JPS61191615A - パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベルギー特許第６８４，５１５号および第７７１．３３
０号には、とくに一般式 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子１〜４個七街しヒｒ
ロキシ基で置換されていてもよいアルキル基：ハロゲン
原子、メチル基もしくはメトキシ基で置換されていても
よいベンジル基：またはアリル基であり、ｎは２である
がＸが硫黄原子の場合には１でもよく、ｘはｍ累または
硫黄原子を意味する）で示されるチアゾロおよびオキサ
ゾロ誘導体、ならびにその無機または有機酸との生理的
に７７１．３３０号により、一般式Ｉの化合物およびそ
の生理的に許容される酸付加塩は価値ある薬理とくに鎮
痛、鎮静、鎮咳、解熱および消炎作用を有し、またベル
ギー特許第７７１．３３０号に記載された化合＠はその
置換基によって血圧降下、鎮静、鎮咳および／または消
炎作用を有する。上述の特許間＃１１１−ｓから、一般
式ＩにおいてＲ１が炭素原子１〜４個を有するアルキル
基またはアリル基であり、ｎが２、ｘが硫黄原子である
チアゾロ誘導体はとくに血圧降下作用を有し、また一般
式ＩにおいてＲ１が水素原子、炭素原子１〜４個ｔ−有
しヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル基、ま
たはアリル基であり、ｎが２、ｘが酸素原子であるオキ
サゾロ誘導体はとくに鎮咳作用を有することも明らかに
されている。

ＥｌｉＰ−ＡＩ−０００５７３２号から、上記一般式Ｉ
においてｎが２である化合物が抗アンギナ活性を有する
ことも知られている。

さらに、米国特許第４，４００，３７８号によれは、一
般式Ｉの化合物が抗緑内障活性を示すことが明らかにさ
れている。

従前に発表されている文献によれは、化合＠２−アミノ
−６−アリル−５，６，７，８−テトラ？：Ｆｏ−４８
−チアゾ０（４，５−ｄ〕アゼピン二塩醸塩（Ｂ−ＨＴ
９２０）が、選択的に前シナシスドーパミン受容体に作
用するアゴニストとしても知られている〔たとえは、ア
ンデン（Ａｎａｅｎ　）ほか、アクタ・７アーマコロイ
カ・工拳トキシコロギカ（ＡＯｔａ　ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　ＴＯＸｉＯＯｌ、　）、５２．５ｌ−５６（１９
８！ｌ）；ジャーナル・オプ・ニューラル・トランスミ
ッション（Ｊ、　Ｎｏ＋！ｒａｇＴｒａｎｓｍｉａｓｉ
ｏｎ　）、江、１２９−１３７　（１９８３）参照〕。

本発明は、驚くべきことに、Ｂ−ＨＴ９２０が脳の除神
経または変性後シナプスドーパミツ作動性組織に対して
もアデニスト作用１！−！揮すること全発見し、完成さ
れたものである。この発見は、ごの化合物がパーキンソ
ン病またはパーキンソン症候群の治療に応用できること
を示し、とくに重要である。これらの患者は脳のＶ−パ
ミン作動性神経の変性という障害をもっている。したが
って、神経の活動に際し、化学伝達物質ドーパミンの遊
離が不十分で、これがパーキンンン症状の発現を導くこ
とになる。

ニルンンら（Ｎｉ１ｌ１８０ｎおよびＣａｒｌｓｓｏｎ
　）は、パーキンソン症候群またはパーキンソン病の治
療には、後シナプスドーパミン作動性神経に特異的なア
ゴニスト作用を発現する物質が最も有効であると述べて
いる〔ティー・アイ・ピー・ニス・レビュー　（Ｔ工ｐ
ｓ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　）、エルセピア−バイオメゾイカ
７＋、−プレス（Ｋｌａｖｉｅｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ
ｌＰｒｅｓｓ　）、１９８２年５月、３２２頁以下〕。

さらにグツディル（Ｇｏｏｄａｌｅ　）らは、サイエン
ス（５ｃｉｅｎｃｅ　）　、２１０．１１４１〜１１４
３（１９８０）に、１・・・・・・　ドーパミンの遊離
が低下しているたとえはパーキンソン病のような場合に
は、まず第一に後シナプス受容体を活性化するような化
合物が適している”と述べている。

本発明の第一の態様は、パーキンンン症状の軽減または
除去に有効な量の２−アミノ−６−アリル−５，６，７
，８−テトラヒレロー４Ｈ−チアゾロ（４，５−（Ｌ）
アゼ♂ン（以下、化合＠Ａと呼ぶ）また扛その酸付加塩
を投与することを特徴とするパーキンソン病また扛パー
キンソン症候群の治療方法である。

本発明はその一態様として、さらに、パーキンソン病ま
たはパーキンソン症候群の治療用薬剤の製造のための化
合物Ａまたはその酸付加塩の使用を包含する。

パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療には、
化合ｍＡおよびその適当な酸付加塩ｔ１経口、非経口、
経直腸または経皮投与に慣用される医薬用剤型に調製す
る。

ヒトの場合の経口１回投与量は、通常２．５〜５５０　
ＩＩＩ　％好ｔＬ＜ｔｚｌ　００〜２５０．ｕ＃であＱ
、反復投与（九とえは１日６回）の場合は、１日用量を
１５〜９００μｇ、好ましくは６０〜７５０μｇとする
。非経口投与および経直腸投与の際の用量も経口投与の
場合とほぼ同じ範囲である。

Ｂ−Ｈ’！’９２０の抗パーキンソン作用の試験につい
ては、ドイツ特許出願第ｐ３５　０６９６３．９号に記
載されている。試験はラットを用いて行われた。

次の試験方法を使用した。

囚　「純粋」ラットにおける自発的運動活性２種の運動
機能を既知の「オデトーパリメックス（０ｐｔｏ　−Ｖ
ａｒｉｍｅｘ　）　３　Ｊで記録した。

ｄ〕　　Ｂ　−ＨＴ　９２０の皮下注射後の最初の５分
間の「歩行」運動；この運動機能相は新しい環境におけ
るラットのいわゆる。「探索活動」（相当する： ｂ）基本的に日常的動作を構成する「非歩行」運動；こ
れは被験動物を記録用カブに入れた後の４５分に（およ
び皮下注射後の５５分に）、記録を始めた。

試験結果 探索活動および日常的動作 Ｂ−ａ’ｒ９２０を０−０２％　０．２．２．０および
４−０９／ｋｆの投与量（皮下投与）で試験した。比較
物質として、アポモルヒネを０゜１　ｊｌｌＰ／に９の
投与量（皮下投与）で試験した。

得られた数値を次表に示す： 第１表 ロ＋＋ｔａ−試験を行なわなかったことを示す。

従って、探索活動に対するＢ−ＨＴ９２０の抑止作用は
０．２１９／ｍの投与量でほとんど最高であり、アポモ
ルヒネの０．１１９／ゆの投与量（この投与量はまた接
触の中断の数を５分間当り１５０に減少させる量である
）の相当する作用に匹敵する。

日常的動作については、Ｂ−■Ｔ９２０は被験投与量の
いずれにおいても日常的動作の数の増加を導かない。

Ｂ−ＨＴ９２Ｑに反して、アポモルヒネの４＃０ｆｆ９
／　ｋｇ投与は日常的動作の数を６５０の水準にまで増
加させる。

シュワルツ（５ｃｈＷａｒＣＺ　）他による相当するカ
イン酸（ｋａＬｎｉｃ　ａｃｉｄ　）モデルと同様にし
て試験する〔プレイン　リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ
、　１７０（１９７９年）、４８５〜４９５頁〕。この
モデルは神経毒イボテン酸の片側性線条体内（定位固定
性）注射が線条体細胞を破壊し、そこのシナプス後ＷＦ
−パミン（ＤＡ）し七シタ−を破壊し〔シュワルツ他に
よるエクスペリメント、ゾレイン　リサーチ（Ｗｘｐｅ
ｒ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）　３７（１９７９年）
、１９９〜２１６頁参照〕、それによってシナシス後部
ＤＡアブ；ストが健全な側の相当するＤＡし七シタ−に
だけ作用できるようにされ、かくして損傷を受けた線条
体の側への動物の回転動作が生じる。

試験結果 Ｂ−ｕＴ９２０は０．２、ｏ、ｓ、１０および２．Ｏｗ
／Ｉｎの投与量（皮下投与）で試験した。比較物質とし
て、アポモルヒネを０．１！！９／に９の投与量（皮下
投与）で試験した。得られた数値を次表に示す： 第２表 アポモルヒネとＢ−１１１’Ｉ’９２０とを比較すると
、Ｂ−ＨＴ９２０が正常感受性ＤＡレセゾターに対する
アポモルヒネのシナシス後部ＤＡ作動性活性の約”／ｓ
を有するだけである、すなわちこの点では弱い活性を有
するだけであることが見い出される。

（Ｃ）　　６−　ＯＨＤ　Ａモデルにおける対側性回転
ウンデスタットの方法により試験する〔アクタフィシオ
ール　スカンド。サメリメント（Ａｃｔａｐｈｙｓｉｏ
ｌ　５ｃａｎｄ、　５ｕｐｐ１．　）　５６７　（１９
７１年）６９頁以降；ヨー田ツバ　ジャーナル　オデ　
ファーマコロジイ（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　）　、９ｆ３（１９８４年）１６５〜１７６
頁〕。このモデルは神経毒６−０ＨＤＡの定位固定的片
側性注射が一方の側の点質線条体ＤＡ通路を破壊し、こ
れにより同側性線条体のシナプス後部ＤＡし七シタ−が
それらのＤＡ神経支配を奪い取られ、すなわち脱神経状
態になり、従って（脱神経）過敏性を有するという事実
にもとづくものである。このモデルにおいて、シナプス
後部活性を有するＤＡ−アゴニストは過敏性ＤＡレセゾ
ターに対する優性の活性（より極めて低い投与量におい
てさえも対何性側への回転動作を生じさせる。

試験結果 Ｂ−ＨＴ９２Ｑは０．０２．０．０５．０．５および１
．０１９／に９の投与量で試験した。比較物質として、
アポモルヒネを０．０５１１９／ｋ１９の投与量（皮下
投与）で試験した。得られた数値を次表に示す：第３表 Ｂ−ｆ（Ｔ９２Ｑと比較して、アポモルヒネ０．０５り
／ユは活性時間当りで５５７回の対側性回転を生じさせ
た。従って、正常ＤＡレセゾターに対するその弱い活性
に比較して、Ｂ−ＨＴ９２０は脱神経状態のレセプター
に対して格別に強い活性χ有する。

１年半はど前の、神経毒物質１−メチル−４−フェニル
−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ　
）の発見〔テンゲストン（Ｌａｎｇｓｔｏｎ　）ほか：
サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、２１９．２９７（１
９８！ｌ））が、パーキンソン病の新しい動物モデルを
提供することになった。

ＭＰＴＰはヒトおよびサルに、臨床的、病理学的、生化
学的および薬理学的にパーキンソン病に類似した、不可
逆性の神経疾患像を発症させる〔マーケー（Ｍａｒｋｅ
ｙ　）ほか、ネイチャー（Ｎａｔ＋ｕｒｅ　）、３１１
．４６４（１９８４））。両者間の着しい一致の原因は
、自然発症するパーキンソン病の変性過程で障害を受け
る、脳の点質における一群のドーパミン作動性神経細胞
が、ＭＰＴＰによっても破壊されることによるものであ
る。医原性パーキンソン病の原因は、生体内に生じたＭ
ＰＴＰまたは類似の化合物によるものと考えられている
〔スナイダー（８ｎｙｄｅｒ　）　、ネイチャー（Ｎａ
ｔｕｒｅ　）、３１１．５１４（１９８４））。これま
で、ＭＰ′Ｉ′Ｐパーキンソン症状の発現がヒト以外に
はサルのみでしか認められないのは、多分、ＭＰＴＰの
特異的代謝物が関係することによるＷΦ嶺ものであろう
Ｏ ルーサスモンキーを用いたＭＰＴＰモデル動物は、抗パ
ーキンノン剤の作用の証明にとくに適している。７匹の
ルーサスモンキーにＭＰＴＰ　（３日間毎日１　ｘ　Ｏ
，１５ダ／ゆ筋注、６目間隔をおいてさら［３日間毎日
ｏ、３　ｏ　〜０．４０　ｒｎｙ／’ｑヲ投与）　ヲ適
用したところ、以下の症状を示した。すなわち、動物は
アキネジアを呈し、水および飼料の摂取は停止した。典
型的な屈曲姿勢を示し、しばしばカタレプシー状態に陥
る。四肢は強直し、慢性的なけいれんによる受動運動が
発現した。躯幹および四肢の自発運動は、通常、強い苦
痛刺激により認められなかった。

ａ−ａｒ９２０ｃ５０〜１００μＩ／ｋｌ／）を筋肉内
に注射すると、５〜１０分後にはじめて自発運動がみら
れるようになり、１０〜３０分で次第に運動は正常化し
た。食事の摂取も始まり、ケージ内で、敏捷さと積善異
的な挙動を含めて、行動は全く正常に復した。他の症状
も多くは消失するが、軽い静止時振せんと筋力の低下を
残すことがあった。鎮静は認められなかった。Ｂ−ＨＴ
９２０投与前に比べて、血色がよくなったようにヘヘみ
えた。

Ｂ−ＨＴ９２０の作用は約３時間持続し、動物は再び上
述のパーキンノン症状を呈するようになった。新たにＢ
−ＨＴ９２０を投与すると、上記臨床病理的状態は改善
あるいは消失した。この有益なり−ＨＴ９２０の作用は
、各動物で、くり返し再現された。

これまで用いられた用量では、副作用の発現は何ら認め
られていない。

化合物Ａおよびその酸付加塩はこの物質が、脳の脱神経
状態のシナプス後部ＤＡレセプターに対してだけ作用す
ることから従来慣用のＤＡアｆ＝ストに優る利点を有し
、パーキンソン症患者におゆるＢ−）ＩＴ９２０の薬理
学的（運動）作用は病気により損傷を受けた脳のＤＡ系
に主として限定される◎換言すれば、化合切入およびそ
の酸付加塩は重篤なパーキンソン症に対しく！条体ＤＡ
レセゾターの高度の脱神経状態九対し）、特に強力な効
果を有する。

さらに、化合切入およびその生理的に許容される酸付加
塩は良好な耐容性を示し、たとえば、マウス経口投与の
場合のｌＩＤ５ｏは４５５ダ／に９である。

例　１ 中心錠 組成 １錠中含量 Ｂ−ＨＴ９２０　　　　　　　　５０　　μｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　５８．４５１ｖトーモロコシデ
ンゾン　　　　　１０．０ｑゼラチン　　　　　　　　
　　　１．０　　ｍ９５０．０　　ＩＩｋｇ 製造法 活性成分と乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物に
１０％ゼラチン水溶液を加えて１１ｉＩの篩を通して顆
粒化し、４０℃で乾燥し、同じ篩をもう一度通す。かく
して得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し
、圧縮して中心錠を形成させる。製造は暗案内で行う必
要がある。

中心錠ｍｌ：５０〜 星：５１ａＩ凸面 このようにして得た中心錠を基本的に糖およびメルクか
らなるコーティング剤で公知方法により被覆する。生成
した被覆錠剤ｔ−蜜蝋で磨く。

コート錠のｉ景：１００ダ 例　　２ 牛用 １剤中含量 Ｂ　−Ｅ　Ｔ　９２０　　　　　　　　１００．０μｌ
坐剤基剤　　　　　　　　　　１６９０．０ダ（九とえ
ばＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｗ　４５　）製造法 微粉末化した活性成分を、熔融し４０℃まで冷却した牛
用基剤中に、浸漬ホモジナイザーで撹拌しながら加える
。混合物を６５°Ｃで、わずかに冷却しｔ型に注ぐ。

例　　３ ２００　ｊｉｇ　ＯＢ　−ＨＴ　９２０含有アンフル１
アンプル中含量 Ｂ　−ＨＴ　９２０　　　　　　　　　２００１１１１
クエンＩＩ！　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
１１９第ニリン酸ナトリウム（２１１１，Ｏ）　　　３
゜Ｏａｇピロ亜硫酸ナトリウム　　　　　　　１゜０１
１１ｇ蒸留水　　　　　　　　　　全量１．０ｄとする
製造法 緩衝剤、活性成分およびぎ口亜＠酸ナトリウムを、煮沸
し炭酸ガス気流下に冷却し九本に順次加える。この溶液
を煮沸水で所定の容量に調整し、濾過して発熱性物質を
除去する。

包装：保護ガス下、褐色アンプルに充填滅１１：２０分
、１２０℃ アンプル溶液の製造、充填は暗室で行う必要がある。

例　　４ ０．１　＃　Ｂ　−ＨＴ　９２０含有コ一ト錠１錠中成
分 ｎ−ａＴ９２０　　　　　　　　　１００μｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　６６゜０９トーモロコシデ
ンプン　　　　　　１２．４９ゼラチン　　　　　　　
　　　　　　　１．０ダステアリン酸マグネシウム　　
　　　０．５９ｓｏ、ｏｍ９ 製造法 例１と同様に行う。

中心錠重量：５０１ｖ Ｗ：５１ｍ、凸面 コート錠１錠ｆｉｉｉ：１００〜 例　　５ ０゜２ＱＢ−ＨＴ９２０含肩コート錠 １錠中成分 Ｂ　−Ｈ’ｒ　９２０　　　　　　　　　０．２　９ジ
ブキシン　　　　　　　　　　　０．２５〜乳糖　　　
　　　　　　　　　　６６．５５１９馬鈴薯デンプン　
　　　　　　　２５．０９ポリビニルピロリドン　　　
　　　　２．０　１１９９５．０ＩＩｖ 製造法 活性成分と乳糖および馬鈴薯デンプンの緊密な混合物を
、１０％ポリビニルピロリドンのアルコール溶液を用い
、１．５ＥＩの篩を通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、
１．０鵡の篩を通す。得られ九顆粒をステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、圧縮して中心錠を形成させる。

中心錠１錠１１量：９５ダ パンチ：７ｍ＋、凸面 生成した中心錠ｔ１公知の方法により、糖とメルクから
なるコーティング剤會用いて被覆する。

生成し元コート錠を密蝋で磨く。

コート錠１錠１に量：１７５＃ 例　　６ ３００μｓのＢ　−Ｈ’ｒ　９２０を含有するゼラチン
カプセル １カプセル中含量 Ｂ　−）Ｉ　？　９２０　　　　　　　　　　０．３ダ
リン酸コデイン　　　　　　　　　　１０．０ダ１［ｉ
ａ’　　　　　　　　　　　　　　　３．０ＩＲ９トー
七ロコシデンゾン　　　　　　８６．７ダ１００．０■ 製造法 各成分′ｆ：緊密に混合し、適当な大きさの不置明カプ
セルに充填する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）パーキンソン症状の軽減または除去に有効な量の
   ２−アミノ−６−アリル−５，６，７，８−テトラヒド
   ロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンまたはその
   酸付加塩を投与することを特徴とするパーキンソン病ま
   たはパーキンソン症候群の治療方法
2. （２）パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療
   用薬剤の製造のための２−アミノ−６−アリル−５，６
   ，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ
   〕アゼピンまたはその酸付加塩の使用
3. （３）パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療
   のための２−アミノ−６−アリル−５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンま
   たはその酸付加塩
4. （４）活性成分として２−アミノ−６−アリル−５，６
   ，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｄ
   〕アゼピンまたはその酸付加塩を含有することを特徴と
   するパーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用
   薬剤