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JPS6222781A - フラバノリグナンとリン脂質との錯体、その製造方法並びに肝臓病治療用薬学的組成物 - Google Patents

フラバノリグナンとリン脂質との錯体、その製造方法並びに肝臓病治療用薬学的組成物

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JPS6222781A
JPS6222781A JP61167748A JP16774886A JPS6222781A JP S6222781 A JPS6222781 A JP S6222781A JP 61167748 A JP61167748 A JP 61167748A JP 16774886 A JP16774886 A JP 16774886A JP S6222781 A JPS6222781 A JP S6222781A
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JP
Japan
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complex
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flavanolignan
silybin
formula
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JP61167748A
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ブルノ　ガベッタ
エチオ　ボンバルデリ
ジョルジオ　ピッフェリ
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Inverni Della Beffa SpA
Original Assignee
Inverni Della Beffa SpA
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11184188&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPS6222781(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Publication of JPH0692399B2 publication Critical patent/JPH0692399B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シリブム　マリアヌムの種子から獲られる公
知の標準抽出物たるシリマリンの主たる成分とリン脂質
との新規組成物で、各種原因の肝疾患を治療するのに使
用されるものである。シリマリンは３つの主たる成分、
シリビン、シリジアニン及びシリクリスチンを含み、そ
れらは、上記抽出物の肝防護治療活性の元になるものと
推測されている。その主成分はシリビンであって、約１
：１の割合の２つのジアストロアイソマーの混合物（Ｃ
ｈｅｔ　Ｃｏｗｕｉｕｎｌｃａｔｌｏｎｓ　　Ｅｉ９１
Ｅ、＋９７９　）であって、このものについては水溶性
の半すクシンジエステルについて、多数の薬学的−毒物
学的文献及び臨床文献が存在している。
シリビンやその他シリマリン成分を、殊に注射で投与す
るとき、その活性は肝細胞に生起する。即ち、肝細胞に
おいて、フラバノリグナン類は四塩化炭素、ファロイジ
ン、アマニチン、ある種型金属、ガラクトサミン及び各
種抗生物質の様な有害物質に対し肝細胞膜を安定化し保
護する過程で関与するものである。そして、有毒物質は
酵素を放出することにより、肝細胞膜の機能を阻げ、そ
の結果としてネクローシスを起こさせる。また、それら
を害物質のあるものは、ひとの普通の型の肝炎の原因と
なるビールスにより起こる障害をシミュレートするもの
である。フラバノリグナンのような抗肝毒性分子は治療
に重要である。文献に報告されたデータが示すとおり、
上記有害物質に対する最良の防護は、動物ではそれら化
合物を消化管中か血管中に投与することにより、血流及
び目標器官中のそれらのものの濃度を急速に高くなるよ
うにするときに達成される。シリビンの経口的吸収につ
いての幾つかの報告（Ａｒｚｎｅｌｔ　Ｆｏｒｓｃｂ、
　２３．１３２２．１９７３；　Ａｒｚｎｅｌｍ、　Ｆ
ｏｒｓｃｈ、　２５．９０２、＋９７５；　Ｐｌａｎｔ
ａ　Ｎｅｄｌｃａ４５、２１６．１９８２）に反し、適
切な薬学的な研究によると好ましいものでなく、再現困
難であった。即ち、その方法で投与するとき、この薬剤
は眞に高い生物学的有用性、又は適当な生物的有効性を
示さなかった。
本発明は、リン脂質の１つ又は多数と上記フラバノリグ
ナンの１つ又は多数との間の化学的相互作用により得ら
れる新規化合物の製造に関する。
式中、Ｒ及びＲは同一であっても、異なっていても良く
、それぞれパルチミン酸又はステアリン酸又はオイレン
酸、リノール酸又はリルン酸のアンルラジカルを示ａｌ
ｂ又はＣ： （ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）□ □ の１つであり、フラバノリグナンとリン脂質とのモル比
は、１：０．３と１：２の間で変動することが出来る、
で示されることを特徴としている。
その製造に使用されるリン脂質は天然のものであっても
合成品であってもよい。好ましくは植物由来の天然のリ
ン脂質（大豆リン脂質）、例えばリポイド　５１００（
Ｒ）（リポイド　ＫＧ−ルードイフヒハーフエン　（西
独））であって、全脂肪酸中、平均６３％のリノール酸
、１６％のパルミチン酸３．５％のステアリン酸及び１
１％のオレイン酸を含み、少なくとも、９０９Ａのホス
ファ４シルコリンを含督するもの、又は肝臓から抽出さ
れた天然のリン脂質から造られたものが用いられる。
本発明の錯体は著しい親油性を有し、予期に反して錯体
化したフラバノリグナンの経口的吸収を改善し、従って
、基本物質について文献にすでに説明された実験により
行われた各種の薬学的なテストにおいて、改善された活
性を示す。
本発明によると、この新規に錯体類は０．３〜２モル、
しかし好ましくは１モルの天然、又は合成のリン脂質（
ホスファチジルコリン、ホスファチシールエタノールア
ミン、又はホスファチシールセリン等）を１モルのシリ
ビン、シリジアニン、又はシリクリスチンとその単独又
は天然の混合物（シリマリン）のままで、ジオキサンや
アセトンの様なアプロチックな有機溶剤中で反応させて
製造される。そしてそこから錯体を脂肪族炭化水素の様
な非溶剤を用いて析出させるか、凍結乾燥又は噴霧乾燥
によって分離させることができる。
リボソマール薬剤錯体を得るための公知の方法は、水又
は緩衝液の存在下で操作される。それと対称的に、本発
明は低い誘電恒数ををする溶剤だけを使用して操作され
る。原料たる分子（シリビン、シリジアニン等）はクロ
ロホルム、エチルエーテル、又はベンゼンに溶解しない
けれども、リボ脂質と錯体を形成すると、それらの溶剤
に極めて良く溶解する様になる。化学的性質や物理的な
性質のこの変化は、眞に安定な錯体の形成によるもので
、そのことは錯体形成後のそれら成分のＩＲＨ−ＮＭＲ
や１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラの変更から明白である。
錯体のスペクトロスコープによるそれら性質は別々にと
られた個々の成分の性質と明らかに異なっており、フラ
バノリグナンとリン脂質の極性末端との間に生起した相
互作用を示唆している。例えばホスファチジルコリン（
殊にジパルミトイルホスファチジルコリン）のＩＲスペ
クトラムは１２５０ｃｍ−１でＰ＝Ｏ基によるバンドを
示す。
このバンドは２つの成分の機械的な混合物には存在して
いるけれども、シリビンとの１：１錯体のスペクトラム
には消失している。
錯体の形成は、かくして、ＮＭＲ−スペクトラム中及び
錯体形成薬剤間のバンド形成中に起こった水素と炭素原
子とのレラクシエイション時間の中に示されている。殊
にプロトンのスペクトラムは、フラバノリグナンのＯＨ
−プロトン、芳香プロトン、及びメトキシ基およびリン
脂質のＮＭｅ　３基からの信号の実質的拡大を示してい
る。
れら２つの成分のスペクトラムの単純な結果である。
１モのスペクトラムでは、錯体の形成に最も密接に関連
しているヌクレイのレラクシアイション時間が充分に減
少しており、その結果、フラバノリグナン及びリン脂質
のコリンラジカル及びグリセリンラジカルからの信号は
すべて消失する。
従って、シリビンはリン脂質とその極末端で結合する様
になり、内部的又は分子内的回転を強く阻害することが
推測される。しかしこの推測によって本発明の範囲が限
定されることがあってはならない。他面、脂質の非極性
部分は、そのバンドの形成には関連がないのであるが、
自由に移動し錯体は極めて脂質溶解性となる。
シリジアニンやシリクリスチンはシリビンとその物理的
性質及び化学的性質が似ている。同じことは、それら３
つの活性成分を含んでいるシリマリンについても言える
。
勿論、前述の化学的な考察や物理的な考察は、ある程度
の量的な相違はあるにせよ、１：１と異なるモル比のフ
ラバノリグナン−リン脂質にも適用する。
既に述べたように、生物的な観点からして、それらフラ
バノリグナン−リン脂質錯体は予期に反し経口的な生物
採取性を増大しており、多くのフェノール性物質、殊に
シリマリンに一般的な吸収の公知の問題を克服している
。
その結果、これら新規化合物の薬学的な活性は経口的に
投与しても、より明らかであり、実現できる。
添付の表１（シリビン及びそのものの大豆リン脂質から
のホスファチジルコリンとの１：１錯体に関する）に示
されている様に、ラットでの吸収は錯体形の方が著しく
有利である。シリマリンの別の成分は、錯体で投与する
ときはシリビンと同じような性質を示す。
添付の表２は大豆リン脂質からのホスファチジルコリン
とシリビンとの同じ１：１錯体の、４塩化炭素での肝中
毒化の普通のテストで活性を示している。この錯体は、
経口的に投与するとき、グルタミツクーオキザルアセチ
ック−トランスアミラーゼ（ＧＯＴ）及びグルタミツク
ーピルビット−トランスアミラーゼ（ＧＰＴ）において
著しく減少させる。一方、シリビンの同モル用量は、そ
れら酵素を僅かしか減少させない。同様の結果は、大豆
リン脂質からのホスファチジルコリンとシリマリンの１
：１錯体に関する添付の表３に示されている。
添付の表４１：Ｌシリビン及びそのものの大豆リン脂質
からのホスファチジルコリンとの１：１錯体の同モル用
量の経口投与による人での極めて顕著な薬学的対比が示
されている。
本発明の生成物は、中毒、新陳代謝、及び／又は感染由
来の急性又は慢性の肝疾患、変形肝疾患、肝臓に障害を
有する薬剤、及び／又は嗜好品の使用に基因する肝障害
に対する予防的治療に適当である。これら薬剤は丸剤、
カプセル、又はパケット及び懸濁液状の様な普通の経口
薬学的剤型で使用できる。
１：１のシリビン／大豆ホスファチン　ルコリン錯体の
提案した大人の１日の用量は１３０−１３００−ｇ（シ
リビン５５０−５００ｎに相当）である。
以下、実施例は本発明を説明するものであるが、決して
それを限定するものでない。
実施例＝１ １：１　シリビン／ジパルミトイル−ホスファチジルコ
４．８２ｇ　（０，０１０モル）のシリビンを１５０■
１の沸騰アセトンに溶かし、８．０８ｇ　（０，０１１
モル）のジパルミトイル　ホスファチジルコリンと処理
する。
得られた溶液を１時間還流し、次いで真空で容積３０＋
ｎｌに濃縮する。この濃縮溶液を撹拌し乍ら、３５０１
のｎ−ヘキサンに注入し、室温に一夜放置した後、沈澱
した固形物をろ過して集め、ｎ−ヘキサンで洗って４０
°Ｃで真空で乾燥する。生成物は帯黄白色粉末状の錯体
１１゜６ｇであった（収率９５％）。
Ｅ１％＝１７５．’８　（ＣＨＯＨ中２８８ｎｍで）分
析値　Ｃ６５Ｈ□。２ＮＯ１８Ｐ（分子量＝１２１６．
’４８）として 計算値　％　Ｃ＝６ｉ４．＋８；Ｈ＝８．４５；　Ｎ＝
１．＋５；　Ｐ＝２．５５実験値　％　Ｃ＝６３．９７
；Ｈ＝８．４７；　Ｎ＝１．ＩＩ；Ｐ＝２．５１実施例
−（。
■＝１　シリクリスチン／ジパルミトイル−ホスファチ
１ｌ− Ｏ１ジオキサン懸濁液を、室温で攪拌し乍ら、２０’Ｏ
＋ｏｌジオキサン中６．９１ｇ　（０，０１０モル）の
ジパルミトイル　ホスファチジルエタノールアミンを含
む溶液と処理する。混合物を５時間反応させ、凍結乾燥
する。生成物は帯黄白色粉末状の錯体１１．７ｇであっ
た。
ＥＩ％＝１７４．８　（ＣＨ３０Ｈ中２８８ｎｍで）分
析値 Ｃ６２）（９６Ｎ０□８Ｐ（分子量＝１１７４．４０）
として計算値　％　Ｃ＝６３．４’ｌ；’Ｈ＝８．２４
；　Ｎ＝’１．＋９；　Ｐ＝２．ｅ３実験値　％　Ｃ＝
［＋３．２７；Ｈ＝８．２Ｅｉ；　Ｎ＝１．＋７；　Ｐ
’＝２．５９実施桝−ａ １：１　シリジアニン／ジステアロイル−ホスファデジ
４．８２ｇ　（０，０１０モル）のシリジアニンの１５
０１のアセトン中懸濁液を攪拌し乍ら、８．６８ｇ　（
０゜０１１モル）のジステアロイル　ホスファチジルコ
リンと約１時間還流する。この反応混合物を真空中で容
積３５１１に濃縮し、４００ｍ１のｎ−ヘキサンで希釈
する。室温で一夜放置した後、沈澱した固形物をろ過し
て集め、ｎ−ヘキサンで洗い、４０°Ｃで真空中で乾燥
する。生成物は帯黄白色粉末状の錯体１１．１ｇであっ
た（収率８７．４％）。
Ｅ１％＝１４８．８　（ＣＨ３０Ｈ中２８８ｎｍで）分
析値 ＣＨ’Ｎ０Ｐ（分子量＝１２７’２．５９）として計算
値　％　Ｃ＝６５．１２；Ｈ＝８．７１；　Ｎ＝１．Ｉ
Ｏ；Ｐ＝２．４３実験値　％　Ｃ＝［＋４．９８；Ｈ＝
８．７３；　Ｎ：１．＋２；　Ｐ＝２．４８実施伝−圭 １：１　シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体゛４
．８２ｇ　（０，０１０モル）のシリビンの１５０璽ｌ
アセトン懸濁液を室温で攪拌し乍ら、９．２ｇ　（０，
０１２モル）の「リポイド　５１００（Ｒ）」　（平均
分子量７７０）と処理する。この反応混合物は約３時間
後に澄明となる。真空で３０■ｌの容積に濃縮する。３
００ｍｌのｎ−へキサンで希釈した後、この錯体を沈澱
させ、−夜後ろ過して採取し、４０’　Ｃで真空中で乾
燥□する。生成物は帯黄白色粉末状の錯体１１．’９ｇ
であった（収率９４％）。
Ｅ１％＝１７２．８　（ＣＨＯＨ中２８８ｎｍで）分析
値・（分子量＝１２’５２）として計算値　％　Ｎ＝１
．！２；　Ｐ＝２．４８ｉ実験値　％　Ｎ＝１．１５；
　Ｐ＝２．５５実施例−ｊ １：１　シリマリン／大豆ホスファチジルコリン錯体シ
リマリン５ｇの１００１アセトン懸濁液を室温で攪拌し
乍ら、８ｇの「リポイド　５１００（Ｒ）」と処理する
。この反応混合物が完全に溶解した後、真空で３０ｍ１
の容積に濃縮し、撹拌し乍ら３００ｍ１のりプロイン中
に注入する。−夜装置した後、残った沈澱をろ過、採取
し、リグロインで洗って４０°Ｃで真空乾燥する。錯体
の１１．１ｇが得られた。　　　　　　　　　　□ＥＩ
％＝１７０．２　（ＣＨ３０Ｈ中２８８ｎｍで）実験値
　％　Ｎ＝１．＋２；　Ｐ＝２．５０実施例−迂 １：２　シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体４．
８２ｇ　（０，０１０モル）のシリビンの７５１ジオキ
サン懸濁液を撹拌し乍ら、１５．４ｇ　（０，０’２０
（Ｒ） モル）の「リポイド　８１００　　　Ｊを含む溶液と処
理する。この反応混合物は４時間後に澄明となる。これ
を凍結乾燥すると、淡黄色錯体２０ｇが得られる。
ＥＩ％＝１６０（ＣＨＯＨ中２８８ｎｍで）分析値　（
分子量＝２０２２）として 計算値　％　Ｎ＝ＩＪ８ｉ　Ｐ＝３．０７；実験値　％
　Ｎ＝１．３５；　Ｐ＝３．１１実施例−ヱ に０．３　　シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体
２．４１ｇ　（０，００５モル）のシリビンと１００１
のジオキサンとを含む溶液を、６０°　Ｃで０．７７０
ｇ（Ｒ） （０，００１モル）の「リポイド　５１００　　　Ｊと
１時間処理する。この反応混合物を真空で、乾燥するま
で蒸発させ、残渣を１００ｍ１のクロロホルムに溶かす
。
底に存在する非錯体化シリビンをろ過して除去し、錯体
を含む母液を真空で乾燥するまで蒸発する。
真空中３０°　Ｃで乾燥した残渣は、帯黄白色粉末状の
錯体２．３ｇからなっている。
ＥＩ％＝３００　（ＣＨＯＨ中２８８ｎｍで）分析値（
分子量＝７１３）として 計算値　％　Ｎ＝０．５９ｉ　Ｐ＝１．３０ｉ実験値　
％　Ｎ＝０．５ｅ；　Ｐ＝１．３４実施桝−ａ シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体を含む丸剤各
１．２ｇの丸剤は、下記のものを含有する。
錯体（各２００＋ｇｇのシリビンに相当）　　　５２０
ｍｇセルローズ顆粒　　　　　　　　　　　　３９０ｍ
ｇラクトーズ　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００■ｇ
ＰＶＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍ
ｇカルボキシルメチル澱粉　　　　　　　　　［）ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２０ｍｇ−
１５＝ 実施例−■ １：１　シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体を含
むカプセル 各０．２７５ｇのカプセルは、下記のものを含有する。
錯体（各１００＋ｇのシリビンに相当）　　　２６０ｍ
ｇシリカ粉末　　　　　　　　　　　　　　　１０ｉ＋
ｇＰＶＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５閣
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．５ｍｇ
実施伝−↓Ｊ １：１　シリビン／大豆ホスファチジルコリン錯体を含
む水に懸濁するための顆粒 各３ｇのパケットは下記のものを含有する。
錯体（各２００■ｇシリビンに相当）　　　　　５２０
ｍｇラクトーゼ　　　　　　　　　　　　　２０００−
ｇマンニトール　　　　・　　　　　　　　２３８■ｇ
アンモニウム　グリチリジネート　　　　　１０１ｇサ
ッカリン　Ｎａ２ｍ１ｇ オレンジ　ジュース　　　　　　　　　　２００■ｇ芳
香剤　　　　　　　　　　　　　　　　　３０＋ｇ実施
例−１１ １：１　シリマリン／大豆ホスファチジルコリン錯体を
含むカプセル 各カプセルは、例９のカプセルと同じであったが、シリ
ビンの錯体の代わりに、２６０ｍｇの１：１シリマリン
／ホスファチジルコリン錯体（１００ｍｇシリマリンに
相当）を含んでいた。
実施例−１２ １：１　シリマリン／ホスファチジルコリン錯体を含む
水に懸濁するための顆粒 各３ｇのパケットは例１０のパケットと同じであるが、
シリビン錯体の代わりにシリマリン／ホスファチジルコ
リン錯体（２００ｍｇシリマリンに相当）を含んでいた
。
表−２ カルボン　テトラクロリドで中毒したのちの、ラットに
よるシリビンと１：１シリビン−ホスファチジルコリン
の抗へパトトキシック活性率 ・Ｐ＜、０５　　＊　　２５ｍｇシリビンに相当する。
ｏｏＰ＜、０１　０　２５ｆ）＋ｇシｌＪビアに相当す
る。
表−ａ カルボン　テトラクロリドで中毒したのちの、ラットに
よるンリマリンと１：１シリマリン−ホスファチジルコ
リンの抗へパトトキシック活性率 ＊　Ｐ＜、０５　　ａ）２５ｗ＋ｇシリマリンに相当す
る。
＊￥Ｐ＜、０１　　ｂ）２５０ｍｇシリマリンに相当す
る。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、式中Ｒ及びＲ＿１は、同一であっても異なってい
    ても良く、それぞれパルチミン酸又はステアリン酸又は
    オレン酸、リノール酸又はリノレン酸のアシル残基を示
    し、Ｒ＾■＿２は残基：−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−＾■Ｎ
    （ＣＨ＿３）＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−＾■ＮＨ＿
    ３、又は−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−＾■ＮＨ＿３の
    一つを意味し；そしてＲ＿３はラジカルａ、ｂ又はｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） の一つを意味する、を有するリン脂質の一つ又は多数と
    フラバノリグナンの一つ又は多数との、フラバノリグナ
    ンとリン脂質との１：０．３と１：２との間で変動する
    モル比の錯体。
  2. （２）特許請求の範囲１による錯体としてのシリビンと
    ジパルミトイルホスファチジルコリンとの錯体。
  3. （３）特許請求の範囲１の錯体としてのシリジアニンと
    ジパルマトイルホスファチジルエタノールアミンとの錯
    体。
  4. （４）特許請求の範囲１の錯体としてのシリクリスチン
    とジステアロイルホスファチジルコリンとの錯体。
  5. （５）フラバノリグナンとリン脂質とのモル比が１：１
    であることを特徴とする特許請求の範囲２−４の錯体。
  6. （６）特許請求の範囲１の錯体としてのシリマリンと大
    豆ホスファチジルコリンとの錯体。
  7. （７）シリマリンと大豆ホスファチジルコリンとのモル
    比が１：０．３、１：１および１：２の間から選ばれて
    いることを特徴とする特許請求の範囲６の錯体。
  8. （８）式（II）の天然又は合成のリン脂質の１つ又は多
    （８）式（II）の天然又は合成のリン脂質の１つ又は多
    数をアホロチックな溶剤中で、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
    式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の意味を有する、
    で示されるフラバノリグナンの一つまたは多数とを、フ
    ラバノリグナン：リン脂質の１：０．３と１：２の間の
    モル比で反応させ、得られた錯体を非溶剤で沈澱させる
    か、凍結乾燥又は噴射乾燥することにより採取すること
    を特徴とする特許請求の範囲１−７の錯体の製造方法。
  9. （９）アポロチック溶剤がジオキサンとアセトンからな
    る群から選ばれていること、そして非溶剤が脂肪族炭化
    水素およびそれらの混合物から選ばれていることを特徴
    とする特許請求の範囲８の方法。
  10. （１０）活性成分が特許請求の範囲１−７による１つ、
    又は多数のフラバノリグナン−リン脂質錯体単独又はそ
    の他の活性成分との組み合わで、経口的に投与できる組
    成物であって、中毒性、新陳代謝及び／又は感染由来で
    あるか、又は変質性の急性又は慢性肝炎を治療するため
    又、肝臓に障害を与える薬剤及び／又は嗜好品による肝
    疾患を予防するために適した薬学的組成物。
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