JPS62106017A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は　水酸基またはメトキ７基を。

Ｒ２は　カルボキシ基またはエトキ シカルボニル基 を意味する。） で示される　５．７−シヒドロキンー１１′−置換−イ
ソフラボンー２−カルボン酸またはそのエチルエステル
を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

（従来の技術） 上記一般式で示される化合物は　Ｒ１がメトキシ基で且
つＲ２がエトキシカルボニル基である化合物を除き、ジ
ャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソサエティー　（Ｊ　
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏ
ｃｉｅｔｙ）　１８５２　＋＋１８５９頁、　　１．９
５３年に記載されている公知化合物である。同文献は、
インフラボン化合物の新しい合成方法を報告しているの
で、インフラボン化合物の薬理作用、殊に抗腫瘍作用に
すし・ては全く報告して℃・ない。

（発明の作用および効果） 本発明者等は、上記一般式で示される化合物が５強（・
癌遺伝子由来チロシン特異的リン酸化酵素阻止作用を有
することをつきとめ２本発明ろと考えられている癌遺伝
子には、つぎのよう〜なウィルス由来癌遺伝子がある。

肉腫ウィルス（ｆｇｒ）＋ネコスナイダータイレン肉腫
ウィルス（ｆｅｓ）、ニワトリ原波肉腫ウィルス（’ｐ
ｓ　）−ニワトリ赤芽球症ウィルス（ｅｒｂｆｆ）、７
ウスアベルソン白血病ウイルス（ａｂり、マウスモロろ
な癌においても発現されていることが報告されている（
たとえば、サイエンス、２２４巻。

２５６頁、　　１９８４年）。

の増殖に関与すると考えられているので、その酵素活性
を特異的に阻止できる化合物は９発癌の予防および癌治
療に有用である。

以下９本発明の化合物の癌遺伝子由来チロシン特異的リ
ン酸化酵素阻止作用および毒性を説明する。

■　癌遺伝子由来チロシン特異的リン酸化酵素阻止作用 測定方法： ヒト上皮性癌細胞増殖因子受容体（ＥＧＦレセブクー、
　　Ａ４３１細胞）チロシン特異的リン酸化酵素活性の
測定法（ニス・コラエン。

シイ−カーベンター、エル・キング；ジャーナルーオブ
・バイオロジカル・ケミストリー２５５巻、　　４８３
４〜４８４２頁１９８０年参照）ＥＧＦレセプターを多
量に含むことの知られてし・るヒト上皮性癌細胞（Ａ４
３１細胞）より調製した細胞膜を酵素源として用いた。

５０μＬ中に、　　２０ｍＭＰｉｐｅｓ−ＮａＯＨｐＨ
７，２，１０ｍＭＭｇＣＩ２゜３ｍＭＭｎＣ１２，１ｍ
ＭＤＴＴ、　１０−／＋Ｍ［ｒ”Ｐ］　　ＡＴＰ（Ｑｍ
Ｃｉ／ｍｍｏｌ　）、　Ａ４３１細胞細胞膜（タンパク
量１０μｇ）及び上記化合物（Ｉ）を含む反応液を５分
間反応させたのち９反応を停止させ９反応液を８％ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動−オートラジオグラフィー
で解析して２分子量１７万のＥＧＦレセプターのリン酸
化の有無を調べろ。さらにそのＥＧＦレセプターを切り
出し。

散体／ンチレーンヨンカウンターで放射能を測定するこ
とにより、リン酸化の程度を定量した。

なお、　　Ａ４３１細胞からの細胞膜調製はつぎの如く
行った。

７％牛脂児血清（ギブコ社製）を含むダルベツコ−のＭ
ＥＭ　（日本水産■製）培地で培養したＡ４３１細胞を
集め、コーエンらの方法（スタンレイ・コーエン、ヒロ
ンｅウシロ。

クリスタ・ストシェノク、ミカエル・チンカーズ―ジャ
ーナルオプバイオロジカルケミスト　ソー２５フ巻、１
５２３−１５３１頁、１１９８２年参照）により細胞膜
小胞を調整した。

測定結果： 化合物（Ｉ）のチロシン特異的リン酸化酵素に対する阻
止作用 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　０．
０Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．ＯＣ２，０ （注） 化合物Ａ：５，７−ジヒドロキシ−４′−メトキシイソ
フラボン−２−カルボン酸 （一般式中　Ｒ１がメトキシ基でＲ２ がカルボキシ基の化合物） 化合物Ｂ：５，７．４’−トリヒドロキシインフラポン
−２−カルボン酸（一般式。

Ｒ１が水酸基で、Ｒ２がカルボキシ基 の化合物） 化合物Ｃ：　５．７，４’−トリヒドロキシイソフラボ
ン−２−カルボン酸エチルエス チル（一般式中　Ｒ１が水酸基で。

Ｒ２がエトキシカルボニル基の化合 物） ■　　毒　　性 ｄｄＹ　系マウスを用い、化合物Ａは１日２５１ｋｇを
４日間腹腔内注射し、化合物Ｂは１日２５ｍｇ／ｋｇを
１８日間皮下注射し、化合物Ｃは５００　ｍｇ／ｋｇを
腹腔内に単回投与したが、死亡例はなかった。

で、ヒトおよび動物の癌の予防、冶僚、癌の転移に伴う
疾患の治療および再発の予防のため通常成人１日当り、
２００〜１，０００■であり、これを１〜４回に分けて
投与する。投与量は患者の状態や年令等２個々の場合に
応じて適宜調節される。

化合物（Ｉ）は単独で治療に供されるほか。

他の化学療法剤あるいは免疫療法剤と併用される。併用
される化学療法剤としては、サイクロホスファミド、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、６
−メルカブトフリン、５−フルオロウラシル、マイトマ
イシンＣ，プレオマイシン、アクラシノマイシン、ネオ
カルチノスタチン、シトシンアラピノシド、シスプラチ
ン、アクテノマイシンＤ、ニトロソウレア系薬剤等が挙
げられる。

また、免疫療法剤としては、たとえば、クレスチン、　
　ＢＣＧ、　　ヒシバニール、レンチナン。

インターフェロン、インターロイキン等カ挙げられる。

これらの薬剤と併用する場合の投与量は化合物（■）１
に対し、併用薬剤０．００１〜１０程度が適当である。

化合物（Ｉ）の投与は、経口剤（錠剤、カプセル剤、液
剤）あるいは非経口剤（直腸投与製剤、注射剤、ペレッ
ト）の製剤形態で行なわれる。これ等の製剤は、任意慣
用の製剤用担体あるいは賦形剤を通常の方法によって配
合された組成物として調製される。この際使用される担
体ある℃・は賦形剤は、一般的に用いられるもので良く
、たとえば２錠剤の場合。

水、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マンニ
トール、でン粉ペースト、マクネシウムトリシリケート
、タルク、トウモロコシでん粉、ゲラチン、コロイドシ
リカ、馬鈴薯でん粉、尿素等が利用できる。また液剤は
。

水性または油性の懸濁液、溶液、シロップ。

エリキシル剤であってもよく、これらは通常の方法で調
製される。直腸投与のためには。

坐剤用組成物として提供され、基剤としては。

通常用いられるもの、たとえばポリエチレングリコール
、ラノリン、カカオ脂、ウイテプ■ ゾル　（ダイナミツトノーベル社）等を使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基またはメトキシ基を、Ｒ＾２は
   カルボキシ基またはエトキ シカルボニル基 を意味する。）　 で示される５，７−ジヒドロキシ−４′−置換−イソフ
   ラボン−２−カルボン酸またはそのエチルエステルを有
   効成分とする抗腫瘍剤 ２、５，７−ジヒドロキシ−４′−メトキシイソフラボ
   ン−２−カルボン酸を有効成分とする特許請求の範囲第
   １項記載の抗腫瘍剤 ３、５，７，４′−トリヒドロキシイソフラボン−２−
   カルボン酸を有効成分とする特許請求の範囲第１項記載
   の抗腫瘍剤 ４、５，７，４′−トリヒドロキシイソフラボン−２−
   カルボン酸のエチルエステルを有効成分とする特許請求
   の範囲第１項記載の抗腫瘍剤