JPS5852270A - 置換された２−アミノ−３，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法およびその薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は慮る種の新規な置換された２−アミノ−３，４
−ジヒドロピリノン誘導体、その製造方法及び代謝障害
ｆ防除する際の薬剤としてのその用途に関する。

３．５−ビスアルコキシ−カル？ニルー２−アルキルア
ミノジヒドロビリレンは循環系に引替を及ばず作用、殊
に降圧作用を有することがすでに明らかにされている〔
ＤＴ−Ｏ８（ドイツ即ｌ＠許出願公Ｑ明細與）第２２３
９．８１５号及び英国脣許＠　１．３８４．２１９号参
照〕。ＤＴ−Ｏ８（ドイツ国や杵出動公開明＋！ＩＩＩ
Ｆ）＠ｚｓ４９．７ｏｔ号において、観るジヒドロピリ
ノン誘導体に対して脂質吸収抑制作用が記載されている
。本発明における新油イビ合物は予想外に成る代謝障害
について有オリな作用を示す。

本発明は新規化合物として一般式 式中、Ｒは水素原子を表わすか；または随時ヒドロキシ
ル、ハロゲン、アルコキシ、（世しＲ′及びＲ”け同一
または相異なる亀のであり、各々水！原子またはアルキ
ルもしくけアラルキル某ｆ表わす）の基で置換されてい
てもよいアルギル基を表わす＜−１着たけ随時黄樽され
ていてもよいアラルキル基を表わすか；または随時ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト及び
トリフルオロメチルから選らげれる１個または２個の同
一もしくは相異なる置換基でｆ＃換されていてもよいア
リール基を表わすか；或いは Ｒ及びＲ１け一緒になって随時ヒドロキシル、ハロゲン
、ニトロ、アルキル、アルコキシまた線上に定義した通
りの式（ＩＩ）の基で置換されていてもよい炭１Ｆ環式
環を形成する、但し該環においては、餉時該炭素環式更
に融合したアリール環が存在していて本よくまた該アリ
ール環は随時ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキ
ルメルカプト及びトリフルオロメチルから選らばれる１
個または２個の同−屯しくけ相異なる置換基で置換され
ていて本よいそして該アリール環は随時酸素、研黄また
はＮＲ＠基で中断されていてもよい、ことにＲ・はＲＩ
及びＲ１の次の定義においてＲ６に示したいずれかの童
味を有する、 Ｒ１′）！ＩびＲ２は同一もし２くは相異なるものであ
り、各々水素ｐ子を表わすか；オたは一時了り−ル、ヘ
テロアリール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、
カルボキシル、シアノ、カルボアルコキシもし１ｔ−Ｒ
り でもよいアルキル基金表わすか、但しＲ４及びＲＳは下
記の定義に示したいずれかの背味′５ｒ有する；また目
アリール基を表わすか；哉いはチェニル、フリル、ピリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、インオ
キサシリル、チアゾリル、ピリジル、ぎリダソニル、ビ
リミソル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イン
ドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリル及びキノキサ
リルから選らばれるヘテロアリール基を表わし一、４＠
シ該アリール基及びヘテロアリールｉはＮ時フェニル、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル
ケノキシ、アルキノキシ、アルキレン、ソオキシアルキ
レン、ハロゲン、アシルオキシ、トリフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒド
ロキシル、上に定義した・轡りの式（１ｂ）の基、ニト
ロ、シアノ、アシド、カルがキシ、カルボアルコキシ、
カルがキシアミド、スルホンアミド及びＳＯ，！とアル
キル（イθシ惟′は０，１または２である）から選らば
れる１個、２個または３個の同一もしくけ相異彦る置換
基を含んでいてもよくそして着た該アルキル及びアルコ
キシ置換基は随時ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキ
シル、カルボアルコキシ、ハロゲン、上に定？Ｊ、した
通りの式（１ｂ）の基またはアロイルオキシもしくけア
ルカノイルオキシで置換されていて本よい（該アロイル
及びアルカノイル置換基自体は随時ヒドロキシル、アル
コキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはカルボアルコキ
シで？ｆ％されていてもよい）、ｆｒＬ及び外は同一オ
たは相異なるものであり、各々０またはｌであり、 Ｙはｅｙ、一般式５ｏ−ｔ−Ｒ”　（但しｍ′は０．１
または２である）の基オたけ一般式Ｎ−Ｒ＠（但しＲ＠
はアルキルもしくはアリール基を表わすか、またｉｊ　
ｍ　’が０である場合、直接結合を表わす）の基を表わ
し、そして Ｒｓ　Ｈｏ時ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、上
に定義した曲りの式（１ｂ）の基、カルがキシル、カル
がアルコキシ、シアノ、アルケニルもしくはアリールで
置換されていてもよいアルキル基を表わすか、または随
時ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ア
ルケニル、アリール、アルキルメルカプト、アルキルア
ミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオ
ロメチルチオから選らげれる１個着たけ２個の同一もし
くは相異ガるＷｅ基でｔｉｔｌｆｊｌされていてもよい
アリール基を表わすか、慮いは Ｒ３は、また α）　Ｒ及びＲＩが一緒になって甲を形成するか、 ｂ）Ａ’ｌ　及びＲ１が水軍原子またけ開時Ｗ４Ｐされ
ていてもよいアルキル基を表わすか、或いは ｃ）Ｒ’７１１びＲ３がＲ１及びＲ鵞に示したいずれか
の童昧ｆ損するが、”’ｌ／これらの置換基の少なくと
も１個がアシルオキシ、アリールメルカプト、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキ
ルメルカグト及ｒｙＮＲ”Ｒ”から選らばねる１個、２
個または３個の！Ｗ１−もしくは相異なる置換基金４つ
アリール基金表わす、但シ該アルキル及びアルコキシ置
換基のヒドロキシ基は随時アロイルまたはアルカノイル
で置換されていて本よくまた該アロイルまたけアルカノ
イルけ＃拗基としてカルボキシル基管たけカルがアルコ
キシ基をもつことができ、そしてＲ４’及びＲｓ′は９
ｙ！原子と一緒になって４〜７ｇ！４環を形成し、該環
は随時酸素、研黄、ＮＲ基またはＮＲ・、伊しＲＩは上
記の意味ｆ′４１する、の基で中断されていてもよい、 の場合にはζ水素原子を表わし、セしてＲ４及びＲ５は
同一または相異なるものであり、各々水素原子またはア
ルキル、アラルキル、アルケニルもしくはアルキニル基
を表わし、但し該アルキル及びアルケニル基は直鎖状、
分枝鎖状またけ環式で）〕す、そして随時−一般式ＵＲ
”　（但しＲａはアルキル、アラルキルまたはアリール
基を表わす）の基でｆｆｔｍされていて本よ＜、”いは
Ｒ４及びＲｓはそれらが結合している９素原子と一緒に
なって４〜７員＠を形成し、核環は随時ｍ禦、硫黄、Ｎ
Ｈ基またけＮＲ１但しＲ６は上記の意味を有する、の塾
で中断されていてもよい、 俳し上記及び下記のアルキル基は炭孝原子１０個までを
有するｕｉ＋鉾状、分枝鎖状オたｈｉ式アルキルであり
、またアルコキシ基に炭素原子１〜６個を有する直鎖状
または分Ｆｉ＠状のアルコキシである、 の２−アミノ−３，４−ジヒドロビリソン將導体またげ
その塩を坪供する。

ψに本発明に従えば、一般式 式中、Ｒ，Ｒ１及びＲＩは上記の意味を有する、 のα、β−不飽升オキン什今物を不活性有機溶輝の存在
下において、そして適当がらば酸性またけ玲基性触媒の
存在下において、適当ならげ２０乃至１５０℃間の温度
で一般式 式中、Ｒ４及びＲｓ峠上喝ピの童昧を有し、そしてＲ１
けＦ４ｔａｉｍされていてもよいアルキルまたけアラル
キル基を表わす、 の３，３−ソアミノーアクリル酔エステルオ六は一般式 式中　Ｈ４、’ｓ及びＲマけ上記の意味を宥する、 のそのｌ変異性イミン刑と反応尽せ、そして３−位置に
おいて置換されている本発明のイビ合物を必要とする場
合には、生成した一般式 式中、７？、ＲＩ　　、Ｒ１、Ｒ４及びＲ３は上記の前
吐を有する、 の什合物ｆ強均基の存在下において且つ不活性の非プロ
トン性ｆｌの存在下において適当ならば−１００℃乃至
８０℃間のｐ度で一般式式中、ｍ、ｎ、Ｙ及びＲＩけ上
言己の意味を廟し７、そしてＸけハロガフ頂子、アルコ
キシ、アリールオキシ、アルキルメルカプト、アリール
メルカプト、トシルもしくけメシル基または一般式（Ｃ
ｏ）　　−（）’）　　−Ｒａの′ｍ　　　　　　　ｎ 基を表わす、 の化合物と反応させることからなる本発明の化合物の製
造方法が枡供される。

出発化合物として１−（４−クロロペンゾリデン）−２
−テトラロン及びエチル３−アミノ−３、Ｎ４−フェニ
ルピペラジノアクリレート並びに臭化ベンジルを用いる
場合、本発明による反応通称に次の反応式によって示さ
れる： １ 本発明による方法に使用し坐る一般式（１）のα、β−
不卸”肛オキソ化合物ｊは公知であるか、或いは公知の
方法に従ってｓ４することができる［Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｇ
ｍ、Ｓｏｃ、８１．１１３　（１９５９）参照〕。　　
　　　　　。

出発化合物として使用し得る一般式（Ｉα）の３．３−
ジアミノアクリル酸エステルまだはその互変異性イミン
型（ｌｈ）はまた公知のものであるか、ψいは公知の方
法に従って製造することができる〔ＤＴ−Ｏ８（ドイツ
国特詐出駆を公開明細’１ｌＨＫ２．２３９，８１５号
並びにＨ，Ｍｅｙｅｒ、　Ｐ’。

Ｒｏｓｓｇｒｔ及びＨ，Ｈｏｒｓｔｆｎａｎｔｓ、　Ｌ
ｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｕｍ、　１９７７　、１８９５、参照〕。

本発明による方法に使用し得る一般式（Ｖ）の（）７合
物は公知のものであるか、礎いは公知の方法に従って製
造することができる。

一般式（ｎ）及び（曹）の出発化合物から生じる一般式
（ＩＶ）の中間生成物のするものは公知のものであるか
、公知の方法に従って製造することができる〔ＤＴ−Ｏ
８（ドイツ国特許出願公開明細１＃）第２．９４９．７
０１号参照）。

本発明による誂一工程を行う際に、全ての不活性有機溶
媒が一当な希釈剤である。該溶媒にけ主として低級アル
コール（例えばメタノール、エタノール及びグロ・ぐノ
ール１）、エーテル（？ｕｔはジオキサン及びジエチル
エーテル）、ケトン（例えばアセトン）、木酢μ、ピリ
ジン、ツメチルポルムアミド、ツメチルスルホキシドま
たはアセトニトリルが含まれる。

反応垢度は比参゛シ的広いト囲内で変えることができる
。一般にこの反応は２ｏ乃至１ｓｏ”Ｃ間、好ましくは
３０〜１２ｏ℃、殊に溶媒の沸点で行われる。

好ましい酸性むり１として次のもの（ｌ−挙げることが
できる：無Ｓ酸（世けげ夕・酔またはリンＦ′＞及びス
ルホンや（例１ＭトルエンスルホンＰ）、そして好まし
い地基性触観として次のものを＃げることかできる：ア
ルカリ金属及びアルカリ土金属水酸化物及びアルコレー
ト、殊゛にアルカリ金桐アルコレート。

本反応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことがで
きる。一般に反応は常圧下で行われる。

本方法を行う際に、反応に関与する物質を好ましくは各
々の場合に当モル量で用いる。

本発明による第二工程モ行う際に、全ての不活性な非プ
ロトン性有ぜト溶媒が適当な一＃釈剤である。

該ｆｇ幌には主として低級エーテル（例λはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル及び１，２−
ジメトキシエタン）、炭（？水素（例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン及ヒドルエン）、ツメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチルリ
ン酸トリアミドが含一般に反応は一１００℃乃至８０℃
間、好オしくけ一８０℃乃至２０℃間の湯度で材われる
。

好ましい強均基として、１アルカリ全−及びアルカリ土
金属アミド（雛にアルカリ金蔵アミド）、アルカリ金−
及びアルカリ土全海水繁什物（特にアルカリ金剛水素イ
？嘲）、アルカリ金楓−アルキル及びアルカリ土金属−
アルキル仕合物（釉にアルカリ金；Ｊ−了ルギル）ｖＩ
びにアルカリ金イーアリール乃びアルカリ土合犀−アリ
ール化合物（軒にアルカリ金属−アリール）をとげるこ
とができる。

この反応は常圧下で、そしてまた昇圧下でも行うことが
できる。−劃゛に反応は常圧下で行われる。

この方法を行うのに、反応に関与する物質を等モル青で
用（／−１るか、或いけ１またけ２成分を過−１量で用
いる。

この反応は一般に不活性ガスｙＦ−気下で行われる。ｗ
ｉ″！ｆたはアルゴンが適当ｌな不活性ガスである。

本発明の化合物及び対応する出発物質の定義において、
［アルキルＪ　ｌｄ好１しくけ炭素原子６個着でを不す
る連鎖または分板鎖状のアルキルを表わし、「アリール
」は好ましくけフェニル捷たはナフチルｆ表わし、「ア
ラルキル」は好ま１．〈はベンツル、フェネチルまたは
フェニルゾロビルを表：））　Ｌ、そして「ハロゲノ」
は好着しくけフッ素、塩素または臭素ｆ表わす。

本発明の好呻しい化合物は、 Ｒが水素原子を表わすか；またけ炭素原子６個の直鎖状
また１分枝鎖状の、アルキル共を表わすか、但しこの丁
ルキル基ｉｔ一時フェニル、ヒドロキシル、炭素原子１
〜４１１トを有するアルコキシ、アミノ、モノアルキル
了ミノ、ジアルキルアミンマタはペンツルアルキルアミ
ノによって一置換またけ二ｉｓされていてもよい、但し
これらの置換基の該アルキル基は炭素原子１〜４個を含
む；或いけフェニル捷たけベンジル基を表わし、任しこ
れらのフェニル歩はフッ堂、雰１臭素、各々炭素原子１
〜４個を不するアルキル、アルコキシ及びアルキルメル
カプト並びにトリフルオロメチルから選らげれる同一本
１．くけ相異なる置換基で随時−＃牟またけ二置換され
ていてもよい、載いは Ｒ′Ｒ１びＲ′は一緒になって棺増は５〜７員の腹素環
式甲を形成することもで負る、世し、核瑣にけベンゼン
またはナフタレン堺が融合しておりそして該ベンゼンま
たはナフタレン墳は随時フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル及び各々炭素障子１〜４個を有するアルキル
ｆたはアルコキシから選らげれる同一もしくけ相異なる
置換基で一置換または二置換されていてもよく、また随
時酸章、研黄、基ＮＨ−またけ炭禦原千１〜４個を有す
るアルキル−置換されたｇ雰原子で中断されていてもよ
い、 ＲＩ及びＲ１が同一もしくは相異なるものであり、各々
水素原子を表わすか；またけ随時フェニル、ヒドロキシ
ル、アミノ、カルがキシル、ハロゲノ、各々炭素原子１
〜４個を有するアルキルアミノ及びジアルキルアミノか
ら選らげれる１個または２個の同一もしくは相異なる置
−４基をもつ直鎖状及び分枝（盲状のアルキル基を表わ
すが、またはフェニル、ナフチル、フリルまたはぎりツ
ル基を表わし、但しこれらの基の芳Ｗ＃環は随時ニトロ
、シアノ、アソド、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ
ル、ハロゲノ、フェニル、アルキル、アルコキシ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルオ
キシ、アルカノイルオキシ、トリフルオロメチルチオ、
アルキルメルカプト、アルキルスルホニル及びアルキル
アミノから遺らげれる１個または２個の同一もしくは相
異なる置換基で薫撲されていてもよくまた上記これらの
アルキル及びアルコキシ基は（々炭素原子１〜４個を含
みそしてまだヒドロキシル、各々炭素原子１〜４個を有
するアルコキシ及γｒアルカノイルオキ世しＲ４及びＲ
Ｉは次の定義に示したいずれかの意味を有する、の基に
よって置換されている、 濯及びｎが同一もしくは相異なるものであり、各々０ま
たけｌであシ、 ＹがＰ！素、硫黄または基ＮＨを表わし、そして Ｒｓが炭素原子６個までの直鎖または分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニル基を表わすか、世しこわらの基はい
ずれも随時ヒドロキシル、炭素原子１〜４個のアルコキ
シ、フッ素、塩素、＊、紫、フェニル、フリル、カルが
キシル、カルがアルコキシまたは上に定義した通りのて
本よいＳまたはフェニル、フリル、ピリゾルもしくはナ
フチル基を表わすか但Ｅ７これらの基の芳香族環は随時
シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、戸口ｒ
ン、フェニル、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
及びアルキルアミノから遅らばれる１ｍまたは２個の同
一もしくは相異なる置換基を有していてもよくそして該
アルキル及びアルコキシ基は各々炭素原子１〜４個を含
む；或いはＢｓは α）　Ｒ及びＲＩが一緒になってｆｊ！！を形成するか
、 ｂ）　ＲＩ捷たはＲ１が水素原子またＶｉ随時８％され
ていてもよいアルキル基を表わすか、或いけ ｃ）Ｒ’及びＲ８がＲＩ及びＲ１に示したいずれかの鷺
味を崩するが、（！ＤＬこれらの基の少なくとも１個が
炭素原子１〜４個を有するアシル、各々炭素原子１〜４
個を有するヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルキル
（該ヒドロキシル基は帥時ベンゾイルまたは炭素原子１
〜４個を廟するアルカノイルで置換されていてもよい）
並びにＮＲ４／ＲＩＩから選らばれる１個またけ２個の
同一もしくは相異なる＃林基金もつフェニル基を表わす
、ここにＲ４’及びＲ″′は窒素原子と一緒になって４
〜７ｊ！に壌を形成しており但し該環は随時酸素、硫黄
、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ，アルキル基またＶｉＮ−フェ
ニル基で中断されていて本よい、を表わす場合、水素原
子を＾わし、ぞしてＲ４及びＲＩが同一または相異なる
ものであ匂、各々水素原子、ペンシル基、各に炭素原子
６個までを有するアルキルまたｄアルケニル基を表わし
、但し該アルキル及びベンノル基は随時基ＣＵＲ畠　（
４ＢしＲＡけ峡夛原子ｌ〜４個を有するアルキル基オた
けペンツルもしくけフェニル基を表わす）によって置換
されていてもよく、或いＦｉＲ’　７１＆びＲ１１ｔそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７真環
を形成する、（Ｅ！シ該ｆは随時酸素、研昔、ＮＨまた
ｈＮＲ・、イ日しＲ・け上Ｐの？訣を中間に含む、 化合物である。

本発明の殊に好ましい化合物は、 Ｒが水素原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル、ベ
ンジルもしくはフェニルを表わすか、または Ｒ及びＲＩが廖素原子３〜６個を有する炭素甲式環を形
成し、伊し該環に対しベンゼン環が融合し７ており、 ＲＩ及びＲ１が同一または相異々る吃のであり、各々水
素原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、ピリツ
ルもしくけフリル基またはフェニル基を表わし、（−’
ｉＬ該フェニル瑠は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ
、アミノ、アシド、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、各アルキル基につ
き崗緊原子１〜４個を有するアルキルメルカプト及びア
ルコキシ、Ｎ−ピロリソノ、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラソノ、Ｎ−モルホリノ、ヒドロキシメチル、
Ｎ−ピロリソノメチル、Ｎ−ピペリツノ）Ｉｆｋ、Ｎ−
フエ、ニルピイラソノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、
ベンゾイルオキシメチル並びにアルカノイルオキシメチ
ルから選らばねる１個または２ｔｈの同一もしくは相異
なるｗ＃１基を有していてもよくそして該アルキル基は
炭素原子１〜６個を有することができそしてまたカルボ
キシルｔ　＋−けカル〆アルコキシで置換されていても
よい、 愼及びｎが０″！！たけｌであハ、 Ｙが酸！、硫黄！！六けＮＨ基を表わし７、Ｒ１が ａ）　　Ｒ及びＲ１が甲を形成するか、６）　　Ｒ１ま
たＶｉＲｌが水受原子またはアルキル基を表わすか、或
いは Ｇ）　砲及びＲ１がＲ１尺びＢｍに示し九童味のいずれ
かを有するが、世し骸置朴基の少なくとも１個が、炭素
原子２個オー＃は３個を卆するアシルオキシ、炭素原子
１〜４個を奉スるヒドロキシアルキル（１ｇヒドロキシ
ル基に′！随時ベンゾイルまたは炭を原子１〜６個を有
するアルカノイルで置換されていてもよくまた該アルカ
ノイル基はカルボキシルまたけ炭素原子２〜４個のカル
ゲアルコキシを含むことができる）、Ｎ−ピロリソノメ
チル、Ｎ−ピペリジノメチル及びＮ−モルホリノメチル
からメらばれる１個まｆｒけ２僻の同一も１〜くけ相異
々る置欅基で置換されているフェニル基を表わす、 のいずれかの場合のみ、水素原子を表わし、それ月外の
場合には ＲａがＮ章原子６個まで全不する直伸またけ分枝鎖状の
アルキルまたけアルケニル＄ｆ表わすか、世しこわらの
基は随時ヒドロキシル、アルコキシ、フッ素、塩Ｌ　Ｊ
素、フェニル、カルがキシル、カルがアルコキシ、Ｎ−
２０リジノ、Ｎ−ビベリゾノせたけＮ−モルホリノで＃
換されていてもよい；或いは随時フッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ及
びアルキル、アミノ、各々炭素原子１〜４個を有するア
ルキルアミノ及びジアルキルアミノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロまたけカルｌキシルで置換されてい
てもよいフェニル基を表わし、そして Ｒ４及びＲｓが同一′！！たけ相異なるものであり、炭
素原子１〜４個を有するアルキル基オたはベンジル基を
表わすか、或いは Ｒ４及びＲ３がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって５またけ６負〒を形成する、世し該甲ｉｉ随時基
ＮＨオたはＮＲ＠、但し７Ｒ１け上記の意味を有する、
全中間に含む、化合物である。

驚くべきことに１本発明による化合物は脂質式脳障害の
処＃において極めて強い作用を示す。本化合物は殊に血
清中の高いコレステロールｌｔ降下し、そして同時にハ
イノンートリグリセリメ工建ア（ｈｙｐｅｒ　ｔｒｉｇ
ｌＳｌｃｇｒイｄａｍｍｉａ）を減じる作用をする。

従って本発明による化合物は過脂肪たん白血症（ｈｙｐ
ａｒｌｉｐｏｐｒｏｔａｉｎａｇｍｉａｓ　）　Ｓ動脈
硬化症及び脂肪症の処置に、並びにと扛らに起因する代
謝障害の処置に有利である。

本発明による化合物は脂質吸収抑制剤、利尿剤。

塩分排泄剤、抗不整脈剤及び強心剤として殊に適してい
る。

利尿及び塩分排泄作用金ラットについて次の如くして調
べ′ｆｉｃ： この目的のために、雄ラットを用い、これらのラットに
断食の状態にしながら、摂食の方法で液体１０ｄ／Ｋｆ
を投与した。この液体はタイロース０．５チ及び試験調
製物の成る投与１を含有する（対照動物には試験調製物
なし）。排泄さくした尿を６時間にわたって捕集し１次
にナトリウム及びカリウム含有ＩＩｋを普通の方法で測
光的に測定した。

本発明による化合物の抗不整脈作用を、標準試験方法を
用いて、心筋層の不応期についての効果によって立証さ
ｎる。抗不整脈剤の治療投与量は心筋層の不応期間を延
長することが知らｎている。

この単離した心筋ノー標本における不応期の延長及び収
縮性の測定は公知の方法に従って行われる［　Ｇｏｖｉ
ｅｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｋ；ｚｐ、　Ｔ
ｈｇｒ、１４８　＃１００−１０５．（１９６５）、及
びＲｏｓａｂｌｗｇｔｈ等、Ｊ、Ｌｙｅｌｌ　Ｃｏｍｐ
、　ＰｈｙｓｉｏＬ、　３３　、４０　Ｓ　−４３９（
１９４９）＃照〕。

コレステロールまたは脂質負荷試験は、断食させた且つ
体重１３０乃至２３０１間の雄または雌ウィスター（Ｗ
ｉｓｔａｒ）　　ラットについて行った。

コレステロール及び試験物質を用時に０．７５％トラガ
カント樹濁液として経口的に投与した。

２４時間代、動物全般し、肝中のコレステロール言搦全
６１１１軍した。コレステロールをＢｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒＭ　ａｎｎｈ　ｅ　ｉｍ　ｔ７）　ｌｆｉ合せ試験に
よってＬｉｅｂｅｒｍａｎｎ−Ｂｕｒｃｈａｒｄ伝に従
って測定した。対照動物にＶま試験物質なしのコレステ
ロール／トラガカント怒濁沿の対応する谷編を与えた。

コレステロール負荷の結果としてのコレステロール増加
を監視するために、コレステロールを含まぬトラガカン
ト懸濁液を更に対照群に経口的に投与した。

１１ｔｑ愼負荷試験ニ オリーブ油及び試験物質を同時に０．７５チトラガ力ン
トＩＭＮ液として経口的に投与した。１〜６時間後、眼
′？ｆｉｉ穿刺によって動物から血液を採血し。

血清中のトリグリセリド含閂ｆ、Ｂｏεｈｒｉｎｑｇｒ
ＭａｎｎｈｇｉｍＱ）試験組会せ“ｃｏｍｐｌｅｔｅｌ
ｙｅｎｔｙｍａｔｉｃ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｔｒａ
　”　ｆ用いて、キネティク（ｋｉｎｅｔｉｃ）法に従
って酵素的に測定した。

対照動物には試験物質を含まぬオリーブ油／トラガカン
ト懸濁液の対応する芥愉を与えた。オリーブ油負荷の結
果として血清中のトリグリセリド増加を監視するために
、オリーブ油を含まぬトラガカントに、Ｓ液を更に対照
詳に経口的に投与した。

本発明による物質群の驚くべき作用１ｒ’　ｆｌｉえば
次の試験結果によって示すことができる。

１　　　　１０　　　　　　　５１．７％４　　　　１
０　　　　　　　３１．９チ３０　　　　　　　５＆６
％ ８　　　　　１０　　　　　　　　　　２１．３％９　
　　　　１０　　　　　　　　　　１７．７チ１３　　
　　　１０　　　　　　　　　　３７．９チ１６　　　
　　１０　　　　　　　　　　３６．７％１７　　　　
　１０　　　　　　　　　　２２．９チ１８　　　　　
１０　　　　　　　　　　３４１チ１９　　　　　１０
　　　　　　　　　　３ａ３％２１　　　　　１０　　
　　　　　　　　３４９チ２５　　　　　１０　　　　
　　　　　　２１６チ２９　　　　　１０　　　　　　
　　　　１λ０チ３４　　　　　１０　　　　　　　　
　　２１９嗟本発明による化付物がとｎらの新規な且つ
有利な作用を有することは極めて驚くべきこととみなさ
ｎる。同時に極めて良好な許容性をもって１代諌障書及
び不整脈の処置に対する新規の物質群として１本化合物
は当該分野において価値あるものである。

１紀の如く、また本発明は本発明の化合物の人間医薬及
び獣医薬における用途に関する。

本発明は本発明の化合物を活性成分として、固体または
液化した気体の希釈剤或いＶｉ表面活性剤が存在する場
合を除いて分子′ｆ［２００よりも小さい（好ましくは
３５０よ勺も小）浩奴以外の液体希釈剤との混合物とし
て含有する製薬学的組成物を提供する。

更に本発明は本発明の化合物を活性成分として無菌の及
び／ま喪は生理学的等張水溶液の形態で含有する製薬学
的組成物を提供する。

また本発明は本発明の化合物からなる投与単位形態にお
ける薬剤を提供する。

また本発明は本発明の化付物を含有すな錠剤しロゼンソ
（ｌｏｔｅｎｇｓ　）及び顆粒も宮む〕、糖衣光、カプ
セル剤、丸剤、アンプル剤または生薬の形態における薬
剤を提供する。

本明ｔｈ曹において用いる「薬剤」とは医薬投与に通す
る物理的に分離した一体の部分をＰ′味する。

本ゆ・細誉において用いる「投薬単位形態における薬剤
」とは、担体との混合物として及び／またはエンベロｆ
　（ｅｎｖｅｌｏｐｅ　）内に含ませた本発明の化合物
の１日当りの投薬量またはその倍数（４倍まで）もしく
は約数ｌ／４０まで）を各々含有する医薬投与に適する
物理的に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１日当
りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量の％
１％もしくは八を含むかによって、投与する薬剤はそｎ
ぞれ１日に１回または例えば２２３もしくｔｉＪ回とな
ろう。

本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ｒル、ソ布
剤、クリーム、スプレー（エーロゾル金・ざむ）、ロー
ション、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分のＳ濁
液、溶液及び乳液、シロップ。

顆粒または粉末の形態をとることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するために、
適合した製薬学的組成ｖｌＪ（例えば粉細）に用いる希
釈剤としては次のものが含まｎる：（α）充填剤及び伸
展剤２例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（
ｂ）結曾剤１例えばカルボキシルメチルセルロース及ヒ
他のセルロース肋導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポ
リビニルピロリドン；（Ｃ）湿潤剤１例えばグリセリン
；（４崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び電炭嘔ナ
トリウム；（ε）酷解遅延剤１例えばパラフィン；（イ
）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（
ｇ）表面活性剤１例えはセチルアルコール。

グリセリンモノステアレートｔ　（ｈ）　　吸着担体１
例えばカオリン及びベントナイト；（ｉ）潤滑剤１例え
ばタルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マ
グネシウム亜びに固体のポリエチレングリコール。

製薬学的組成物からつくった錠剤、糖衣丸、カプセル剤
及び火剤には普通の破神′、エンペロ！及び＆−基質を
含ませることができ、と扛らは不透明化剤を言むことが
できる。そｎらは活性成分のみを或いは好ましくは腸管
の特定の部分において。

ｃｉｌ能ならば長時間に亘って放出するように構成する
ことができる。被覆、エンベロブ及び保瞳基質は例えは
重合体物質またはロウからつくることができる。

また活性成分を上記布釈剤の１棟または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。

生仏に成形するために適する製薬学的組成物に用いる希
釈剤は１例えば普通の水溶性希釈剤１例えばポリエチレ
ングリコール及び脂肪（９！８えば。

ココア油及び高級エステル〔例えば’　ｌ　１１−脂肪
酸によるＣ４−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であることができる。

駄賃、塗布剤、クリーム及びｒルである＊□！楽学的組
成物にＶＪ、例えば普通の希釈剤、←Ｉえば動物性及び
植物付脂肪、ロウ、ノ々ラフイン、直物、トラガカント
、セルロース誘導体、ポリ１チレングリコール、シリコ
ーン、ベントナイト、ケイ酸。

タルク及びＶ化亜鉛またはこｎらの彼Ｊ′ｋｌの’＋Ｊ
Ｌ台物をバませることができる。

粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には。

例えば普通の希釈剤１例えはラクトース、メルク。

ケイｅ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末またほこ扛らの物質の混合物を含ませるこ
とができる。エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射
基剤例えばクロルフルオロ疾化水素を含ませることがで
き′る。

溶液及び乳液である製薬学的組成物には１色；えは普通
の希釈剤（勿論１表面活性剤が存在する場合を除いて１
分子ｔ２００以下の上記の俗媒は除外する）１例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる富かがる
希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコール。

炭酸−ｆ−ｆ　ｋ、　酢酸ｘ　チル、ペンシルアルコー
ルベンジルベンゾエート、プロピレングリコール。

１．３−プチレングリコーカ・、ツメチルポルムアミド
、油（し１１えば落花生油）、グリセリン、テトラヒド
ロ７リフリルアルコール、ポリエチレングリコール及ヒ
ソルビトールの脂肪酸エステルまたｒユこｎらの混合物
でゎる。

非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液勢張にすべきで−ある。

ｂ満液であるＩｉ！薬学的組成物には、普通の希釈剤、
？ＩＪｔば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、表面活性剤（例えばエトキシル化インステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビット及びンルビタ
ンエステル）の如き液体希釈剤％ｌ１ｌｆＬ！＋１１？
Ｉ性セルロース、メタ序酸化アルミニウム、ベントナイ
ト、寒天及びトラガヵントまたはこれらの混合物を含ま
せることができる。

また全ての本発明による製薬学的組成物には脇色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはっか油及び
ユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませ
ることができる。

本発明による製薬学的組成物は全組成物の垂蓋に対して
活性成分を一般にｏ、　１〜９９．５重Ｍ％。

通常０．５〜９０重皺チ含有する。

本発明の化付物に加えて、また本分、明による製薬学的
組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。また該組成物は本発明の化合物の複数
を含むことができる。

本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の製薬学的
組成物について上に述べたいずれがのろ釈剤であること
かで°きる。かがる薬剤は単独の希釈剤として分子普２
００よシも小さい溶媒を含むことができる。

本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一般に
、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合し
、且つ例えは次のものであることができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、火剤、糖衣丸。

カプセル卸１．坐薬及びアンプル剤。こｎらの形態のｈ
ｏものは活性成分を徐放性にすることができる。刀デセ
ル剤の如きものは保謄エンペロブを含み、これは薬剤部
分を物理的に分離し、そして一体にさせる。

本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの投・り翻
は粘性成分２５０Ｍ９〜５ｔである。

上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野において
は公知の方法によって、仇えばｔａｔもしくはそｉ”Ｌ
　Ｄｔ上の活性成分と１種もしくはそれ以上の４軟剤と
を混合して製薬学的組成物（例えば顆粒）をつくり１次
に該組成物ｔ−薬削（ψυえは錠網）にすることによっ
て行なわれる。

更に本発明は本発明の化合物を単独で、また１ま希釈剤
との混合物として、或いは上＠ｒ２梨剤の形態で人間及
び人間以外の動物に投与して該動物における上記の病気
を防除（予防、救済及び治療を含む）する方法を提供す
る。

本活性化会物は経口的、非経口的（９１，１えは筋肉内
、腹腔Ｆ１′３、皮下及び静脈内）、肛門すまたは局部
的、好ましくは経口的に投与することが考えら詐る。従
って好適な製薬学的飴＆（及びへ序・は経口または非経
口投与に適曾したものである。本発明の方法における投
与は好ましくは＃ｌ−１−１投与である。

一般に効果的な成果を得るために、殊に食事の前及び／
または中間及び／または彼に１日１〜６回に分けて、投
薬−・とじて１．０〜５００り／匂体車／日、好ま（７
〈は５〜１００即／　Ｋｒ体体重日日一會投与すること
が有利であることがわかった。

しかしながら１時には上記の投業誓がらはすｎる必νが
あり、殊にそのことは処置を受ける人間また１まｊｉ；
ｉ−１物の性質及び体ｔ、Ｚ瞳に対する個々の反ｃ［ｙ
、　、活性成分を投与するｉＩｉ！！ｌ製物のタイプ及
び投与方ε、並びに病気の：Ｉｌ！−行時点−または投
与間隔に依存する。ρ・＜シて成る場合には上記の最少
投薬蓋より少ないｗ金柑いて十分であり、一方他の場合
には所望の成果を得るために上記の上限を超えなけｎば
ならない場合も起るであろう。多湿に投与する場ＳＶＣ
は、１日に数回に分けて投与することが有利である。個
々の投与物は好ましくは１〜ｔ００岬／Ｋｇ体重の量で
活性成分を含有する。

す、下の実、（財）例は本発明の化合物の製造を説明す
るものであり、妻施例１〜９は一般式（■）の中間生成
物として利用さｎる化合物の製造を説明する。

実ｈ＄１１１ エタノール３５０ｄ中で１−（４−クロロペン、／　Ｉ
Ｊデン）−２−テトラロン１１．８ｆ’ｉエチル３−ア
ミノー３−（４−フェニルピペラジノ）−アクリレ−）
１４０Ｆと共に４時…」還流下で力１］熱した。次にエ
タノールを留去し、残渣を塩化メチレンに浴解し、この
溶液を希硫酸で２回抽出した。

塩化メチレン相を蒸発させ、残渣にエーテルを導入し、
透明な耐液を得るために丁匿十分な門のメタノールを加
えた。エーテル溶液を希砧酸で３回洗浄し、畝付水相を
固体の炭酸す）　ＩＪウムで塩基性にし塩化メチレンで
２回抽出した。合液した有機相を伽、＠ナトリウスで絵
ｌ燥し、Ａ中下で蒸発させだ。残漬奮エタノールから結
）−５させた。沈娠物を吸引Ｐ別した後、このもの全エ
タノールから再結晶させ、かくして４−（４−クロロフ
ェニル）−２−（４−フェニルピペラジノ）−３，４，
５゜６−チトラヒドロナフタリノ（α）ピリジン９．３
　ｔ　７ｆ）Ｅ情ら扛た。収率：理論蓋の４７チ。融点
１３４〜１３５Ｃ。

実施例１と−」様にして第１表及び第２表に示した化付
物金！に！遺した。

実施ｆ！１１１１０ ４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−２−（４−フェニルピペラジノ）　−３゜４−ジヒド
ロピリノン９．４Ｆ（０，０２モル）をクロロメタン２
５０１１ｔに溶解し、ジクロロメタン３００ゴ中の三臭
化ホウ素１００就の酢液６４−會−２０［で〆β１下し
た。この混合物を更にｌ叫Ｆｍｊ慣拌し、　７ｖ、−１
ｓｉ　ｆｒ・ＯＣｋ超えないようにして、メタノール１
００ｍ！金禄々に覇王した。次に反尾・耐液ヲ＆！和重
炭酩・ナトリウム疹液に注ぎ、ジクロロメタンで数回抽
出した。抽出簸を硫酸ナトリウム上で！ｄ５、し、に力
？、６ゼた恢、かくして得ら扛た残渣をエーテル／メタ
ノールから再結晶した。かくして１８５〜１８６１：：
の分解点を有する４、５−ビス−（４−ヒトレキジフェ
ニル）　−も−メチル−２−（４−フェニルピペラジノ
）−３，４−ジヒドロピリノンかイ４らｎ、た。このも
のをジクロロメタン１４０　ｍｉ！にも解し、１．５−
ジ了ザピシクロ（４，３，０）　　−ノン−５−エン２
ｆ及び咄化アセチル３．５ｔをＯＣで加えた。この混む
物を型温で３時曲撹拌した彷、鯖和亜炭惨す）　ＩＪウ
ム蔭酢液数回抽出し、　ｔｆｔｆ７ナトリウムで乾燥し
、そして蒸発させた。残渣をエーテルから蕎結晶し％４
゜５−ビス−（４−アセトキシフェニル）−６−メナル
ー２−（４−フェニルピペラジノ）−３，４−ジヒドロ
ピリノン２ｖを得た。収率：理論振の８７％。融点１４
１−１４２Ｃ０ 実施例１１ 無水メタノール３００−中の４−（３−アセトキシメチ
ルフェニル）−６−メタンし−５−フェニル−２−（４
−フェニルピペラジノ）−３，４−ソヒトロビＩＪ　−
／／　　（実力＆ｆＡ＋　６　、Ｂ＞＋＋＊）　　３５
．７　＆（０，０１５モル）にナトリウムメチレー）１
ｆ′（Ｉ−加え、この混合物を室温で３時１１３放１ト
１シた。混合物を盛発させた恢、残渣が晶出した。この
残渣上エーテルと共に欅拌した［、４−（３−ヒドロキ
シメチルフェニル）−６−）ｆルー５−７エールー２−
（４−フェニルピペラジノ）−３，４−ジヒドロピリノ
ンの白色結晶１７ｔが得らｎｆｃ０収率：５２％、融点
１３７〜１３９Ｃ。

笑施例１１とｐＪ様にして、対応するアセテートから第
３表に示した化＠＊Ｊ′（Ｉ−製造した。

実施例１７ ４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−）ｆｋ−
５−フェニル−２−（４−フェニルビペラＶ））−３，
４−ジヒドロピリジン（実施例１１鯵照）α４３７ＩＩ
を無水糧化メチレン５ｄに俗解し、０℃で撹拌しなから
三臭化リンα１−を肌えた。混合物をこの温度で２時間
攪拌した後。

このもの金糧化メチレン５９ｍで希釈し、飽和重炭ハナ
ト１１ウム浴液で２回佃出した。塩化メチレン會ｖｌｃ
！ジナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣
を無水塩化メチレン１０耐に溶解し。

ピロリジン０．５紅を加え、この混合物を菫温で２時間
数＋Ｍした。次に混合物を塩化メチレン５０ゴで希釈し
、飽和原炭はナトリウム浴液で２回抽出した。塩化メチ
レン相を愼改ナトリウム上で乾燥し、真空下で一椎した
。炊潰ｔエーテルに愁τ−させ、この念准欣＝Ｖ−遇し
、Ｐ故にエーテル注塩化水木歌を加えた。かくして沈澱
した堰鐵塩から浴数をデカンテーションし、残渣をメタ
ノールに俗解し、この溶液をへ臣下で蒸発させた。シク
ロヘキサンから結晶性の６−メチル−５−フェニル−２
−（４−フェニルピベラソノ）−４−（３−ピロリソノ
メチルフェニル）−ｊ、４−ジヒドロピリノン０．４ｇ
が得られた。

収￥１埋爾ｔの６７俤。一点９０〜９２℃Ｘ　３　ｆｉ
ｃｔ。

実施例１８ 実施例１７と同様にして、４，５−ビス−（３−ヒドロ
キシメチルフェニル）−６−メチル−２−（４−フェニ
ルビペラソノ）−３ｔ　４−ジヒドロピリジン（実施例
１７か照）から６−メナルー２−（４−フェニルピペラ
ソノ）−ａ、ｂ−ビス−（２−ピロリジノメチルフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリジンを製造し、シクロヘキ
サンから・−１「諌塩として結晶させ念。

収率１噌蓋の４２チ。一点６９〜７０℃×ａＨｃＬ。

実施例１９ 無水ツメチルホルムアミド５ａ中の４−（３−ヒドロキ
シメチルフェニル）−６−メチル−５−フェニル−２−
（４−フェニルピペラジノ）−ａ。

４−ジヒドロビリソン（実施例１１参照）２２Ｉτグル
タルｆｉ８水物０．６６　＆と共に８０℃で１２時間攪
拌した。次Ｖご浴媒を高真望下でストリッピングし、残
潰ｔシリカｒル６０（α０６３〜０２絽）上で移動相と
して増化メチレン／メタノール１０　＋　１　＋Ｃよっ
てクロマトグラフィーＶこかけた。

出発物餉に加えて、４−（３−（５−カル？キシグチリ
ルオキシメチル）−フェニル）　−６−メ’Ｊ−ルー５
−フェニル−２−（４−フェニルピペ５Ｖ））−３，４
−ソヒドロピペリソン０−５１が得られ、このものエリ
、ンクロヘキサンから結晶１生の物−０，４ｇを得た。

収’４１　ＭＩＪｉｌｉＩＭの１４％、一点７０〜７２
℃。

実施例２Ｇ 勲水テトラヒドロフラン２０紅中のりチウムノイソグロ
ピルアミド０．９６１１の浴液に、鼠糸下にて一７８℃
で％４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ツメチル
アミノフェニル）−６−メチル−２−（４−フェニルピ
ペラジノ）−３，４−ソヒドロピリヅン１．４１を刃口
えた。反応１合液−１−ｔ。

℃Ｖこ力０温し、透明な貢−橙色の府液が得られた直恢
に、この浴数τ丹び一７８℃に冷却し、はげしく攪拌し
たこの浴液に又化ベンツル１．５　＆　ｔ＋Ａ下した。

Ｕせ＠を一７８℃で３０分向撹拌した１ダ。

まｆ２Ｎシルばを紬下し１次にこ（／Ｊ　？Ｊｔ、甘償
をせ八億１７１５０　Ｒｇで宿駅し、畢化メチレンで２
回佃ωした。敏注丞相ｋｂａ１体の版眩す）　ＩＪウム
で′ｆルカリ狂ｖ（シ、−化メチレンで３回抽出した。

南恢和【憾ばナトリウムで乾燥し、魚蛇ａぜた恢、残漬
上エーテルと石Ｙ田エーテルの１１１混合物から＾ｈｉ
３せた。上ｉ！Ｌ：浴媒混合物から再結晶し＊佐、３−
ペンヅルー４−（４−クロロフェニル）−５−（４−ツ
メチルアミノフェニル）−６−メチル−２−（４−フェ
ニルピペラジノ）−３，４−ソヒドロビリジン１１が狗
うレタ。

収率Ｉ理論量の５８≠。融点１８０〜１８２℃。

実施例２０と同様にして、神足の４，５−ジアリール−
３，４−ソヒドロピリジンｔ！ｌ導体を適当な親奄子試
楽と反応させて、第４衣に示した実施例の化合物を表情
した・ 続き ２４　　　　（−ｔ、；ｈ鵞）４−　　　　　　エーテ
ル２３Ｉ　　　　Ｃ＜；Ｈ宜）４−　　　　　　　エー
テル／石油エーテル２０９−２１１　　　　　　３２　
　　　　　　臭化アリル１７２−１７５　　　　　　１
６　　　　　　　臭化ペンノル８８−　９１　　　　　
　２８　　　　　　　　ブロモ匪ばｔ−グチル１６６−
１６７　　　　　　８０　　　　　　　ヨウ化メチル１
１０−１１１　　　　　　６３　　　　　　　ヨウ化メ
チル１’１　　　　　　　　５０　　　　　　　ヨウ化
メチル１８６−１８８　　　　　　３７　　　　　　　
巣化アリル就き 夾施例　　　　　　　　　　　　　　　　　　　下記ｆ
＆媒から″　　　　　”Ｒ１丹鮎晶 ３６　　　−（Ｃ＃、　）、−シクロヘキサ７７石を山
上−う１８０−１８２　　　　５８　　　　　　　臭化
ペンツル５９−　６２　　　　３１　　　　　　　プｏ
−Ｔ＝ａｈｗｔ−ブチル７？−８０６８パラホルムアル
デヒド ６０−　６３　　　　３６　　　　　　　ピロ戻ばジエ
チル１６０　　　　　７θ　　　　　　二１１１１１：
化ソフェニル１９０−１９２　　　　　２０　　　　　
　　ピロ炭酸ノエチル１２６−１２’Ｊ　　　　　１５
　　　　　　　パラホルムアルデヒド１４３−１４５　
　　　６９　　　　　　　ピロＩｘハシエチルトル　　
　１３Ｇ−１３１７１パラホルムアルデヒド本発明の新
双な；ｄ侠された２−アミノ−３，４−ソヒドロキシビ
リジン肪尋体塩の中で、製剤上許容し得る塩が殊に１女
であり且つ好ましい。

一般式（１）のν「規な遊離のｔＩｉｌ［換された２−
アミノ−３，４−ノヒドロキシピリソン誘導体及び七の
塩は槌当な方法で拍互転１れｒることができる喜かかる
相互転化方法は当該分封において公知である・ また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容し侍る生
物学的前駆ｖＩＪ買からなる。

本明＃４１１１誓の目的に対する本発明の活性化合物の
［製剤上許容し得る生′防学的Ａｕ躯物實」なる用語Ｖ
工本法性化合寮とは異なる構造式を有するが、しかし人
聞゛または動物に投与した除に、患者の体内で油性化合
物に転化される化合物を意味する。

Ｃ０７Ｄ　２２１／１０　　　　　　　　　　６６７５
−４Ｃ＠発　明　者　パルター・プルス ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１インデンビルケン ５ ＠）発明者　　ヒルマル・ビショッフ ドイツ連邦共和国デー５６００ブッ ペルタール１ビルクハウスシュ トラーセ１０７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式中、Ｒは水素原子を表わすか；または随時ヒドロキシ
   ル、ハロゲノ、アルコキシ、（但しＲ′及びＲ“け同一
   または相畏なるものであシ、各々水素原子またはアルキ
   ルもしくはアラルキル基を表わす）の基で置換されてい
   てもよいアルキル基を表わすか；または随時置換されて
   いてもよいアラルキル基を表わすか；または曜時ハロｒ
   ン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト及びト
   リフルオロメチルから選らばれる１個または２個の同一
   もしくは相異なる置換基でＩ＃換されていてもよいアリ
   ール基を表わすか；或いは Ｒ及びＲ１け一緒になって随時ヒドロキシル、ハロゲノ
   、ニトロ、アルキル、アルコキシまたは上に定義した通
   りの式（Ｉα）の基で置換されていてもよい炭素環式壇
   を形成する、但し該環においては、随時該炭素環式項に
   融合したアリール甲が存在していてもよくまた該アリー
   ル環は随時ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、アルキル
   メルカプト及びトリフルオロメチルから選らばれる１個
   または２個の同一もしくけ相異なるＭ換基で！＃換され
   ていてもよい、そして該アリール環は随時酸素、硫黄ま
   たけＮＲ・基で中断されていてもよい、ここにＲｅけＡ
   ’ｌ及びＲ２の次の定義においてＲ６に示したいずれか
   の意味を有する、 Ｒ１及びＲ３け同一もしくは相界なるものでおシ、各々
   水素原子を表わすか；または随時アリール、ヘテロアリ
   ール、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキ
   シル、シアノ、カルボアルコキシ１７＜ａ−て屯よいア
   ルキル基を表わすか、但しＲ４及びＲ１は下記の定義に
   示したいずれかの意味を奉する；またはアリール基を表
   わすか、またはチェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル
   、イミダゾリル、オキサシリル、イソオキサシリル、チ
   アゾリル、ビリノルｆリダジニル、ビリミゾル、ピラジ
   ニル、キノリル、インキノリル、インドリル、ベンズイ
   ミダゾリル、キナゾリル及びキノキサリルから選らばれ
   るヘテロアリール基を表わしｉ但し該アリール基及びヘ
   テロアリール基は随時フェニル、アルキル、アルケニル
   、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキ
   シ、アルキレン、ソオキシアルキレン、ハロゲン、アシ
   ルオキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
   ル、トリフルオロ、メトキシ、ヒドロキシル、上に定義
   した通りの式（１６＞の基、ニトロ、シアノ、アジド、
   カルボキシ、カルがアルコキシ、カルがキシアミド、ス
   ルホンアミド及びＳＯ，ｒＩＬ／−アルキル（但しｍ’
   　ｔｆｏ　。 ｌまたけ２である）から選らげれる１個。 ２個または３個の同一もしくは相異なる置換基を含んで
   いてもよくそしてまた該アルキル及びアルコキシ置換基
   は随時ヒドロキシル、アルコキシ、カルがキシル、カル
   がアルコキシ、ハロゲン、上に定義した通シの式（１ｂ
   ）の基またはアロイルオキシ本しくはアルカノイルオキ
   シでｔｉ換されていてもよい（該アロイル及びアルカノ
   イル置換基自体は随時ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ
   ゲン、カル〆キシルまたはカルがアルコキシでＮ％され
   ていてもよい）、 慨及び％は同一または相異なるものであり、各々０また
   は１であり、　　　　　− Ｙは酸素、一般式８０　、−Ｒ”　（但し毒′はηｔ Ｏ，１またけ２である）の基または一般式Ｎ　−Ｒｅ　
   （但しＲ６はアルキルもしくはアリール基を表わすか、
   °または毒′がＯでおる場合、直接結合を表わす）の基
   を表わし、そして Ｒ”　ｔｌＪｉ時ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン
   、上に定義した通りの式（１ｂ）の基、カル〆キシル、
   カルボアルコキシ、シアノ、アルクニルもしくはアリー
   ルで置換されていてもよいアルキル基を表わすか、ｔｌ
   ｌＥ時ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル
   、アルクニル、アリール、アルキルメルカプト、アルキ
   ルアミノ、カルボキシル、カルボアルコキシ、シアノ、
   トリフルオロメチル、トリフルオロ、メトキシ及びトリ
   フルオロメチルチオからｆらばれる１個または２個の同
   一もしくｉ相異なる置換基で置換されていてもよいアリ
   ール基を表わすか、載いけ Ｒ１は、また α）　Ｒ及びＲｔが一緒になって環を形成するか、 ｂ）Ｒ’　及びＲ８が水素原子またＦま暉時薫換されて
   いてもよいアルキル基を表わすか、或いは ｃ）Ｒ’及びＲｔが、Ｒ１及びＲ１に示したいずれかの
   意味を有するが、世しこれらの＃換基の少なくとも１９
   がアシルオキシ、アリールメルカプト、ヒドロキシアル
   キル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルメル
   カプト及びＮＲ４′Ｒ１′から選らばれる１イ固、２個
   または３個の同一もしくは相異なるｆ桶基をもつアリー
   ル基を表わす、イリし該アルキル及びアルコキシ置換基
   のヒドロキシ基は随時アロイルまたはアルカノイルでｆ
   ｌされていてもよくまた該アロイルまたはアルカノイル
   は置換基としてカルゲキシル基まだはカルメアルコキシ
   基をもつことかで爽、そしてＲ４１及びＲ′′は９索原
   子と一緒になって４〜７員すを形成し、該壌は随時酸素
   、硫黄、ＮＨ基またはＮＲ６、但しＲ６は上記の意味を
   有する、の基で中断されていてもよい、 の場合には、水素原子を表わシ２、そしてＲ４及びＲｔ
   は同一または相異なるものであり、各々水素原子着たけ
   アルキル、アラ八 ルキシ、アルケニルもし２くはアルキニル基を表わし、
   イ日し該アルキル及びアルケニル基は直鎖状、分枝鎖状
   ｔだけ環式であり、そして随時一般式ＣＵＲ”　（但し
   Ｂｓはアルキル、アラルキルまたはアリール基を表わす
   ）の基で＃換されていてもよく、或いはＲ４及びＲＩＦ
   ｉそれらが結合している９素原子と一緒にガって４〜７
   −環を形放し、該環は随時Ｗｌ！素、硫黄、ＮＨ基また
   ＶｉＮＲζ（ＦｉＬＲ’ｔｉ上記の意味を侑する、の基
   で中断されていてもよい、 伊し上記のアルキル基は炭素原子１０個までを有する直
   鎖状、分枝鎖状またけ環式アルキルであり、また上記の
   アルコキシ置換基は炭素原子１〜６個を有する直鑓状捷
   だは分枝鎖状のアルコキシである、 の置換された２−アミノ−３，４−ジヒドロピリジン誘
   導体またはその塩である化合物。 すか、伊１．−１このアルキル基は随時フェニル、ヒド
   ロキシル、炭素原子１〜４個ｆｆ有するアルコキシ、ア
   ミン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはベ
   ンジルアルキルアミノによって一賀換またけ二置換され
   ていてもよい、伸しこれらの置換基の該アルキル基はゆ
   Ｓ′原子１〜４個を含む；Ｗいはフェニルまたけペンツ
   ル基を表わし２、但しこれらのフェニル環はフッ津、塩
   青、臭素、各々ｔ２ｔ［子ｔ〜４（（！ｉＩを有するア
   ルキル、アルコキシ及びアルキルメルカプト並ｒドにト
   リフルオロメチルから遺らばれる同一本しくけ相異なる
   ＃換基で随時−Ｐ機またけ二置換されていてもよい、或
   いは Ｒ及γドＲＩは一緒になって５〜７員の炭緊甲式環を形
   ｂ＋ｙすること本できる、イ日し該環にはベンゼンまた
   はナフタレン環が融合しており、そして該ベンゼン捷ｆ
   ｒはナフタレン環は随時フッ素、塩雫、臭素、トリフル
   オロメチル及び各々炭素原子１〜４個を檀するアルキル
   またはアルコキシから選らばれる同一もしくけ相異なる
   置換基で−Ｉｆ換オたは二置換されていてもよく、また
   随時酸素、硫黄、基ＮＨまたは炭素原子１〜４個を有す
   るアルキル−置換された窒素原子で中断されていてもよ
   い、ＲＩ及びＲ８が同一もしくは相異なるものであり、
   各々水素原子を表わすか；またＦｉ随時フェニル、ヒド
   ロキシル、アミノ、カルざキシル、ハロダン、各々炭素
   原子１〜４個を有するアルキルアミノ及びジアルキルア
   ミノから選らばれるｌ＠または２個の同一もしくは相異
   なるｆｉ［ｌ−基を有していてもよい直鎖状及び分枝鎖
   状のアルキル基金表わすか；まだはフェニル、ナフチル
   、フリル′ｄｆりけ２リジル基を表わし、但しこれらの
   基の芳香族５Ｖｉｎ時ニトロ、シアノ、アソド、ヒドロ
   キシル、アミノ、カルｌキシル、ハロダン、フェニル、
   アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフル
   オロメトキシ、ベンゾイルオキシ、アルカノイルオキシ
   、トリフルオロメチルチオ、アルキルメルカプト、アル
   キルスルホニル及びアルキルアミノから選らばれる１個
   またＦｉ２個の同−庵しくけ相異なる置換基で置換され
   ていてもよくまたこれらのアルキルＮびアルコキシ基は
   各々炭素原子１〜４個を含みそしてヒドロキシル、各々
   炭素原子１〜４個金木するアルコキシ及びアルカノイル
   （ｉ３シＲ４及びＲＩは次の定義に示したいずれかの意
   味を有する、の基によってＷｔ換されている、情及びｎ
   が同一もしくは相異なる本のであり、各々０才たはｌで
   あり、 ＹがｌＩ＃紫、硫黄ま７１ｊは遷：ＮＨを表わし、そし
   てＢｓが炭素（２）子６個寸での直＠捷たは分枝鎖状の
   アルキルまたけアルキル基ｆ表わすか、但しこれらの基
   はいずれも随時ヒドロキシル、炭素原子１〜４個のアル
   コキシ、フッ素、塩素、臭素、ツボニル、フリル、カル
   だキシル、カルボアルコキシまたけ上に定義した通りの
   式（Ｉ６）の基エニル、フリル、ピリツルもしくはナフ
   チル基を表わすか、但しこれらの基の芳香族環は随時シ
   アノ、ヒドロキシル、アミノ、カルｌキシル、ノ１０ｒ
   ン、フェニル、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメ
   チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ
   及びアルキルアミノから声らげれる１個または２個の同
   一もしくけ相異なる置換基を有していてもよくそして該
   アルキル及びアルコキシ基は各々炭素原子１〜４個を含
   す月ψいはＲ畠　は α）　Ｒ及びＲ８が一緒ピなって甲を形成するか、ｂ）
   　ＲＩまたはＲ２が水素原子ま六は随時置換されていて
   本よいアルキル基を表わすか、或いはｅ）Ｒ’　及びＲ
   １がＲ１及びＲ鵞に示しだいずれかの意味を侑するが、
   但しとわらの基の少なくとも１個が、炭素原子１〜４個
   を手するアシル、各々炭素原子１〜４個を有するヒドロ
   キシアルキル又ハヒドロキシアルコキシ（＃ヒドロキシ
   ル基Ｆ′ｉ随時ベンゾイル″！たけ炭素原子１〜４個を
   不するアルカノイルで置換されていてもよい）並びにＨ
   ＨａｔＢ＊ｔから遡らげれる１個または２個の同−丸ｔ
   、＜は相異なるｆ＃置換基もつフェニル基を表わす、こ
   こにＲ４′及びＲゝ′は窒素原子と一緒になって４〜７
   ＠環を影成しブおり、但し該璃は随時酸素、硫黄、ＮＨ
   基、Ｎ−Ｃ，−６４アルキル基またはＮ−フェニル基で
   中断されていてもよい、を表わす場合、水素原子を表わ
   し、そしてＲ４及びＢｓが同一または相異なるものであ
   や、各々水素原子、ペンシル基、各々戻緊原子６個せで
   （ｒ−廟するアルキル捷たはアルケニル基を表わし７、
   伊し該アルキル及びペンツル基は随時基ＣＯＲ＆（（−
   Ｂ、　Ｌ　Ｒ’は炭素原子１〜４個を有するアルキル基
   またはベンジルもしくけフェニル基金光わ１）によって
   Ｗｌ檜されていてもよく、或いはＲ４及びＲ１はそれら
   が結合している９素原子と一緒になって５〜７員環を形
   成する、但し該環は随昭酸素像黄、ＮＨ−！！たはＮＲ
   ’、但しＲ・ｉｉ特許請求の範囲第１項記依の意味を有
   する、で中断されていて本よい、特許請求の範囲第１頂
   記齢の化合物。 Ｉ　Ｒが水素原子、炭素原子１〜４個を有するアルキル
   、ペンツルも［７〈けフェニルを表わすか、または Ｒ及びＲＩが炭繋原子３〜６個を有する炭＄環式環を形
   成し、伊し該瑣に対しベンゼン環が融合してお吟、 Ｒ１及びＲＩが同一または相異なる本のであｈ１各々水
   素原子、炭素原子１〜４個をイ１するアルキル基、ビリ
   ツル本しくけフリル＆：またはフェニル基を表わし、但
   し討フェニル市は随時フッ素、塩素、ニトロ、シアノ、
   アミノ、アソド、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
   トキシ、トリフルオロメチルチオ、各アルキル基につき
   炭素原子１〜４個ヲ崩するアルキルメルカプト及びアル
   コキシ、Ｎ−ピロリソノ、Ｎ−ピペリソノ、Ｎ−フェニ
   ルぎベラジノ、Ｎ−モルホリノ、ヒドロキシメチル、Ｎ
   −ピロリゾツメチル、Ｎ−ピペリソノメチル、Ｎ−フェ
   ニルピペラノノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、ベンゾ
   イルオキシメチル並びにアルカノイルオキシメチルから
   選らげれる１個またＶｉ２個のＮ１−も１．〈は相異な
   る＃＄１８基を冷していてもよくぞして酸アルキル基は
   炭素１串子１〜６仰を不”することができそして着たカ
   ルボキシル捷たけカルボアルコキシで置換されていても
   よい、ｍ及ｒトｎが０または１であり、 ＹがｅＰ彎、稙黄またけＮＨ基を表わし、Ｂｓが α）　Ｒ及びＲ１が環を形成するか、 ｂ）　ＲＩまたは８１が水素原子またはアルキル基を表
   わすか、或いは ｃ）Ｒ’　及びＲ”　カＲ１′ＦｊｒドＲ１に示した意
   味のいずれかを有するが、但し該置書基の少なくとも１
   個が、炭素原子２個または３伊を有するアシルオキシ、
   炭１１子１〜４個を拳するヒドロキシアルキル（該ヒド
   ロキシル基は随時ベンゾイルま九は炭素原子１〜６個を
   有するアルカノイルで置換されていて本よく、ま九該了
   ルカノイル基１カル〆キシルまたＶｉ炭素原子２〜４個
   のカルボアルコキシを含むことができる）、Ｎ−ピロリ
   ソノメチル、Ｎ−ピペリソノメチル及びへ゛−モルホリ
   ノメチルから選らげれるｌ＠または２個の同一もしくは
   相異なる置換基でＦ換され１いるフェニル基を表わす、 のいずれかの岑合のみ、水素原子を表わし、それ以外の
   場合には Ｒ１が炭素原子６個までを・不する重いまたは分枝細状
   Ｑレアルキルまたはアルケニル基を表わすかイ日し７こ
   れらの基は随時ヒドロキシル、アルコキシ、フッ素、塩
   素、臭素、フェニル、カルがキシル、カルボアルコキシ
   、Ｎ−ピロリジノ、Ｎ−ピペリジノまたはＮ−モルホリ
   ノで１換されていてもよい；或いは随時フッ素、塩素、
   臭素、ヒドロキシル、炭少原子１〜４個を有するアルコ
   キシ及びアルキル、アミノ、各々炭素原子１〜４１ｍを
   不するアルキルアミノ及びジアルキルアミノ、トリフル
   オロメチル、シアノ、ニトロまたはカルボキシルでｉ置
   換されていてもよいフェニル基を表わし、そして Ｒ４及びＲＩが同一またけ相異なるものであり、炭素原
   子１〜４個を有するアルキル基またはペンツル基を表わ
   すか、或いは Ｒ４及びＢｓがそわらが結合しｆｒ９章原子と一緒にな
   って５またけ６員甲ｆ彬成する、４日し該墳は随時基Ｎ
   ＨまたはＮＲ”、但しＲ・け蔚許諌求の１囲第１項記跋
   の童映を有する、で中断されていてもよい、 特許請求のｆｒＩ明第１項記鹸の（１７合物。 表　Ｒが置柳されたアルキル菓を表わす場合ＫＨ１該＃
   換基がヒドロキシル、ハロダン、アルコキシまたは特許
   始末の帥四男１角に定斡したとおりの式（１りの基から
   選らげれる、多￥＋睦求の簡回部１頂記１の化合物。 ５．８か−＃換またけ二＠拗さセる場合にけ、Ｒがフェ
   ニル以外のＦ；酢峰求の１囲第２項記齢のいずれかの竹
   換基によって着換されている島杵請求の釦１囲第２項記
   費の化合物。　　　　　６、本明細シに％配した鼾ｌ誼
   求の範囲第１項記帖のいずれかの化合物。 ７、一般式 式中、Ｒ，Ｒ’　及びＲ１ｉｉ１％！ｉ許請求の齢、回
   部１＠記１のとおりの意味を有する、 のα、β−不飽和不飽和オキソ物化合物一段階において
   、不活性有機渚幌の存在下で一般式式中、Ｒ４及びＲＳ
   ＃ｉ勲昨請求のか１第１項記載のとおりの意味を有し、
   そしてＲ〕は随時置神されていて本よいアルキルまた。 けアラルキル基を表わす、 の３，３−ジアミノ−アクリル酸エステルまたは一躬式 式中、Ｒ４，Ｒ”　及びＢｉに上記の意味を有する、 のその互変異性イミノ型と反応させ、そして夷二段階に
   おいて、３−位置において＃堆されている等許妙求のψ
   １）間第１項記載の（［７合物を必要とする場合には、
   一般式 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１１Ｉ特Ｐｒ求のわ
   囲＃！、１項記齢のとおりの意味を不する、 の生成した化合物を強塩基の存在下且つ不活性な非プロ
   トン性溶媒の存在下において一般式式中、ｒｎ、ｎ、Ｙ
   及びＢｓは特許請求のか間第１頂記１のとおりの意味を
   有し、そして Ｘはハロケ°ン原子、アルコキシ、アリールオキシ、ア
   ルキタメルカブト、アリールメルカプト、トシル、メシ
   ルまたは一般式％式％ の化合物ｌと反応させることを特徴とする特許請求の１
   間第１〜６項のいずれかに記載の化合物をシ造する方法
   。 ８、第一段階ｆＰ性または塩基性触媒の存在下において
   行うｓ−ｐ！求の１囲第７項記１の方法。 −９，第一段階を２０と１５０℃闇の済度で行う郡鮪ド
   求の範囲第７項または８項Ｖ、蒙の方法。 １０．Ｍ二段階を不活性ｆス雰囲気下で行う屯許請求の
   １囲第７〜９項のいずれかに記載の方法。 １１、　　第二段階を酸性またけ均基性触媒の存在下に
   おいて行う特許請求の範−第７〜ｌＯ項のいずれかに記
   載の方法。 １２　第二段階を−１００と８０℃間の濁度で行う特許
   請求の範囲第７〜１１項のいずれかに記１の方法。 １＆　式（１）及び（！Ｖ）の反応剤におけるＲが特許
   請求の範囲第４項記Ｐのとおりの意味を有する７Ｆ’！
   ＝Ｍ求の範囲第７〜１２項のいずれかに記Ｖの方法。 １４、実質的に本Ｆ］ＦＩ細事の実施−１〜３８のいず
   れかに記載されたとおりの特許請求の範囲第１項記１の
   方法。 １５　特許請求の範囲第７〜１２ｒＱのいずれかに配置
   の方法で製造した特許請求の範囲第１項ｒ鮒の化合物。 １−６　特許請求の範囲第１３項または１４項項一一方
   法で壌造した特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７　固体捷たけ怖化した気体の希釈剤との混合物とし
   て、或いは表面活性剤が存在する場合を除いて分子量２
   ００よりも小さい溶媒以外の液体希釈剤との混合物とし
   て、特許請求の１囲第１〜３及び１５項のいずれかに記
   ｐの化合物を活性成分として含有することをｅｗとする
   製薬学的組成物。 １８、無閑のまたは生理学的に等張の水溶液の形態で牛
   、＋：４−求の範囲第１〜３項及び”１５項のいずれか
   に記載の化合物を活性成分として含有することを特徴と
   する製薬学的組成物。 １９、活性成分０５〜９５重やチを含むも許請求の１回
   部１７項着たけ１８頂記Ｖ゛の組成費。 ２０．１％許神求の範囲第１〜３頂及び１５頂のいずれ
   かに記載の化合物を含奉する、投与単位形態にある薬剤
   。 ２１、特ＰＭ求の範囲第１〜３項及び１５項のいずれか
   に配置の化合物を含有する、鍵部、丸剤、糖衣側、カプ
   セル剤、アンプル剤またけ半割の形態にある薬剤１゜ ２、特許請求の範囲第１〜３項及び１５項のいずれかに
   記＃Ｐｌの活性化合物を、単独で、または希ｇＰ削との
   混合物として、俊いけ特許請求の範囲第２０項又は２１
   項記乾の薬剤１の形態で、人間及び人間以外の動物に投
   与することを軒個とする、該動物における代謝障害の防
   除方法。 ２＆　活性化合物を１．０〜５００岬／に９体重／日の
   脩で投右する特許請求の範囲第２２頂配鯖の方法。 ２４、　　活性（）−合物ｆＰ、口的に投与するＰＰｆ
   ？求の確回部２３項記載の方法。 ２１　特許請求のψつ町−〜６項及び１６項のいずれか
   に記載の化合物を活性成分として含有する、！＃ｒｌ／
   １−請求の範囲第１７〜１９項のいずれかに記載の組成
   物。 ２、特許請求の範囲第４〜６項及び１６頂のいずれかに
   記載の化合物を含有する、特＋ｐｐ求の＃間第２０角着
   たは２１項Ｎｒｊ齢の薬剤１２７、　Ｐ詐積求の範囲第
   ４〜６項及び１６頂のいずれかに配置の活性化合物オｆ
   ｒけ特許請求の動囲頷２６頂４ピ依の薬剤を投与するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２２〜２４項のいずれ
   かに記載の方法。 ２＆　代謝障害を防除する際に”用いるための、特許請
   求の罰門糖１珀に定義したとおりの式（１）の置換づれ
   た２−アミノ−３，４−ゾヒドロビリｉン誘導体または
   その塩。