JPH026360B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 下記一般式： ［式中、R₁はイソブチリルであり； Ａは

【式】又は

【式】で あり；R₂及びR₃は、メチル、エチル及びアリル
から成る群からそれぞれ独立に選ばれるが、同時
にはメチルでなく（ただし、Ａが

【式】の ときはR₃はエチル又はアリルである）； R₄はＯ又はＨ（βOR₅）｛式中、R₅はＨ又は炭素
数１〜６の脂肪族カルバシル｝であり；Ｘはハロ
ゲン原子である］ を有する2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロ
スタン類の新規なビス又はモノ第四級アンモニウ
ム誘導体。 ２ Ａが

【式】である請求の範囲 １に記載の化合物。 ３ R₂がアリルである請求の範囲２に記載の化
合物。 ４ R₃がエチルである請求の範囲２又は３に記
載の化合物。 ５ R₄がＨ（β−アセトキシ）である請求の範囲
２乃至４に記載の化合物。 ６ Ｘが臭素原子である請求の範囲２乃至５に記
載の化合物。 ７ Ａが

【式】である請求の範囲１に記載 の化合物。 ８ R₃がエチル、R₄がＨ（β−アセトキシ）かつ
Ｘが臭素原子である請求の範囲７に記載の化合
物。 ９ 17−オキソ又は17β−ヒドロキシ基を有する
2β，16β−ジピペリジノ−3α−ヒドロキシ−5α−
アンドロスタン化合物をイソ酪酸又は無水物もし
くは酸塩化物の如きその官能基誘導体でエステル
化して3α−イソブチレート又は3α，17β−ジイソ
ブチレートを生成し、17−オキソ基が存在すると
きは所望であればこの基を17β−ヒドロキシ基に
還元し、17β−ヒドロキシ基が存在するときは所
望であればこの基をエステル化し、２−及び16位
のピペリジノ基をハロゲン化メチル、エチル又は
アリルと反応させて第四級化する段階を含んでお
り、２−及び16位に異なる第四級アンモニウム基
を有するビス第四級化合物を得るために、16−ピ
ペリジノ基と２−ピペリジノ基との間の第四級化
に対する反応性の差を利用することを特徴とす
る、式： ［式中、R₁はイソブチリルであり； R₂及びR₃は、メチル、エチル及びアリルから
成る群からそれぞれ独立に選ばれるが、同じ基で
なく； R₄はＯ又はＨ（βOR₅）｛式中、R₅はＨ又は炭素
数１〜６の脂肪族カルバシル｝であり；Ｘはハロ
ゲン原子である］ を有する2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロ
スタン類の新規なビス第四級アンモニウム誘導体
の製法。 １０ 17−オキソ又は17β−ヒドロキシ基を有す
る2β，16β−ジピペリジノ−3α−ヒドロキシ−5α
−アンドロスタン化合物をイソ酪酸又は無水物も
しくは酸塩化物の如きその官能基誘導体でエステ
ル化して3α−イソブチレート又は3α，17β−ジイ
ソブチレートを生成し、17−オキソ基が存在する
ときは所望であればこの基を17β−ヒドロキシ基
に還元し、17β−ヒドロキシ基が存在するときは
所望であればこの基をエステル化し、16位のピペ
リジノ基を、形成される16−モノ第四級アンモニ
ウム化合物が難溶の溶媒中でハロゲン化エチル又
はアリルと反応させて第四級化することを特徴と
する、式： ［式中、R₁はイソブチリルであり； R₃は、エチル又はアリルであり； R₄はＯ又はＨ（βOR₅）｛式中、R₅はＨ又は炭素
数１〜６の脂肪族カルバシル｝であり；Ｘはハロ
ゲン原子である］ を有する2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロ
スタン類の新規なモノ第四級アンモニウム誘導体
の製法。 １１ 下記一般式： ［式中、R₁はイソブチリルであり； Ａは

【式】又は

【式】で あり；R₂及びR₃は、メチル、エチル及びアリル
から成る群からそれぞれ独立に選ばれるが、同時
にはメチルでなく（ただし、Ａが

【式】の ときはR₃はエチル又はアリルである）； R₄はＯ又はＨ（βOR₅）｛式中、R₅はＨ又は炭素
数１〜６の脂肪族カルバシル｝であり；Ｘはハロ
ゲン原子である］ を有する2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロ
スタン類の新規なビス又はモノ第四級アンモニウ
ム誘導体の１種又は２種以上を薬剤的に有効な量
で含むことを特徴とする神経筋遮断活性を有する
製剤。 明細書 本発明は2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンド
ロスタン類の新規なビス−及びモノ−第四級アン
モニウム誘導体、それらの製法及び１種以上の前
記アンドロスタン化合物を有効成分として含有す
る製剤に係る。 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタン
類のビス−及びモノ−第四級アンモニウム誘導体
は、例えば英国特許第1138605号及び第1454749号
明細書より公知である。Journal of Medicinal
chemistry 16、1116−1124、（1973）をも参照
されたい。これらの化合物は神経筋遮断活性を有
する。この種の周知化合物は、パンクロニウムブ
ロミド（3α，17β−ジアセトキシ−2β，16β−ジ
ピペリジノ−5α−アンドロスタンジメトブロミ
ド）であり、この化合物は、中程度の作用持続性
を持つ臨床的に有用な非脱分極性筋弛緩薬である
ことが証明されている。 驚異的な知見によれば、 式： 〔式中、 R₁は

【式】（イソブチリル）、 R₂はメチル、エチル又はアリル、好ましくは
アリル、R₃はメチル、エチル又はアリル、好ま
しくはエチルでありR₂とR₃とは同時にメチルに
はならない、R₄はＯ又はＨ（βOR₅）、｛式中、R₅
はＨ又は脂肪族カルバシル（carbacyl）（１−
6c）、好ましくはアセチル｝、及び Ｘはハロゲン原子、好ましくはBr〕 で示される2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンド
ロスタン類の新規なビス−第四級アンモニウム誘
導体は、速効性で作用の持続時間が比較的短く回
復時間の短い極めて有効な神経筋遮断薬である。
極めて顕著な特徴は、持続時間が短く、効果の発
現時間と回復時間との間の比が大きいことであ
る。更に、新規な化合物は高い選択性を示す。即
ち、該化合物は神経筋活性と不要な迷走神経抑制
活性の好ましい比を有しており、心血管系に影響
を与えることもなく、筋弛緩薬ｄ−ツボクラリン
（ｄ−tubocurarine）と同程度までヒスタミンを
放出することもない。 従つて本発明は、前記の式を有する新規な化合
物に係り、更にそれらの製法に及ぶ。更に本発明
は、前記の式を有する新規な化合物１種以上を薬
剤的に有効な量で含有する薬剤組成物に係る。 本発明の化合物は、当業者に公知の又は自明な
段階を使用する方法により製造され得る。 適当な出発物質は、英国特許第1138605号明細
書に記載の方法で製造され得る2β，16β−ジピペ
リジノ−3α−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン
−17−オン及び2β，16β−ジピペリジノ−5α−ア
ンドロスタン−3α，17β−ジオールを含む。 これらの出発物質の３位をイソブチル酸好まし
くはその官能基誘導体例えば無水物又は酸塩化物
でエステル化する。所望の場合、メチレンクロリ
ド又はピリジンの如き適当な溶媒中でエステル化
を生起する。3α−ヒドロキシ−17−ケトンのエ
ステル化により3α−イソブチレートが生成し、
3α，17β−ジオールのエステル化の結果3α，17β
−ジ−イソブチレートが生成する。17β−位に別
のエステル基を持つ3α−イソブチレートを得る
ために、適当な溶媒例えばｔ−ブタノール中で
3α−イソブチルオキシ−17−ケトンを、例えば
水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウ
ム又は水素化トリメトキシホウ素ナトリウムの如
き水素化金属錯体で還元し、次に、3α−イソブ
チルオキシ−17β−オールを炭素原子１−６個を
有する脂肪族カルバシル酸（carbacylic acid）
例えば酢酸、ブチル酸、吉草酸、カプロン酸、ト
リメチル酢酸、又は、その官能基誘導体例えば無
水物若しくは酸塩化物でエステル化する。 次に、2β，16β−ビスピペリジノ−3α−イソブ
チルオキシ−17−ケトン又は−17β−アシレート
をメチレンクロリド又はメチルシアニドの如き適
当な溶媒中でハロゲン化メチル、エチル又はアリ
ルと共に、室温で数日間又は高温例えば80℃で６
乃至12時間反応させる。16−ピペリジノ基は２−
ピペリジノ基よりも反応性で第四級化し易いの
で、溶媒例えばエーテル中で2β，16β−ジピペリ
ジノステロイドをハロゲン化メチル、エチル又は
アリルで処理すると16−モノ−第四級アンモニウ
ム化合物を製造し得る。形成された16−モノ第四
級アンモニウムステロイドは前記溶媒に難溶であ
る。次に16−モノ第四級アンモニウム化合物を別
のハロゲン化アルキルで更に処理して、対応する
2β，16β−ビス−第四級アンモニウム化合物を得
る。 本発明のビス第四級アンモニウム誘導体中のア
ニオン（X^-）はハロゲン、例えばCl^-、Br^-又は
I^-であり、好ましくはBr^-である。 本発明のビス第四級アンモニウム化合物は特
に、外科手術中の骨格筋麻痺を生起すべく臨床診
療に使用される。 化合物は通常、静脈注射により投与され、初期
薬用量10乃至50mg（全量注射bolus injection）で
あり、必要ならばより少ない補充薬用量で注射を
追加する。 化合物の作用持続時間は極めて短くパンクロニ
ウムブロミドの25乃至75％の範囲である。効果の
発現時間と回復時間との間の比は１乃至10の範囲
である。即ち回復時間は効果発現時間に等しいか
又はより短い。（パンクロニウムブロミドでは回
復時間が効果発現時間より長い）。 本発明のビス第四級アンモニウム化合物の製造
中の16−モノ−第四級アンモニウム化合物は有益
な中間生成物である。従つて本発明は更に、式
： 〔式中、 R₁は

【式】（イソブチルオキシ）、 R₃はエチル又はアリル、好ましくはエチル、 R₄はＯ又はＨ（βOR₅）、｛式中、R₅はＨ又は脂
肪族カルバシル（carbacyl）（１−6c）、好ましく
はアセチル、及び Ｘはハロゲン原子好ましくはBr〕 を有する新規な16−モノ−第四級アンモニウム化
合物に係る。 本発明に属する代表的化合物の薬効等を、比較
化合物のそれと対比して付表に示す。 これらの化合物は、式を有するビス第四級ア
ンモニウム化合物製造の重要な中間生成物である
のみでなく、それ自体が重要な神経筋遮断活性を
有する。 下記の実施例は本発明を説明する。 実施例 (a) 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール−ジ−イソブチレート メチレンジクロリド（200ml）中の2β，16β
−ジピペリジノ−5α−アンドロスタン−3α，
17β−ジオール（40ｇ）の撹拌溶液にイソブチ
リルクロリド（40ml）を10分間で添加した。反
応温度は５℃±５℃に維持した。16時間後、飽
和重炭酸カリウム溶液（250ml）を添加し、７
より高い最終PHを確保した。メチレンジクロリ
ド層を別の重炭酸カリウムで洗浄し次に水洗し
てPH＝７にした。減圧下蒸発乾燥後の乾燥抽出
物は褐色のガム（52.4ｇ）であり、エーテル中
の酸洗アルミナ（2wt.）のカラムで過すると
淡黄色溶出液が得られた。これを濃縮（エーテ
ル蒸発）して非結晶性の３，17−ジ−イソブチ
レート48.1ｇを得た。 (b) 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオールジ−イソブチレートジ
−エトブロミド 蒸留したばかりのメチレンクロリド（15ml）
中の2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロス
タン−3α，17β−ジオールジイソブチレート
（4.8ｇ）の溶液にエチルブロミド（10.0ｇ）を
添加した。溶液を室温で保存し、７日後及び14
日後に新しく10.0ｇずつ添加した。合計17日後
に減圧下で溶媒を除去し、残渣を３：１酢酸エ
チル／イソプロパノールに溶解し、酸洗アルミ
ナ中でクロマトグラフにかけた。イソプロパノ
ールで溶出すると無色ガム（6.3ｇ）が得られ、
これをイソプロパノール／アセトンから２回晶
出させて2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンド
ロスタン−3α，17β−ジオールジイソブチレー
トジ−エトブロミド3.5ｇを得た。 エチルブロミドに代えてエチルヨージドを使
用すると、対応するジ−エト−ヨージドを得
た。 実施例 (a) Ｎ−メチル−Ｎ−（3α，17β−ジ−イソブチ
ルオキシ−2β−ピペリジノ−5α−アンドロス
タン−16β−イル）ピペリジニウムブロミド 20℃の耐圧瓶の中の2β，16β−ジピペリジノ
−5α−アンドロスタン−3α，17β−ジオールジ
−イソブチレート（30ｇ）のメチレンジクロリ
ド（600ml）溶液にメチルブロミド（90ｇ）を
添加した。５時間後、反応混合物を減圧下蒸発
乾燥し、最小量のメチレンジクロリドに吸収さ
せ、エーテルを添加すると、Ｎ−メチル−Ｎ−
（3α，17β−ジ−イソブチルオキシ−2β−ピペ
リジノ−5α−アンドロスタン−16β−イル）ピ
ペリジニウムブロミドが淡黄色固体として沈殿
した。これを過して乾燥した（26.5ｇ）。 第四級化していない遊離塩基を含む液をリ
サイクルして、タイトル化合物を再び収集した
（5.4ｇ）。２回の収集物を合せてメチレンジク
ロリド／アセトンから晶出させると、16−モノ
−メト−ブロミドが黄白色の固体として得られ
た（25.4ｇ）。 同様の方法で下記の化合物を製造した。 Ｎ−エチル−Ｎ−（3α，17β−ジ−イソブチ
ルオキシ−2β−ピペリジノ−5α−アンドロス
タン−16β−イル）ピペリジニウムブロミド； Ｎ−アリル−Ｎ−（3α，17β−ジ−イソブチ
ルオキシ−2β−ピペリジノ−5α−アンドロス
タン−16β−イル）ピペリジニウムブロミド。 (b) 3α，17β−ジ−イソブチルオキシ−2β−
（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−（1″−メ
チル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロスタン
ジブロミド 新しく蒸留したアリルブロミド（4.0ml）を、
20℃の耐圧瓶中のＮ−メチル−Ｎ−（3α，17β
−ジ−イソブチルオキシ−2β−ピペリジノ−
5α−アンドロスタン−16β−イル）ピペリジニ
ウムブロミド（8.0ｇ）のメチレンジクロリド
（80ml）溶液に添加した。70時間後、反応混合
物を過し、液を減圧下で蒸発乾燥した。ク
ロマトグラフにかけイソプロパノール／アセト
ンから晶出させると3α，17β−ジ−イソブチル
オキシ−2β−（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−
16β−（1″−メチル−1″−ピペリジノ）−5α−ア
ンドロスタンジブロミド3.8ｇを得た。 同様の方法で下記化合物を製造した。 3α，17β−ジ−イソブチルオキシ−2β−
（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−（1″−エ
チル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロスタン
ジブロミド； 3α，17β−ジ−イソブチルオキシ−2β−
（1′−メチル−1′−ピペリジノ）−16β−（1″−エ
チル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロスタン
ジブロミド。 実施例 2β，16β−ジ（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−
5α−アンドロスタン−3α，17β−ジオールジ−
イソブチレートジブロミド 実施例(b)と同様の方法を使用し、エチルブロ
ミドに代えてアリルブロミドを使用し2β，16β−
ジピペリジノ−5α−アンドロスタン−3α，17β−
ジオールをタイトル化合物に転換した。 実施例 (a) 3α−イソブチルオキシ−2β，16β−ジピペリ
ジノ−5α−アンドロスタン−17−オン メチレンジクロリド（750ml）中の3α−ヒド
ロキシ−2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンド
ロスタン−17−オン（150ｇ）の撹拌溶液にイ
ソブチルクロリド（55ml）を20分間に亘つて添
加し、反応温度は５℃（±５℃）に維持した。 16時間後、飽和重炭酸カリウム溶液（1000
ml）を添加し最終PH＞７を確保した。メチレン
ジクロリド層を別の重炭酸カリウムで洗浄し、
次に水洗してPH＝７とした。減圧下蒸発乾燥後
の乾燥抽出物は褐色ガムであり、これをエーテ
ルから晶出させて3α−イソブチルオキシ−2β，
16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタン−17
−オン（115ｇ）を得た。エーテルから再晶出
させるとイソブチルオキシ−17−ケトン
（103.2ｇ）が生成した。 (b) 実施例(b)と同様の方法で3α−イソブチル
オキシ−2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンド
ロスタン−17−オンを第四級化すると、対応す
るジ−エトブロミド、ジ−エトクロリド及びジ
−アリロヨージドが夫々得られた。 (c) 実施例と同様の方法で3α−イソブチルオ
キシ−2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロ
スタン−17−オンを第四級化すると、対応する
2β−（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−メチル−1″−ピペリジノ）−ジブロミド、
2β−（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−エチル−1″−ピペリジノ）−ジブロミド及
び2β−（1′−メチル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−エチル−1″−ピペリジノ）−ジブロミドが
夫々得られた。 実施例 (a) 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール−３−イソブチレート メチレンジクロリド（150ml）とメタノール
（150ml）との中の3α−イソブチルオキシ−2β，
16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタン−17
−オン（51.6ｇ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム（16ｇ）を添加し、反応混合物を更に
１時間撹拌した。水を添加し、生成物をエーテ
ルで抽出し、抽出物を十分に水洗して乾燥し
た。エーテル溶液を濃縮し2β，16β−ジピペリ
ジノ−5α−アンドロスタン−3α，17β−ジオー
ル−３−イソブチレート（21ｇ）を得た。これ
をエーテルから再晶出させた。 第四級化すると、ジ−エトブロミドと2β−
（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−（1″−メ
チル−1″−ピペリジノ）−ジ−ヨージドが夫々
得られた。 実施例 (a) 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレート
17−アセテート 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレート
（10ｇ）のメチレンジクロリド（35ml）溶液を
約20℃の無水酢酸（20ml）で１時間処理した。
水を添加し、メチレンジクロリド溶液を重炭酸
ナトリウム溶液及び水で洗浄して乾燥した。蒸
発乾燥しエーテル−メタノールから晶出させて
タイトル化合物（6.2ｇ）を得た。 無水酢酸に代えて無水プロピオン酸を使用す
ると、対応する３−イソブチレート 17−プロ
ピオネートが得られた。 (b) 実施例の記載と同様の方法で2β，16β−ジ
ピペリジノ−5α−アンドロスタン−3α，17β−
ジオール ３−イソブチレート 17−アセテー
トを第四級化して下記の化合物を得た。 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレート
17−アセテートジ−エトブロミド； 2β，16β−ジピペリジノ−5α−アンドロスタ
ン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレート
17−アセテートジ−アリロブロミド。 (c) 実施例の記載と同様の方法で2β，16β−ジ
ピペリジノ−5α−アンドロスタン−3α，17β−
ジオール ３−イソブチレート 17−アセテー
トと対応する17−プロピオネートとを第四級化
して下記の16−モノ−第四級化合物を得た。 Ｎ−メチル−Ｎ−（3α−イソブチルオキシ−
17β−アセトキシ−2β−ピペリジノ−5α−アン
ドロスタン−16β−イル）ピペリジニウムブロ
ミド； Ｎ−エチル−Ｎ−（3α−イソブチルオキシ−
17β−アセトキシ−2β−ピペリジノ−5α−アン
ドロスタン−16β−イル）ピペリジニウムブロ
ミド； Ｎ−アリル−Ｎ−（3α−イソブチルオキシ−
17β−アセトキシ−2β−ピペリジノ−5α−アン
ドロスタン−16β−イル）ピペリジニウムブロ
ミド； 及び対応する17β−プロピオネート。 更に下記の２，16−ビス−第四級化合物を得
た。 2β−（1′−メチル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−エチル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロ
スタン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレ
ート 17−アセテートジブロミド； 2β−（1′−メチル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−アリル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロ
スタン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレ
ート 17−アセテートジブロミド； 2β−（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−エチル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロ
スタン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレ
ート 17−アセテートジブロミド； 2β−（1′−アリル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−メチル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロ
スタン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレ
ート 17−プロピオネートジブロミド； 2β−（1′−エチル−1′−ピペリジノ）−16β−
（1″−メチル−1″−ピペリジノ）−5α−アンドロ
スタン−3α，17β−ジオール ３−イソブチレ
ート 17−プロピオネートジ−ヨージド。

【表】

【表】

【表】