JPH0347187A - 新規なセファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、経口吸収にすぐれたセファロスポリン系抗菌
化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）本発明
の化合物は、つぎの−数式で示される７−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）
アセトアミトコ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル
）−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体である。

（式中、Ａは水素原子、ｌ−アセトキシエチル基、１−
シクロへキシルアセトキシエチル基マタはピパロイルオ
キシメチル基を意味する）。

上記Ａの意味する　１−アセトキシエチル基。

１−シクロヘキシルアセトキシエチル基およびピバロイ
ルオキシメチル基は、夫々式 示すと表１の通りである。

で示される基である。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は、セファロス
ポリン核の３−位に１．３−ジチオラン−２−イル基が
存すると共に、７−位のアセトアミド基のα位にヒドロ
キシイミノ基が置換している点に化学構造上の特徴を有
する新規セファロスポリン誘導体である。

（発明の効果） この化合物は、消化管からの吸収率がすぐれており、高
い抗菌活性を示すから、経口投与に適したセファロスポ
リン誘導体である。−数式（１）化合物のＡが水素原子
である　７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミトコ−３−（１，
３−ジチオラン−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸（実施例１の化合物）の抗菌活性をまた。Ａが１
−アセトキシエチル基である一般式（Ｉ）の化合物（実
施例２の化合物）の消化管からの吸収率を試験方法と共
に示すとつぎの通りである。

■　試験方法 エーテル麻酔下にラットを仰向けに固定し。

ポリエチレン管を胆管に挿入した。同一ラットより尿を
集めた。試験化合物５０　ｍｇ／ｋｇを経口投与した後
０−６時間および６−２４時間内の尿および胆汁検体を
集めた。尿中および胆汁中の試験化合物濃度を、　Ｍ／
１５燐酸緩衝液により調製した試験化合物の標準液を用
いてバイオアッセイ法により測定し２４時間内の尿中お
よび胆汁中口収量を測定した。

■　試験結果（吸集率） 本発明の化合物（Ｉ）は、そのまま投与されるが、その
塩としても投与される。塩としては。

薬理的に許容される酸または塩基との塩である。

酸との塩としては、ハロゲン化水素酸塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩など）、硫酸塩などの無機酸塩または蟻酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸との塩が
挙げられる。また。

塩基などの塩としては、アルカリ金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等
の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩などである。

本発明化合物またはその塩は、主として錠剤。

カプセル、シロップなどとして経口的に投与される。投
与量は、症状２体重などに応じて異なるが、成人で１日
２００〜３，０００ｍｇであり、これを１〜２回に分け
て投与する。各製剤の調製は。

製剤学上用いられる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加
し９通常の方法によって行うことができる。

（製造法） 本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法で製造
できる。

（ｍＶ）（ＩＶ）（［Ｖ） （式中、Ａ’は１−アセトキシエチル基、１−シクロへ
キシルアセトキシエチル基又はピバロイルオキシメチル
基を　Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ２は
水素原子又は水酸基の保護基を、Ｒ３は水素原子又はカ
ルボキシ基の保護基を、およびＸは）・ロゲン原子を夫
々意味する。） 第１工程は、一般式（Ｕ）で示されるアルコキシイミノ
チアゾール酢酸誘導体又はそのカルボキシ基における反
応性誘導体と、一般式（ＩＩＩ）で示される　７−アミ
ノ−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）セファロス
ポリン誘導体とを反応させ（アミド化）２次いで生成物
におけるカルボキシ基の保護基および場合によりさらに
アミノ基及び水酸基の保護基を脱離させることによりＡ
が水素原子である化合物（Ｉ、）を製造する方法である
。

ここに、カルボキシ基の保護基としては具体的にはトリ
メチルシリル基、ベンズヒドリル基。

β−メチルスルホニルエチル基、フェナシル基。

ｐ−メトキシベンジル基、　　ｔａｒｔ−ブチル基。

ｐ−ニトロベンジル基など、緩和な条件下容易に脱離し
うる保護基が挙げられる。

また、アミン基の保護基としては２例えばホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、第三級（ｔｅｒｔまたは
ｔと略記）−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル
基、メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、　　ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の
アシル基。

ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラル
キル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、（１−メトキシ−１−メチル
）エチル基又はトリメチルシリル基等の低級アルキルシ
リル基等である。

アミド化反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれ
る。溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限はな
いが９通常使用されるものとしては、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン。

エーテル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホル
ム、メチレンクロリド、エチレンクロリド、メタノール
、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適宜混合して用
いることもできる。

化合物（ＩＩ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるは
か、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。

好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エス
テル、活性アミド、酸無水物、酸アジド等である。化合
物（ＩＩ）を遊離のカルボン酸の状態で使用するときは
、　Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド、　　Ｎ
、Ｎ−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するの
がよい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが２反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からのカルボキシ基の保護基の
除去は、たとえばベンズヒドリル基。

ｐ−メトキシベンジル基等は酸によって、トリメチルシ
リル基は水と接触させることによって容易に行なうこと
ができる。

また、アミノ基の保護基の脱離は、保護基として前述し
たトリチル基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用
いる場合には酸による加水分解によって容易に行なうこ
とができる。この際用いられる酸としてはギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸等が好ましい。

なお、カルボキシ基の保護基の脱離及びアミン基の保護
基の脱離とは同時に行なうことも可能である。反応溶媒
としては、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン。

ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどを単
独または適宜混合して使用することができる。

つぎに、第２工程は前工程で得られた式（■１）で示さ
れるセファロスポリン化合物の３位のカルボキシ基をハ
ロゲン化合物（ＩＶ）を用いてエステル化するものであ
る。化合物（！、）におけるカルボキシ基は遊離の状態
（遊離カルボン酸）で用いられるほか、カルボン酸の塩
などの反応性誘導体の状態で用いてもよい。ノ・ロゲン
化合物（ＩＶ）としては、たとえば　１−ヨードエチル
アセテート、１−ブロムエチルアセテート、１−ヨード
エチル　１−シクロヘキシルアセテート。

１−７’ロムエチル　ｌ−シクロヘキシルアセテート、
ヨードピバロイルオキシメチル、クロルピバロイルオキ
シメチルなどが用いられる。

エステル化反応は、化合物（１１）に対し２等モル量乃
至過剰量のハロゲン化合物（ｒＶ）を用いて適当な溶媒
中で行なう。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ア
セトン、ジメチルスルホキシドなどが適当である。反応
は室温乃至冷却下で容易に進行するが１反応を促進する
ために炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を
添加する。

つぎに２以上の方法で得られた生成物が保護基を有して
いるときは、これを上述の方法で除去する。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することＫより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

（実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明の化合物およびその製造
法をさらに説明する。

実施例　１゜ ■　（Ｚ）　−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−）ジ
チルアミノ−４−チアゾリル）酢酸５．３９ｇをジクロ
ロメタン１０５ｍ１に懸濁し、１０℃で２−メトキシプ
ロペン３．６ｍｔを加える。室温で３０分間攪拌後、溶
媒を減圧留去する。残渣にジクロロメタン７５ｍ１を加
え、−２５℃で五塩化リン２．７４ｇを加え、−２０〜
−１５℃で３０分間攪拌し、（２）−２−（ｔ−メトキ
シ−１−メチル）エトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）酢酸クロリドの溶液を得る。

一方、７−アミノ−３−（１，３−ジチオラン−２−１
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢
酸塩３．５０ｇをジクロロメタン７０ｍ１に懸濁し、１
０℃でビス（トリメチルシリル）アセトアミド４．１３
ｍ１を加える。室温で１５分間攪拌後、−６５℃でピリ
ジン３．３８　ｍｌ、上記酢酸クロリド溶液を順次加え
る。−４０〜−３５℃で３０分間攪拌後、飽和リン酸−
カリウム水溶液３５０−　ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン
１００ｍＡで２回抽出する。有機層を飽和リン酸−カリ
ウム水溶液５０　ｍＡで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し。

クロロホルムーイソグロパノールーギ酸（Ｚｏｏ　：３
：０．３）留分より、　（ｚ）　−３−（１，３−ジチ
オラン−２−イル）−７−［２−（１−メトキシ−１−
メチル）エトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノ−
４−チアゾリル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸２．６３ｇ（収率４０％）を得る。

ＫＢｒ　　　−１− 赤外線吸収スペクトル　ν□ａｘ　Ｃｍ　　ｔ３４１５
．２９８０，２９４５，１７９０，１６８５，１５３０
゜１０７０．７００ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ（ｐｐ
ｍ）；　　１．１９（６Ｈ，ｓ、　ＣＨｓＸ２）。

３、Ｌ　２　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ　）＝３．６９（
２Ｈ，ｓ、　２位　ｃＨｔ　）。

５．１８（ＩＨ，ｄ、　６位　ＣＨ）。

５．６８（ＩＨ，ｄｄ、　７位ＣＨ）。

５．９９（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ（８）。

６．７２（ＩＨ，ｓ、又″ＴＩＨ）。

７．１６〜７．５２Ｃ１５Ｈ，八ｃｇｓ）−８，８４（
ＩＨ，ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ）。

９．４７（ＩＨ，ｄ、Ｃ０ＮＨ） 正イオンーＦＡＢ−マススペクトル；　ｍ／ｚ７８８（
Ｍ＋Ｈ）” ■　（Ｚ）　−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）
−７−［２−（１−メトキシ−１−メチル）エトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）ア
セトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸９．０１
ｇをジクロロメタン６５　ｍｌに溶解し、８０％酢酸２
６０　ｍｌを加える。３５〜４０°Ｃで１時間攪拌後、
溶媒を減圧下に留去する。残渣をエタノール２００　ｒ
ｎｌで共沸（２回）ｔ。

た後、エーテル４８５　ｍｌを加えて粉末化する。粉末
な戸数、乾燥して（Ｚ）−７−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｔ３ｔｇ（収率９２％）を得る
。

赤外線吸収スペクトルνＫＢｒ　ｃＩＴｈ−１；３４５
０、１７７０，１６７０，１６３５．１５３５核磁気共
鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ　）３．７０（２Ｈ，
ｓ、　２位ＣＨ２）ｔ５．２０（ＩＨ，ｄ、６位　ＣＨ
）ｔ ５．７５（ＩＨ，ｄｄ、　７位ＣＨ）。

６．０１（ＩＨ，ｔｓ、−ＣＨ（８）。

６゛６゛田゛・ヰ１゜ ７．１２　（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ，）。

９．４５（ＩＨ，ｄ、Ｃ０ＮＨ） 正イオンーＦＡＢ−マススペクトル；　　ｍ／Ｚ４７４
　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例２゜ ０ＣＯＣＨ。

（Ｚ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（１，
３−ジチオラン−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸６１６ｆｌ１ｇをジメチルホルムアミド２０　ｍ
ｌに溶解し、炭酸カリウム１１００ｆｆ１を加えた後−
１０℃で１−ヨードエチルアセ＋−ト３０６■のジメチ
ルホルムアミド２　ｍｌ溶液を加える。−１０〜２℃で
２０時間攪拌後、溶媒を減圧下に留去し。

残渣にエーテル２０　ｒｎｌを加え粉末化する。粉末を
戸数し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付シ、
クロロホルムーメタノールーギ酸（９０：１０：２）留
分より、１−アセトキシエチル　ｆＺ）　−７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（ヒドロキシイ
ミノ）アセトアミトコ−３−（１゜３−ジチオラン−２
−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート１８４
■（収率２５％）ヲ得る。

赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　、、−１；３３６０
、２９４０．１７８０．１６７５．１６２０．１５３５
．１３８０゜１２１０．１０７５，１０００，９４５．
８６５核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）δ（
ｐｐｍ）；　　１．４６　（３Ｈ，ｄｄ、　　ＣＨ３）
ｔ２．０６　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓＣＯ）。

３．７０（２Ｈ，ｓ、　２位ＣＨ，）。

５．２０（ＩＨ，ｄｄ、　６位ＣＨ）。

５．６３〜５．９０（２Ｈ，ｍ１７位ＣＨ。

−ａＨ（：　）。

６．６３（ＩＨ，ｓ、　仄）。

６．９０（ＩＨ，ｍ、Ｃ００ＣＨ（）ｔ７．０９　（２
Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　ＮＨ，）。

９．４３（ＩＨ，ｄ、Ｃ０ＮＨ） 正イオンーＦＡＢ−マススペクトル； ５６０　（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ 実施例　３゜ 実施例２と同様に　（Ｚ）−７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（ヒドロキンイミノ）アセトア
ミド］−３−（１，３−ジチオラン−２−イル）−３−
セフェム−４−カルボン酸１１３１Ｔ１ｇをジメチルホ
ルムアミド５　ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８ｍｇを
加えて処理すると１−ピバロイルオキシメチル　（Ｚ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（１，３−ジ
チオラン−２−イル）−３＝セフェム−４−カルボキシ
レート１８ｒｒｒｇ（収率１２．９％）を得る。

赤外線吸収スペクトル　シ１：Ｔ：二・−１；３３６８
、２９８４．２９４０．１７９０．１７５４．１６７８
゜１５３０．１３７２，１２７８，１１２２．９９２核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ　）δ（ｐｐｍ
）：　１．２０（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ　）ｔｌ　６１８
゜ ３．７７　（２Ｈ，ａｄ、　　２位　ＣＬ　）ｓ５．２
６（ＬＨ，ｄ、　　６位　Ｃ）ｔ　）ｔ５．８１〜５．
８４　（３Ｈ＊　ｍ−−Ｃ００ＣＨｔ　−９−ＣＨ＜”
’　）。

５．９５（ＩＨ，ｑ、　　７位　ＣＨ）。

９．４６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）正イオン
ーＦＡＢ−マススペクトル； ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋：　６１０（Ｍ＋Ｎａ）＋ｍ／２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素原子，１−アセトキシエチル基，１−
   シクロヘキシルアセトキシエチ ル基またはピバロイルオキシメチル基を意味する。） で示される７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
   ，３−ジチオラン−２−イル）−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸誘導体