JPH0217122A - 皮膚疾患の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 」１上Ｌ」−用」ＵＬ 本発明は治療用組成物及び所定の皮膚疾患の処置又は予
防におけるその使用、より特定的には特定の皮膚疾患の
処置又は予防のための治療用組成物の調製における特定
のピログルタミン酸エステル類の使用に係る。

本発明の治療用組成物は特に魚鱗麿皮膚疾患、角質増殖
症のような皮膚疾患を処置するために、人体の皮膚に局
所塗布するように意図される。

Ｉの１　　び゛ 従来、魚ａｍ皮膚疾患、角質増殖症のような皮膚疾患は
、有機又は無ｔｉ酸、ステロイド、抗菌剤、抗生物質及
び抗炎症性物質のような広範な有効成分の１種以上を含
有する軟膏、クリ゛−ム、ローション又は粉末を皮膚の
患部領域に局所塗布することによって処理されていた。

通常、症状の寛解は緩慢であり、不十分なことが多い。

疾患によっては、しばしば重大な禁忌？有するために医
師の処方なしには自由に使用できないステロイドのよう
ｔ（Ｕ−剤を使用しなければ皮膚状悪の完全な寛解及び
治癒は得られない。

また、仇贅のような局在化症状の処置に腐食性薬剤を局
所塗布すると、痛み又は不快感を伴うことが多いので、
これらの使用も制限されている。

所定の皮膚疾患は皮膚の表皮酸性層即ち膜の酸性度が不
十分であることに起因することが臨床文献中に示唆され
ており、魚鱗癲を含む所定の皮膚症状は思考の酸性膜の
ｐＫを下げることにより有効な処置結果が得られる旨の
報告もあった。処置方法としては、３％の緩衝酪酸含有
クリームを局所塗布する方法がとられた。

特定のピログルタミン酸二〆テルを薬剤の経皮吸収を促
進するための補助剤として使用することは特開昭６０−
２１４７４４号公報（日東電気工業（株））に記載され
ている。しかしなから、エステルそれ自体の治療効果は
示唆されていない。

２−ピロリドン−５−カルボン酸（ＰＣ＾）と直線鎖高
級脂肪酸から選択された脂肪酸とをエステル化して得ら
れる１種以上の組成物を含有する化粧品は特開昭５７−
１８５２０９号公報（日清製油（株））に記載されてい
る。該組成物は化粧品用の新規な油性物質として記載さ
れている。これらの物質が皮膚疾患の処置に油動を有す
ることについては何ら示唆されていない。

さて、特定のピログルタミン酸エステルから選択された
安全で有効な治療剤を局所塗布することにより所定の皮
膚疾患を有効に処置することができ、その症状を少なく
とも緩和できることが知見された。これらのエステルは
所定の薬剤の局所塗布に基因するような禁忌がない。

エスールの　　モード ピログルタミン酸（２−ピロリドン−５−カルボン酸と
しでも知られる）は外部の湿度が低くても皮膚の角質層
を高い含水率に維持できる「天然保湿因子（ｎａｔｕｒ
ａｌ　ｍｏｉｓｔｕｒｉｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）」の
主要成分である。ピログルタミン酸を皮膚に局所塗布す
ると一時的な保湿効果は得られるが、簡単に洗い落とさ
れるので長期的な皮膚効果は得られない。

本発明のピログルタミン酸エステル類は角貰層酵素の基
質である。これらのエステル類は角質層に容易に浸透し
、ピログルタミン酸合成の正常部位、即ち角質層の細胞
の内側でこれらの酵素の基質となることが知見された。

角質層で天然に産生されるピログルタミン酸の量は、角
質層細胞の増殖中に蓄積される予め形成されたタンパク
質前駆物質の量により厳密に制限される（夏Ｒ５ｃｏｔ
ｔ、　ＣＲＩｌａｒｄｉｎｇ　＆　Ｊ　Ｇ　Ｂａｒｒｅ
ｔｔ［１９８２］　”旧５ｔｉｄｉｎｅ−ｒｉｃｈ　ｐ
ｒｏｔｅｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅｋｅｒａｔｏｈｙａｌｉｎ
　ｇｒａｎｕ！ｅｓ：　５ｏｕｒｃｅ　ｏｒ　ｆｒｅｅ
　ａｓｉｎ。

ａｃｉｄｓ、　ｕｒｏｅａｎｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　
ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　　ａｃ
ｉｄ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　５ｔｒａｔｕｓ　　ｃｏｒ
ｎｅｕｍ　　。

Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ−＾ｃＬａ　７１９
．１１０参照）、従って、本発明のエステル類で皮膚を
処置すると、皮膚は固有の合成機構を使用して、他の方
法でグ得られるよりも高いレベルのピログルタミン酸を
産生させることができる。

ピログルタミン酸はこうして角質層の細胞の内側で産生
されるので、洗浄しても極めて除去されに＜＜、連続し
て２時間水洗後もかなりの量が残存する。これは、多く
の皮膚疾患の徴候である乾燥肌の処置に特に重要である
。

従って、本発明のピログルタミン酸エステル類を古存す
る組成物は皮膚のピログルタミン酸含有量を増加し、皮
膚の乾燥度を緩和し、皮膚の滑らかさを助長し、一般に
皮膚疾患、特に皮膚の乾燥及び薄片化により特徴付けら
れるような皮膚疾患を寛解させ得ることが知見された。

更に、本発明者らの知見によると、ピログルタミン酸エ
ステルは遊離酸よりも容易に角質層に浸透し、浸透した
エステルは上述のように酵素によって分解して角質層内
でピログルタミン酸を生成し、こうして皮膚のこの領域
に天然に産生されるピログルタミン酸の量を増加させる
。この見解を立証する証拠は本明４１１１書中に追って
記載する。

また５本発明のピログルタミン酸エステル類自体〆所定
の特定皮膚疾患の寛解に直接的な効果３有することも明
らかである。

几ＪＩＬｔ１− 従って、本発明は次の皮膚疾患、即ち、魚鱗癲様皮膚疾
患、特に 尋常性急ｉ痕、 伴性魚鱗癲、 薄板状魚鱗癬 表皮剥離性魚鱗癬、 コンラジ症候群、 局所角質増殖症、特に 毛孔性角化症、 点状角化症、 老人性角化症、 線状角化症、 頭部脂漏性皮膚炎、 餅肌形成疾患、特に 先天性手掌足底角化症、 １眼、 掌弛角皮症、 乾官、 湿疹、 乾燥症 疵贅、特に 角質症贅 ヘルペス、 角化性細胞■、 イボ状母斑、 足部０痕及び他の皮膚真菌症、 ばら色批隷疹及び白色砒糠疹、 扁平苔霜及び慢性単純性苔癬、 頭皮の乾燥薄片化を伴う蜜痕性脱毛症、ダリエ病、 そう痒症、 脂漏性皮膚炎、 浮腫、 座漬、 疹廁、 脱毛症 笠の処置のための治療用組成物の調製における、ピログ
ルタミン酸エステル類及びそれらの混合物から運択され
た治療剤の使用に係り、ピログルタミン酸エステル類は
構造： Ｈυ （式中、Ｒは１〜３０個の炭素原子を有する直線鎖又は
枝分かれ鎖の飽和又は不飽和アルキル基、又はであり、
ここでＲ″及びＲ″は同−又は異なり、夫々Ｈ又は基： ［（ＣＨ，）、、、（ＣＨ２０Ｈ）ｖ、（Ｃ１１２）、
、（ＣＩｌＣＨ３）、、（ＣＩＩＯＨ）、、（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）、］−（２）で表され、ここでＵは０又は１であり
、Ｖは０又は１であり、−は０、又は１から２１の整数
であり、ＸはＯｌ又は１から４の整数であり、ｙは０、
又は１から２の整数であり、２は０、又は１から４の整
数であり、ｕ＋ｖ＋　ｗ　＋　ｘ　＋　ｌ　＋　２は１
から２２の整数であり、基（２）のサブ基は任意の配列
であるが、但しサブ基（ＣＨ＝ＣＩＩ）が存在するとき
、該基（２）の炭素原子の合計数は１０から２２である
）を有する。

本発明はまた、本明細書中に規定するような皮膚疾患の
処置のための治療用組成物を提供するものであり、該組
成物は局所塗布用として治療上許容可能なビヒクル中に
、本明細書中に規定するようなどログルタミン酸エステ
ル頚及びそれらの混合物から選択された治療剤を治療上
有効量含有する。

本発明は更に、本明細書中に規定するような皮膚疾患の
処置方法を提供するものであり、該方法は、局所塗布用
として治療上許容可能なビヒクル中に、本明１！１１中
に規定するようなどログルタミン酸エステル類及びそれ
らの混合物から選択された治療剤を有効成分として含有
する組成物の有効量を身体の該当領域に局所塗布するこ
とから成る。

本発明は更に、本明細書に規定するような皮膚疾患の処
置又は予防における、本明細書中に規定するようなピロ
グルタミン酸のエステル類及びそれらの混合物から選択
された治療剤を有効成分として含有する治療用組成物の
使用にも係る。

児朋！ｌ訃示− 従って本発明の目的は、本明細書中に規定するような皮
膚疾患の１種以上の罹病患者の皮膚に局所塗布すると、
該疾患の症状を緩和及び／又は寛解させる１種以上のピ
ログルタミン酸エステル類を治療剤として含有する治療
用組成物を提供することである。

ピログル　ミン　　エスール 本発明の治療用組成物の調製に使用される治療剤として
、構造（１）中のＲがＣ，−Ｃ，。直線頒又は枝分かれ
鎖アルキル基である好適なピログルタミン酸エステル類
の例は、ピログルタミン酸メチルエステル、ピログルタ
ミン酸エチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−プロピル
エステル、ピログルタミン酸ｎ−ブチルエステル、ピロ
グルタミン酸ｎ−ヘキシルエステル、ピログルタミン酸
ｎ−へブチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−オクチル
エステル、ピログルタミン酸ｎ−ノニルエステル、ゼロ
グルタミン酸ｎ−デシルエステル、ピログルタミン酸ｎ
−ウンデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ドデシル
エステル、ピログルタミン酸ｎ−トリデシルエステル、
ピログルタミン酸ｎ−テトラデシルエステル、ピログル
タミン酸ｎ−ヘキサデシルエステル、ピログルタミン酸
ｎ−オクタデシルエステル、ピログルタミン１ｌｎ−エ
イコシルエステル、ピログルタミン酸イソプロピルエス
テル、ピログルタミン酸２−メチルヘキシルエステル、
ピログルタミン酸２−エチルヘキシルエステル、ピログ
ルタミンｉ！１３．７−ジメチルオクチルエステル、ピ
ログルタミンＭ２−ヘキシルデシルエステル、ピログル
タミン酸２−オクチルドデシルエステル、ピログルタミ
ン１１２，４，４．−１−ジメチル−１−ペンタンエス
テル、ピログルタミン酸メチルオクチルエステルである
。

この群の特に好適なエステル類は、構造（１）中のＲが
Ｃ，−Ｃ，アルキル（直線顕又は枝分がれ鎧）、特にＣ
，−Ｃ，アルキル（直線鎖又は枝分がれＭ）であるよう
なエステル基である。

基（２）の例には、例えばメチル、エチル、ブロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−バレリル、イ
ンバレリル、ｎ−カブロインレ、ｎ−ヘプチル、ローカ
プリリル、ｎ−カプリル、ラウリル、ミリスチル、パル
ミチル、ステアリル、アラキシル、及びベヘニルのよう
な１〜２２個の炭素原子を有する直線鎖又は枝分かれ鎖
の飽和又は不飽和脂肪族基、並びに例えばリルイル、リ
ルニル、γリルニル、アラキトニル、及びコルンビニル
のようなＣ１゜−１２アルケニル基が包含される。

更に、基（２）の例には、ヒドロキシメチル、２ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−〇−プロピル、３−ヒド
ロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、
３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブ
チル、５−ヒドロキシ−ｎ−バレリル、６−ヒトロキシ
ーローカブロイル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピ
ル、２゜３−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル、１２−ヒドロ
キシステアリルのような、１〜２２個の炭素原子を有す
るヒドロキシアルキル基も含まれる。

を含むピログルタミン酸エステル類の具体例を挙げると
、２−［ピログルタモイルオキシ］−プロピオン酸、２
−［ピログルタモイルオキシ］−酢酸メチルエステル、
２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン酸エ
チルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
酪酸エチルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］
−イソ酪酸エチルエステル、２−［ピログルタモイルオ
キシ］−ｎ−吉草酸エチルエステル、２−［ピログルタ
モイルオキシ］−ｎ−カプロン酸エチルエステル、２−
〔ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ヘプチル酸エチルエ
ステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カスリ
ル酸エチルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］
−ｎ−ペラルゴン酸エチルエステル、２−［ピログルタ
モイルオキシド３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル、２
−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン酸イソ
プロピルエステル、２−基： ［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カプリル酸イソプロ
ピルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
ブロビオン酸ロープロピルエステル、２−［ピログルタ
モイルオキシ］−ｎ−カプリル′ｆＩｉｎ−プロピルエ
ステル、２−［ピログルタモイルオキシドｎ−プロピオ
ン酸ステアリルエステル、２−［ピログルタモイルオキ
シ］−ｎ−プロピオン酸１２−ヒドロキシステアリル、
エステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ステ
アリン酸ステアリルエステル、２−［ピログルタモイル
オキシ］−ｎ−１０ピオン酸パルミチルエステル、２−
［ピログルタモイルオキシ３−、−プロピオン酸リノレ
イルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−■−
カプリル酸リノレイルエステル、２−［ピログルタモイ
ルオキシ］−ｎ−カプリル酸ラウリルエステル、２−〔
ピログルタモイルオキシ〕−〇−カプリル酸ステアリル
エステル、モノ（２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
−プロピオン酸）グリセリルエステル、モノ（２［ピロ
グルタモイルオキシ］〜ローカプリル酸）グリセリルエ
ステル、ジ（２−［ピログルタモイルオキシ］−〇−プ
ロピオン酸）グリセリルエステルがある。

ピログルタミン酸エステルの具体例を列挙したが、全エ
ステルを網羅したわけではなく、これらのエステル預の
一般搭造により表される他の多くの例も包含すると理解
されるべきである。

本発明に従って治療上有効量として使用されるピログル
タミン酸エステル類及びそれらの混合物の使用量は、通
常は治療用組成物の０．０１〜２０重量％、好ましくは
０．１〜１０重量％、最適には０．２〜２重量％である
。

ｔビヒクル 本発明の治療用組成物は通常は更に、当業界で従来使用
されているような化粧品として許容可能な成分から形成
されるローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、固体
スティック又はエアゾール濃縮液の形態である治療上許
容可能なビヒクルを含有する。

本発明に従って使用される治療上許容可能なビヒクルの
使用Ｉは通常、ピログルタミン酸エステル類又はそれら
の混合物、及び任意成分を考慮した後の治療用組成物の
残余を形成する。従って、治療上許容可能なビヒクルは
通常、治療用組成物の５０〜９９．８９重置火、好まし
くは７０〜９９．４重１％を形成する。

玉息滅−分一 本発明の治療用組成物は更に、場合によっては治療上許
容可能なビヒクルを提供するのに従来使用されている成
分に加えて別の成分を含有し得る。

即ち、治療用組成物は場合によっては、ローション、ク
リーム、軟膏、ゲル、粉末、固体スティック及びエアゾ
ール濃縮液の調製に従来使用されている成分以外に、化
粧品又は医薬品に従来使用されている量の香料、着色剤
、保存剤、酸化防止剤、エモリエント又はエアゾール推
進剤、及び活性増進剤を含有し得る。

７．　　　　　の・　１ 本発明の治療用組成物は、溶液、ローション、ゲル、ク
リーム、軟膏、固体スティック、エアゾールもしくは粉
末、又は人体の皮膚に局所投与するのに適した他の任意
の形態に調製され得る。

治療用組成物がローションもしくはエアゾールのような
液体、又はゲル、クリームもしくは軟膏のような半液体
である場合、ピログルタミン酸エステル又はそれらの混
合物の有効量を水又はエタノール又は他の水性もしくは
非水性の治療上許容可能なビヒクルに溶解し、この溶液
を所望に応じて従来方法で例えば油もしくはシリコーン
油と水を含有する適当なりリームもしくは軟膏ベース、
又はステアリン酸ナトリウムのようなゲル化剤を含有す
るスティックベース、又は通常液化可能な気体推進剤と
混合し、治療用組成物を調製することが通常必要である
。

治療用組成物が粉末である場合、ピログルタミン酸エス
テル又はそれらの混合物をタルク、澱粉、カオリン、フ
ラー土又は他の適当な粉末ベースと混合して粉末形態の
治療用組成物を得ることが通常必要である。

必要に応じて本発明の治療用組成物に他の治療上許容可
能なキャリア、希釈剤又はエモリエン）・３配合し、本
明細書中に規定するような皮膚疾患の処置又は予防に適
当な濃度又は用量で皮膚の患部領域に均一に分配し易く
することもできる。

皮膚疾患の処置を更に改良し得る他の治療上有効物質を
本発明の治療用組成物に配合することも可能である。

ばΔ１１ 治療用組成物が水を含有しているとき、水相は２〜９、
好ましくは３〜７、理想的には４〜６のｐｉｔを有する
べきである。

ｐＨ値が２未満の治療用組成物でも本明細書中に規定す
るような皮膚疾患の処置に有効であるが、このような組
成物を局所塗布すると、特に皮膚に傷やその他の損傷が
ある場合、刺痛があったり、ひりひりしたり、刺激を生
じることがある。ｐ１］が９を越えるとエステルが不安
定になるので、ｐＨ値が９を越えるような治療用組成物
は皮膚疾患の処置効力が低い。ピログルタミン酸エステ
ルの安定性を最大にするために好適ｐＨ値を３〜７に設
定することを立証する証拠は本明細書中に追って示す。

組成物のｐｉｔを所望の値に設定するためには、治療上
許容可能な適当なｐＨ調節剤であればどのようなものを
使用してもよい、ｐ１１調節剤の例にはアルカノールア
ミン類、特にトリエタノールアミン及び乳Ｍ／乳酸トリ
エタノールアミンのような緩衝剤がある。

処１し１怯− 本発明は更に、ヒト及び他の哺乳動物の皮膚疾患、即ち
、 魚鱗両様皮膚疾患、特に 尋常性魚鱗癬、 伸性魚鱗癬、 薄板状魚鱗癬 表皮剥離性魚鱗麿、 コンラジ症候群、 局所角質増殖症、特に 毛孔性角化症、 点状角化症、 老人性角化症、 線状角化症、 頭部脂漏性皮膚炎、 餅肌形成疾患、特に 先天性手掌足底角化症、 １眼、 掌旭角皮症、 屹爾、 湿疹、 乾燥症 疣贅、特に 角質洸贅 ヘルペス、 角化？！細胞腫、 イボ状母斑、 足部０麿及び他の皮膚真菌症、 ばら色枇糠疹及び白色ｆｆ１ｌｌｔ疹、扁平苔癬及び慢
性単純性苔癬、 頭皮の乾燥薄片化を伴う廠痕性脱毛症、ダリエ病、 そう痒症、 脂漏性皮膚炎、 浮腫、 浸漬、 ｍｆＭ、 脱毛症 等の処置方法を提供するものであり、該方法は、治療上
許容可能なビヒクルと共に、本明細書中に規定するよう
などログルタミン酸エステル類又はそれらの混合物から
選択された治療剤を０．０１〜２０重量％含有する組成
物の有効量を身体の該当領域に塗布することから成る。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験室試験では、ピログルタミン酸
残基に３日で標識したピログルタミン酸エステルを、ガ
ラス皿に収容した新生児ラットの皮膚に１重量％エタノ
ール溶液として塗布し、皮膚の真皮側を）ＩＩＩ塩溶液
に浸漬させ、表皮表面は正常大気条件に露呈させた。２
４時間後、皮膚のサンプルを取り出し、室温で水を数回
交換しなから連続的撹拌下に洗った。

「凍結スクレーピング（ｆｒｅｅｚｅ　ｓｃｒａｐｉｎ
ｇ）」によりこれらの皮膚片から毛胞間の表皮を除去し
、毛胞にトラップされた毛胞組織又は物質によりサンプ
ルが汚染されないようにした０次に表皮をメタノール中
に抽出し、カラムクロマトグラフィにより可溶性抽出物
を分析した。２時間の連続水洗に耐える形態として表皮
中に存在する三重水素化したピログルタミン酸の量を測
定した。こうして皮膚により放出及び保持される三重水
素化したピログルタミン酸の量を下記第１表に示す。

策上人 エステル　　　　　　　　　　　　　　ピログル久ミン
酸放出量ｎｍｏｌ　ａｍ２） ピログルタミン酸メチルエステル　　　　　　　１７±
５ピログルタミン酸エチルエステル　　　　　　　１８
±５ピログルタミン％ｎ−プロピルエステル　　　　　
２１±８ピログルタミン酸ｎ−ブチルエステル　　　　
　　１７±８ピログルタミンローへキシルエステル　　
　　　　３２±１０ピログルタミンｎ−オクチルエステ
ル　　　　　　３６±７上記結果は、これらのピログル
タミン酸エステルの各々を局所塗布すると、水洗に耐え
る実質的量のピログルタミン酸が角質層に放出されるこ
とを示している。この点ではピログルタミン酸ｎ−オク
チルエステルで最良の結果が得られることに着目された
い。

拠− ピログルタミン酸を人体の皮膚に局所塗布しても、角質
層に浸透するのは極めて僅かな量であり、皮膚のこの領
域に天然に存在するピログルタミン酸の量をほとんど増
加させない、しかしなから、所定のピログルタミン酸エ
ステルは皮膚に浸透して角質層に達し、この角質層で天
然に存在するエステラーゼがエステルを分解して遊離ピ
ログルタミン酸を生成し、皮膚中に天然に存在するピロ
グルタミン酸の量を増加させ、その結果、皮膚効果を改
良する。

ピログルタミン酸エステルが放出され、その後の加水分
解により角質層中に遊離ピログルタミン酸が生成される
ことは、ピログルタミン酸の三重水素化エステル及びラ
ジオトレーサ技術を使用して確認した。

即ち、ピログルタミン酸の［’Ｈ］エステルを夫々１％
Ｉｌｌ／Ｖずつ水性エタノール又はＯ／Ｈエマルジョン
ベースに溶解させた０次にこれらの溶液をボランティア
の腕に塗布し、１８時間放置し、石鹸及び水で洗い、セ
ロテープで剥離することにより角質層を除去した。＾Ｇ
ＩＸ８樹脂を担体とするクロマトグラフィにより［’Ｈ
］ピログルタミン酸を未変化のエステルから分離し、皮
膚への放出量を角買層タンパク質１ｇ当たりのｎｅｏ　
Ｉとして表した。

結果を第２表に要約する。

亀λ人 エタノールベース　　クリームベース エチル　　　　　　　　　　　８５ ブチル　　　　　　　　　　　６２ ヘキシル　　　　　　　　　　　５２ オクチル　　　　　　　　　　　４１ ドデシル　　　　　　　　　　　４１ この実験で対応するエステルの代わりに［３Ｈ］ピログ
ルタミン酸を局所塗布すると、三重水素化したｙｌ離酸
は僅かな量しか角質層から回収されな力）つた。

上記結果（第２表）から明らかなように、ピログルタミ
ン酸はそのエステルの局所塗布後に角質層に有効に放出
されるが、遊離酸として塗布するならばピログルタミン
酸はほとんど角質層に到達しない、これらの結果は更に
、水性クリームベースよりも無水エタノール組成物のほ
うが好適であることも示している。更に、エステルのア
ルキル鎖が短ければ短いほど皮膚の該当領域に見いださ
れるピログルタミン酸の生成量が高く、従って、角質層
へのエステルの放出は有効である。

上述のように、使用前の貯蔵中におけるピログルタミン
酸エステルの安定性は、中性又はアルカリ性のｐｉｔを
有する組成物よりも酸性のｐＨを有する組成物のほうが
優れている。エステルが加水分解して遊離ピログルタミ
ン酸を早期放出する現象は、ｐＨが低い場合よりも高い
場合のほうが迅速に生じ得ることは明らかである。従っ
て、最大の皮膚効果を有する組成物は未変化のピログル
タミン酸エステルを含有し且つ遊離ピログルタミン酸が
最少であり、く７のｐＨ値を有する組成物であるが、持
に数箇月又は１箇年までの長期貯蔵力命が必須でない場
合は、９までのｐＨ値が許容可能である。

ピログルタミン酸エステルの安定性に及ぼすｐＨの効果
を実証するために、選択されたｐＨ値で選択されたエス
テルの半寿命を次のように測定した。

ｉ）選択されたピログルタミン酸エステルを選択された
ｐＨ値の水性緩衝液に溶解させ、エステルの０．１％−
／Ｖ温溶液調製した。

１ｉ）一定の時間間隔で高性能液体クロマトグラフィに
より無傷のく加水分解を受けていない）エステルを分析
した。

ｉｉｉ　）時間に対して無傷の状態を保っているエステ
ルの量の対数をプロットした処、直線応答を得た。

ｉｖ　）このプロットに基づき、必要に応じて外挿法に
より、ピログルタミン酸エステルの半分を加水分解する
（エステルの半分は無傷の゛状態を保っている）のに必
要な時間を決定することができる。

この方法を使用して、選択したピログルタミン酸エステ
ルの半寿命を決定した処、次のような結果が得られた。

２−［ピログルタモイルオキシ］−〇−プロピオン酸エ
チル　　　　　　　　　　　　　　９ピログルタミン酸
エチルエステル　　　　　　　　５８ピログルタミン＃
！ｉｎ−ブチルエステル　　　　　　８０ピログルタミ
ン酸１１−ヘキシルエステル　　　　　　９６ビログル
タミンＩｎ−オクチルエステル　　　　　９６木１００
ｄのリン酸！！ｆＦＩ液中で３０℃で実施したアッセイ
。

１．７００ １１．０００ １５．０００ １８．０００ 安定性の改良にはｐＨ値値をく７に選択するほうが好適
であることを実証するために、同様に、中性付近のｐＨ
値でピログルタミン酸エチルエステルの半寿命を決定し
た。

可Ａｊ短 ６．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２７
．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４７
．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７．８　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１上記第３表及
び第４表の結果から明らかなように、ピログルタミン酸
エステルの安定性はｐＨ値の増加と共に迅速に低下する
。理想的には、本発明の組成物は少なくとも１箇年の貯
蔵安定性を有するべきであり、従って、適当なｐｉ（値
を選択して選択されたピログルタミン酸エステルが少な
くとも１箇年の半寿命を有するようにしなければならな
い。

犬ｍ 以下の臨床試験は本発明の治療用組成物による皮膚疾患
の処置を説明するしのである。

及Ｕ 本実施例は尋常性魚鱗癬の処置に関する。

主として腕に疾患があり、場合によってはアトピー性湿
疹も併発している２０人の尋常性魚鱗霜患者を、２重量
％のどログルタミン酸エチルエステルを含有するクリー
ムで処置した。

本発明の医薬組成物の効能を立証するために、臨床試験
は、適当なブラシーボ及び魚ｗＪ痕、角質増殖症等の慢
性皮膚疾患用として特に処方されている１０重量％の尿
素を含有する市販品との比較試験とした。この市販品を
「対照」と呼称し、２重量％のどログルタミン酸エチル
エステル（ｐ）１３．８）を含有するクリームを「試験
」医薬組成物と呼称した。

「ブラシーボ」クリームは「試験」クリームと同一の医
薬組成物であるが、ピログルタミン酸エチルエステルを
含有しないものとした。

臨床試験は皮膚■４医により二重盲験法にて実施し、各
患者の腕の皮膚疾患患部領域に試験又は対叩クリ−１、
を１日に２回塗布した。

臨床試験は合計４週間続け、その後に皮膚科医により結
果を判定させた。試験クリームはブラシーボクリームに
比較して各、Φ昔の皮膚の状態を改良することが認めら
れた。更に、「試験」クリームは対照クリームよりも１
ヒ粧品として許容性が高く、従って被験者の苦情が少な
かった。

これらのデータは、２重量％のピログルタミン酸エステ
ル分含有する本発明の治療用組成物は所期の効果を示し
、更に、尋常性魚鱗廁の処置用として処方されている１
０重ｊｔ　Ｏ／の尿素を含有する広く使用されている市
販品よりも患者に好まれることを明示している。

幻ＩＪＬＬ 本実施例は浸漬の処置に関する。

４０人の中程度の重度の浸漬患者を、５重量％のピログ
ルタミン酸エチルエステルを含有するクリームで処置し
た。

本発明の医薬組成物のｍ著な効力を立証するために、臨
床試験はこの組成物を適当なプラシーボ（ピログルタミ
ン酸エチルエステルを含まない）及び浸漬の処置用とし
て特に処方されている他の市販品との比較試験とした。

臨床試験は皮膚科医により二重盲験法にて実施した。各
患者の患部領域に指定した試験物質を１日に２回の割合
で３箇月間塗布した。

処置期間の終了後、５重量％のピログルタミン酸エチル
エステルクリームで処置した領域は、ブラシーボで処置
した領域に比較して座ｔぎの重度が臨床的に著しく低下
した。更に、ピログルタミン酸エチルエステルで処置し
た思考は強い副作用が少なく、他の市販品で処置した場
合に比較して苦情も少なかった。

実」１阻」− 本実施例は乾燥症に処置に関する。

中程度の重度の乾燥症患者３０人を、２重量％のどログ
ルタミン酸エチルエステルを含有するクリーノ、て処置
した。

本発明の医薬組成物のｍ著な効力を立証するために、臨
床試験はピログルタミン酸エチルエステルを含有しない
「プラシーボ」との比較試験とした。

臨床試験は皮膚科医により二重盲験法にて実施した。各
患者の患部領域に指定した試験物質を１日に２回の割合
で１箇月間塗布した。

処置期間の終了後、２％のどログルタミン酸エチルエス
テルクリームで処置した領域はブラシーボで処置した領
域に比較して乾燥症の重度が臨床的に著しく低下した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）魚鱗癬様皮膚疾患、特に 尋常性魚鱗癬、 伴性魚鱗癬、 薄板状魚鱗癬 表皮剥離性魚鱗癬、 コンラジ症候群、 局所角質増殖症、特に 毛孔性角化症、 点状角化症、 老人性角化症、 線状角化症、 頭部脂漏性皮膚炎、 胼胝形成疾患、特に 先天性手掌足底角化症、 鶏眼、 掌蹠角皮症、 乾癬、 湿疹、 乾燥症 疣贅、特に 角質疣贅 ヘルペス、 角化棘細胞腫、 イボ状母斑、 足部白癬及び他の皮膚真菌症、 ばら色粃糠疹及び白色粃糠疹、 扁平苔癬及び慢性単純性苔癬、 頭皮の乾燥薄片化を伴う瘢痕性脱毛症、 ダリエ病、 そう痒症、 脂漏性皮膚炎、 浮腫、 ■瘡、 疥癬、 脱毛症 等の皮膚疾患の処置のための治療用組成物の調製におけ
   る、ピログルタミン酸エステル類及びそれらの混合物か
   ら選択された治療剤の使用であって、ピログルタミン酸
   エステル類が構造： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは１〜３０個の炭素原子を有する直線鎖又は
   枝分かれ鎖の飽和又は不飽和アルキル基、又は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ′及びＲ″は同一又は異なり、夫々Ｈ
   又は基： ［（ＣＨ＿３）＿ｕ、（ＣＨ＿２ＯＨ）＿ｖ、（ＣＨ＿
   ２）＿ｗ、（ＣＨＣＨ＿３）＿ｘ、（ＣＨＯＨ）＿ｙ、
   （ＣＨ＝ＣＨ）＿ｚ］−（２）で表され、ここでｕは０
   又は１であり、ｖは０又は１であり、ｗは０、又は１か
   ら２１の整数であり、ｘは０、又は１から４の整数であ
   り、ｙは０、又は１から２の整数であり、ｚは０、又は
   １から４の整数であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは１か
   ら２２の整数であり、基（２）のサブ基は任意の配列で
   あるが、但しサブ基（ＣＨ＝ＣＨ）が存在するとき、該
   基（２）の炭素原子の合計数は１０から２２である）を
   有することを特徴とする前記使用。 （２）エステルがピログルタミン酸メチルエステル、ピ
   ログルタミン酸エチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−
   プロピルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ブチルエステ
   ル、ピログルタミン酸ｎ−ヘキシルエステル、ピログル
   タミン酸ｎ−ヘプチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−
   オクチルエステル、ピログルタミン酸ｎ−ノニルエステ
   ル、ピログルタミン酸ｎ−デシルエステル、ピログルタ
   ミン酸ｎ−ウンデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−
   ドデシルエステル、ピログルタミン酸ｎ−トリデシルエ
   ステル、ピログルタミン酸ｎ−テトラデシルエステル、
   ピログルタミン酸ｎ−ヘキサデシルエステル、ピログル
   タミン酸ｎ−オクタデシルエステル、ピログルタミン酸
   ｎ−エイコシルエステル、ピログルタミン酸イソプロピ
   ルエステル、ピログルタミン酸２−メチルヘキシルエス
   テル、ピログルタミン酸２−エチルヘキシルエステル、
   ピログルタミン酸３，７−ジメチルオクチルエステル、
   ピログルタミン酸２−ヘキシルデシルエステル、ピログ
   ルタミン酸２−オクチルドデシルエステル、ピログルタ
   ミン酸２，４，４，−トリメチル−１−ペンタンエステ
   ル、ピログルタミン酸メチルオクチルエステル、及びそ
   れらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項
   １に記載の治療用組成物の調製におけるピログルタミン
   酸エステル類の使用。（３）構造（１）中の１基がＣ＿
   １−Ｃ＿１＿４アルキルであることを特徴とする、請求
   項１又は２に記載の治療用組成物の調製におけるピログ
   ルタミン酸エステル類の使用。 （４）構造（１）中のＲ基が基（２）により表されるこ
   とを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の治
   療用組成物の調製におけるピログルタミン酸エステル類
   の使用。 （５）基（２）が１〜２２個の炭素原子を有する直線鎖
   又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和脂肪族基、及び１０〜
   ２２個の炭素原子を有するアルケニル基から選択される
   ことを特徴とする、請求項４に記載の治療用組成物の調
   製におけるピログルタミン酸エステル類の使用。 （６）エステルが、２−［ピログルタモイルオキシ］−
   プロピオン酸、２−［ピログルタモイルオキシ］−酢酸
   メチルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
   −プロピオン酸エチルエステル、２−［ピログルタモイ
   ルオキシ］−ｎ−酪酸エチルエステル、２−［ピログル
   タモイルオキシ］−イソ酪酸エチルエステル、２−［ピ
   ログルタモイルオキシ］−ｎ−吉草酸エチルエステル、
   ２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カプロン酸エチ
   ルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ヘ
   プチル酸エチルエステル、２−［ピログルタモイルオキ
   シ］−ｎ−カプリル酸エチルエステル、２−［ピログル
   タモイルオキシ］−ｎ−ペラルゴン酸エチルエステル、
   ２−［ピログルタモイルオキシ］−３−ヒドロキシ酪酸
   エチルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ
   −プロピオン酸イソプロピルエステル、２−［ピログル
   タモイルオキシ］−ｎ−カプリル酸イソプロピルエステ
   ル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン
   酸ｎ−プロピルエステル、２−［ピログルタモイルオキ
   シ］−ｎ−カプリル酸ｎ−プロピルエステル、２−［ピ
   ログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン酸ステアリル
   エステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロ
   ピオン酸１２−ヒドロキシステアリルエステル、２−［
   ピログルタモイルオキシ］−ｎ−ステアリン酸ステアリ
   ルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プ
   ロピオン酸パルミチルエステル、２−［ピログルタモイ
   ルオキシ］−ｎ−プロピオン酸リノレイルエステル、２
   −［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−カプリル酸リノレ
   イルエステル、２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−
   カプリル酸ラウリルエステル、２−［ピログルタモイル
   オキシ］−ｎ−カプリル酸ステアリルエステル、モノ（
   ２−［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン酸）
   グリセリルエステル、モノ（２−［ピログルタモイルオ
   キシ］−ｎ−カプリル酸）グリセリルエステル、ジ（２
   −［ピログルタモイルオキシ］−ｎ−プロピオン酸）グ
   リセリルエステル、及びそれらの混合物から選択される
   ことを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の
   治療用組成物の調製におけるピログルタミン酸エステル
   類の使用。 （７）治療上許容可能なエステルのビヒクルと共に、請
   求項１に記載の構造（１）を有するピログルタミン酸エ
   ステルを有効成分として含有する治療用組成物の、 魚鱗癬様皮膚疾患、特に 尋常性魚鱗癬、 伴性魚鱗癬、 薄板状魚鱗癬 表皮剥離性魚鱗癬、 コンラジ症候群、 局所角質増殖症、特に 毛孔性角化症、 点状角化症、 老人性角化症、 線状角化症、 頭部脂漏性皮膚炎、 胼胝形勢疾患、特に 先天性手掌足底角化症、 鶏眼、 掌蹠角皮症、 乾癬、 湿疹、 乾燥症 疣贅、特に 角質疣贅 ヘルペス、 角化棘細胞腫、 イボ状母斑、 足部白癬及び他の皮膚真菌症、 ばら色粃糠疹及び白色粃糠疹、 扁平苔癬及び慢性単純性苔癬、 頭皮の乾燥薄片化を伴う瘢痕性脱毛症、 ダリエ病、 そう痒症、 脂漏性皮膚炎、 浮腫、 ■瘡、 疥癬、 脱毛症 等の皮膚疾患の局所処置における使用。