JPH10212296A - 糖尿病に伴う腎疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 20-O-[α-L-アラビノピラノシル(1→6)-
β-D-グルコピラノシル]-20(S)-プロトパナキサジオー
ルを有効成分とする糖尿病に伴う合併症治療剤、とくに
腎疾患治療剤の提供。 【構成】 20-O-[α-L-アラビノピラノシル(1→6)-
β-D-グルコピラノシル]-20(S)-プロトパナキサジオー
ル、20-O-[α-L-アラビノピラノシル(1→6)-β-D-グル
コピラノシル]-3-O-[β-D-グルコピラノシル(1→2)-β-
D-グルコピラノシル]-20(S)-プロトパナキサジオール、
並びにこれらを有効成分として含む例えば薬用人参抽出
エキスを主成分とする糖尿病に伴う合併症治療剤、とく
に腎疾患治療剤。 【効果】 糖尿病における血小板凝集能の亢進を抑
制し、腎臓の組織病変を軽減することによって、尿アル
ブミンの排泄を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は糖尿病に伴う腎疾患治療
剤、詳しくは糖尿病性腎症の進行を抑制する腎疾患治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】わが国の糖尿病患者は、すでに600万人
以上とも推定されており、その経過中に起こってくる血
管の硬化病変による合併症の故に恐れられている。とく
に細動脈を中心とする3徴症（網膜症、末梢神経症、腎
症）が有名であるが、蛋白尿の出現は腎機能悪化の前兆
である。

【０００３】かつて糖尿病性腎症は、インスリンによる
厳重な血糖管理によっても進行を阻止し得ない、微量ア
ルブミン尿が出現すればいかなる手段をとっても予後の
改善は望み得ない、という成績が大勢を占めていた。

【０００４】糖尿病性腎症とは、糖尿病に合併する糸球
体疾患、病理学的には糖尿病性糸球体硬化症の像を呈す
る病態を意味する。糖尿病性腎症の初期における腎機
能、とくに糸球体濾過値の上昇については、糸球体濾過
圧の上昇と濾過面積の増加が原因とされているが、詳細
な機序は不明である。

【０００５】糖尿病患者は自覚症状に乏しく、蛋白尿を
呈するまで放置されることも多く、また検尿で糖尿とを
同時に発見される例もある。糖尿病性腎症の予防という
観点では、すでに遅すぎる時期といえる。

【０００６】これらの現状に対して、アンギオテンシン
変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）が尿蛋白を減少させるこ
とが報告されている（Taguma, Y., Kitamoto, Y. らに
よる1985年、New Engl. J. Med., 313巻、1617ペー
ジ）。しかし、症例によっては多量の蛋白尿が持続する
ことがあるという事実も知られている。また、経口蛋白
質分解酵素阻害剤（プロテアーゼ・インヒビター）であ
るメシル酸カモスタットも尿蛋白減少効果をもつことが
報告されているが、この作用機序は糸球体の種々の蛋白
透過性因子を全体として抑制し尿蛋白の減少をもたらす
と考えられるため、糸球体腎炎症例に対して最も効果を
発現し、凝固・血小板機能亢進が二次的に関与している
と考えられている糖尿病性腎症では効果が低いと考えら
れている（松原光伸、田熊淑男らによる 1989年、現代
医療、21巻、3503ページ）。

【０００７】薬用人参〔パナックス・ギンセング、シー
・エー・メイヤー(Panax ginseng C. A. Meyer)〕及び
その成分の薬理効果の研究も現在さかんに行われ、イン
スリン対抗ホルモンの脂肪分解活性の選択的抑制（And
o, T., Muraoka, T.らによる1980年、Planta Med., 38
巻、18ページ）、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラット
（STZラット）における血糖値の低下（Chung-No Joo, J
oo-Hyun Kimの1992年、高麗人参学会誌、16巻、190ペー
ジ）、STZラットにおける肝組織での糖利用系の亢進（Y
okozawa, T., Kobayashi, T.らによる1985年、Chem. Ph
arm. Bull., 33巻、869ページ）、STZラットにおける脂
肪酸合成系の亢進（横澤隆子、大浦彦吉による1985年、
和漢医薬学会誌、2巻、54ページ）、血流量増加作用
（松田秀秋、久保道徳による1985年、生薬学雑誌、39
巻、277ページ）、血小板凝集抑制作用（Sheng-Chu Ku
o, Jemg-Chang Leeらの1990年、Planta Med., 56巻、16
4ページ）、末梢循環障害改善（金子仁による1992年、
代謝 臨時増刊、29巻、220ページ）、不定愁訴改善（有
地滋、河井洋らの1979年、基礎と臨床、13巻、2055ペー
ジ）などが知られている。

【０００８】漢方薬を経口で投薬する場合、これらは生
体内で腸内菌により代謝を受けることが以前より知られ
ていた。しかも、各個体の生活環境が変われば腸内菌叢
にも大きな違いがあることがすでに報告されている（辧
野義己、光岡知足の1985年、微生物、1巻、2ページ：赤
尾光昭、服部征雄らの1992年、和漢医薬学会誌、9巻、1
ページ）。すなわち、これは生薬を投薬する場合、その
効果の発現に個体差があることの一因と考えられる。そ
こでヒト腸内細菌での薬用人参サポニンの代謝を検討し
た上、薬用人参サポニンの腸管からの吸収本体を確認
し、腸内菌叢の個体差によって影響を受けにくいサポニ
ンの吸収本体を容易に製造する道を開発した（特願平8-
272871）。これを機に、生薬の代謝物の効果に関する研
究が進められるようになった。

【０００９】化合物K(compound K)と命名された 20-O-
β-D-グルコピラノシル-20(S)-プロトパナキサジオー
ル、並びに化合物Y(compound Y)と命名された 20-O-[α
-L-アラビノピラノシル(1→6)-β-D-グルコピラノシル]
-20(S)-プロトパナキサジオールは、薬用人参サポニン
の土壌菌及びにラット腸内細菌による代謝物から分離さ
れ、既にその構造が確立されている（Yoshioka, I.の19
72年、Chem. Pharm. Bull., 20巻、2418ページ：滝野吉
雄、谷澤久之らによる1989年、薬用人参'89、共立出版
株式会社、267ページ）。それらの薬理作用は、癌細胞
に対するものを中心として報告がなされている（Hasega
wa, H.らによる1994年、 Planta Med., 60巻 197ペー
ジ：Hasegawa, H.らによる1995年、Phytother. Res., 9
巻 260ページ：Hasegawa, H.らによる1995年、 Planta
Med., 61巻 409ページ：特願平7-351259）。

【００１０】

【解決しようとする課題】従来、糖尿病性腎症に用いら
れてきたACE阻害剤及びメシル酸カモスタットのような
薬剤は、本来降圧剤や膵炎治療薬であって長期服用に対
しては副作用が強く懸念されており、また糖尿病性合併
症、とくに腎症を目標とした効果的な治療薬が待望され
ている。そこで、本発明の発明者らは、化合物Yについ
て生理活性を検討した結果、自然発症糖尿病モデルラッ
トを用いた長期経口投与実験において強力な蛋白尿抑制
効果を見いだした。また、この効能・効果は化合物Yの
前駆体であるギンセノシド-Rb2と命名された20-O-[α-L
-アラビノピラノシル(1→6)-β-D-グルコピラノシル]-3
-O-[β-D-グルコピラノシル(1→2)-β-D-グルコピラノ
シル]-20(S)-プロトパナキサジオール、及びそれを含む
薬用人参エキスを用いた実験でも確認された。さらにこ
れらの成分による、糖尿病性腎症の血小板凝集能亢進の
抑制効果及び同症例に伴う腎組織病変の軽減といった作
用を見いだした。この実験に用いたラットは、薬用人参
サポニンを代謝して化合物Yを産生する腸内菌（特願平8
-272871）を有していることが確認されていので、薬用
人参エキス、あるいはその成分であるギンセノシド-Rb2
の蛋白尿抑制効果は、生体内においては化合物Yという
型で発現されるという結果を示すものである。しかも、
この長期の経口投与実験で各成分投与での顕著な副作用
が見られなかったことから、これら成分の生体に対する
安全性が確認されたと考え、本発明を完成するに至っ
た。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、薬用人参サポ
ニン腸内細菌代謝物、化合物Y及びその配糖体であるギ
ンセノシド-Rb2、またはこれらを有効成分として含む例
えば薬用人参抽出エキスなどを主成分とした糖尿病に伴
う合併症、とくに腎疾患治療剤を提供するものである。
これら成分の中から少なくとも1種類以上を含んだ成分
は糖尿病における血小板凝集能の亢進を抑制し、腎組織
病変を軽減し、結果として尿蛋白の排泄を抑制する効果
を発現する。

【００１２】本発明による薬用人参抽出エキス成分は薬
用人参を溶剤で抽出し、抽出液を濃縮して濃縮エキスと
するか、さらに乾燥して乾燥エキス末とすることによっ
て製造される。抽出溶剤は、水、水溶性有機溶剤あるい
はこれらの混合溶剤である。水溶性有機溶剤としてはエ
タノールが好ましい。抽出操作は、薬用人参に対し重量
比で5〜25倍、好ましくは8〜20倍の抽出溶剤を加え、加
熱することにより行われる。加熱温度は60〜100℃が好
ましく抽出時間は通常30分〜2時間である。抽出液はろ
過後、通常の濃縮手段、例えば減圧濃縮により濃縮エキ
スとされるか、または通常の乾燥手段、例えば減圧乾
燥、噴霧乾燥あるいは凍結乾燥により乾燥エキス末とさ
れる。濃縮エキスの収量は薬用人参乾燥根の20〜50%
（重量比）の量であり、乾燥エキス末の収量は、濃縮エ
キスの95〜35%（重量比）である。

【００１３】本発明による薬用人参サポニン成分、ギン
セノシド-Rb2は、薬用人参エキスから真田らの方法（Sa
nada, S., Kondo, N.らによる1974年、Chem. Pharm. Bu
ll.,22巻、421ページ）により製造される。また、ギン
セノシド-Rb2は、上記の人参の他に、三七人参〔パナッ
クス・プセウドギンセング、ワーリッヒ(Panax pseudo-
ginseng Wall.) たはパナックス・ノトギンセング、バ
ーキル(Panax notoginseng Burk.)〕及びアメリカニン
ジン〔パナックス・キンキュホリウム、リンネ(Panax q
uinquefolium L.)〕、竹節人参〔パナックス・ジャポニ
カス、シー・エー・メイヤー(Panax japonicus C. A. M
eyer)〕、ヒマラヤ人参〔パナックス・プセウドギンセ
ング、ワーリッヒ 亜種 ヒマライカス ハラ(Panax p
seudo-ginseng Wall. subsp. Himalaicus Hara)〕、及
びベトナム人参〔パナックス・ベトナメンシス、ハ エ
ト グラシュプ(Panax vietnamensis Ha et Grushv.)〕
などのパナックス属植物を原料として前記の方法によっ
て得ることができる。また、20(S)-プロトパナキサジオ
ール核を骨格とし、類似した配糖位を有するサポニンを
含有する他の植物、例えばウリ科のアマチャズル〔ギノ
ステムマ・ペンタフィルルム、マキノ(Gynostemma pent
aphyllum Makino)及びその類縁植物〕からも前記の方法
で得ることができる。

【００１４】さらに、本発明による人参サポニン腸内菌
代謝物、化合物Yは、特願平8-272871に記された方法に
よって製造される。

【００１５】本発明による糖尿病に伴う腎疾患治療剤の
投与量は病状によって異なるが、化合物Yでは成人に対
する内服の場合、1日1回または数回に分けて、1〜50mg/
1日/60kg体重、好ましくは 3〜50mg/1日/60kg体重であ
る。ギンセノシド-Rb2の場合では成人に対する内服の場
合、1日1回または数回に分けて、2〜100mg/1日/60kg体
重、好ましくは 6〜100mg/1日/60kg体重である。また、
薬用人参エキスとした場合には成人に対する内服の場
合、1日1回または数回に分けて、100mg〜5g/1日/60kg体
重、好ましくは 300mg〜5g/1日/60kg体重である。そし
て、薬用人参エキス末は薬用人参エキスの40%減量重量
を投与量とする。

【００１６】本発明による糖尿病に伴う腎疾患治療剤
は、本発明の有効成分単体または有効成分と個体もしく
は液体とからなるものである。そして、投与法並びに投
与剤型としては、通常散剤、錠剤、懸濁剤・乳剤、カプ
セル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シ
ロップ剤、及びリモナーゼ剤などの内服の形がある。ま
た、注射剤の形で体内に注入するか、あるいは軟膏剤、
硬膏剤、液剤、散剤、シロップ剤、座剤、エアゾール
剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤、
及び乳剤などの外用でもよい。ここに使用される個体ま
たは液体の賦形剤としては、、当該分野で公知のものが
使用される。ただ、前述したような1回の投与量に必要
な本発明の有効成分を含むように製剤化するのが望まし
い。

【００１７】いくつか具体例を挙げると、散剤及びその
他の内服用粉末剤における賦形剤としては、乳糖、結晶
セルロース、澱粉、デキストリン、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム、合成及び天然ケイ酸アルミニウム、酸
化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、ステアリン
酸マグネシウム、及び重炭酸ナトリウムなどが挙げら
れ、外用散剤の場合は、酸化亜鉛、タルク、澱粉、カオ
リン、ホウ酸末、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグ
ネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、次
没子酸ビスマス、及び硫酸アルミニウムカリウム末など
が挙げられる。液剤における賦形剤としては、水、グリ
セリン、プロピレングリコール、単シロップ、エタノー
ル、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、及びソルビトールなどが挙げられる。さらに、軟
膏剤の場合には、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、
グリセリン、ミツロウ、モクロウ、パラフィン、流動パ
ラフィン、樹脂、高級アルコール、プラスチックス、グ
リコール類、水、及び界面活性剤などを組み合わせて作
った疎水性基剤、あるいは親水性基剤（乳剤性基剤、水
溶性基剤、及び懸濁性基剤を含む）が賦形剤として使用
される。

【００１８】

【実施例】以下、本発明の効果を実施例によってより詳
細に説明する。実験に用いた疾患モデルは、自然発症糖
尿病モデル動物である、ウイスター・ボン・ニッポン／
小堀ラット（WBN/Kobラット）である。自然発症糖尿病W
BN/Kobラットは、糖尿病発症の経過がきわめて緩徐であ
り、糖尿病発症後もインスリン治療を行わなくとも高血
糖を維持しながら長期間生存する特徴を有している。こ
のため、長期間の合併症の観察には最適のモデル動物と
考えられ、白内症、腎症、神経障害、骨塩減少症といっ
た糖尿病合併症に特徴的な所見が観察される（森豊、横
山淳一らによる1989年、疾患モデル動物研究会記録、5
巻、50ページ）。なお、WBN/Kobラットは腸内に化合物Y
を産生する代謝菌（特願平8-272871）を有し、腸内でギ
ンセノシド-Rb2を代謝し化合物Yの型にした後これを体
内に吸収し、その型で尿中に排泄することが本発明の発
明者らにより確認されている。また、実験データの数値
は全て平均プラスマイナス(±)標準偏差(SD)で表示し、
二標本ティー検定(t-test)により解析を行い確率(p)が5
%より低い場合(p<0.05)を有意とした。

【００１９】実施例 1 自然発症糖尿病WBN/Kobラットの尿アルブミン排泄に対
する試験 a) 試験法 生後4週齢より高脂肪食飼料にて飼育した生後39週齢の
雄性WBN/Kobラット36匹と同齢ウイスターラット6匹を実
験に用いた。WBN/Kobラットは、化合物Yとその配糖体で
あるギンセノシド-Rb2、さらに薬用人参抽出エキスの3
種類をそれぞれ0.005%、0.01%、0.5%の割合で高繊維食
飼料に含有させ(各群9匹)、40週間混飼投与を行い、対
照群には高繊維食飼料を与えた(9匹)。この際、全群と
も一日あたり平均20g/匹の食餌制限を行った。4週間毎
に、体重、血糖、尿アルブミン排泄量、内因性クレアチ
ニンクリアランスを測定した。 b) 試験結果 観察期間中WBN/Kobラットの各群間で体重、血糖値、内
因性クレアチニンクリアランスに有意差は認めず全群に
おいて同様の変化であった。一方、尿アルブミン排泄量
は、化合物Yとギンセノシド-Rb2、薬用人参エキス投与
群において対照WBN/Kob群と比較して有意に抑制され
た。

【図１】

【００２０】実施例 2 自然発症糖尿病WBN/Kobラットの血小板凝集能に対する
試験 a) 試験法 生後80週齢の雄性WBN/Kobラット36匹と同齢ウイスター
ラット6匹の血清を用いて血小板凝集能試験を行った。
試験はブリーエンの方法（O' Brien J. R.の1962年、J.
Clin. Pathol., 15巻、446ページ）に従い、アデノシ
ン 5'-二リン酸(ADP)に対する凝集率を測定した。WBN/K
obラットは、生後39週齢より化合物Yとその配糖体であ
るギンセノシド-Rb2、さらに薬用人参抽出エキスの3種
類をそれぞれ0.005%、0.01%、0.5%の割合で高繊維食飼
料に含有させ(各群9匹)、混飼投与を行い、対照群には
高繊維食飼料を与えた(9匹)。この際、全群とも一日あ
たり平均20g/匹の食餌制限を行った。 b) 試験結果 ADPに対する凝集率は、ギンセノシド-Rb2投与群には有
意差はないものの抑制傾向が見られ、化合物Yと薬用人
参エキス投与群では対照WBN/Kob群と比較して有意に凝
集を抑制した

【表１】

【００２１】実施例 3 自然発症糖尿病WBN/Kobラットの腎肥大に対する試験 a) 試験法 生後80週齢の雄性WBN/Kobラット36匹と同齢ウイスター
ラット6匹の腎重量の測定実験を行った。WBN/Kobラット
は、生後39週齢より化合物Yとその配糖体であるギンセ
ノシド-Rb2、さらに薬用人参抽出エキスの3種類をそれ
ぞれ0.005%、0.01%、0.5%の割合で高繊維食飼料に含有
させ(各群9匹)、混飼投与を行い、対照群には高繊維食
飼料を与えた(9匹)。この際、全群とも一日あたり平均2
0g/匹の食餌制限を行った。 b) 試験結果 腎重量は、化合物Y投与群、ギンセノシド-Rb2及び薬用
人参エキス投与群では対照WBN/Kob群と比較して有意に
腎重量の増加を抑制した。

【表２】

【００２２】実施例 4 自然発症糖尿病WBN/Kobラットの腎糸球体に対する試験 a) 試験法 生後76週齢の雄性WBN/Kobラット16匹と同齢ウイスター
ラット6匹の腎臓における腎糸球体の定量形態学的検討
を行い糸球体面積と糸球体体積を計測した。腎糸球体定
量形態学的解析は腎臓のプラリドキシム(PAM)染色標本
を用いて行った。計測方法は1標本につき、無作為に選
択した50個の糸球体について糸球体面積を自動解析装置
を用いて測定した。そして平均糸球体面積より糸球体を
球とした時の平均糸球体体積を算出し、1標本あたりの
データとした。WBN/Kobラットは、生後36週齢よりギン
セノシド-Rb2を0.01%の割合で高繊維食飼料に含有させ
(8匹)、混飼投与を行い、対照群には高繊維食飼料を与
えた(8匹)。 b) 試験結果 腎糸球体では、ギンセノシド-Rb2投与群は対照WBN/Kob
群と比較して糸球体面積と体積の増加を有意に抑制し
た。

【表３】

【００２３】実施例 5 自然発症糖尿病WBN/Kobラットの腎糸球体メサンギウム
細胞に対する試験 a) 試験法 生後76週齢の雄性WBN/Kobラット16匹と同齢ウイスター
ラット6匹の腎糸球体の定量形態学的検討を行い、メサ
ンギウム細胞面積を計測した。腎糸球体定量形態学的解
析は腎臓のPAM染色標本を用いて行った。計測方法は1標
本につき、無作為に選択した50個の糸球体についてメサ
ンギウム細胞面積を自動解析装置を用いて測定し、平均
メサンギウム細胞面積を算出しこれをデータとした。WB
N/Kobラットは、生後36週齢よりギンセノシド-Rb2を0.0
1%の割合で高繊維食飼料に含有させ(8匹)、混飼投与を
行い、対照群には高繊維食飼料を与えた(8匹)。 b) 試験結果 腎糸球体メサンギウム細胞面積は、対照WBN/Kob群は正
常ウイスター群と比較しては有意に増大していたのに対
し、ギンセノシド-Rb2投与群のメサンギウム細胞面積の
増大は有意差を認めない程度であった。

【表４】

【００２４】以上の試験結果から分かるように、化合物
Y、ギンセノシド-Rb2及び薬用人参エキスは、WBN/Kobラ
ットの血小板凝集能の亢進を抑制し、尿中アルブミン排
泄を抑制する効果があることが明らかであり、従って糖
尿病における合併症の中で、特に腎疾患に対する治療剤
として使用できる。

【００２５】

【発明の効果】化合物Y、ギンセノシド-Rb2及び薬用人
参エキスは糖尿病における血小板凝集能の亢進を抑制
し、腎臓の組織病変を軽減することによって、尿蛋白の
排泄を抑制する効果のある腎症治療剤として有用なもの
である。

【手続補正書】

【提出日】平成９年４月２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】追加

【補正内容】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物Ｙ、ギンセノシド−Ｒｂ２、薬用人参エ
キスの尿アルブミン排泄量抑制効果を示す図である。 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年４月１５日

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】糖尿病患者は自覚症状に乏しく、蛋白尿を
呈するまで放置されることも多く、また検尿で糖尿と同
時に発見される例もある。糖尿病性腎症の予防という観
点では、すでに遅すぎる時期といえる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】本発明による糖尿病に伴う腎疾患治療剤
は、本発明の有効成分単体または有効成分と個体もしく
は液体とからなるものである。そして、投与法並びに投
与剤型としては、通常散剤、錠剤、懸濁剤・乳剤、カプ
セル剤、顆粒剤、トローチ剤、丸剤、液剤、酒精剤、シ
ロップ剤、及びリモナーゼ剤などの内服の形がある。ま
た、注射剤の形で体内に注入するか、あるいは軟膏剤、
硬膏剤、液剤、散剤、シロップ剤、座剤、エアゾール
剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、浣腸剤、
及び乳剤などの外用でもよい。ここに使用される個体ま
たは液体の賦形剤としては、当該分野で公知のものが使
用される。ただ、前述したような１回の投与量に必要な
本発明の有効成分を含むように製剤化するのが望まし
い。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】実施例２ 自然発症糖尿病ＷＢＮ／Ｋｏｂラットの血小板凝集能に
対する試験 ａ）試験法 生後８０週齢の雄性ＷＢＮ／Ｋｏｂラット３６匹と同齢
ウイスターラット６匹の血清を用いて血小板凝集能試験
を行った。試験はブリーエンの方法（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ
Ｊ．Ｒ．の１９６２年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ、
１５巻、４４６ページ）に従い、アデノシン５’−二リ
ン酸（ＡＤＰ）に対する凝集率を測定した。ＷＢＮ／Ｋ
ｏｂラットは、生後３９週齢より化合物Ｙとその配糖体
であるギンセノシド−Ｒｂ２、さらに薬用人参抽出エキ
スの３種類をそれぞれ０．００５％、０．０１％、０．
５％の割合で高繊維食飼料に含有させ（各群９匹）、混
飼投与を行い、対照群には高繊維食飼料を与えた（９
匹）。この際、全群とも一日あたり平均２０ｇ／匹の食
餌制限を行った。 ｂ）試験結果 ＡＤＰに対する凝集率は、ギンセノシド−Ｒｂ２投与群
には有意差はないものの抑制傾向が見られ、化合物Ｙと
薬用人参エキス投与群では対照ＷＢＮ／Ｋｏｂ群と比較
して有意に凝集を抑制した。

【表１】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年１１月２５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２２】実施例４ 自然発症糖尿病ＷＢＮ／Ｋｏｂラットの腎臓糸球体に対
する試験 ａ）試験法 生後８０週齢の雄性ＷＢＮ／Ｋｏｂラット３６匹と同齢
ウイスターラット６匹の腎臓における糸球体の定量形態
学的検討を行い、メサンギウム細胞面積と糸球体面積、
および糸球体体積を計測した。腎糸球体定量形態学的解
析は腎臓のプラリドキシム（ＰＡＭ）染色標本を用いて
行った。計測方法は１標本につき、無作為に選択した５
０個の糸球体についてメサンギウム細胞領域面積と糸球
体領域面積を自動解析装置を用いて測定したのち、それ
ぞれの平均を平均メサンギウム細胞面積、平均糸球体面
積として算出し、１標本あたりのデータとした。また、
糸球体体積は平均糸球体面積より糸球体を球とした時の
平均糸球体体積を算出し、１標本あたりのデータとし
た。ＷＢＮ／Ｋｏｂラットは、生後３９週齢より化合物
Ｙとその配糖体であるギンセノシド−Ｒｂ２、さらに薬
用人参抽出エキスの３種類をそれぞれ０．００５％、
０．０１％、０．５％の割合で高繊維食飼料に含有させ
（各群９匹）、混飼投与を行い、対照群には高繊維食飼
料を与えた（９匹）。この際、全群とも一日あたり平均
２０ｇ／匹の食餌制限を行った。 ｂ）試験結果 腎糸球体で、化合物Ｙ投与群、ギンセノシド−Ｒｂ２投
与群および薬用人参エキス投与群は対照ＷＢＮ／Ｋｏｂ
群と比較してメサンギウム細胞面積の増加と糸球体面積
および糸球体体積の増加を有意に抑制した。

【表３】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２３】実施例５ 自然発症糖尿病ＷＢＮ／Ｋｏｂラットの腎糸球体基底膜
の肥厚に対する試験 ａ）試験法 生後８０週齢の雄性ＷＢＮ／Ｋｏｂラット３６匹と同齢
ウイスターラット６匹の腎糸球体の基底膜の肥厚（ＧＢ
Ｍ）を測定した。ＧＢＭの測定は、基底膜の走査電子顕
微鏡像を写真撮影し、プリントされた写真の基底膜の厚
さを計測することで行い、計測値は顕微鏡倍率と写真プ
リント倍率で補正しＧＢＭの値とした。写真撮影は、１
標本につき無作為に選択した４個の糸球体について４カ
所ずつおこない、計測した値の平均値を１標本あたりの
データとした。ＷＢＮ／Ｋｏｂラットは、生後３９週齢
より化合物Ｙとその配糖体であるギンセノシド−Ｒｂ
２、さらに薬用人参抽出エキスの３種類をそれぞれ０．
００５％、０．０１％、０．５％の割合で高繊維食飼料
に含有させ（各群９匹）、混飼投与を行い、対照群には
高繊維食飼料を与えた（９匹）。この際、全群とも一日
あたり平均２０ｇ／匹の食餌制限を行った。 ｂ）試験結果 ＧＢＭは、化合物Ｙ投与群、ギンセノシド−Ｒｂ２投与
群および薬用人参エキス投与群において対照ＷＢＮ／Ｋ
ｏｂ群と比較してその肥厚を有意に抑制した。

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松宮 智之 東京都府中市白糸台３丁目13番地の８ 株 式会社ハッピーワールド一都生命科学研究 所内 (72)発明者 内山 雅守 東京都府中市白糸台３丁目13番地の８ 株 式会社ハッピーワールド一都生命科学研究 所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】20-O-[α-L-アラビノピラノシル(1→6)-β
   -D-グルコピラノシル]-20(S)-プロトパナキサジオール
   を有効成分とした糖尿病性合併症療剤。
2. 【請求項２】糖尿病に伴う尿中アルブミン排泄を抑制す
   ることによる、特許請求の範囲第１項記載の成分を有効
   成分として含有する腎疾患治療剤。
3. 【請求項３】20-O-[α-L-アラビノピラノシル(1→6)-β
   -D-グルコピラノシル]-3-O-[β-D-グルコピラノシル(1
   →2)-β-D-グルコピラノシル]-20(S)-プロトパナキサジ
   オール、またはこれを有効成分として含む糖尿病性合併
   症療剤。
4. 【請求項４】糖尿病に伴う尿中アルブミン排泄を抑制す
   ることによる、特許請求の範囲第３項記載の成分を有効
   成分として含有する腎疾患治療剤。
5. 【請求項５】薬用人参〔パナックス・ギンセング、シー
   ・エー・メイヤー(Panax ginseng C. A. Meyer)〕エキ
   スを有効成分として含む糖尿病性合併症療剤。
6. 【請求項６】糖尿病に伴う尿中アルブミン排泄を抑制す
   ることによる、特許請求の範囲第５項記載の成分を有効
   成分として含有する腎疾患治療剤。