−フェニルエチルアセトアミドを用いて同様の反応・処理を行
うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２５〜１２７℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＩ）：２０５（Ｍ^＋） （３）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸の合成 実施例９５の（１）においてＮ−（１−（４−アセチルフェニル）−１−メチ
ルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル
）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を淡黄色結晶として得た。融点＝１８９〜１９２℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
１．８６（３Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）． ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ^＋） （４）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸の代わりに（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸を用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１
２６〜１２８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．
００（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ）
，７．９８−８．０１（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２２１（Ｍ^＋） （５）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安息香酸メチルの代わりに
（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・
処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１０２〜１０
４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９２（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．
０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），７．２３−７．３１（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：１９３（Ｍ^＋） （６）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミド
の合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１１３〜１１４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９６（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ），７．２８−７．３７（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：２１１（Ｍ^＋） ［α］_Ｄ ^２５１４５．８°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３） （７）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセ
トアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例８５の（２）で得られ
た１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９７（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（６
Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９０−５．９３（１
Ｈ，ｂｒ），６．１２−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４０（１Ｈ，ｍ
），７．２５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５６（Ｍ^＋） 実施例１２１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセ
トアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１１４〜１１５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１２（４
Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
５．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３−６．９８（４Ｈ，ｍ
），７．２５−７．３３（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７０．９７，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．７６ ［α］_Ｄ ^２５−８７．０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３） 実施例１２２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセ
トアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル
）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１１４〜１１５℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．
９８（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１２（４
Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
５．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８３−６．９８（４Ｈ，ｍ
），７．２５−７．３３（４Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＥＩ）：３５５（Ｍ^＋） 元素分析： 計算値Ｃ；７０．９６，Ｈ；７．３７，Ｎ；１１．８２ 分析値Ｃ；７１．０３，Ｈ；７．３５，Ｎ；１１．７９ ［α］_Ｄ ^２５８７．４°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３） 実施例１２３：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトア
ミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに実施例８５の（２
）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、さら
にＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−（１−クロロエチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用
いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

実施例１２４：Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリジ
ル）ピペラジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメチル）アセトアミ
ドを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる
。

実施例１２５：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フルオロピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）メチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代わりに１−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（（４−（１−クロロエチル）フェニ
ル）メチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を得ることができる。

実施例１２６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸の合成 実施例６８の（２）において２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピ
オニトリルの代わりに実施例１１９の（３）で得られた（Ｓ）−４−（１−アセ
トアミドエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を得ることができる。

（２）（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸の代わりに（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸を用いて同様の反
応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（３）（Ｓ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）安息香酸メチルの合成 実施例６８の（１３）においてＮ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安
息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得るこ
とができる。

（４）（Ｓ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）−１−（
４−フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安息香酸メチルの代わりに
（Ｓ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物
を得ることができる。

（５）（Ｓ）−４−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（６）（Ｓ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例５９の（１）において４−クロロメチルアセトフェノンの代わりに（Ｓ
）−４−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を
得ることができる。

（７）（Ｓ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例６８の（５）において２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル
）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例６８の（６）において２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル
）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

実施例１２７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸の合成 実施例６８の（２）において２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピ
オニトリルの代わりに実施例１２０の（３）で得られた（Ｒ）−４−（１−アセ
トアミドエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を得ることができる。

（２）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸の代わりに（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸を用いて同様の反
応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（３）（Ｒ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）安息香酸メチルの合成 実施例６８の（１３）においてＮ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安
息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得るこ
とができる。

（４）（Ｒ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）−１−（
４−フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安息香酸メチルの代わりに
（Ｒ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物
を得ることができる。

（５）（Ｒ）−４−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（６）（Ｒ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例５９の（１）において４−クロロメチルアセトフェノンの代わりに（Ｒ
）−４−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を
得ることができる。

（７）（Ｒ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル）エチル）−１−（４−
フルオロフェニル）ピペラジンの合成 実施例６８の（５）において２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル
）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

（８）（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例６８の（６）において２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル
）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。

上記実施例と同様にして、以下の化合物を製造することができる。

実施例１２８：Ｎ−（４−（（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１２９：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１３０：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド 実施例１３１：Ｎ−（４−（１−（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３２：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセト
アミド 実施例１３３：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチルイミダゾール−２−イル
）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド 実施例１３４：Ｎ−（４−（（４−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３５：Ｎ−（４−（（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３６：Ｎ−（４−（（４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３７：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチルチアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド 実施例１３８：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチルチアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１３９：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１４０：Ｎ−（１−（４−（（４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−
イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセト
アミド 実施例１４１：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチルチアゾール−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド 以下、実験例を挙げて本発明の作用・効果をさらに詳細に説明する。

実験例１：マウスのＴＮＦ−α、ＩＬ−１０産生に対する作用（ｉｎ ｖｉｖｏ
） 雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー社より購入）にＬＰＳ（リポ
多糖：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ０５５：Ｂ５由来、Ｄｉｆｃｏ社製
）５００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した。血清中のＴＮＦ−α濃度はＬＰＳ投与９
０分後にピーク値を示すので、この時点での血清中ＴＮＦ−α濃度をファクター
テストｍＴＮＦ−α（ＦＡＣＴＯＲ ＴＥＳＴ ｍＴＮＦ−α）（Ｇｅｎｚｙｍ
ｅ社製）を用いて測定すると共に、同時点でのＩＬ−１０濃度をミューリンＩＬ
−１０ＥＬＩＳＡキット（Ｍｕｒｉｎｅ ＩＬ−１０ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ）（
Ｅｎｄｏｇｅｎ社製）を用いて測定した。また、試験化合物はＬＰＳ投与の３０
分前に経口投与して同様にＴＮＦ−α濃度およびＩＬ−１０濃度を測定した。そ
の結果を表１に示す。なお、ＴＮＦ−α産生およびＩＬ−１０産生に対する試験
化合物の作用は以下の式により試験化合物未投与群に対する割合として算出した
。

実験例２：ヒト単核球からのＴＮＦ−α、ＩＬ−１０産生に対する作用（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ） 健常人ボランティアから血液を採取し、リンパ球分離液（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて単核球を分離する。細胞は１０％ＦＣＳ（Ｆｅｔａ
ｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ：牛胎児血清、Ｇｉｂｃｏ社製）添加ＲＰＭＩ−１６
４０培地で懸濁する。単核球（５ｘ１０^６／ｍｌ）をＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）お
よびＰＭＡ（ｐｈｏｒｂｏｌ １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ １３−ａｃｅｔａｔ
ｅ、Ｓｉｇｍａ社製）１０ｎｇ／ｍｌを用いて刺激し、種々の濃度における試験
化合物と共に５％二酸化炭素を含む加湿状態において３７℃でインキュベートす
る。培養２４時間後、上清中のＴＮＦ−α濃度をサイトスクリーンヒトＴＮＦ−
αＥＬＩＳＡキット（Ｃｙｔｏｓｃｒｅｅｎ ｈｕｍａｎ ＴＮＦ−αＥＬＩＳ
Ａ Ｋｉｔ）（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ社製）を用いて測定する。

実験例３：エンドトキシンショック（生死）に対する作用 雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー社より購入）にＬＰＳ（Ｅ．
ｃｏｌｉ０５５Ｂ５）１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。上記ＬＰＳ投与の３０
分前に試験化合物を経口投与した。翌日より３日間生死を観察した。なお、試験
化合物として実施例２０の化合物を用いた。その結果、試験化合物未投与群（１
群９匹）では全例が死亡したのに対し、試験化合物投与群（１群９匹）では８例
生存したことから、顕著に有意な効果が観察された。

実験例４：アジュバント関節炎に対する治療効果 雄性Ｌｅｗｉｓラット（セアック吉富より購入）の尾基部に結核死菌を接種し
、アジュバント関節炎を発症させた。関節炎の発症した１５日目から２０日目ま
で６日間、試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。足容積は１５日目から経
時的に測定した。なお、試験化合物として実施例２０の化合物を用いた。２０日
目から１５日目の足容積の変化を測定した結果、試験化合物未投与のラットの場
合、足容積が０．３４４ｍｌ増加するのに対し、試験化合物を投与したラットで
は０．１８６ｍｌ減少したことから、アジュバント関節炎の発症を顕著に抑制す
ることが判明した。

実験例５：コラーゲン関節炎に対する治療効果 ＤＢＡ／１Ｊマウス（セアック吉富より購入）の尾基部にウシ由来タイプＩＩ
コラーゲン（コラーゲン技術研究会より購入）をコンプリートフロイドアジュバ
ントＨ３７Ｒｖ（和光純薬工業より購入）とともにｄａｙ０とｄａｙ２１の２回
皮内接種する。接種後２２日目から３３日まで試験化合物を経口投与する。四肢
の足関節腫脹を０（変化無し）〜３（５指の浮腫）のスコアで観察する。それぞ
れのマウスの関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示する。

実験例６：ドパミンＤ_２受容体に対する親和性；^３Ｈ−スピペロン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（Ｉ．Ｃｒｅｅｓｅ）らの方法［
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，第４６巻，３７７頁（１
９７７）］に準じて行った。凍結保存したラット線条体から粗シナプス膜を調製
し、膜標本と^３Ｈ−スピペロンを被験化合物存在下で３７℃で２０分反応させた
。反応終了後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）で吸引濾過し
フィルター上の放射能活性はトップカウントで測定した。すべての反応は１００
ｎＭケタンセリン存在下で行った。非特異的結合量は１００μＭ（±）−スルピ
リド存在下で求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ_５０）を２点補間法よ
り算出し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

実験例７：セロトニン２受容体に対する親和性；^３Ｈ−ケタンセリン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン（Ｌｅｙｓｅｎ Ｊ．Ｅ．）らの
方法［モレキュラー・ファーマコロジー，第２１巻，３０１頁（１９８２）］に
準じて行った。凍結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を調製し、膜標本
と^３Ｈ−ケタンセリンを被験化合物存在下で３７℃、２０分間インキュベートし
た。反応終了後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）で吸引濾過
し、フィルター上の放射能活性はトップカウントで測定した。非特異的結合量は
１０μＭリタンセリン存在下で求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ_５０
）を２点補間法より算出し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

実験例８：アドレナリンα_１受容体に対する親和性；^３Ｈ−プラゾシン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー，第５５巻，３２３頁（１９７９）］に準じて行った。凍結保存し
たラット脳組織から粗シナプス膜を調製し、膜標本と^３Ｈ−プラゾシンを被験化
合物存在下で２５℃、３０分間インキュベートした。反応終了後、ただちにワッ
トマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性
はトップカウントで測定した。非特異的結合量は１００μＭＷＢ４１０１存在下
で求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（ＩＣ_５０）を２点補間法より算出し、
阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

実験例９：セロトニン１Ａ受容体への親和性；^３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合 特異的セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体結合試験をジャーナル・オブ・
ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）、４４、１６８５（１９８
５）に記載の方法に準じて行った。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗
シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含む５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数
種類の濃度の試験化合物とトリチウム化した８−ヒドロキシ−２−ジプロピルア
ミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ：終濃度１ｎＭ）を加え、３７℃で１２分
間反応させた。反応後、反応液をワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）で吸
引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でフィルターを洗った後
、フィルターに残った放射能活性をトップカウントで測定した。非特異的結合を
１μＭＷＡＹ−１００６３５存在下で決定した。５０％抑制濃度（ＩＣ_５０）を
２点補間法より算出し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。

実験例６〜９の結果を表２に示す。なお、表中、^＊の値はＩＣ_５０値を示す。

実験例１０：毒性試験 単回投与毒性試験では、雌雄ＳＤ系ラット（３匹／群）およびビーグル犬（１
匹／群）に被験化合物を投与して死亡例の有無、一般状態および体重を指標とし
、単回投与における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験では、雌雄のＳＤ
系ラット（６匹／群）および雌雄ビーグル犬（２匹／群）に被験化合物を２週間
反復投与して、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検査、臓
器重量および剖検（病理組織検査を含む）を指標とし、反復投与における被験化
合物の毒性を評価する。

実験例１１：ラットにおけるバイオアベイラビリティーの評価 ＳＤ系雌性ラット（１群５匹）に被験化合物を静脈内投与および経口投与した
後、経時的に採血し、血漿中薬物濃度を高速液体クロマトグラフを用いて測定す
る。次式によりバイオアベイラビリティー（ＢＡ）を算出する。

ＡＵＣ：血漿中濃度−時間曲線下面積 産業上の利用可能性 上記した薬理実験を含む各種実験から明らかなように、本発明の化合物（Ｉ）
またはその製薬上許容しうる塩は、中枢神経系作用が発現しないか、あるいは著
しく減弱されていることから、安全性の高い優れたＴＮＦ−α産生抑制作用およ
び／またはＩＬ−１０産生促進作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患
またはＩＬ−１０により治療可能な疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症
性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他の
ＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。

本出願は日本で出願された平成９年特許願第２８０８８０号および平成１０年
特許願第２６１１００号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含され
るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 239/42 239/42 239/47 239/47 Ｚ 239/48 239/48 239/54 277/42 277/42 277/58 277/58 295/12 Ｚ 295/12 239/54 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 久留 正生 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社 九州研究所内 (72)発明者 青木 吉行 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社 東京研究所内 （注）この公表は、国際事務局（ＷＩＰＯ）により国際公開された公報を基に作 成したものである。 なおこの公表に係る日本語特許出願（日本語実用新案登録出願）の国際公開の 効果は、特許法第１８４条の１０第１項（実用新案法第４８条の１３第２項）に より生ずるものであり、本掲載とは関係ありません。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
   る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
   は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アシルを示す。Ｒ^８、Ｒ^９は同一または異なってそれぞれ水素ま
   たは低級アルキルを示す。Ｙは式 （式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示す。Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。Ｒ^１４、Ｒ^１５は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す
   。ｍは０〜２の整数を、ｎは０〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。
   ）で表わされる基を示す。環Ａはフェニル、ピリミジル、チアゾリル、ピリジル
   、ピラジルまたはイミダゾリルを示す。ただし、Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方
   がブチルであり、ＹにおいてＲ^１２、Ｒ^１３が共に水素、ｍおよびｎが０であり
   、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＲ^９が水素であり、かつ環Ａがフェニルである時、Ｒ
   ^３、Ｒ^４、Ｒ^５の一つが２−インプロポキシであり、残りの２つが水素である場
   合を除く。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
   る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
   は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アシルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。）で表わされる基を示す。ただし、Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方がブチルで
   あり、Ｙ^１におけるＲ^１２、Ｒ^１３が共に水素であり、かつＲ^１、Ｒ^２が水素で
   ある時、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５の一つが２−イソプロポキシ、残りの２つが水素であ
   る場合を除く。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラジン化合物ま
   たはその製薬上許容しうる塩。
3. 【請求項３】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
   る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
   は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａは低級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。）で表わされる基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラ
   ジン化合物またはその製薬上許容しつる塩。
4. 【請求項４】 Ｒ^８ａがメチルである請求の範囲第３項に記載のピペラジン化合
   物またはその製薬上許容しうる塩。
5. 【請求項５】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル
   、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれ
   る基によりモノまたはジ置換されたアミノまたはヒドロキシを示す。Ｒ^６、Ｒ^７
   は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１〜３個のハロゲンにより
   置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａ、Ｒ^９ａは同一または異なってそれぞれ低
   級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。）で表わされる基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラ
   ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが共にメチルである請求の範囲第５項に記載
   のピペラジン化合物またはその製薬上許容しつる塩。
7. 【請求項７】 Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５が同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン
   または低級アルコキシである請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載のピペラジ
   ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
8. 【請求項８】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
   ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
   示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
   、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
   は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。）で表わされる基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラ
   ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
9. 【請求項９】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
   環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
   ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
   よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
   示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
   、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
   は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａは低級アルキ
   ルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
   を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
   。）で表わされる基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラ
   ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
10. 【請求項１０】 Ｒ^８ａがメチルである請求の範囲第９項に記載のピペラジン化
    合物またはその製薬上許容しうる塩。
11. 【請求項１１】 一般式 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
    よりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。
    環Ａ’は （式中、Ｒ^１６、Ｒ^１７は同一または異なってそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
    ルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基に
    よりモノまたはジ置換されたアミノを示す。Ｒ^１８は水素または低級アルキルを
    示す。）を示す。Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なってそれぞれ水素、低級アルキル
    、１〜３個のハロゲンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまた
    は１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。Ｒ^８ａ、Ｒ^９ａは同
    一または異なってそれぞれ低級アルキルを示す。Ｙ^１は式 （式中、Ｒ^１２、Ｒ^１３は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキル
    を示すか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってアルキレンを形成する基を示す
    。）で表わされる基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載のピペラ
    ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
12. 【請求項１２】 Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが共にメチルである請求の範囲第１１項に
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
13. 【請求項１３】 Ｒ^６、Ｒ^７の一方が水素、他方がアシルである請求の範囲第１
    〜１２項のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
14. 【請求項１４】 Ｒ^１２、Ｒ^１３が同一または異なってそれぞれ水素またはメチ
    ルであるか、またはＲ^１２、Ｒ^１３が一緒になってエチレンを形成する基である
    請求の範囲第１〜１３項のいずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上
    許容しうる塩。
15. 【請求項１５】 Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
    エチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
    エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
    ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
    シクロプロピル）アセトアミドおよび Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、２、７、１３または１４項に記載のピペラジン化
    合物またはその製薬上許容しうる塩。
16. 【請求項１６】 Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチ
    ル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
    ル）フェニルメチル）アセトアミドおよび Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル
    ）エチル）フェニルメチル）アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、３、４、７、１３または１４項に記載のピペラジ
    ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
17. 【請求項１７】 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミドである請求の
    範囲第１、５〜７、１３および１４項のいずれかに記載のピペラジン化合物また
    はその製薬上許容しうる塩。
18. 【請求項１８】 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
    −イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
    チル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）ホルムアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）プロピオンアミド、 Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
    フェニルメチル）アセトアミドおよび Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
    ェニルメチル）アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、７、８、１３または１４項に記載のピペラジン化
    合物またはその製薬上許容しうる塩。
19. 【請求項１９】 Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペ
    ラジン−１−イル）エチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドである請
    求の範囲第１、７、９、１０、１３または１４項に記載のピペラジン化合物また
    はその製薬上許容しうる塩。
20. 【請求項２０】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
21. 【請求項２１】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制および／ま
    たはＩＬ−１０産生促進剤。
22. 【請求項２２】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に
    伴う疾患、ＴＮＦ−α介在性疾患またはＩＬ−１０により治療可能な疾患の予防
    または治療剤。
23. 【請求項２３】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防また
    は治療剤。
24. 【請求項２４】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防ま
    たは治療剤。
25. 【請求項２５】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予
    防または治療剤。
26. 【請求項２６】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予
    防または治療剤。