JPH0259577A - チアゾロン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は強心剤として有用な新規なチアゾロン誘導体ま
たはその塩類に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする°問題点〕

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない鋭意検討した結
果、本発明に到達した。

〔問題を解決するための手段〕

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：Ｈ （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む！員環また
はｇ員環の複素環基を表わし、その環上にＣ＋％Ｃ，の
アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、ＣＩ〜Ｃ５の
アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコ
キシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキルアミノ基、Ｃ
２〜ｃ６のジアルキルアミノ基、０２〜Ｃ５のアシルア
ミノ基およびカルバモイル基よシ選ばれる少くとも７つ
の置換基を有してもよい。

またＲは水素原子あるいはＣ＋％Ｃ５のアルキ基が９位
のときは！位であシ、Ａ−ＮＨＧ基が！位のときは９位
である。） で示されるチアゾロン誘導体又はその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（Ｉ）におけるＡの具体例としては、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基′
、δ−トリアジニル基、ω−トリアジニル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等の７〜３個の窒素
原子を含む夕員環またはｇ員環の複素環基が挙げられ、
該環上に少くとも１つの置換基を有していてもよい。

該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝したアルキル
基；シアノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブ
トキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝し
たアルコキシカルボニル基：水酸基；メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５の直
鎖または分枝したアルコキシ基；アミノ基；メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミ
ノ基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝したアルキルアミ
ノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピ
ルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖または分枝したジアル
キルアミン基ニアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ
基、ブチリルアミノ基等のＣ２〜ｃ５の直鎖または分枝
したアシルアミノ基；およびカルバモイル基が挙げられ
る。

またＲの具体例としては水素原子およびメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等のＣ１〜Ｃ５の直鎖また
は分枝したアルキル基が挙げられる。

上記一般式（１）で示されるチアゾロン誘導体の具体例
としては以下のような化合物が挙げられる。

れ また上記化合物の薬剤的に許容さＺ得る塩類も本発明の
範囲に含まれる。上記塩類としては塩酸、リン酸等の鉱
酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げられる。

これらの化合物はいずれも強心剤として有用である。

次に本発明の化合物の製造法について説明する０ 本発明におけるチアゾロン誘導体は、例えば次の様な経
路で製造される。

（上記式中、ＡおよびＲは既に定義したとおシであシ、
Ｘは“ハロゲン原子を表わす。）すなわち、上記化合物
（Ｉｆ）と上記化合物（ＩＩＩ）をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはＮ
−メチルーコーピロリドン等の不活性溶媒中でｔｏ０〜
ａＯＯ℃においてｏ３〜１０時間加熱することによシ目
的とするチアゾロン誘導体（１）を合成できる。

なお、塩基としてトリエチルアミンおよび／、♂−ジア
ザビシロ（ｚ、ｔ、ｏ　）　−７−ウンデセン等の有機
塩基あるいは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム等の無
機塩基を添加してもよい。

また触媒として銅化合物を用いてもよい。

出発原料として使用する上記化合物（ＩＩ）は常法に従
い、例えば以下に示すような経路によシ合成される。

（り ／′ ｈ （■、　　　　　　　　　（ＩＩ） （上記式中、Ｒおよび置換位置については既に定義した
とおシであシ、Ｑはベンジルオキシカルボニル基および
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基で保護され
たアミノ基；あるいはニトロ基、シアン基およびアルコ
キシカルボニル基等のアミノ基に変換可能な置換基を表
わす。

またＸはハロゲン原子を表わし、Ｒ′はメチル基、エチ
ル基およびプロピル基等の低級アルキル基を表わす。） 本発明の化合物を強心剤として用いる場合は、経口、非
経口の適当な投与方法により投与することができる。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば廃剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明の化合物を強心薬として投与する量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間
隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、
有効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重／ｋｆ／日当り、０、／
−１０■／に９程度の投与量が選ばれるが、もちろんこ
れに制限されない。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

＝／”、／　　２θ０ｄに溶解後、塩基性アルミナのシ
ョートカ′ラム処理し、炉液にｎ−へブタン１００ｒｘ
ｌを加え、テトラヒドロフランとメタノチオカルバミン
酸〇−エチルエステルコ、夕０ｔをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０−に溶解シ、ついで、グーニトロフェナ
シルプロマイドグ、♂？グを加えた後、ｇｏ℃油浴上で
２．５時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水２００　ａ
ｔに注ぎＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、析出
した固体をＦ取した。

塩化第１スズ、・コ水和物／ｒｔの濃塩酸、２５ａｔ溶
液に上で戸数した固体を乾燥することなく加え、１１０
℃油浴上で２時間加熱攪拌した。

反応終了後、反応混合物を氷冷し析出した結晶を戸数し
、冷濃塩酸で洗浄した。

結晶を温水２夕ＯｒｔｔｌとエタノールｊＯｔｔｔｌの
混合溶媒に溶解し、氷冷しながらＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。析出した結晶を戸数し、水洗後テ
トラヒドロンラン：メタノール率乙？チ）を得た。

参考例−２，４−−（４ｔ−アミノフェニル）−Ｘ−メ
チル−２（、？）（）−チアゾロン 参考例１と同様な処理によｐ／−クロロ−７−（４ｔ−
二トロフェニル）アセトン　３．９６１トチオカルハミ
ン酸〇−エチルエステル八７２から上記目的カム２７ｆ
（収率＠４％）を得た。

実施例１，４ｔ−（グー（４ｔ−ピリジルアミン）フェ
ニル）−−２（ｊＨ）−チアゾロングー（４ｔ−アミノ
フェニル）−２（ｊＨ）−チアゾロン０．９ｇ１をＮ−
メチルーコーピロリドン３ｒｄに溶解し、９０℃油浴上
で加熱攪拌下、トリエチルアミン０．３ｊｒｔｔｌとグ
ークロルピリジン、・塩酸塩０．７ｊｆとを順次添加し
た。９０℃で２時間攪拌を続けた後、反応混合物を冷却
し、アセトンＩＯ，ｌを加え析出した固体を戸数した。

その固体を温水Ｊ　ｊ　ＯｍＡ！に溶解し、氷冷しなが
ら／Ｎ−水酸化ナトリウムで中和した。析出した固体を
戸数し、シリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロ
ホルム／メタノール／酢酸＝！０／／１０，１→３／／
１０．１　）　シ、目的物を含む分画を集め濃縮した。

残渣を３Ｎ−塩酸２　ｒｔｔｌを含む温水１００ｍ１Ｋ
溶解し、ｎ−ブタノールで共沸脱水しなから３θｄまで
濃縮した。ついで物性の白色固体である上記目的物の塩
酸塩を得たＯ 収量：θ、に２１（収率グｌチ）、融点：　＞ｓｏｏ℃
ＩＲ：　／ごｊｒｃｍ−’ 実施例コ、ター（ｇ−（４ｔ−ビリジルナミノ）フェニ
ル〕′−グーメチル−２（３Ｈ）−チア実施例／と同様
な処理によりｓ’−Ｃ”−アミノフェニル）−グーメチ
ル−，２（ｊＨ）−チアゾロンθ、ご２１とグークロル
ピリジン・塩酸塩０．４ｔり２から、下記物性の白色固
体である上記目的物の塩酸塩を得た。

収量：０．７４ｔｒ（収率２７％）、融点：〉３θθ℃
ＩＲ：　＃ダＯ画　、／４ＩＯロー１ 試験例 本発明の化合物の強心剤としての有用性を、モルモット
摘出右心房の収縮力の有意な増強を引き起すことにより
実証した。

以下にモルモット摘出右心房を用いた試験方法とその結
果を記載する。

Ｏ試験方法 体重−〇〇〜３θ０ｆの雄性モルモットの後頭部を殴打
し、ただちに右心房を摘出した。

右心房室口の部分を、３ｊ℃に保温したクレプス−ヘン
スライド液３０ｍｅを満した臓器浴の底部に固定した。

臓器浴中のクレプス−ヘンスライド液にはワタチの０２
とｊ％のＣＯ２とからなる混合ガスを通気した。右心房
の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデー−サ
ーにつなぎ、等尺性張力を測定した。標本にはθ、！１
の静止張力をかけた。標本作製表１ 反応を記録した。

・試験結果 モルモット右心房の収縮力の増加率を下記表１に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む５員環また
   は６員環の複素環基を表わし、その環上にＣ＿１〜Ｃ＿
   ５のアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿５のアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿５のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアル
   キルアミノ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルアミノ基、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿５のアシルアミノ基およびカルバモイル基
   より選ばれる少くとも１つの置換基を有してもよい。 またＲは水素原子あるいはＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基
   を表わし、その置換位置は、 ▲数式、化学式、表等があります▼基が４位のときは５
   位であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼基が５位のときは４
   位である。） で示されるチアゾロン誘導体又はその塩類。