JPH03145420A - 水溶性が改良された植物および動物ステロールならびにそれらの誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 植物ステロールならびにその誘導体とくにグリコシドお
よびエステルは、はとんどすべての植物にまたしばしば
微生物にも天然に存在する。最もよく知られた動物ステ
ロールはコレステロールであり、それはその誘導体とと
もに植物および動物組織に存在する。以下の記述におい
ては、植物ステロールの詔は、製薬技術的な意味では全
く同等なコレステロールＪりよびその、Ｊ　１体を包含
する。

シトステロールは天然に最もｇＩｉ度に存在する植物ス
プロールであって、通常、各種植物油の不鹸化部分から
得られる。シトステロールおよび他の植物ステロールは
、公知のにｏｎｉｇｓ−にｎｏｌ１合成により、相当す
るアグリコンとＣ１−具索化糖アせデル化物を用い、銀
またはカドミウム触媒を使用して、比較的ｎ収率で合成
的にも製造できる。天然のまたは半合成的に得られたシ
トステロールは、β−シトステロールのみでなく、通常
、多かれ少なかれ９間の化学的に類縁のステロールとく
にスチグマステロールおよびカンペステロールを含ｈす
る。天然には、ステロールは通常、−殻内にはステロリ
ンと呼ばれるそのグリコシドまたはエステルを少量伴っ
ている。ステロリンとしては数種のオリゴグリコシドも
知られてはいるが、多くはモノグリコシドである。天然
物中では、ステロリンおよびステロールはまた、一部分
エステル、多くはモノカルボン酸とのエステルの形で存
在する。

シトステロールもまたシトステロリンも、治療的に、と
くに抗脂肪血症または抗コレステロール血症の薬剤とし
て用いられている。とくにこれらの化合物は、良性の前
立腺肥大の治療にも使用される。

植物ステロールおよびその誘導体は通常、水に比較的難
溶性で、これはシトステロールまたはシトステロリンに
もあてはまる。したがって、シトステロールまたはその
グルコシドは従来、−殻内には、ゼラチンカプセルまた
は錠剤の形で経口的にのみ使用されてきた。しかしなが
ら、これらの古典的な投与剤形では、この薬剤は水溶性
が劣るためその生物学的利用性はきわめて低く、したが
ってその欠点を補うためには活性物質を比較的高用ｍ投
与νるしがなかった。

水にｆ１ｍ性の活性物質の利用性を改善するための最も
よく知られた方法は、結晶粒子をミクロンのオーダーに
低ドさせる微粉化である。しかしながら、この場合問題
の活性物質についてはこの方法は有効ではなく、微粉化
しても吸収性は上背しない。脂溶性物質の水溶性を改善
する他の公知方法としては混合溶ａＩ法がある。これは
活性物質と担体を混合溶融し、この溶融物を急速に冷却
して均一なＵ合物または固溶体を形成さＵる方法である
。類似の技術としていわゆる共沈体の製造による方法が
ある。活性物質と担体を適当な溶媒に溶解し、ついで溶
媒をＭ発させて乾固し、固溶体と類似の性質を示し、共
沈体と呼ばれる生成物を形成させる。いずれの場合も、
これらの固体は、担体中に分子状に分配された活性物質
を含有する。

担体自身が水溶性の場合には、水に溶解でると、活性物
質はこの方法でしか達成できない最も微細な粒子型にＷ
ｉ離する。この技術および方法により、薬剤の水への溶
解速度は何オーダーも上昇し、−般に生物学的利用性も
増大する。

脂溶性薬物の担体または固体溶媒としてはすでに一連の
化合物群、とくに糖、糖アルコール、有機酸、尿素、ポ
リ無水物、ポリアミド、ポリアクリレートおよびポリア
クリルアミド、ポリエステル、ＰｖＰならびに様々な分
子量のポリエチレングリコールが提案されている。しか
しながら、固溶体を製造するに際しては担体と活性物質
がほぼ匹敵する範囲の融点をもたねばならず、さもない
と一方の成分の過熱によって先に分解現象が起こってし
まうことはわかっていたとしても、特定の活性物質に対
する担体としてのある特定の物質群の使用を何によって
予言するかについては、結局、全く規準のないことがわ
かっている。それどころか、その製造に際しては全く予
期しく１ない不適合性が起こること、また埋め込みによ
って活性物質自体の安定性に一部、負の影響があること
も明らかにされている。たとえば、ポリエチレングリコ
ールおよび類縁の化合物には過酸化物形成の傾向があり
、活性物質の酸化安定性も低ドすることが知られている
。多くの場合、このような包埋体や共沈体では、満足で
きる程度の保存安定性は得られず、たとえば再結晶やそ
れによる粒子径の増大、他の結晶型への移行等が起こる
ことｂｌとくに判明している。医薬的有用性の条何はし
かしながら、水溶性の上昇とそれによる生物学的利用性
の改善と並んで、十分な長期安定性とそれによる製品の
保存性が達成されることである。

以下Ｐ　Ｅ　Ｇと略称するポリエチレングリコールは、
難溶性の薬剤の利用性を改善するため、すでに度々取り
上げられている。一連の薬剤についてＰＥＧとの溶融包
埋または共沈によりその吸収性および生物学的利用性が
改善されている一方、たとえばパルピッレートの場合に
はＰＥＧとの処理によって、水溶性も吸収性も明らかに
低下することが知られている。同じことがクロルサリド
ン、サリチル酸、グリごオフルピン、ジスルフイラム、
フロセミド、クロロチアジドおよび他の薬剤についても
いえる。

ステロイド化合物の場合についても全く異なる結果が得
られている。たとえばＨｏｅｌｇａａｒｄら（＾ｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｓｉｅ　Ｓｃｉ、、第３版、
３４〜４７頁、１９７５）は、テストステロンはＰＥＧ
との包埋によって溶解速度を著しく１袢させることがで
きるが、一方、保存中に粒子の増大が認められると述べ
ており、Ｃｈｉｌｌら（Ｊ、　Ｐｈａｒｓ、　Ｓｃｉ、
。

且（１０）：１５６９．１９７１）は、ジギトキシン、
メチルテストステロン、ヒドロコーチシンおよび他のコ
ルチコステロイドはポリエチレングリコール６０００に
分散させるとその溶解速度が改善されると述べているが
、一方では、−旧ｔｗｏｒｔｈら（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｓｃｉ、、　　６３　：　１１８４〜１１８５．１９
７３）によって確認されているように、プレドニソン、
プレドニソロンまたヒドロコーチシンも、ＰＥＧ処理に
よっては十分な安定性を示さないとの相反する結果が得
られている。

また、ＣｈｉｏｕはジギトキシンがＰＥＧ中に包埋後一
部分解するとも述べている。

しかしながら、植物ステロールならびにその誘導体たと
えばグリコシドまたはエステルを分′７−砧杓２００〜
５０．０００のポリエチレングリコールとのｖ４溶体ま
たは共沈体とすると、全り驚りべきことに、水溶性が改
善されしがも順方な安定性を示すことが確認された。

従来の経験から、ステロイドについて寸でに知られてい
る困難性を考慮すれば、植物ステロール自体をＰＩＥＧ
で問題なく処理できることは全く予期し得なかった。こ
の物質が比較的不安定で、とくに多くの場合多形を示す
ことから、少なくとも保存によって変移や粒子の増大が
予想されたからである。

しかしながら、植物ステロールおよびその誘導体の溶融
包埋および共沈体の製造による処理が可能であることが
明らかにされた。得られたステ０−ルーＰＥＧ１１合物
は、出発原料に比べて著しく＾い溶解速度を示し、しか
も技術的目的に対して十分な貯蔵安定性を有する。物質
の分解または変質は認められない。

ｙＪ造はそれ自体公知の方法によって行われる。

すなわち、様々な分子量のＰＥＧとステロールまたはそ
の誘導体を微粉末に粉砕して混合し、成分の融点以上の
ｖＡｒ！１に加温すると、澄明なガラス状の溶融物が生
成する。ついでこの溶融物を冷却した鋼板またはガラス
表面上に急速に注いで冷却し、生成した固体塊を粉砕し
、以下慣用方法によりさらに処理して医薬製剤に調製す
る。また、ＰＥＧとステロールまたはその誘導体をでき
るだけ９司の低級アルコールたとえばメタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等に溶解し、澄明な溶液を生
成させる。ついでこの溶液を、残留溶媒が全くなくなる
まで真空中で蒸発させる。得られた固体塊をついで、溶
融包埋の場合と同様に処理する。

本発明の方法によって製造された配合物は経口投与用剤
形、たとえば錠剤、フィルムコート錠もしくは糖衣錠、
硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル等として使用できる
。また、経直腸的または経皮的に適用される剤形として
も使用できる。適当な経直謁用剤形としては、坐剤、Ｒ
直腸的に用いられる火剤、クリームまたはカプセルがあ
る。場合によっては、上述の配合物は常法によって軟膏
またはクリームに添加することができる。

本発明を以上に実施例によってざらに訂細に説明する。

例１ 分子量４．０００のＰＥＧ３．９ｇとシトステロールま
たはシトステロリン０．１ｇを微細粉末に粉砕し、混合
し、この成分の融点以上の温度に、澄明なガラス様の溶
融物が生成ツるまで加４する。

この溶融物をついで冷却した鋼板またはガラスの表面上
に注いで急速に冷却する。固化した塊状物を次に、粒子
径１００〜２００メツシユの粉末に粉砕する。続いて、
この粉末各４００１＃ｇを硬質ゼラチンカプセルに充填
する。

次に、回転盤または攪拌器を用いるよく知られた方法に
より溶出試験を実施した。どの種類のＰＥＧを用いるか
により、添加した混合物ＩＭの５０％は３〜２２分の間
に溶解した。溶媒は湿度３７℃の水とした。すべての試
験で３０分以内に完全な溶消が得られ、各場合ともほぼ
澄明な溶液が生成した。

Ｌ 分子ｍｉｏ、ｏｏｏのポリエチレングリコール３．９ｇ
とシトス＝ａ−ルまたはシトステロリン０．１ｇを十分
量のメタノールまたはエタノールに溶解して、澄明な溶
液を生成させた。次に、溶媒を真空中で蒸発さけて除去
した。残留物を完全に溶媒が消失するまで蒸発させた。

ついで残った固体塊をＶＡｌの場合と同様にざらに処理
した。溶出試験では、溶融包埋配合物と全く差を認めな
かった。

例１および２と同様にして、ざらに分子ｆｉ２゜０００
．６，０００および２０，０００のＰＥＧについても検
討を行ったところ、同じく同等な結果が得られた。経口
投与剤形については分子邑４゜０００のＰＥＧを、坐剤
については分子ｔｆｉ６．０００のＰＥＧをとくに使用
すると、ことに良好な加工性が得られる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）植物スチロールまたはその誘導体が分子量約２０
   ０〜５０，０００のポリエチレングリコールとの固溶体
   または共沈体として存在することを特徴とする水溶性が
   改良された植物スチロールまたはその誘導体を含有する
   薬剤
2. （２）１〜４％の固溶体または共沈体として活性物質が
   存在する請求項（１）記載の薬剤
3. （３）活性物質はグリコシド、エステルまたはグリコシ
   ドエステルとして存在する請求項（１）記載の薬剤
4. （４）活性物質はグリコシドとして存在する請求項（１
   ）記載の薬剤
5. （５）脂肪血症、コレステロール血症または良性の前立
   腺肥大の経口的または経直腸的治療用の請求項（１）〜
   （４）記載の薬剤