JPH1192365A

JPH1192365A - 早産・流産治療剤

Info

Publication number: JPH1192365A
Application number: JP26163097A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Yamamoto; 信行山本; Yasuhiro Kakubari; 育弘角張; Norihiro Shinkai; 規弘新開
Original assignee: Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 1999-04-06

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の早産・流産治療剤より効果の優れた早
産・流産治療剤を提供する。【解決手段】ホルモテロール又はその塩を有効成分と
して含有する早産・流産治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な早産・流産
治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホルモテロール（３−ホルミルアミノ−
４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メ
トキシフェニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコ
ール）は、下式（Ｉ）で示される化合物であり、

【０００３】

【化１】

【０００４】その活性は、心筋に対してよりも、呼吸器
平滑筋に対して相対的に大きく、β−アドレナリン受容
体を刺激して直接気管支拡張作用を示すことが知られて
いる（特公昭５９−９５４２号公報）。

【０００５】又、ホルモテロールの酸付加塩であるフマ
ル酸ホルモテロール（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロ
キシ−α−〔Ｎ−（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェ
ニルエチル）アミノメチル〕ベンジルアルコール・１/
２フマル酸１水和物）（下式（ＩＩ））は、

【０００６】

【化２】

【０００７】気管支拡張剤としての開発を目的として、
その一般薬理の用量の少ないルーチン試験の一つとし
て、オキシトシンで誘発されていない摘出非妊娠子宮に
対しては１０^-10ｇ/ｍｌ以上の濃度で、オキシトシンで
誘発されていない摘出妊娠子宮に対しては１０^-9ｇ/ｍ
ｌ以上の濃度で自動運動を抑制することが報告されてい
る。さらに、オキシトシンで誘発されていない妊娠子宮
の生体位平滑筋に対し、０．１μｇ/ｋｇ（ｉｖ）の投
与により自動運動を抑制することが報告されている（日
薬理誌７６，ｐｐ．６３３−６５４（１９８０））。な
お、非妊娠の子宮に対してはオキシトシンで誘発した場
合、同様に自動運動を抑制することは示されている。

【０００８】一方、早産・流産治療剤としては、従来よ
り下式（ＩＩＩ）で示される化学構造を有するリトドリ
ンが知られている。

【０００９】

【化３】

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、リトド
リンの早産・流産治療効果は十分とはいえず、又、その
副作用として母体には頻脈、動悸等が、胎児には高いビ
リルビン血症、低血圧、低血糖等が報告されており、よ
り作用が強く安全性と薬物動態の優れた早産・流産治療
剤の開発が望まれていた。

【００１１】又、上述の如く、気管支拡張剤として開発
されたホルモテロール又はその塩の一般薬理の用量の少
ないルーチン試験の一つとして、病態下にない妊娠子宮
の自動運動抑制作用を有することが報告されているが、
これまでホルモテロールについて病態を想定した確認試
験はなされておらず、ホルモテロールが病態において有
効であるかについては不明であり、早産・流産治療薬又
は予防に用いられることは上記文献には開示も示唆もさ
れてなかった。

【００１２】本発明はかかる状況に鑑みてなされたもの
であり、その目的とするところは、リトドリンより効果
的な早産・流産治療剤を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、ホ
ルモテロール又はその塩が早産・流産治療効果をも有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１４】即ち、本発明によれば、ホルモテロール又
はその塩を有効成分として含有する早産・流産治療剤が
提供される。本発明において、上記早産・流産は切迫性
早産・流産であってもよい。又、上記の早産・流産治療
剤はフマル酸ホルモテロールを含有することが特に好ま
しい。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の早産・流産治療剤は、下
式（Ｉ）で示されるホルモテロール又はその塩を有効成
分として含有する。

【００１６】

【化４】

【００１７】ホルモテロールは、その分子構造中に２個
の不斉炭素原子を有するため、それらに由来する計４個
の光学異性体が存在する。本発明の早産・流産治療剤が
含有するホルモテロール又はその塩は、これら光学異性
体の混合物であってもよく、単離されたものであっても
よい。

【００１８】本発明の早産・流産治療剤において、ホル
モテロールの塩としては、製薬学的に許容される塩であ
れば特に制限はないが、具体的には塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げ
られ、特にフマル酸との酸付加塩であるフマル酸ホルモ
テロール（下式（ＩＩ））であることが特に好ましい。

【００１９】

【化５】

【００２０】さらに、本発明の早産・流産治療剤は、ホ
ルモテロール又はその塩の各種の水和物や溶媒和物及び
結晶多形の物質を含有するものであってもよい。

【００２１】本発明の早産・流産治療剤は、当分野にお
いて通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて
通常使用されている方法によって調製することができ
る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液
剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐
剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態で行っても
よい。

【００２２】経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成
物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよ
うな安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必
要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被
膜してもよい。

【００２３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００２４】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、
使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用す
ることもできる。

【００２５】投与量は、静注にあっては、２から１００
０μｇ／ｍａｎ／回が適当であり、経口投与にあって
は、１日に１回から３回、１０から１０００μｇ／ｍａ
ｎ／ｋｇの投与を行うことが好ましい。又、経皮投与に
あっては、１から７日に１回、１０から１４０００μｇ
／ｍａｎ／ｓｋｉｎの投与を行うことが好ましい。な
お、投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して
個々の場合に応じて適宜決定される。

【００２６】

【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。

【００２７】（実施例１）ホルモテロール及びフマル酸
ホルモテロールを以下のように製造した。３−ホルミル
アミノ−４−ベンジルオキシ−α−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニルエチル）ア
ミノメチル〕ベンジルアルコール０．５２ｇをエタノー
ル１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素０．２ｇを
加え、常温常圧で水素４８ｍｌを吸収するまで接触還元
した。触媒を濾去した後、減圧濃縮してホルモテロール
（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−
（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニルエチル）アミ
ノメチル〕ベンジルアルコール）の白色結晶性粉末０．
３５ｇを得た。本品０．３５ｇ及びフマル酸０．０６ｇ
を９５％エタノール７ｍｌに溶解して放置し、析出した
結晶を濾取することにより、フマル酸ホルモテロール
（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ−
（１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニルエチル）アミ
ノメチル〕ベンジルアルコール・１/２フマル酸１水和
物）０．３５ｇを得た。

【００２８】以下に、得られたフマル酸ホルモテロール
の融点及び元素分析値を掲載する。融点１３８〜１４０℃（分解）

【００２９】（実施例２）摘出ラット妊娠子宮標本に対する作用フマル酸ホルモテロール１０．２６ｍｇに生理食塩
液２０ｍｌを加え、５０℃において１５分間加温するこ
とによって溶解し、１０^-3ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモ
テロール溶液を調製した。１０^-3ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液３
ｍｌを生理食塩液７ｍｌで希釈し、３×１０^-4ｍｏｌ／
ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製した。１０^-3ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１
ｍｌを生理食塩液９ｍｌで希釈し、１０^-4ｍｏｌ／ｌの
フマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製した。３×１０^-4ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶
液１ｍｌを生理食塩液９ｍｌで希釈し、３×１０^-5ｍｏ
ｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製し
た。１０^-4ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１
ｍｌを生理食塩液９ｍｌで希釈し、１０^-5ｍｏｌ／ｌの
フマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製した。３×１０^-5ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶
液１ｍｌを生理食塩液９ｍｌで希釈し、３×１０^-6ｍｏ
ｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製し
た。１０^-5ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液１
ｍｌを生理食塩液９ｍｌで希釈し、１０^-6ｍｏｌ／ｌの
フマル酸ホルモテロール溶液１０ｍｌを調製した。以下
同様にして３×１０^-7、１０^-7、３×１０^-8及び１０^-8
ｍｏｌ／ｌのフマル酸ホルモテロール溶液を調製した。上記のように調製したフマル酸ホルモテロール溶液を１
０^-8から１０^-5まで１０ｍｌのタイロート液の中に入っ
たマグヌス槽内に１００μｌずつ順次滴下しフマル酸ホ
ルモテロールのｉｎｖｉｔｒｏでのオキシトシン誘発
妊娠子宮自動運動抑制作用を評価した。

【００３０】［方法］妊娠後１８〜２０日経過したラ
ットを放血致死後、子宮を摘出した。胎児及び胎盤を除
去し、約１ｃｍの標本を作製した。この標本を３７℃の
ｍｏｄｉｆｉｅｄＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液で満た
したマグナス装置内に懸垂し、０．５ｇの重りを負荷し
た。オキシトシン（０．０１ｍＵ／ｍｌ)を添加し、子
宮の自動運動が安定した後、生理食塩水を注入し、１０
分間子宮の収縮運動を記録し、これを対照値とした。そ
の後、フマル酸ホルモテロールを低濃度から１０分間隔
で累積投与し、子宮の自動運動に対する影響を調べた。
子宮の自動運動は、アイソメトリックトランスデューサ
ーにより検出し、レコーダー上に記録した。尚、リトド
リンについても、同様に測定を行った。結果を図１に示
す。図１中、各点は５回の実験の平均値を示し、縦線は
標準偏差を示す。又、^* 及び ^** は、Ｄｕｎｎｅｔｔ’
ｓｔｅｓｔにおいて、対照値に対し、それぞれ０．０
５％以下、０．０１％以下の危険率で有意差があったこ
とを示す。

【００３１】［結果］フマル酸ホルモテロール及びリ
トドリンともに、濃度依存的に、子宮の自動運動を抑制
した。しかし、フマル酸ホルモテロールのＩＣ₅₀が値が
３．８×１０^-10Ｍであったのに対し、リトドリンのＩ
Ｃ₅₀が値は４．７×１０^-7Ｍであり、フマル酸ホルモテ
ロールはリトドリンより強い作用を示した。

【００３２】（実施例３）フマル酸ホルモテロールの静脈内投与によるオキシトシ
ン誘発ラット妊娠子宮収縮運動に対する作用フマル酸ホルモテロールのｉｎｖｉｖｏでのオキシト
シン誘発子宮自動運動抑制作用を調べた。

【００３３】［方法］妊娠後１７〜２１日経過したラ
ットにウレタン麻酔（１ｇ／ｋｇ，ｉｐ)を施した後、
気管及び頚静脈にカニューレを挿入した。子宮の一部を
切開して１匹の胎児及び胎盤を除去し、バルーンを挿入
した。バルーン内に約０．３ｍｌの水を注入することに
より、律動的収縮運動を発現させた。収縮運動が安定し
た後、生理食塩液及び薬剤を用量の低い順に５分間隔で
静脈内投与した。尚、リトドリンについても、同様に測
定を行った。結果を図２に示す。図２中、各点は５匹の
ラットの平均値を示し、縦線は標準偏差を示す。又、抑
制率（％）は、薬剤投与前５分間の間に、子宮の収縮に
対応してレコーダー上に記録された山の高さの合計を１
００％として算出した。

【００３４】［結果］フマル酸ホルモテロール及びリ
トドリンともに、用量依存的に、子宮の自動運動を抑制
した。しかし、フマル酸ホルモテロールはリトドリンよ
り強い作用を示した。

【００３５】（実施例４）β−アドレナリン受容体サブタイプに対する刺激作用ホルモテロールのｉｎｖｉｔｒｏでのβ受容体サブタ
イプに対する刺激作用を調べた。

【００３６】［方法］ヒトβ１受容体及びヒトβ２受
容体をチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発
現させた。各受容体発現細胞を用い、ホルモテロール及
びイソプロテレノールを低濃度から投与し、β受容体刺
激により上昇する細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定することに
より、各化合物のβ受容体刺激作用及び濃度依存性を求
めた。

【００３７】［結果］イソプロテレノールのβ１受容
体に対するｐＤ２値は７．７０、β２受容体に対するｐ
Ｄ２値は８．４６であったのに対して、ホルモテロール
のβ１受容体に対するｐＤ２値は６．２９、β２受容体
に対するｐＤ２値は９．０８であった。イソプロテレノ
ールは非選択的β−アドレナリン作動薬であるのに対
し、ホルモテロールはβ１受容体に比べてβ２受容体に
対して約６００倍以上の高い選択性と強い親和性を示し
た。

【００３８】

【発明の効果】本発明の早産・流産治療薬は、オキシト
シンにより誘発される妊娠子宮収縮運動抑制作用におい
て、早産・流産治療薬として臨床において使用されてい
るリトドリンと比較し、試験管内及び静脈内投与におい
て約１００倍以上も強力であること、オキシトシンによ
り誘発した際の妊娠子宮収縮運動がオキシトシンにより
誘発していない場合と比較して予想外に強力であること
から、有用な早産・流産治療剤となることが期待され
る。又、本発明において、ホルモテロールは頻脈や動悸
等を惹起するβ１受容体に比べ子宮平滑筋弛緩作用を惹
起するβ２受容体に対して極めて高い選択性と強い親和
性を示すことから、安全性と薬物動態の優れた早産・流
産治療剤となることが期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】摘出ラット妊娠子宮標本に対するフマル酸ホ
ルモテロールの子宮自動運動抑制作用を示すグラフであ
る。（ａ）収縮の大きさとフマル酸ホルモテロールの濃
度との関係を示すグラフである。（ｂ）収縮の頻度とフ
マル酸ホルモテロールの濃度との関係を示すグラフであ
る。

【図２】フマル酸ホルモテロールの静脈内投与による
ラット妊娠子宮収縮運動に対する作用を示すグラフであ
る。

フロントページの続き (72)発明者新開規弘埼玉県春日部市南栄町８−１埼玉第一製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ホルモテロール又はその塩を有効成分と
して含有する早産・流産治療剤。
【請求項２】当該早産・流産が切迫性早産・流産であ
る請求項１に記載の早産・流産治療剤。
【請求項３】フマル酸ホルモテロールを有効成分とし
て含有する請求項１又は２に記載の早産・流産治療剤。