JPH03218396A - シクロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規シクロスボリン類、その医薬品としての
用途、それらを含有する医薬組成物、およびその製造方
法に関するものである。

［従来の技術］ ３ シクロスボリン類は、一般に薬理活性を有する構造的に
特徴あるポリ−Ｎ−メチル化された環状ウンデカペチド
系統群であって、特に免疫抑制活性、抗炎症活性および
／または駆虫活性を４１する。最初に１３離されたシク
ロスボリンは天然に存在するカビの代謝生成物、「シク
ロスボリン」（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）または［シク
ロスボリンＪ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）であって、
シクロスボリンＡ　（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ）と
しても知られ、サンジマン（商標、ＳＡＮＤＩＭＭＬＩ
Ｎ）またはサンジミューン（商標、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ
Ｅ）の登録商標名のもとに商業的に入手し得る。シクロ
スボリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）は下式（Ａ＞（Ａ
） ［式中、ＭｅＢｍｔはＮ−メチル−＜４　Ｒ　）−４−
ブタ２Ｅ−エン−１−イｌレ−４−メチノレ−（Ｉ，冫
スレオニノレ残基（下弐Ｂ） ４ Ｃト｛３ ＼ ＣＨ２ 〈式中、−ｘ−ｙ一は−Ｃ　Ｉ−１＝Ｃ　ｌ−１　（｝
ランス）である） を表わす］ で示されるシクロスボリンである。

シクロスボリンの最初の発見以来、多数の天然に存在ず
るシクロスボリン類が単離され、同定され、またさらに
全合成または半合成手段、もしくは修飾培養技術の適用
によって多数の非天然シクロスボリン類が製造された。

このように今日シクロスボリン系統群に含まれるものは
多数存在し、例えば天然に存在するシクロスボリンＡか
らＺまで［１−レーバーら、１、ヘルベチカ　キミ力・
アクタ（Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ）、６０巻
、１２４７〜１？５５頁（Ｉ９７７年）、トレーバーら
、２、ヘルベチカ　キミ力・アクタ、６５巻、１６５５
〜１６６７頁（Ｉ９８２年）、コベルら、ヨーロビアン
ジャーナル・オブ　アプライド・マイクロバイオロジー
　アンド・バイオテクノロジー（Ｅｕｒｏｌ）Ｊ．　Ａ
ｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１４巻、２７３〜２４０
頁（］９８２年）およびフ才ン　ワートバーグら、フ゜
ログレス　イン　アラージー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ
　Ａｌｌｅｒｇｙ）、３８巻、２８〜４５頁（Ｉ９８６
年）参照］、およびさまざまな非天然シクロスボリン誘
導体および人工または合成シクロスボリン類、例えばジ
ヒドロシク口スボリン類［Ｍｅ　Ｂｍｔ残基（前記弐Ｂ
）の−ｘ−ｙ部分を飽和して〜ｘ−ｙ−＝−ＣＩ■−Ｃ
Ｈ２−とする］、誘導体化したシクロスボリン類［例え
ばＭｅＢｍｔ残基の３“一〇＝原子をアシル化し、ある
いは３−位のサルコシル残基のα炭素原子にさらに置換
基を導入する］、ＭｅＢｍｔ残基が異性体形態で存在す
るシクロスボリン類［例えばＭｅＢｍｔ残基の６′およ
び７′位との立体配置がトランスてはなくシスである］
、および例えばＲ．ウエグナーによって開発されたシク
ロスボリン製造のための全合成方法を用いることによっ
てベブチド配列内の特定位置に変異アミノ酸を挿入した
シクロスボリン類［例えばトレーバーら、１、トレーバ
ーら、２およびコベルら（萌掲）、米国特許第／１１０
８９８５号、同第４２２０６４１号、同第４　２８８４
　３　１号、同第４５５４３５１号、同第／１３９６５
４２号、同第４７９８８２３号、ヨーロッパ特許公開第
３４５６７Ａ号、同第５６７８２Ａ号、同第３００７８
４Ａ号、同第３００７８５Ａ号、国際特許公開Ｗ０８６
／０２０８０号、英国特許公開第２２０６１１９号およ
び第２２０７６７８号、ウエグナー、１、トランスプラ
ンテーション　プロシーディングズ（Ｔｒａｎｓｐｌ．
　Ｐｒｏｃ．）、１５巻、増刊１号、２２３０頁（Ｉ９
８３年》、ウエグナー、２、アンゲバンテ・ヒエミー・
インターナショナル　エディション（Ａｎｇｅｗ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２４巻、７７頁＜１９８
５年》およびウエグナー、３、プログレス・イン・ザ・
ケミストリー７ オブ　オーガニック　ナチュラル・プロダクツ（ｌハ−
ｏｇｒｅｓｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　ＮａｔｕｒａｌＰｒ
ｏｄｕｃｔｓ）、５０巻、１２３頁（Ｉ９８６年）１等
が挙げられる。

このように今日シクロスボリンに含まれる系統群は事実
極めて多数に及び、例えば［”Ｆｈｒｌ２［■ａ１］２
−、［Ｎ　ｖ　ａ　］２−および［Ｎ　ｖ　ａ　］２−
［Ｎ　ｖａ　ｐ−シクロスボリン（それぞれシクロスボ
リンＣ．Ｄ．ＧおよびＭとして知られている）、［３０
−アセチルーＭｅＢｍｔ］’−シクロスボリン（シクロ
スボリンＡアセデートとして知られている）、［ジヒド
０−ＭｅＢｍｔ］’−［Ｖａ　Ｉ］２−シクロスボリン
（ジヒドロシク口スボリンＤとして知られている）．［
（Ｄ）Ｓｅ　ｒ］”−シクロスボリン、［Ｍｅ１１ｅ］
”−シクロスボリン、［（Ｄ）ＭｅＶａ　ｌ　］”シク
ロスボリン（シクロスボリンＩ−１として知られている
）　、［ＭｅＡ　ｌ　ａ］’−シクロスボリンおよび巨
Ｄ　）Ｐ　ｒ　ｏ　］３−シクロスボリン等が挙げられ
る。

本明細書および請求範囲においてシクロスボリン〈即ち
シクロスボリンＡ）の横造を示す際はシ８ クロスボリンのための通常の命名法による。この場合、
まず［シクロスボリンＪ　（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）
に存在ずる残基と異なった分子内の残基を示し、ついで
［ンクロスボリン（Ｃ　ｉｃ　ｌｏｓｐｏｒ　ｉｎ　）
　Ｊの語を適用してシクロスボリンに存在する残基と同
一の残りの残基を表わす。同時に、接頭語「ジしドロ」
はＭ　ｅ　Ｂ　＋ｎ　ｔ残基が水素化されている、即ち
弐Ｂで　ｘ−ｙ−が−ＣＩ−１２−ＣＨ２−である（ジ
しドロＭｅＢｍｔ）シクロスボリンを示すのに使用する
。

したがって［ＴＩ１ｒ］”−シクロスボリンとは、式Ａ
で示される配列を有しているが２位のαＡｂｕがＴｈ＋
一で置き代えられているシクロスボリンであり、［ジヒ
ドロ−Ｍｅ　Ｂｍｔ］’−［Ｖａ　Ｉ　］２−シクロス
ボリンとは、式Ａで示される配列を有しているが１位の
ＭｅＢｍｔ残基が水素化されており、２位のαＡ　Ｉｌ
ｌ　ｕがＶａｌで置き代えられているシクロスボリンで
ある。

また例えばＡｌａ．ＭｅＶａｌ、αＡｂｕ等の略号で示
されるアミノ酸残基は、通常行われているように、例え
ば’（Ｄ）ＡＩａ」の場合のように特に示さない限り（
Ｌ）−配置を有するものと理解すべきである。ｒＭｅ　
Ｌｅ　ｕＪの場合のように、前にｒＭｅ」を付けた残基
の略号はα−Ｎ−メチル化した残基を表す。シクロスボ
リン分子の個々の残基は、１位のＭｅＢｍｔまたはジヒ
ドロＭｅＢｍｔ残基から出発して時計回りの方向に数え
る。

本明細書および請求範囲ではすべて同一の配列番号を使
用する。

この発明では、８位の残基がヒドロキシ置換した（Ｄ）
セリン残基であるシクロスボリンが特に興味深い薬理学
的性質を有することが判明した。

［発明の態様］ この発明は、８位の残基が下式（Ｉ） （Ｄ＞ 《式中、Ｒは水素またはアシルである》で示される残基
であるシクロスボリンを提供する。

好ましくはＲは水素である。Ｒがアシルである場合は、
生理的に加水分解され、生理的に許容し得るアシル残基
、即ち生理的条件下で切断され、投与される量でそれ自
体が生理的に忍容され得る酸（ＲＯＭ）を生成するアシ
ル残基を表す。好適なアシル基Ｒは、例えばアセチルの
ような（ｃ，〜４アルキル）カルボニル、および例えば
ベンゾイルおよびサリチルのような川環式アリールカル
ボニル等である． この発明の好ましいシクロスボリン類は、下式（ＩＩ） ［式中、ＸはＭ　ｅ　＋３　ｍ　ｔまたはジヒドＯ−Ｍ
ｅＢｍｔ Ｙはａ　Ａ　＋）　ｕ　．Ｖ　ａ　ｌ　．Ｔ　ｈ　ｒま
たはＮｖａ、Ｑは前記弐（Ｉ）で示される残基である］
で示されるものである。

この発明の最も好ましい化合物は［０−（２−ヒドロキ
シエチル＞（Ｄ　）Ｓ　ｅ　ｒ　］！′−シクロスボリ
ン、即ち式（Ｄ）［ここで、ＸはＭｅＢｍｔ．ＹはαＡ
ｂｕ．Ｑは式（Ｉ）（Ｒは水素）で示される残基］で１
　】 示されるシクロスボリンである。

この発明はまた、この発明のシクロスボリン、例えば式
（ｎ）で示されるシクロスボリンの製造方法を提供する
。この方法は、 （Ｉ）８−位の残基〈式■のＱ）が前記式（■）（式中
、Ｒは水素）の残基であるシクロスボリン（例えば式■
）を製造するために、８一位の残基が式（Ｉ） ＣＨ２−０−ＣＨ．Ｃｏ−０−Ｒ’　　　　（Ｉ）ＮＨ
　ＣＨ−ＣＯ （Ｄ＞ （式中、Ｒ′はＣ１−３アルキルである）で示される残
基である対応するシクロスボソン、例えば式（ＩＶ） Ｌ式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）と同意義、Ｑ′は前記式
（Ｉ）に示した残基である］ のシクロスボリ〉を還元し、または ＜ｉｉ）８一位の残基（式１［ノＱ＞が前記式（Ｉ）（
式１　２ 中、Ｒはアシル》である例えば式（Ｉｔ）のシクロスボ
リンを製造するために、対応ずるシクロスボリン（Ｒは
水素）をエステル化ずることを含む．製法（Ｉ）による
還元はエステル基をヒドロキシメチル基へ還元する通常
の方法、例えば好適な溶媒または希釈剤中、不活性大気
下に環境温度または適度に上昇させた温度で水素化ほう
素リチウムで処理することによる方法を用いて実施し得
る．水素化ほう素リチウムは塩化リチウムの存在下、水
素化ほう素ナトリウムと都合よく置き代え得る．製法（
Ｉ１）によるエステル化は通常の方法、例えば酸結合剤
の存在で酸ハロゲン化物または酸無水物（例えばハロゲ
ン化（Ｃ，〜４アルキル）カルボニル）との反応により
実施し得る． 製法い）の出発物質は下記の反応方法（便宜上変化する
８位の残基だけを示す） （Ｄ） （Ｖｌ） （Ｖ） ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＯ−０−Ｒ −ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ （Ｄ） （ｌｆｔ＞ （ここで、Ｒ“は前記と同意義であり、好ましくはＣＳ
アルキル、特にイソプロビル、Ｈａｌは臭素またはヨウ
素である） により製造し得る．反応は実施例１に示した一般的な方
法またはそれと類似の方法によって好適に実施し得る． ８位の残基が式（Ｖ）（即ち、（Ｄ）Ｓｅｒ）であるシ
クロスボリン、例えば［（Ｄ　）Ｓ　ｅ　ｒ　］８−シ
クロスボリンは公知であり、例えばヨーロッパ特許公開
第５６７１３２Ａ号および英国特許公開第２１５５９３
６Ａ号に、その製造方法とともに報告されている。

この発明のシクロスボリンは固体状態で、無晶形または
ｌまたはそれ以上の結晶形態で存在し得る．例えば実施
例２に示した化合物は、無晶形またはＸ線回折によって
区別し得る少なくとも３種１　４ の結晶形態で存在し、Ａ．ＢおよびＣ変態と命名されて
いる。これらのうち、アセトン／水から再結晶すること
よって得られた水和物であるＢ形態が最も安定であり、
したがって好ましい形態である。

８位の残基が前記式（Ｉｎ）の残基であるシクロスボリ
ンは新規であり、またこの発明の一部を横成ずる。

し実施例］ 以下に実施例をあげてこの発明を説明する．実施例ｌ ［Ｏ−（イソブロビルオキシカルポニルメチル）（Ｄ）
Ｓｅｒｌ８−シクロスボリン ［（Ｄ　）Ｓ　ｅ　ｔ　］”−シクロスボリン（発酵ブ
ロスのクロマ１・グラフィー画分から得た純度８８　７
％の物質２１．８９ｇ（Ｉ００％物質として１９　４２
ｇ）、１５．９３ミリモル）をトルエン（Ｉ６０ｍｌ）
に溶解し、臭化テトラーＮ−プチルアンモニウム（　１
　．０　３　ｇ、３．２ミリモル）を添加する。

ブロモ酢酸イソプロビルエステル（Ｉ４．４１ｇ、１　
５ ７９．７ミリモル）を２０〜２５゜Ｃで５分間でこの溶
液へ添加し、混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、
その間に３０％水酸化ナトリウム水溶液（５３．１ｇ、
純ＮａＯＨとして１５．９３ｇ、３９８ミリモル）を滴
下する。さらに２０〜２５℃で３０分間撹拌したのち、
水層を分離し、トルエン（６３ｍｌ）で抽出する。トル
エン層を合わせ、塩化アンモニウム飽和水溶液（８０ｍ
ｌ）、ついで水（４８ｍｌ）で洗浄したのち、酸化アル
ミニウム上で乾燥し、枦過し、蒸発して黄色固体の泡状
物質を得る（２２〜３２ｇ）。

残留物をトルエン（３１ｍｌ）で採取し、この溶液を６
５〜６８℃に加温する。この温溶液へｎヘキサン１２５
ｍｌを９０分間で滴下し、４時間かけて混合物を２０〜
２５℃まで冷却し、室温で１０時間撹拌し、最後に３時
間かけて０〜３℃まで冷却し、この温度で２時間撹拌す
る。得られた結晶を沢取し、水冷トルエン／ヘキサン１
：４混合液（４２ｍｌ）で洗浄し、真空下に６０℃で乾
燥して純度８７．９％（高速液体クロマトグラ１　６ フィー（Ｉ−Ｊ　Ｐ　＋．．．　Ｃ　）により）の表題
化合物を淡かつ色の結晶として得る（Ｉ９．２ｇ）。こ
のものはさらに精製することなく次の段階に使用できる
。

またさらに再結晶すれば純粋な表題化合物が白色結晶と
して得られる。ｍ．ｐ．１．６８〜１７０℃。

［α］２°一−−１６２．４゜　（メタノール、ＣＯ．
３７）。

実施例２ ［０−（２−ヒドロキシエチル）（Ｄ　）Ｓ　ｃ　ｒ　
］’−シクロスボリン 段階（ａ）・粗製物 実施例１の粗製物（Ｉ４．１ｇ、純度８７．９％、純物
質として１２．３９ｇ、９．４ミリモル）を無水エタノ
ール（３１５ｍｌ）に溶解し、窒素大気下で３０〜３５
℃に加温する。この溶液に水素化ほう素リチウム（純度
９５％）を７分割して（合計４．２９ｇ、純物質として
１．２２５ｇ、５６．３ミリモル、６当量》６時間かか
って添加する。

各添加の都度にガスの発生を伴ったかすかな発熱反応が
起こる。得られた淡かっ色の懸濁液を３０〜３５℃で１
４時間撹拌したのち、２０〜２５℃に冷却し、２０％酢
酸水溶液２３ｍｌで処理する。

透明な淡黄色の溶液（ｐＨ５〜６》を３０分間撹拌し、
ついで蒸発して油状の残留物約３０ｍ１を得る。

残留物を酢酸イソプロビル（Ｉ　ＰＡ＞（　１　３０ｍ
ｌ）と水（８０ｍｌ）に分配し、さらに水層をＩＰＡ（
４０ｍｌ）で再抽出する。ＩＰＡ層を合わせて重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液２５ｍｌ．ついで水３０ｍｌで洗浄
し、溶媒を蒸発して粗製の表題化合物を淡かっ色の泡状
物質として得る《１３４４ｇ、純度８１．８％（ＨＰＬ
Ｃにより》）．段１１１（ｂ）：精製 段階（ａ）の粗製物（３６．２ｇ）を水で飽和したメチ
ルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）に溶解し、０．０４〜
０．０６３ｍｍの珪藻土（８８５ｇ）カラム（４６０Ｘ
７０ｍｍ直径）で水飽和ＭＩＢＫを溶出液として使用す
るクロマｌ・グラフイーにかける。最初の２リットルを
流出させたあと、９５％以−Ｆの純度（ＨＰＬＣで測定
）を有する物質を含有する両分を採取し、約１１　５リ
ッｌ・ルの溶液を得る。これを真空下に蒸発乾固して無
晶形の表題化合物２４．３ｇを淡かっ色の泡状物質とし
て得る。Ｉ」Ｐ　Ｌ　Ｃによる純度９５．２％。

固体生成物をアセｌ・ン（４０川ｌ）に溶解し、淡黄色
の溶液を半融ガラスロートで２戸過し、ついでｏ−１・
をアセトン（２１ｍｌ）で洗浄する。アセｌ〜ン溶液を
合わせ、９０分間かけて水（６１ｍ）をこれに滴下する
と結晶が析出する。細かな懸湧液を室温で１６時間撹拌
し、ついで１時間かｉ１て０〜３℃に冷却し、さらに４
時間撹拌したのち、水冷アセトン／水１　１混合液で枦
過し、湿った結晶を半真空ｒに６０℃で１４時間乾燥し
て、純粋な表題化合物をＢ変態の白色結晶として得る（
２０．７６ｇ）（ＨＰＬＣによる純度９８％）。

ｍ．ｐ　約１３０℃（分解〉。

アセトン／水からさらに再結晶することにより−層高純
度の物質が得られる。

」二記のようにして得られた無晶形の物質を、ポリエチ
レングコール／水から再結晶することによ１　つ り結晶変態Ａが得られる。結晶変ｇｃはエタノール，′
水から再結晶するか、または無晶形態をエタノール／水
に懸濁した懸濁液を超音波処理することによって得られ
る。融点．変ＲＡ＝約１４８℃、変態Ｃ．約】２０゜Ｃ
０ 実施例３ ［０−（２−アセチルオキシエチル）（Ｄ　）Ｓ　ｅ　
ｒ　］！ｌシクロスボリン 実施例２の段階（ａ）による生成物（６００ｍｇ、０　
４７ミリモル）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、無水
酢１ｆ！（３０ｍｌ）と混合する。混合物を室温に２．
５時間保ち、そのあとじリジンおよび過剰の無水酢酸を
減圧下に蒸発し、残留物を、エーデル／酢酸エチル４・
１混合液を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィー
にかけることにより、表題化合物が得られる（４３０ｍ
ｇ）。

［α］２０＝−１．７５．８゜　（Ｃ＝０．２５．メタ
ノール）。

［薬理学的試験例］ 先に示した８位に式（Ｎの残基を含んだシクロ２０ スボリン類（以下、［プロダクト・シクロスボリン類（
Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）　」と言
う）、特に前記式（Ｉ＋）で示されるシクロスボリン類
は、例えば下記の試験方法で証明し得るように薬理学的
な有用性を有する。

］　ラソ１−における局所移植片対宿主（Ｇｖ）−１）
反応Ｌフォードら、｝・ランスプランテーシ３ン　プロ
シーディングズ（ＴＲＡＮＳＰＬ．　ＰＲＯＣ．）、１
０、（Ｉ９７０年）、２５８頁」 ６３ｊ！齢の雌性ウイスター／ファース（ＷＦ）ラッ１
・から採取したひ臓細胞（Ｉ×１０７》を体重約１００
ｇの雌性（Ｆ３４４ｘＷＦ）Ｆ，ラットの左後距へ０日
目に皮下注射する。動物を４日間連続的に処理し、７日
目に膝窩部のリンパ節を取り秤量する。２つのリンパ節
間の重量差を反応評価の指標として用いる。

上記の試験方法で、プロダクト・シクロスボリン類は約
１０〜約３０ｍｇ／ｋｇ（経口》、または約１　５〜５
ｍｇ／ｋｇ（皮下）の投与菫で４回投与によりＧ　ｖ　
Ｈ反応を抑制する． ２．ラットにおける腎臓同種移植反応 雌性フィッシャー３４４ラットから採取した１個の腎臓
を両断端吻合術によって一側腎摘出（左側）ＷＦ宿主ラ
ットの腎血管へ移植する。尿管吻合も両断端吻合術によ
る。移植当日から処置を開始し、１４日間続ける。移植
後７日目に対側の腎摘出を実施し、宿主をドナー腎臓の
働きに依存させる。移植体の生存を機能性移植体の指標
として用いる。

」二記の試験方法で、プロダクト　シクロスボリン類は
１日約２〜約５ｍｇ／ｋｇの経口量の投与により移植体
の生存を維持するのに有効である。

３．ラットで実験的に誘発させたアレルギー性脳脊髄炎
（Ｅ　Ａ　Ｅ　）　［レビンら、アメリカン　ジャーナ
ル・オブ・パソロジー（ＡＭ．　Ｊ．　ｌ）ＡＴＨ．）
、４７、（Ｉ．９６５年）、６１頁、マクファーリンら
、ジャーナル　オブ　イムノロジー（Ｊ．　ＩＭＭＬＩ
ＮＯＬ．）、１１３，（Ｉ９７４年）、７１２頁、ボレ
ル、１・ランスブランテーション・アンド・クリニカル
　イムノロジー（ＴＲＡＮＳＰＬＡＮＴ．　＆　ＣＬＩ
Ｎ．　ＩＭＭＬＩＮＯＬ．）、ｌ３、（］．９８］年）
、３頁］ ウシ脊髄および完全フロイン１〜アジュバン１−の混合
物を雄性ウイスターラットの後距に注射する。

通常１６日以内に疾病症状（尾および両後肢の麻痺）が
出現する。発症動物数および発症までの時間を記録する
。

１日約１．２．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの経口量の投与に
より、プロダクト・シクロスボリン類は、上記試験モデ
ルにおける発症を抑制する。

４　フロイントアジュバンＩ・関節炎 ［ウインターおよびナッス、アートリティス・アンド・
リウマチズム（ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ　ＡＮＤ　Ｒ｝ＩＥ
ＵＭＡＴＩＳＭ）、９、（Ｉ９６６年）、３９４頁、ビ
リンガムおよびデービス、ハンドブック・オブ・エキス
ベリメンタル　ファーマコロジー（ＨＡＮＤＢＯＯＫ　
ＯＦ　ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ　ＰＩ４ＡＲＭＡＣＯ
Ｌ）、（ヴエーンおよびフェレイラ編、スブリンガー・
フエアラーグ（ＳｐｊｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ）、ベル
リン）、５０／ＩＩ．（Ｉ９７９年）、１０８〜１４４
頁］ ミコバクテリウム・スメグマテイス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
２３ ｅｒｉｕｍ　ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）の凍結乾燥した加熱
死菌０．６ｍｇを含有する鉱物油０．１ｍｌをＯＡＦお
よびウイスターラット〈雄性または雌性、体重１５０ｇ
）の尾の付け根または後踵に皮内注射する。急性関節炎
モデルではアジュバント注射後、直ちに処置を開始する
《１日〜１８日）。慢性関節炎モデルでは、２次炎症が
十分に発現する１４日目から処置を開始する（Ｉ４日〜
２０日）。実験終了時にマイクロカリパスによって関節
の腫脹を計測する。

プロダクト・シクロスボリン類は１日約３〜約２０ｍｇ
／ｋｇの経口量の投与により、息性または慢性試験モデ
ルの双方で疾病進行の予防または抑制に有効である。

プロダクト・シクロスボリン類はまた既知のシクロスボ
リン類、例えばシクロスボリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉ
ｎ）と比較して、ラットで免疫抑制有効量の長期間投与
ののち、例えば血中クレアチニン、糸球体枦過率、尿素
、ビリルビンおよび胆汁酸濃度のような関連パラメータ
ーに与える影響を測定す２４ ることにより、その概要を証明し得る都合よい毒性、例
えば肝毒性／腎毒性を示す。このようにブロダク１−・
シクロスボリン類は、既知のシクロスボリンに比較して
改良された治療比率により特徴イ・１けられる６ したがってプロダクト　シクロスボリン類は、医薬品と
して、例えば免疫抑制剤および抗炎症剤として有用であ
る。

１ロダク１・　シクロスボリン類は、特に臓器または組
織移植に対する拒絶反応の予防、例えば心臓、肺、心−
肺同時移植、肝臓、腎臓、すい臓、皮膚または角膜移植
の宿主の処置に有用である。

これらはまた骨髄移植後のような移植片対宿主疾患の予
防を適応とする。

またプロダク１〜・シクロスボリン類は、自己免疫疾患
および炎症状態の処置に有用であり、特に関節炎（例え
ば慢性関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形関節
炎》およびリウマチ性疾患のような自己免疫要素を含ん
だ病因を伴う炎症状態の処置に有用である。プロダクト
　シクロスボリン類を使用し得る特殊な自己免疫疾患と
しては、自己免疫性血液疾患（例えば溶血性貧血、再生
不良性貧血、赤芽球瘍、特発性血小板減少症等）、全身
性エリテマトーデス、多発性軟骨症、強皮症、ウエグネ
ル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症
、乾痕、スチーブンス　ジョンソン症候群、特発性スブ
ルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、
クローン病等）、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコ
イドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年
性糖尿病《Ｉ型糖尿病》、ぶとう膜炎（前および後ぶと
う膜炎）、乾性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維
症、乾瑠性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症状を
伴うものおよび伴わないもの、例えば特発性ネフローゼ
症候群または微少変化ネフロパシー等）が挙げられる． プロダクト　シクロスボリン類は、さらにシクロスボリ
ン治療（例えばシクロスボリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉ
ｎ））が実施され、もしくは期待されるその他の疾患ま
たは状態の処置への使用、例えば脱毛症の処置／育毛の
促進、および例えば吸入投与による喘息の処置への使用
を適応とする。また抗原虫剤としての使用、特に原虫感
染、例えば原虫類、真菌類、寄生虫類の感染または侵襲
の処置、例えばフィラリア症、住血吸虫症、コクシジオ
イデス症、またはプラスモジウム感染症（例えばマラリ
ア）の処置への使用を適応とする．これらはまた悪性腫
瘍の他の化学療法剤に対して生じた耐性を解消し、創傷
治癒の促進への使用に適用される。

言うまでもなく上記の適応症に対して好適な投与量は、
例えば使用する特定のプロダクト・シクロスボリン、処
置される対象、投与方法、処置する疾患の性質および重
篤度によって異なる。然しなから一般に、動物では１日
約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で満足すべき結果
が得られる。

大きい晴乳動物（例えばヒト）では、プロダクト・シク
ロスボリンの指示される１日投与量は、約５０〜約３０
０ｍｇの範囲で１回またはそれ以上に、好適には１日２
〜４回に分割して経口投与する。

２７ ヒ１〜における臓器移植では、プロダクト　シクロスボ
リンの初回投与量は手術の４〜１２時荀前に１０〜１．
５ｍｇ／ｋｇの１回経口投与が指示される。この１日投
与量は手術後１〜２週間維持され、以後、１日約２〜６
／ｍｇ／ｋｇの維持景に達するまで血中濃度にしたがっ
て徐々に減少される。

プロダクト　シクロスボリン類を他の免疫抑制剤（例え
ば、３者または４者混合薬物治療の一部としてコーチコ
ステロイド》と併用する場合は、さらに低投与量（例え
ば、初回１ｍｇ／ｋｇ／日（静注）、６ｍｇ／ｋｇ／日
（経口）》を用い得る。

プロダクト・シクロスボリン類は、任意の投与経路によ
り、特に経腸的に（例えば経口で）、経口液剤、錠剤ま
たはカプセル剤の形で、あるいは非経口的に注射用溶液
または懸濁液の形で投与し得る。ある種の状態、例えば
肝移植の拒絶反応予防のためには靜注形態が望ましいが
、普通全身投与のためには経口投与形態が好ましい。ま
なプロダクト・シクロスボリン類は局所的または経皮的
に、例えば皮膚用クリームまたはゲル等の製剤形２８ 態で、あるいは眼科適用の目的には、眼科用クリーム、
ゲルまたは点眼用製剤形態で投与し得る。

経口投与に好適な単位用量形態は、例えば単位用景当た
り２５〜２００ｍｇのプロダクト・シクロスボリンを含
有する。

プロダクト・シクロスボリン類の好ましい製剤として、
英国特許出願公開第２２２２７７０Ａ号に報告された局
所適用および経口用形態を含むマイクロエマルションに
基づく製剤が挙げられる．また脂肪酸サツ力リドモノエ
ステル、例えばモノラウリン酸サツ力ロースを含有する
固体溶液から得られた経口および注射用形態が英国特許
出願公開第２２０９６７１Ａ号に報告されている．［製
剤実施例Ｊ 経口投与用軟ゼラチンカプセルに充填するのに特に好ま
しい製剤例を下記に示す。

製剤実施例Ａ 実施例２の生成物　　　　　　　　５０．０ｍｇグリコ
フロール７５　　　　　　　１８０．０ｍｇ（Ｇｌｙｃ
ｏｆｕｒｏ＋　７５） ミグリオール８１２ （帽ｇｌｙｏ＋　８１２＞ ９　０ Ｏｍｇ クレモフォールＲ　Ｈ　４　０ （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＲＨ４０） １．８０．０ｍｇ α一トコフェロール ０．５ｍｇ 製剤実施例Ｂ 実施例２の生成物 １　００。Ｏｍｇ テｌ−ラグリコール （Ｔｅｔｒａｇｌｙｃｏｌ） ２０．０ｍｇ キャブテックス８００ （Ｃａｐｔｅｘ　８００） ２０．０ｍｇ ニッコールＨＣＯ−４０　　　　　８６０．０ｍｇ（Ｎ
ｉｋｋｏｌ　　｝ＩｃＯ−４０） ブチルヒドロキシトルエン（Ｂｌ−ＩＴ）１．０ｍｇ 製剤実施例Ｃ 実施例２の生成物　　　　　　　　２５．０ｍｇグリコ
フロール７５　　　　　　　１００．０ｍｇミグリオー
ル８１２　　　　　　　３５．０ｍｇクレモフォールＲ
Ｈ４０　　　　　　９０．０ｍｇプチルヒドロキシアニ
ソール（Ｂ　Ｈ　Ａ　）０．２ｍｇ ３〇一 製剤実施例Ｄ 実施例２の生成物　　　　　　　］０．Ｏｍｇテトラグ
リコール　　　　　　　　１０．０ｍｇミリトール　　
　　　　　　　　　　５．０ｍｇ（Ｍｙｒｉｔｏｌ　） クレモフ才−ノレＲｌ−１４０　　　　　　７５．０ｍ
ｇα一トコフェロール　　　　　　　　０．１．ｍｇこ
れらの製剤の個々の成分およびその製造方法は、参考文
献として本明細書に包含させた英国特許出願第２２２２
７７０号に詳細に報告されている。

実施例２のシクロスボリンについて、前記試験方法１〜
４で測定したＥＤ値を下表に示す。

３１ （表つづき） 上記の説明から、この発明はさらに下記の一連の実施態
様を提供する。

Ａ．対象にプロダクト　シクロスボリンの有効量を投与
することを含むそのような処置を必要とする対象に免疫
抑制を実施する方法。

Ｂ．（Ｉ）臓器移植の拒絶反応の予防、例えば先に列挙
した任意の特定の型の臓器移植の宿主を処置するため、 （２）例えば骨髄移植の宿主において、移植片対宿主疾
患を予防するため、 （３）自己免疫疾患の処置または炎症状態の処置、３２ 例えば先に列挙した任意の疾患または状態を処置するた
め、 （４）脱毛の処置または育毛の促進のため、（５〉原虫
感染または侵襲の処置のため、例えば原虫類、真菌類ま
たは寄生虫類の感染または侵襲の処置、例えばコクシジ
オイデス症またはマラリアの処置のため、または （６）化学療法剤に対する悪性腫瘍の誘導された耐性の
解消、創傷治癒の促進または喘息の処置のため そのような処置を必要とする対象に、プロダクトシクロ
スボリンの有効量を投与することを含む方法。

Ｃ．例えば免疫抑制剤としての使用、または上記Ｂ項で
説明した任意の疾患の処置に使用する医薬品としてのプ
ロダクト・シクロスボリン。

Ｄ　製薬上許容し得る希釈剤または担体とともにプロダ
クト　シクロスボリンを含有している医薬組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、８−位の残基が式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素、または生理的に加水分解され生理的
   に許容し得るアシル残基である）で示される残基である
   シクロスポリン。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＸはＭｅＢｍｔまたはジヒドロＭｅＢｍｔ、 ＹはαＡｂｕ、Ｖａｌ、ＴｈｒまたはＮｖａ、Ｑは請求
   項１記載の式（ I ）の残基である］で示される請求項
   １記載のシクロスポリン。 ３、Ｒが水素である請求項１または２記載のシクロスポ
   リン。 ４、［Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）（Ｄ）Ｓｅｒ］＾
   ８−シクロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）。 ５、Ｒがアセチルである請求項１または２記載のシクロ
   スポリン。 ６、［Ｏ−（２−アセチルオキシエチル）（Ｄ）Ｓｅｒ
   ］＾８−シクロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）。 ７、（ｉ）８−位の残基が式（ I ）（式中、Ｒは水素
   ）の残基であるシクロスポリンを製造するため、８−位
   の残基が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ’はＣ＿１＿〜＿３アルキル］ で示される残基である対応するシクロスポリンを還元し
   、または （ｉｉ）８−位の残基が式（ I ）［式中、Ｒはアシル
   ］であるシクロスポリンを製造するために、対応するシ
   クロスポリン［Ｒは水素］をエステル化することを含む
   請求項１記載のシクロスポリンの製造方法。 ８、８−位の残基が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ’はＣ＿１＿〜＿３アルキル］ で示される残基であるシクロスポリン。 ９、［Ｏ−（イソプロピルオキシカルボニルメチル）（
   Ｄ）Ｓｅｒ］＾８−シクロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏ
   ｒｉｎ）。 １０、医薬品として使用する請求項１〜６の何れか１項
   記載のシクロスポリン。 １１、製薬上許容し得る希釈剤または担体とともに請求
   項１〜６の何れか１項記載のシクロスポリンを含有して
   いる医薬組成物。