JPH085789B2 - 抗高脂血症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血清中の総脂質及び中
性脂肪を低減させる抗高脂血症剤に関するものである。

【０００２】

【発明の背景】近年食事の欧米化により高脂肪食や高カ
ロリー食の摂取が多くなり、若年者の肥満や高脂血症が
問題となってきている。高脂血症は動脈硬化と密接な関
係があり、血清コレステロール値が高い地域・民族や、
高脂肪食、特に動物性脂肪を多量に摂取するものに大動
脈硬化、冠動脈硬化が多く、心筋梗塞の頻度も高い。家
族性高脂血症は若年者でもしばしば冠動脈硬化、心筋梗
塞を合併することが知られており、高脂血症が動脈硬化
を促進するものと考えられている。また血清中性脂肪の
増加と動脈硬化の関係については議論があるものの、疫
学的検討から中性脂肪の増加は独立した危険因子として
動脈硬化促進的に作用することが知られている。

【０００３】高脂血症に対する薬物としては、コレステ
ロールや胆汁酸の吸収を阻害するβ−シトステロール、
陰イオン交換樹脂（コレスチラミンなど）、ニコモール
(Nicomol) 、コレステロール合成を阻害するクロフィブ
レートなどが知られているが、十分な治療・予防効果を
有するものではなく、運動療法や食事療法が併用されて
いるのが現状である。

【０００４】一方、喫煙は体重の増加に抑制的であり、
喫煙者が禁煙すると肥満になり易いことは、従来よりよ
く知られていることである。喫煙による体重抑制作用の
機序はまだ十分に解明されていないが、いくつかの知見
が得られている。

【０００５】例えば喫煙により、脂肪組織のアデニル
シクラーゼ(Adenyl cyclase)が活性化してカテコールア
ミン分泌を刺激して、最終的には脂肪を分解して血中遊
離脂肪酸値を上昇させるという報告（Brischetto,C.S.
et al.: Am.J.Cardiol.,52, 675,(1983) ）、脂肪細
胞(Adipocyte) への中性脂肪（Triglyceride）の取込み
・貯蔵を制御して、脂肪血を清澄化することで知られて
いる脂肪組織のリポ蛋白脂肪分解酵素（Adipose tissue
lipoprotein lipase ）の活性は、喫煙者の方が非喫煙
者より高く、喫煙者では脂肪細胞への中性脂肪の取込み
が抑制されているという報告（Brunzell, J.D. et al.:
Intel.J.Obesity, 4, 101, (1980)）、喫煙者では，
脂肪組織から脂質が血中に動員されその消費が増加して
いるという報告（浅野牧茂： Clinician, 373, 769, (1
986)）、喫煙及びニコチンが、マウスの褐色脂肪組織
での熱産生能を増加させるという報告（吉田俊秀 :京都
府立医科大学雑誌、第99巻、第２号、233頁、1990年）、
ニコチンが喫煙者のエネルギー消費量を増加させると
いう報告（Perkins, K.A. et al.: New England J.Medi
cine, 320, 898, (1989)）などがある。

【０００６】しかし、2,000 種もあるたばこ煙成分の
内、どのような成分が脂肪を分解し、脂質（トリグリセ
リドなど）の脂肪細胞への取り込み・貯蔵を抑制し、脂
肪細胞から脂質を血中に動員して消費を増加させるのか
については全く解明されていない。また喫煙者において
体重増加が抑制されるのはニコチン単独による効果なの
かどうかも解っていなかった。

【０００７】このような状況下において、本発明の発明
者らは、たばこ煙中に存在する化学物質を合成して動物
に投与し、体重と血清脂質成分の変化を検討した。その
結果ライドが肥満ラットの体重増加を抑制し、血清中の
全脂質、中性脂肪を低減させること、さらに動脈硬化時
には減少しているといわれるＨＤＬを増加させることを
見出した。本発明はこのような知見に基づきなされたも
のであり、高脂血症に対する新たな治療薬、予防薬とし
ての用途を提供するものである。

【０００８】

【発明の目的】本発明は、血清中の総脂質、中性脂肪を
低減させる抗高脂血症剤を提供することを目的とする。

【０００９】

【発明の構成】このような本発明の目的は、２−メチル
−２−ブテン−４−オライド及び３−メチル−２−ブテ
ン−４−オライドの少くとも一方の有効成分として含有
する抗高脂血症剤により達成される。

【００１０】２−メチル−２−ブテン−４−オライド
（2-methyl-2-buten-4-olide）、３−メチル−２−ブテ
ン−４−オライド（3-methyl-2-buten-4-olide）のいず
れも公知の化学合成方法により製造することができる。
これらは、経口投与により血中インスリン濃度に影響を
与えることなく、血清中の総脂質、中性脂肪を低減させ
る。また体重増加の抑制、摂食量の減少などの効果も有
する。

【００１１】本発明の薬剤はその投与方法、投与形態に
ついて特に制限されず、経口的にも、非経口的にも投与
できるが、とりわけ経口投与が適している。また投与の
際には、通常用いられる医薬担体（結合剤、賦形剤等）
を用いて適当な製剤とすることができる。また本発明の
薬剤は食品に添加配合してもよく、たばこ或いはたばこ
フィルターなどの材料品に添加して喫煙により摂取する
ようにしてもよい。

【００１２】

【実施例１】５匹のマウス（ｄｄＹ）に蒸留水に溶解し
た２−メチル−２−ブテン−４−オライド（以下２Ｍ２
Ｂ４Ｏと略す）及び３−メチル−２−ブテン−４−オラ
イド（以下３Ｍ２Ｂ４Ｏと略す）を単回経口投与し、投
与後６日間の体重変化を観察した。なお対称群には蒸留
水を投与した。

【００１３】

【表１】

【００１４】表１に示すように、２Ｍ２Ｂ４０及び３Ｍ
２Ｂ４０は、1000mg/kg の単回路口投与により、投与後
１日目のから６日間にわたり対照群に比し抑制されてい
た。摂餌量の減少量は僅かであった。またこの投与によ
る行動への影響は殆ど見られず、全例とも生存していた
ことから、２Ｍ２Ｂ４０及び３Ｍ２Ｂ４０の急性毒性は
極めて低いものと判定した。

【００１５】

【実施例２】遺伝性肥満ラット群(obese homozygous(Fa
/fa)雌、５週令、日本クレア社）とコントロールラット
群(lean heterozygous(Fa/fa) 雌、５週令、日本クレア
社）に対し２Ｍ２Ｂ４０または３Ｍ２Ｂ４０を300mg/k
g、２８日間連続経口投与して、体重及び摂餌量を調べ
た。投与容積はいずれも0.5ml/100gとなるように調整し
た。

【００１６】図１に示すように、遺伝性肥満ラット群に
対する蒸留水投与群（−●−）、２Ｍ２Ｂ４Ｏ投与群
（−△−）及び３Ｍ２Ｂ４Ｏ投与群（−○−）の２８日
目の体重は、それぞれ359 ±12g (5匹）、317 ±16g(4
匹）及び329 ±26g (5匹）であり、２Ｍ２Ｂ４０または
３Ｍ２Ｂ４０の投与により有意な体重増加の抑制が見ら
れた。一方、図２に示すようにコントロールラット群に
対しては、２Ｍ２Ｂ４０と３Ｍ２Ｂ４０のいずれも体重
には影響がなかった。

【００１７】各群の個々のラットの２８日間の総摂餌量
を表２に示す。遺伝性肥満ラットでは、２Ｍ２Ｂ４０又
は３Ｍ２Ｂ４０投与により、蒸留水投与群に比しそれぞ
れ約１９％、１３％摂食量が少なかった。一方コントロ
ールラットの摂食量は、２Ｍ２Ｂ４０又は３Ｍ２Ｂ４０
の投与により影響されなかった。なお数値の後の括弧内
の数字は各群のラット匹数を示す。

【００１８】

【表２】

【００１９】

【実施例３】血中インスリン、グルコース、トリグリセ
リド、総コレステロール、ＨＤＬ及び総脂質の濃度に対
する２Ｍ２Ｂ４０及び３Ｍ２Ｂ４０の影響を調べた。実
施例２の各群のラットから２８日目にペントバルビター
ル麻酔下に腹部大動脈から採血し、試料とした。インス
リンはファデセフ・インシュリン・ＲＩＡキットによ
り、グルコースは関東化学 (株) 製メルクオートGlucos
e キットにより、トリグリセリド（中性脂肪）は栄研化
学 (株) 製ＥＨテストＴＧ５５５‘栄研’により、総コ
レステロールは酵素比色法（Medical Technology, 9
(7), 557-562, (1981))により定量した。ＨＤＬ濃度
は、血清500 μl に5000U/mlヘパリン溶液20μl を混和
後、2.5M塩化マンガン溶液20μl を加え混和し、30分間
放置後生じた沈殿を遠心（1,500g, 30分）で集め、これ
に2.24mM EDTA-2Na を含むデタミナーTC-5を３ml加え混
和してインキュベート（37℃、15分)し、日立７０１分
光計で２波長（505nm, 570nm) で比色することにより求
めた。総脂質値は下記計算式により求めた。 総脂質濃度＝総コレステロール濃度×1.5 ＋中性脂肪濃度＋リン脂質濃度 なおリン脂質濃度は、関東化学 (株) 製メルクオートＰ
Ｌキットにより求めた。遺伝性肥満ラットの場合の結果
を表３に、コントロールラットの場合の結果を表４に示
す。遺伝性肥満ラット（表３）では、２Ｍ２Ｂ４Ｏ又は
３Ｍ２Ｂ４Ｏ投与により、トリグリセリド、総脂質の濃
度が減少していた。一方、ＨＤＬと総コレステロールの
濃度はむしろ上昇していた。インスリン、グルコースの
濃度には増減があるものの有意差は見出せなかった。コ
ントロールラット（表４）では、総脂質には差がないも
のの、トリグリセリド濃度が有意に減少し、また総コレ
ステロール、ＨＤＬは増加傾向にあった。

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】以上のように２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４
Ｏは、血中インスリン濃度に影響を与えることなく、血
中トリグリセリド、総脂質を低減させていた。従って、
２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４Ｏは脂肪細胞でのトリグリ
セリド生合成を低下させている可能性がある。

【００２２】２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４Ｏは総コレス
テロールを上昇させていた。総コレステロールについて
は、肥満症の場合、血中トリグリセリド値が高く、ＨＤ
Ｌ−コレステロールが低い値を示すことが知られてい
る。このことから、２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４Ｏによ
る総コレステロールの症は、トリグリセリドの低下に伴
う脂質変化によってＨＤＬ−コレステロールを上昇さ
せ、結果とし総コレステロール値を上昇させているもの
と考えられる。或いは、ＬＤＬの細胞内への摂取が２Ｍ
２Ｂ４Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４Ｏにより抑制され、総コレステ
ロール値の上昇が見られるのかも知れない。２Ｍ２Ｂ４
Ｏ及び３Ｍ２Ｂ４Ｏによる遺伝性肥満ラットに対する体
重増加抑制効果が、中枢作用によるものか、末梢作用に
よるものなのかは不明であるが、血中インスリン濃度に
影響を与えることなく摂食と体重増加を抑制したこと
は、中枢神経−自律神経連関ホルモン作用によらないも
のであることが示唆される。

【００２３】

【発明の効果】以上のように、本発明の抗高脂血症剤は
２−メチル−２−ブテン−４−オライドまたは３−メチ
ル−２−ブテン−４−オライドを有効成分とするもので
あり、血清中の全脂質、中性脂肪を低減させ、ＨＤＬを
増加させる。特に肥満症に対し体重増加の抑制、摂食量
の減少などの効果も有する。また急性毒性がなく、経口
的に投与できるものであるから薬剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】遺伝性肥満ラットに対する２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び３
Ｍ２Ｂ４Ｏの投与による体重変化を示す図である。図
中、−●−は蒸留水投与群−△−は２Ｍ２Ｂ４Ｏの投与
群、−○−は３Ｍ２Ｂ４Ｏ投与群の場合をそれぞれ示
す。

【図２】コントロールラットに対する２Ｍ２Ｂ４Ｏ及び
３Ｍ２Ｂ４Ｏの投与による体重変化を示す図である。図
中、−●−は蒸留水投与群−△−は２Ｍ２Ｂ４Ｏ投与
群、−○−は３Ｍ２Ｂ４Ｏ投与群の場合をそれぞれ示
す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−メチル−２−ブテン−４−オライド及
   び３−メチル−２−ブテン−４−オライドの少くとも一
   方を有効成分として含有する抗高脂血症剤。