JPH083035A - 医薬の応答反応の増強 - Google Patents
医薬の応答反応の増強Info
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- JPH083035A JPH083035A JP6284933A JP28493394A JPH083035A JP H083035 A JPH083035 A JP H083035A JP 6284933 A JP6284933 A JP 6284933A JP 28493394 A JP28493394 A JP 28493394A JP H083035 A JPH083035 A JP H083035A
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- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬の効果の増強法を提供する。
【構成】 セロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミ
ン、特にセロトニン、の利用率の上昇のためのフルオキ
セチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキ
セチンの効果は、セロトニン１Ａレセプターアンタゴニ
ストである薬物と併用して投与することにより増大され
る。
ン、特にセロトニン、の利用率の上昇のためのフルオキ
セチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキ
セチンの効果は、セロトニン１Ａレセプターアンタゴニ
ストである薬物と併用して投与することにより増大され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬理学、薬品および薬品
化学の領域に属するものであり、そしてフルオキセチ
ン、ベンラファキシン、ミルナシプランまたはズロキセ
チンを投与した患者の脳内のセロトニン、ノルエピネフ
リンおよびドーパミンの利用率（アベイラビリティー）
を増大させるための方法と組成物を提供するものであ
る。
化学の領域に属するものであり、そしてフルオキセチ
ン、ベンラファキシン、ミルナシプランまたはズロキセ
チンを投与した患者の脳内のセロトニン、ノルエピネフ
リンおよびドーパミンの利用率（アベイラビリティー）
を増大させるための方法と組成物を提供するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】過去２０年またはそれ以上にわたって、
薬理学という学問はヒトの脳内のモノアミンを含む神経
の生理に特に興味をもっていた。その領域においては発
見に次ぐ発見が成され、そして今やセロトニン、ノルエ
ピネフリン及びドーパミンは脳内の多数のレセプターと
相互作用し、そして多くの身体の器官や機能を制御し影
響を与えることが分かっている。特にセロトニンは、生
理学と心理学的機能の両方において現れる多数のプロセ
スへの鍵であることが分かっている。最近における薬品
化学での多分最もドラマティックな発見は、抑圧症の治
療に極めて効果的なセロトニン再摂取阻害剤であるフル
オキセチンであろう。このものは再摂取阻害剤として、
セロトニン摂取担体によるセロトニンの摂取の減少によ
るシナプシス内のセロトニンの利用率を増大する。過剰
の摂取からくるセロトニンニューロンの機能不全は、中
枢神経系のほかの病理と同様に抑圧を招く。フルオキセ
チンは抑圧症に特に効果的であるだけでなく、多くの他
の状態を治療するのにも効果的である。
薬理学という学問はヒトの脳内のモノアミンを含む神経
の生理に特に興味をもっていた。その領域においては発
見に次ぐ発見が成され、そして今やセロトニン、ノルエ
ピネフリン及びドーパミンは脳内の多数のレセプターと
相互作用し、そして多くの身体の器官や機能を制御し影
響を与えることが分かっている。特にセロトニンは、生
理学と心理学的機能の両方において現れる多数のプロセ
スへの鍵であることが分かっている。最近における薬品
化学での多分最もドラマティックな発見は、抑圧症の治
療に極めて効果的なセロトニン再摂取阻害剤であるフル
オキセチンであろう。このものは再摂取阻害剤として、
セロトニン摂取担体によるセロトニンの摂取の減少によ
るシナプシス内のセロトニンの利用率を増大する。過剰
の摂取からくるセロトニンニューロンの機能不全は、中
枢神経系のほかの病理と同様に抑圧を招く。フルオキセ
チンは抑圧症に特に効果的であるだけでなく、多くの他
の状態を治療するのにも効果的である。
【０００３】次世代の薬品は、セロトニンとノルエピネ
フリンの両方の再摂取阻害剤であるところのズロキセチ
ンである。このものは今や抑圧症と尿失禁の両方の治療
において拡大臨床試験の段階であり、極めて効果的な薬
物である。ベンラファキシンとミルナシプランもまた、
セロトニンとノルエピネフリン双方の再摂取阻害剤であ
る。フルオキセチンの主要な活性はセロトニンの再摂取
の阻害であるが、脳内のモノアミンプロセスの階段は、
セロトニンをノルエピネフリンとドーパミンの双方に結
合させる。即ち、セロトニンの利用率の増大は、ノルエ
ピネフリンとドーパミンの利用率をもまた増大させる。
同様に、ベンラファキシンとミルナシプランと同じく、
ズロキセチンによるセロトニンとノルエピネフリンの摂
取阻害はまた、ドーパミンの利用率を増大させる。
フリンの両方の再摂取阻害剤であるところのズロキセチ
ンである。このものは今や抑圧症と尿失禁の両方の治療
において拡大臨床試験の段階であり、極めて効果的な薬
物である。ベンラファキシンとミルナシプランもまた、
セロトニンとノルエピネフリン双方の再摂取阻害剤であ
る。フルオキセチンの主要な活性はセロトニンの再摂取
の阻害であるが、脳内のモノアミンプロセスの階段は、
セロトニンをノルエピネフリンとドーパミンの双方に結
合させる。即ち、セロトニンの利用率の増大は、ノルエ
ピネフリンとドーパミンの利用率をもまた増大させる。
同様に、ベンラファキシンとミルナシプランと同じく、
ズロキセチンによるセロトニンとノルエピネフリンの摂
取阻害はまた、ドーパミンの利用率を増大させる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明はフルオキセチ
ン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキセチ
ンによる通常の利用率増大にくらべても、セロトニン、
ノルエピネフリン及びドーパミンの利用率をこれらの薬
物の作用を増強することによって増大させる方法を提供
するものである。
ン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキセチ
ンによる通常の利用率増大にくらべても、セロトニン、
ノルエピネフリン及びドーパミンの利用率をこれらの薬
物の作用を増強することによって増大させる方法を提供
するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、フルオキセチ
ン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキセチ
ンより成る群から選ばれた第一の成分ならびにアルプレ
ノロール、ＷＡＹ１１０１３５，スピペロン、ピンドロ
ール、（Ｓ）−ＵＨ−３０１、ペンブトロール、プロプ
ラノロール、テルタロロール及び次の式の化合物または
その医薬的に許容される塩より成る群から選ばれた第二
の成分から成るものを投与することから成るところの、
脳内のセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの
利用率の増大において第一の成分の作用を増強する方法
を提供するものである。
ン、ベンラファキシン、ミルナシプラン及びズロキセチ
ンより成る群から選ばれた第一の成分ならびにアルプレ
ノロール、ＷＡＹ１１０１３５，スピペロン、ピンドロ
ール、（Ｓ）−ＵＨ−３０１、ペンブトロール、プロプ
ラノロール、テルタロロール及び次の式の化合物または
その医薬的に許容される塩より成る群から選ばれた第二
の成分から成るものを投与することから成るところの、
脳内のセロトニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの
利用率の増大において第一の成分の作用を増強する方法
を提供するものである。
【０００６】
【化５】 但しＡｒは
【化６】 であり、Ｒ1は３コの連続する炭素原子の一つに置換し
た、任意のメチル基であり；Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ1-4アルキ
ル）−Ｏ−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｓ−（Ｏ）p−または
ハロゲンであり；Ｒ3はＣ3-8シクロアルキルまたは次の
式で表されるビシクロアルキルであり、
た、任意のメチル基であり；Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ1-4アルキ
ル）−Ｏ−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｓ−（Ｏ）p−または
ハロゲンであり；Ｒ3はＣ3-8シクロアルキルまたは次の
式で表されるビシクロアルキルであり、
【０００７】
【化７】 但しａとｃは独立して１−５であり、ｂは０−５であ
り、そして（ａ＋ｃ）は２よりも大であり；
り、そして（ａ＋ｃ）は２よりも大であり；
【０００８】Ｚは直鎖または分枝状のＣ4-10アルカン、
アルケンまたはアルキン基；Ｃ1-4アルキルまたはフェ
ニルで任意に置換された（Ｃ4-8シクロアルキル）；次
の式のビシクロアルキル基
アルケンまたはアルキン基；Ｃ1-4アルキルまたはフェ
ニルで任意に置換された（Ｃ4-8シクロアルキル）；次
の式のビシクロアルキル基
【化８】 但しａとｃは独立して１−５であり、ｂは０−５であ
り、そして（ａ＋ｃ）は２より大である；任意にフェニ
ルで置換したＣ2-10アルキルであって、ここにフェニル
は上で定義したＲ2で任意に置換され得る；または（Ｃ
1-4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1-4アルキル）であって、
ここにＴは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2
−であり、ここに各々のＧは独立して単結合またはＣ
1-4アルキリデンであり；Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ
またはＣ1-4アルキルであり；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ
1-4アルキル）または−ＮＨ2であり；ＲaとＲa'は独立
して水素またはＣ1-3アルキルであるか、それらが結合
する炭素と共にＣ3-8シクロアルキル環を形成し；ｐは
０、１または２であり；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＮＣＨ3−であり、；そしてｍは０、１、
２、または３である。
り、そして（ａ＋ｃ）は２より大である；任意にフェニ
ルで置換したＣ2-10アルキルであって、ここにフェニル
は上で定義したＲ2で任意に置換され得る；または（Ｃ
1-4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1-4アルキル）であって、
ここにＴは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2
−であり、ここに各々のＧは独立して単結合またはＣ
1-4アルキリデンであり；Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ
またはＣ1-4アルキルであり；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ
1-4アルキル）または−ＮＨ2であり；ＲaとＲa'は独立
して水素またはＣ1-3アルキルであるか、それらが結合
する炭素と共にＣ3-8シクロアルキル環を形成し；ｐは
０、１または２であり；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＮＣＨ3−であり、；そしてｍは０、１、
２、または３である。
【０００９】本発明はまた上述の第一の成分と第二の成
分から成るところの医薬組成物を提供するものである。
更に本発明は、上述の第一の成分と第二の成分から成る
付属的 (adjunctive) 治療をそのような治療を必要とす
る患者に行うことから成る、セロトニン、ドーパミンま
たはノルエピネフリンの利用率減少で惹起されまたはそ
れに起因する病理条件の治療方法を提供するものであ
る。本発明はまた第一成分の化合物の作用を増強する薬
物の組成の使用を提供し、また同様の目的のための医薬
の製造のための上記の組成の使用を提供するものであ
る。また更に本発明はセロトニン、ノルエピネフリンま
たはドーパミンの利用率減少によるまたはそれに基づく
病理条件の治療のための組成の使用を提供し、さらにそ
れらの目的のための医薬の製造を提供するものである。
また更に本発明は、第二の成分を第一の成分の作用の実
質的に一定な増強度合いをもたらすに充分な第二の成分
の実質的に一定の血中濃度を与えるように第二の成分を
投与して上述の付属的治療を行うところの好ましい方法
を提供するものである。本発明の好ましい方法を行うの
に適した組成物もまた提供される。本明細書において
は、すべての温度は摂氏で表され、またすべての量、量
の比率および濃度は特に断らぬ限り重量単位で表され
る。
分から成るところの医薬組成物を提供するものである。
更に本発明は、上述の第一の成分と第二の成分から成る
付属的 (adjunctive) 治療をそのような治療を必要とす
る患者に行うことから成る、セロトニン、ドーパミンま
たはノルエピネフリンの利用率減少で惹起されまたはそ
れに起因する病理条件の治療方法を提供するものであ
る。本発明はまた第一成分の化合物の作用を増強する薬
物の組成の使用を提供し、また同様の目的のための医薬
の製造のための上記の組成の使用を提供するものであ
る。また更に本発明はセロトニン、ノルエピネフリンま
たはドーパミンの利用率減少によるまたはそれに基づく
病理条件の治療のための組成の使用を提供し、さらにそ
れらの目的のための医薬の製造を提供するものである。
また更に本発明は、第二の成分を第一の成分の作用の実
質的に一定な増強度合いをもたらすに充分な第二の成分
の実質的に一定の血中濃度を与えるように第二の成分を
投与して上述の付属的治療を行うところの好ましい方法
を提供するものである。本発明の好ましい方法を行うの
に適した組成物もまた提供される。本明細書において
は、すべての温度は摂氏で表され、またすべての量、量
の比率および濃度は特に断らぬ限り重量単位で表され
る。
【００１０】
【作用】フルオキセチン、即ちＮ−メチル−３−（ｐ−
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピ
ルアミンは塩酸塩の形態、及びその２つの鏡像異性体
（エナンチオマー）のラセミ体の混合物として市販され
ている。本品に関する初期の文献はアメリカ特許４，３
１４，０８１である。Robertson, et al., J. Med.Che
m. 31, 1412 (1988)はフルオキセチンのＲとＳのエナン
チオマーの分離を述べ、セロトニン摂取阻害剤としての
それらの活性が互いに類似している事を示している。本
明細書ではフルオキセチンという用語はすべての酸付加
塩または遊離塩基を意味し、ラセミ混合物またはＲとＳ
のエナンチオマーのいずれをも包含する。ズロキセチ
ン、即ちＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパナミンは通常塩酸塩また
は（＋）−エナンチオマーとして投与される。これにつ
いての最初の文献はアメリカ特許４，９５６，３８８で
あり、そこには本品の高い活性が示されている。ズロキ
セチンという用語はすべての酸付加塩またはその分子の
遊離塩基を表すものとして使用する。
トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピ
ルアミンは塩酸塩の形態、及びその２つの鏡像異性体
（エナンチオマー）のラセミ体の混合物として市販され
ている。本品に関する初期の文献はアメリカ特許４，３
１４，０８１である。Robertson, et al., J. Med.Che
m. 31, 1412 (1988)はフルオキセチンのＲとＳのエナン
チオマーの分離を述べ、セロトニン摂取阻害剤としての
それらの活性が互いに類似している事を示している。本
明細書ではフルオキセチンという用語はすべての酸付加
塩または遊離塩基を意味し、ラセミ混合物またはＲとＳ
のエナンチオマーのいずれをも包含する。ズロキセチ
ン、即ちＮ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパナミンは通常塩酸塩また
は（＋）−エナンチオマーとして投与される。これにつ
いての最初の文献はアメリカ特許４，９５６，３８８で
あり、そこには本品の高い活性が示されている。ズロキ
セチンという用語はすべての酸付加塩またはその分子の
遊離塩基を表すものとして使用する。
【００１１】ベンラファキシンは文献で公知であり、そ
の合成法並びにセロトニン及びノルエピネフリン摂取阻
害剤としての活性はアメリカ特許４、７６１、５０１に
述べられている。バンラファキシンは該特許では、化合
物Ａとし記載されている。ミルナシプラン、即ちＮ，Ｎ
−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプ
ロパンカルボキサミドはアメリカ特許４，４７８，８３
６に記載されその実施例４で製造されている。該特許は
その化合物を抗うつ薬として記載している。Moret, et
al., Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985)はその薬
理活性を記載している。ズロキセチンとフルオキセチン
は、他の第一の成分と同様にセロトニン（５−ＨＴ）、
ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の利
用率を上昇させ、第二の成分薬物はその価値ある性質を
増強することが知られている。第二の成分の薬物は全般
にセロトニン１Ａレセプターのアンタゴニストという性
質をもっている。（Ｓ）−ＵＨ−３０１、即ち（Ｓ）−
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ
テトラリンは薬理学者や医薬化学者によく知られてい
る。Hillv-er他はその合成を J. Med. Chem. 33, 1541-
44 (1990) に報告しており、Ｍｏｒｅａｕ他はその化合
物についてのかなりの生体内データを Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ． Ｂｕｌｌ． ２９， ９０１−０４ （１９
９２） に報告している。
の合成法並びにセロトニン及びノルエピネフリン摂取阻
害剤としての活性はアメリカ特許４、７６１、５０１に
述べられている。バンラファキシンは該特許では、化合
物Ａとし記載されている。ミルナシプラン、即ちＮ，Ｎ
−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプ
ロパンカルボキサミドはアメリカ特許４，４７８，８３
６に記載されその実施例４で製造されている。該特許は
その化合物を抗うつ薬として記載している。Moret, et
al., Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985)はその薬
理活性を記載している。ズロキセチンとフルオキセチン
は、他の第一の成分と同様にセロトニン（５−ＨＴ）、
ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）の利
用率を上昇させ、第二の成分薬物はその価値ある性質を
増強することが知られている。第二の成分の薬物は全般
にセロトニン１Ａレセプターのアンタゴニストという性
質をもっている。（Ｓ）−ＵＨ−３０１、即ち（Ｓ）−
５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ
テトラリンは薬理学者や医薬化学者によく知られてい
る。Hillv-er他はその合成を J. Med. Chem. 33, 1541-
44 (1990) に報告しており、Ｍｏｒｅａｕ他はその化合
物についてのかなりの生体内データを Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ． Ｂｕｌｌ． ２９， ９０１−０４ （１９
９２） に報告している。
【００１２】アルプレノール、即ち１−（１−メチルエ
チル）アミノ−３−［２−（２−プロペニル）−フェノ
キシ］−２−プロパノールは Brandstrom et al. のア
メリカ特許３，４６６，３２５の実施例５に製法が記載
されている。ＷＡＹ１００１３５、即ちＮ−（ｔ−ブチ
ル）−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル］−２−フェニルプロパナミドは About-Gah
rbia他のアメリカ特許４，９８８，８１４に開示され、
該化合物は５−ＨＴ1Aレセプターに親和性があると記載
されている。Cliffe, et al., J. Med. Chem. 36,15
09-10 (1993) は該化合物は５−ＨＴ1Aアンタゴニスト
である事を示している。スピペロン、即ち８−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−
フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ［４，５］デカ
ン−４−オンは、アメリカ特許３，１５５，６６９及び
３，１５５，６７０に記載の公知化合物である。その５
−ＨＴ1Aアンタゴニストとしての活性は Middlemiss,
et al.,Neurosci. and Biobehav. Rev. 16, 75-82 (19
92) に記載がある。テルタトロール、即ち８−（３−ｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−チ
オクロマンは Malen et al. のアメリカ特許３，９６
０，８９１に開示され、心臓ベータアドレナリン作用性
レセプターのブロッカーである旨の記載がある。現在５
−ＨＴ1Aアンタゴニスト活性としての用途を含め、それ
以外の活性が原特許の発行以降に見いだされている。
チル）アミノ−３−［２−（２−プロペニル）−フェノ
キシ］−２−プロパノールは Brandstrom et al. のア
メリカ特許３，４６６，３２５の実施例５に製法が記載
されている。ＷＡＹ１００１３５、即ちＮ−（ｔ−ブチ
ル）−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル］−２−フェニルプロパナミドは About-Gah
rbia他のアメリカ特許４，９８８，８１４に開示され、
該化合物は５−ＨＴ1Aレセプターに親和性があると記載
されている。Cliffe, et al., J. Med. Chem. 36,15
09-10 (1993) は該化合物は５−ＨＴ1Aアンタゴニスト
である事を示している。スピペロン、即ち８−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−
フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ［４，５］デカ
ン−４−オンは、アメリカ特許３，１５５，６６９及び
３，１５５，６７０に記載の公知化合物である。その５
−ＨＴ1Aアンタゴニストとしての活性は Middlemiss,
et al.,Neurosci. and Biobehav. Rev. 16, 75-82 (19
92) に記載がある。テルタトロール、即ち８−（３−ｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−チ
オクロマンは Malen et al. のアメリカ特許３，９６
０，８９１に開示され、心臓ベータアドレナリン作用性
レセプターのブロッカーである旨の記載がある。現在５
−ＨＴ1Aアンタゴニスト活性としての用途を含め、それ
以外の活性が原特許の発行以降に見いだされている。
【００１３】プロプラノール、即ち１−イソプロピルア
ミノ−３−（１−ナフタレニルオキシ）−２−プロパノ
ールは Crowther et al. のアメリカ特許３，３３７，
６２８にベータ−ブロッカーとして開示され、またそれ
以外の性質も薬理学者によく知られている。ペントブト
ロール、即ち１−（ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−シクロペンチルフェノキシ）プロパンは
Rushig, et al. のアメリカ特許３，５５１，４９３に
ベータブロッカーとして記載がある。ペンブトロールの
（−）と（＋）の両エナンチオマーが興味があり、この
目的のためには（−）エナンチオマーが好ましいが、何
れのエナンチオマーもそしてラセミ混合物も、本明細書
ではペンブトロールという用語に包含される。ピンドロ
ール、即ち４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−インドールは Troxler, et al. の
アメリカ特許３，４７１，５１５に開示され、この化合
物とベータブロッカーの記載がある。この化合物は通常
はラセミ混合物として投与されるが、二つのエナンチオ
マーは単離されており、もし与えられた応用において単
一の生産物が所望ならば（−）エナンチオマーが好まし
い。両エナンチオマー及びラセミ混合物は本明細書での
ピンドロールという用語に包含される。
ミノ−３−（１−ナフタレニルオキシ）−２−プロパノ
ールは Crowther et al. のアメリカ特許３，３３７，
６２８にベータ−ブロッカーとして開示され、またそれ
以外の性質も薬理学者によく知られている。ペントブト
ロール、即ち１−（ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−シクロペンチルフェノキシ）プロパンは
Rushig, et al. のアメリカ特許３，５５１，４９３に
ベータブロッカーとして記載がある。ペンブトロールの
（−）と（＋）の両エナンチオマーが興味があり、この
目的のためには（−）エナンチオマーが好ましいが、何
れのエナンチオマーもそしてラセミ混合物も、本明細書
ではペンブトロールという用語に包含される。ピンドロ
ール、即ち４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−インドールは Troxler, et al. の
アメリカ特許３，４７１，５１５に開示され、この化合
物とベータブロッカーの記載がある。この化合物は通常
はラセミ混合物として投与されるが、二つのエナンチオ
マーは単離されており、もし与えられた応用において単
一の生産物が所望ならば（−）エナンチオマーが好まし
い。両エナンチオマー及びラセミ混合物は本明細書での
ピンドロールという用語に包含される。
【００１４】式Ｉの化合物は Beedle, et al. のアメリ
カ特許５，０１３，７６１に記載されその内容は参照に
よりここに包含される。その化合物の合成並びに５ＨＴ
1Aアンタゴニスト活性を含むその特性は該特許に示され
ている。式Ｉのうち特に好ましい化合物は例えば次のよ
うなものである。次の化合物は式Ｉの典型的なものであ
るがそれらの化合物は上述のアメリカ特許に記載の数多
くの他の価値ある種類のものを包含することは理解され
よう。更に個々の塩類、そして場合によってはエナンチ
オマーも下記され特に興味があり、他の塩類やエナンチ
オマー、ジアステレオマー及びラセミ化合物も同様に価
値があり、本発明の薬剤として式Ｉに包含される。
カ特許５，０１３，７６１に記載されその内容は参照に
よりここに包含される。その化合物の合成並びに５ＨＴ
1Aアンタゴニスト活性を含むその特性は該特許に示され
ている。式Ｉのうち特に好ましい化合物は例えば次のよ
うなものである。次の化合物は式Ｉの典型的なものであ
るがそれらの化合物は上述のアメリカ特許に記載の数多
くの他の価値ある種類のものを包含することは理解され
よう。更に個々の塩類、そして場合によってはエナンチ
オマーも下記され特に興味があり、他の塩類やエナンチ
オマー、ジアステレオマー及びラセミ化合物も同様に価
値があり、本発明の薬剤として式Ｉに包含される。
【００１５】１−（４−インドリルオキシ）−３−シク
ロヘキシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；
シス−１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−フェ
ニルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（２−フェニ
ルエチルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（３−フェニルプロピ
ルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−（４−イ
ンドリルオキシ）−３−（４−フェニルブチルアミノ）
−２−プロパノール、蓚酸塩；１−（４−インドリルオ
キシ）−３−シクロペンチルアミノ−２−プロパノー
ル、マレイン酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノール；（Ｓ）−
（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘ
キシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；
（＋）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘ
キシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（３メチルシクロヘキ
シルアミノ）−２−プロパノール；１−（４−インドリ
ルオキシ）−３−（４−メチルシクロヘキシルアミノ）
−２−プロパノール；
ロヘキシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；
シス−１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−フェ
ニルシクロヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（２−フェニ
ルエチルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（３−フェニルプロピ
ルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−（４−イ
ンドリルオキシ）−３−（４−フェニルブチルアミノ）
−２−プロパノール、蓚酸塩；１−（４−インドリルオ
キシ）−３−シクロペンチルアミノ−２−プロパノー
ル、マレイン酸塩；１−（４−インドリルオキシ）−３
−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノール；（Ｓ）−
（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘ
キシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；
（＋）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘ
キシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（３メチルシクロヘキ
シルアミノ）−２−プロパノール；１−（４−インドリ
ルオキシ）−３−（４−メチルシクロヘキシルアミノ）
−２−プロパノール；
【００１６】１−（４−インドリルオキシ）−３−（５
−フェニルペンチルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（６−フェニ
ルヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（２，３−ジメチルシ
クロヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；
（＋−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−（３−
ペンチルアミノ）−２−プロパノール；（Ｒ）−（＋）
−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘキシル
アミノ−２−プロパノール、ブタンジオン酸塩；（Ｒ）
−（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンヂオン酸
塩；１−（２−トリフルオロメチル−４−ベンズイミダ
ゾリル）−３−（４−フェニルブチルアミノ）−２−プ
ロパノール；（ｅｘｏ）−１−（４−インドリルオキ
シ）−３−（ノルノルニルアミノ）−２−プロパノー
ル；（ｅｎｄｏ）−１−（４−インドリルオキシ）−３
−（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノール；１−
（１ーナフチレニルオキシ）−３−シクロヘプチルアミ
ノ−２−プロパノール、蓚酸塩；
−フェニルペンチルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（４−インドリルオキシ）−３−（６−フェニ
ルヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（４−インドリルオキシ）−３−（２，３−ジメチルシ
クロヘキシルアミノ）−２−プロパノール、蓚酸塩；
（＋−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−（３−
ペンチルアミノ）−２−プロパノール；（Ｒ）−（＋）
−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロヘキシル
アミノ−２−プロパノール、ブタンジオン酸塩；（Ｒ）
−（−）−１−（４−インドリルオキシ）−３−シクロ
ヘキシルアミノ−２−プロパノール、ブタンヂオン酸
塩；１−（２−トリフルオロメチル−４−ベンズイミダ
ゾリル）−３−（４−フェニルブチルアミノ）−２−プ
ロパノール；（ｅｘｏ）−１−（４−インドリルオキ
シ）−３−（ノルノルニルアミノ）−２−プロパノー
ル；（ｅｎｄｏ）−１−（４−インドリルオキシ）−３
−（ノルボルニルアミノ）−２−プロパノール；１−
（１ーナフチレニルオキシ）−３−シクロヘプチルアミ
ノ−２−プロパノール、蓚酸塩；
【００１７】１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−
３−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−シク
ロオクチルアミノ−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（２−シクロヘプチルフェノキシ）−３−（１，２，３
−トリメチル−２−プロピルアミノ）−２−プロパノー
ル、蓚酸塩；及び１−（２−シクロプロピルフェノキ
シ）−３−（１，１−ジメチルブチルアミノ）−２−プ
ロパノール、蓚酸塩。
３−シクロヘプチルアミノ−２−プロパノール、蓚酸
塩；１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−シク
ロオクチルアミノ−２−プロパノール、蓚酸塩；１−
（２−シクロヘプチルフェノキシ）−３−（１，２，３
−トリメチル−２−プロピルアミノ）−２−プロパノー
ル、蓚酸塩；及び１−（２−シクロプロピルフェノキ
シ）−３−（１，１−ジメチルブチルアミノ）−２−プ
ロパノール、蓚酸塩。
【００１８】式Ｉの化合物群でＡｒがインドリルまたは
置換インドリルである場合はさらに好ましい５−ＨＴ1A
アンタゴニスト類を構成し；式Ｉの化合物でＺが、フェ
ニルまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよい（Ｃ
4-8シクロアルキル）であるかまたはＺがフェニルで置
換されていてもよいＣ2-10アルキルで該フェニルはＲ2
で置換されていていてもよい場合は、本発明で使用され
る更に特に好ましいＩ化合物類を構成する。本発明で用
いる化合物に関して上述したすべてのアメリカ特許は、
参照によりここに包含される。
置換インドリルである場合はさらに好ましい５−ＨＴ1A
アンタゴニスト類を構成し；式Ｉの化合物でＺが、フェ
ニルまたはＣ1-4アルキルで置換されていてもよい（Ｃ
4-8シクロアルキル）であるかまたはＺがフェニルで置
換されていてもよいＣ2-10アルキルで該フェニルはＲ2
で置換されていていてもよい場合は、本発明で使用され
る更に特に好ましいＩ化合物類を構成する。本発明で用
いる化合物に関して上述したすべてのアメリカ特許は、
参照によりここに包含される。
【００１９】第一と第二の成分のすべての組み合わせは
有用であり価値があるが、特定の組み合わせは特に価値
があって望ましい。それらは次のようである。 フルオキセチンとピンドロール ズロキセチンとピンドロール フルオキセチンとペンブトロール ズロキセチンとペンブトロール フルオキセチンとプロプラノロール ズロキセチンとプルプラノロール フルオキセチンとテルタトロール ズロキセチンとテルタトロール フルオキセチンと４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルアミノプロポキシ）−インドール ズロキセチンと４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキ
シルアミノプロポキシ）−インドール
有用であり価値があるが、特定の組み合わせは特に価値
があって望ましい。それらは次のようである。 フルオキセチンとピンドロール ズロキセチンとピンドロール フルオキセチンとペンブトロール ズロキセチンとペンブトロール フルオキセチンとプロプラノロール ズロキセチンとプルプラノロール フルオキセチンとテルタトロール ズロキセチンとテルタトロール フルオキセチンと４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルアミノプロポキシ）−インドール ズロキセチンと４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキ
シルアミノプロポキシ）−インドール
【００２０】一般的に、第一の成分としてフルオキセチ
ンまたはズロキセチンを用いる組み合わせや方法は好ま
しい。本発明で用いるすべての化合物は塩を形成する能
力があり、かつその塩類の形態はしばしば遊離の塩基よ
りも結晶化しやすく精製しやすいので、それらの塩類医
薬が一般に用いられることは了解されるであろう。すべ
ての場合において塩としての上述の医薬の使用はここに
記載のように意図され、そしてしばしば好ましい。そし
てすべての化合物の医薬的に許容される塩類はそれらの
名前で包含される。
ンまたはズロキセチンを用いる組み合わせや方法は好ま
しい。本発明で用いるすべての化合物は塩を形成する能
力があり、かつその塩類の形態はしばしば遊離の塩基よ
りも結晶化しやすく精製しやすいので、それらの塩類医
薬が一般に用いられることは了解されるであろう。すべ
ての場合において塩としての上述の医薬の使用はここに
記載のように意図され、そしてしばしば好ましい。そし
てすべての化合物の医薬的に許容される塩類はそれらの
名前で包含される。
【００２１】本発明で用いる医薬の用量はその最終的分
析で、医薬についての知識や臨床試験で決められたもの
を勘案しての医薬の性質や医師が患者を治療するため以
外の疾患を含めての患者の特性を用いて、その症例を担
当する医師によって決定されるべきである。用量につい
ての一般的概略と若干の好ましい用量を以下に示す。い
くつかの医薬の用量のガイドラインをまず初めに個々に
示す。所望の組み合わせのためのガイトラインを作るた
めには、個々の成分薬のガイドラインを選択すべきであ
る。
析で、医薬についての知識や臨床試験で決められたもの
を勘案しての医薬の性質や医師が患者を治療するため以
外の疾患を含めての患者の特性を用いて、その症例を担
当する医師によって決定されるべきである。用量につい
ての一般的概略と若干の好ましい用量を以下に示す。い
くつかの医薬の用量のガイドラインをまず初めに個々に
示す。所望の組み合わせのためのガイトラインを作るた
めには、個々の成分薬のガイドラインを選択すべきであ
る。
【００２２】フルオキセチン：一日一回、約１から約８
０ｍｇ；好ましくは一日一回、約１０から約４０ｍｇ；
病的飢餓や強迫神経症には好ましくは一日一回約２０か
ら約８０ｍｇ． ズロキセチン：一日一回、約１から約３０ｍｇ；好まし
くは一日一回、約５から約２０ｍｇ． ベンラファキシン：一日一回、約１０から約１５０ｍ
ｇ；好ましくは一日一回約２５から約１２５ｍｇ． ミルナシプラン：一日１−２回、約１０から約１００ｍ
ｇ；好ましくは一日２回、約２５から約５０ｍｇ； ピンドロール：一日１−３回、約１から約６０ｍｇ；好
ましくは一日１−３回、約５から約６０ｍｇ；また好ま
しくは一日２回、約１から約１０ｍｇ； ペンブトロール：一日一回、約２から約８０ｍｇ；好ま
しくは一日一回、約１０から約８０ｍｇ；また好ましく
は一日一回、約２から約２０ｍｇ； プロプラノロール： 一日１−２回、約１０から約２４
０ｍｇ；好ましくは一日２回、約１０から約１２０ｍ
ｇ；また好ましくは、一日１−２回、約４０から約２４
０ｍｇ． ４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロ
ポキシ）インドール：一日１−２回、約１から約５０ｍ
ｇ；好ましくは一日２回約１から約１０ｍｇ． 更に一般的には、上記のガイドラシンの精神により第一
の成分の用量を選択しそして第２の成分の用量を約１か
ら約２５０ｍｇ／ｋｇの一般的範囲から選択して本発明
の組成を創ることができる。化合物によっての更に好ま
しい用量は約１から約１００ｍｇ／ｋｇである、更に好
ましい用量は約１から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内に見い
だされ、理想的には約１から約２５ｍｇ／ｋｇである。
０ｍｇ；好ましくは一日一回、約１０から約４０ｍｇ；
病的飢餓や強迫神経症には好ましくは一日一回約２０か
ら約８０ｍｇ． ズロキセチン：一日一回、約１から約３０ｍｇ；好まし
くは一日一回、約５から約２０ｍｇ． ベンラファキシン：一日一回、約１０から約１５０ｍ
ｇ；好ましくは一日一回約２５から約１２５ｍｇ． ミルナシプラン：一日１−２回、約１０から約１００ｍ
ｇ；好ましくは一日２回、約２５から約５０ｍｇ； ピンドロール：一日１−３回、約１から約６０ｍｇ；好
ましくは一日１−３回、約５から約６０ｍｇ；また好ま
しくは一日２回、約１から約１０ｍｇ； ペンブトロール：一日一回、約２から約８０ｍｇ；好ま
しくは一日一回、約１０から約８０ｍｇ；また好ましく
は一日一回、約２から約２０ｍｇ； プロプラノロール： 一日１−２回、約１０から約２４
０ｍｇ；好ましくは一日２回、約１０から約１２０ｍ
ｇ；また好ましくは、一日１−２回、約４０から約２４
０ｍｇ． ４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロ
ポキシ）インドール：一日１−２回、約１から約５０ｍ
ｇ；好ましくは一日２回約１から約１０ｍｇ． 更に一般的には、上記のガイドラシンの精神により第一
の成分の用量を選択しそして第２の成分の用量を約１か
ら約２５０ｍｇ／ｋｇの一般的範囲から選択して本発明
の組成を創ることができる。化合物によっての更に好ま
しい用量は約１から約１００ｍｇ／ｋｇである、更に好
ましい用量は約１から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内に見い
だされ、理想的には約１から約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００２３】本発明の付属的治療は、同時に体内で２つ
の化合物の効果的濃度を与えるようなやりかたで、第２
の成分化合物と一緒に第一の成分を投与することにより
行われる。関係するすべての化合物は経口用が入手可能
であり通常は経口的に投与される。従って付属的組み合
わせの経口的投与が好ましい。それらは一緒にまたは、
単一投与形態または別個に投与してもよい。しかしなが
ら経口的投与が唯一の方法でもなければ、唯一の好まし
い方法でもない。例えば経皮投与は、経口で医薬を服用
することを忘れたり嫌悪する患者には大変好ましい。特
定の場合は、医薬の一つはたとえば経口で投与し、ほか
の医薬は経皮、静脈内、筋肉内、経鼻、または経直腸で
投与してもよい。投与の経路は医薬の物性または患者も
しくは看護者の便宜の限定下にいろんな変更が可能であ
る。
の化合物の効果的濃度を与えるようなやりかたで、第２
の成分化合物と一緒に第一の成分を投与することにより
行われる。関係するすべての化合物は経口用が入手可能
であり通常は経口的に投与される。従って付属的組み合
わせの経口的投与が好ましい。それらは一緒にまたは、
単一投与形態または別個に投与してもよい。しかしなが
ら経口的投与が唯一の方法でもなければ、唯一の好まし
い方法でもない。例えば経皮投与は、経口で医薬を服用
することを忘れたり嫌悪する患者には大変好ましい。特
定の場合は、医薬の一つはたとえば経口で投与し、ほか
の医薬は経皮、静脈内、筋肉内、経鼻、または経直腸で
投与してもよい。投与の経路は医薬の物性または患者も
しくは看護者の便宜の限定下にいろんな変更が可能であ
る。
【００２４】しかし付属的組み合わせのためには、単一
医薬組成物として投与するのが好ましい。従って第一の
成分と第二の成分の化合物の両方を含む医薬組成物が本
発明の重要な実施態様である。そのような組成物は医薬
的に許容されるいかなる物理的形態をもとることができ
るが、経口的に用い得る医薬組成物が特に好ましい。そ
のような付属的医薬組成物は、各々の化合物の効果的な
量を含有しており、そのような効果的な量は、投与され
る化合物の一日用量に関連している。各々の付属的用量
単位は両方の化合物の一日用量を含有してよく、または
一日用量の一部分、たとえば３分の１を含有していても
よい。または各々の用量単位は、ひとつの化合物の全用
量と他の化合物の部分的用量を含有していてもよい。そ
のような場合には患者は、組み合わせの用量単位のひと
つと他の化合物のみを含有する一つまたはそれ以上の単
位を服用する。各々の用量単位に含有される各々の薬物
の量は、治療のためにそしてまたその付属的治療が行わ
れている症状のような他の因子のために選択された医薬
の特性に依存する。
医薬組成物として投与するのが好ましい。従って第一の
成分と第二の成分の化合物の両方を含む医薬組成物が本
発明の重要な実施態様である。そのような組成物は医薬
的に許容されるいかなる物理的形態をもとることができ
るが、経口的に用い得る医薬組成物が特に好ましい。そ
のような付属的医薬組成物は、各々の化合物の効果的な
量を含有しており、そのような効果的な量は、投与され
る化合物の一日用量に関連している。各々の付属的用量
単位は両方の化合物の一日用量を含有してよく、または
一日用量の一部分、たとえば３分の１を含有していても
よい。または各々の用量単位は、ひとつの化合物の全用
量と他の化合物の部分的用量を含有していてもよい。そ
のような場合には患者は、組み合わせの用量単位のひと
つと他の化合物のみを含有する一つまたはそれ以上の単
位を服用する。各々の用量単位に含有される各々の薬物
の量は、治療のためにそしてまたその付属的治療が行わ
れている症状のような他の因子のために選択された医薬
の特性に依存する。
【００２５】第二の成分の化合物類は体内での寿命が短
く、従って各々の用量の投与後はほんの短期間しか活性
を示さない。例えば、ピンドロールは公知技術では通常
は一日二回、そしてしばしばそれ以上の頻度で投与され
る。従って本発明の場合第二の成分化合物は、第一の成
分の作用の実質的に一定の増強度を与えるに十分な高い
濃度になるよう、患者の体内に第二の成分の実質的に一
定の血中濃度を与えるような方法で投与するのが好まし
い。無論、本発明やヒトの治療のいかなる方法も、厳密
に一定の血中濃度や増強度を与えることは意図していな
い。生物学的プロセスは常に変化しており、精密な一定
の結果を与えない。ここに実質的に一定という用語は、
第一の成分化合物単独の効力に比べて、治療日に連続し
改良された効力を与えるに十分な一定な増強度と血中濃
度を与える投与を意味している。実質的に一定の増強を
検討する他の方法は、患者の脳内のセロトニン、ノルエ
ピネフリン及びドーパミンの利用率の比較である。その
ようなときの「実質的に一定」とは、利用率の極大と極
小が治療日の間において約２の因子以下で相違するよう
な条件を意味する。実質的に一定という事を検討する他
の方法は極大と極小の差が１．５以下であるような条件
であり、またはそれらが約１．５から約３の範囲以下で
ある場合である。
く、従って各々の用量の投与後はほんの短期間しか活性
を示さない。例えば、ピンドロールは公知技術では通常
は一日二回、そしてしばしばそれ以上の頻度で投与され
る。従って本発明の場合第二の成分化合物は、第一の成
分の作用の実質的に一定の増強度を与えるに十分な高い
濃度になるよう、患者の体内に第二の成分の実質的に一
定の血中濃度を与えるような方法で投与するのが好まし
い。無論、本発明やヒトの治療のいかなる方法も、厳密
に一定の血中濃度や増強度を与えることは意図していな
い。生物学的プロセスは常に変化しており、精密な一定
の結果を与えない。ここに実質的に一定という用語は、
第一の成分化合物単独の効力に比べて、治療日に連続し
改良された効力を与えるに十分な一定な増強度と血中濃
度を与える投与を意味している。実質的に一定の増強を
検討する他の方法は、患者の脳内のセロトニン、ノルエ
ピネフリン及びドーパミンの利用率の比較である。その
ようなときの「実質的に一定」とは、利用率の極大と極
小が治療日の間において約２の因子以下で相違するよう
な条件を意味する。実質的に一定という事を検討する他
の方法は極大と極小の差が１．５以下であるような条件
であり、またはそれらが約１．５から約３の範囲以下で
ある場合である。
【００２６】第二成分のそのような投与は医薬化学者に
公知の手段で行われる。たとえば、第二成分の全一日用
量は、患者の実質的に一定の化合物流量を与えるような
方法で処方することができる。ピンドロールだけに限っ
ていえば、少なくとも次の文献が徐放効果的処方を記載
している。ドイツ特許３６３２２０１、カプセル剤；ス
イス特許６３４９９０、錠剤；ドイツ特許３２３７９４
５、バッカルタイプ；ドイツ特許２７３２３３５、錠
剤；アメリカ特許５２６００６６、低温ゲル；ヨーロッ
パ特許３６１８９４、リポソーム；日本特許８４−６６
７１０、経皮パッチ。医薬の化学者は、与えられた化合
物の所望の投与速度を与える徐放処方を調節する方法の
最近のやりかたを知っており、そのような処方はここで
第二の成分として使用される化合物の医薬技術により製
造できる。
公知の手段で行われる。たとえば、第二成分の全一日用
量は、患者の実質的に一定の化合物流量を与えるような
方法で処方することができる。ピンドロールだけに限っ
ていえば、少なくとも次の文献が徐放効果的処方を記載
している。ドイツ特許３６３２２０１、カプセル剤；ス
イス特許６３４９９０、錠剤；ドイツ特許３２３７９４
５、バッカルタイプ；ドイツ特許２７３２３３５、錠
剤；アメリカ特許５２６００６６、低温ゲル；ヨーロッ
パ特許３６１８９４、リポソーム；日本特許８４−６６
７１０、経皮パッチ。医薬の化学者は、与えられた化合
物の所望の投与速度を与える徐放処方を調節する方法の
最近のやりかたを知っており、そのような処方はここで
第二の成分として使用される化合物の医薬技術により製
造できる。
【００２７】第二の成分化合物のそのような処方は、単
一用量型を、選択された第一の成分化合物と組み合わせ
ることができる。例えば、化合物の一定の利用率を与え
るべく処方した小さな錠剤やペレットは、第一の成分化
合物と例えばカプセル内で組み合わせられる。または経
皮のパッチは、第一の成分の比較的迅速な放出部分と第
二の成分の比較的遅い放出部分からなるような形に作ら
れる。またさらに、第一の成分は純粋化合物の粒子とし
て存在し、第二の成分は体内で徐放効果を発揮するよう
に被覆されているような懸濁液の形で製造できる。その
ような場合、第二の成分の利用率は、所望の実質的に一
定の血中濃度を与えるように、従って第一の成分の実質
的に一定の増強を与えるように調節することができる。
第一の成分の実質的に一定の増強を与えるよう、そのよ
うに適合させた組成物は、本発明の好ましい組成物であ
る。
一用量型を、選択された第一の成分化合物と組み合わせ
ることができる。例えば、化合物の一定の利用率を与え
るべく処方した小さな錠剤やペレットは、第一の成分化
合物と例えばカプセル内で組み合わせられる。または経
皮のパッチは、第一の成分の比較的迅速な放出部分と第
二の成分の比較的遅い放出部分からなるような形に作ら
れる。またさらに、第一の成分は純粋化合物の粒子とし
て存在し、第二の成分は体内で徐放効果を発揮するよう
に被覆されているような懸濁液の形で製造できる。その
ような場合、第二の成分の利用率は、所望の実質的に一
定の血中濃度を与えるように、従って第一の成分の実質
的に一定の増強を与えるように調節することができる。
第一の成分の実質的に一定の増強を与えるよう、そのよ
うに適合させた組成物は、本発明の好ましい組成物であ
る。
【００２８】付属的医薬組成物の内部成分と処方方法
は、第一成分および第二成分の化合物の存在以外は通常
のものである。医薬品科学で用いられる通常の処方方法
がここで用いられる。錠剤、噛むことのできる錠剤、カ
プセル、溶液、非経口的溶液、経鼻スプレーまたは粉
末、トローチ、坐薬、経皮のパッチ及び懸濁液を含むす
べての組成物のタイプが用いられる。一般に組成物は、
用いた組成物のタイプと所望の用量に応じて全体で約
０．５％から約５０％の化合物を含有する。しかし化合
物の量は効果量、すなわち治療を必要とする患者に対す
る所望の用量を与える各々の化合物の量として最適に決
められる。付属的組み合わせの活性は組成物の性質に依
存しないので、組成物は便利さと経済性のみによって選
択され処方される。いかなる組み合わせでも、いかなる
所望の形態の組成物として処方され得る。異なった組成
物についても説明をする。そのあとで典型的な処方を述
べる。
は、第一成分および第二成分の化合物の存在以外は通常
のものである。医薬品科学で用いられる通常の処方方法
がここで用いられる。錠剤、噛むことのできる錠剤、カ
プセル、溶液、非経口的溶液、経鼻スプレーまたは粉
末、トローチ、坐薬、経皮のパッチ及び懸濁液を含むす
べての組成物のタイプが用いられる。一般に組成物は、
用いた組成物のタイプと所望の用量に応じて全体で約
０．５％から約５０％の化合物を含有する。しかし化合
物の量は効果量、すなわち治療を必要とする患者に対す
る所望の用量を与える各々の化合物の量として最適に決
められる。付属的組み合わせの活性は組成物の性質に依
存しないので、組成物は便利さと経済性のみによって選
択され処方される。いかなる組み合わせでも、いかなる
所望の形態の組成物として処方され得る。異なった組成
物についても説明をする。そのあとで典型的な処方を述
べる。
【００２９】カプセル剤は化合物を適当な希釈剤と混合
し、その混合物の適当量をカプセルに充填して作る。通
常の希釈剤は不活性の粉末性物質を含み、たとえば多く
の異なった種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶
性や非結晶性のセルロース、糖類たとえば果糖、マンニ
トールおよび庶糖、穀物の粉並びに類似の可食性の粉末
である。錠剤は直接打錠、湿式顆粒または乾式顆粒法に
よって製造する。それらの処方は通常は化合物の他に希
釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊剤を含む。典型的な希
釈剤は例えばいろんなタイプのデンプン、乳糖、マンニ
トール、カオリン、燐酸カルシウムまたは硫酸カルシウ
ム、無機塩類たとえば塩化ナトリウム及び粉末の糖であ
る。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な
錠剤の結合剤はデンプン、ゼラチン及び糖類たとえば乳
糖、果糖、ブドウ糖、などのような物質である。天然や
合成の樹脂もまた有用であり、アカシア、アルギン酸
塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがあ
る。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワ
ックス類もまた結合剤として作用する。
し、その混合物の適当量をカプセルに充填して作る。通
常の希釈剤は不活性の粉末性物質を含み、たとえば多く
の異なった種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶
性や非結晶性のセルロース、糖類たとえば果糖、マンニ
トールおよび庶糖、穀物の粉並びに類似の可食性の粉末
である。錠剤は直接打錠、湿式顆粒または乾式顆粒法に
よって製造する。それらの処方は通常は化合物の他に希
釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊剤を含む。典型的な希
釈剤は例えばいろんなタイプのデンプン、乳糖、マンニ
トール、カオリン、燐酸カルシウムまたは硫酸カルシウ
ム、無機塩類たとえば塩化ナトリウム及び粉末の糖であ
る。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な
錠剤の結合剤はデンプン、ゼラチン及び糖類たとえば乳
糖、果糖、ブドウ糖、などのような物質である。天然や
合成の樹脂もまた有用であり、アカシア、アルギン酸
塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどがあ
る。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワ
ックス類もまた結合剤として作用する。
【００３０】潤滑剤は、錠剤やパンチが型の中でくっつ
くのを防ぐために錠剤処方で必要である。潤滑剤はタル
ク、ステアリン酸マグネシウムやカルシウム、ステアリ
ン酸、及び水素添加した植物油のような滑りやすい固体
から選ばれる。錠剤崩壊剤は湿った時に膨張して錠剤を
破壊し化合物を放出させる物質である。それらはデンプ
ン、白土、セルロース、アルギン及び樹脂類を含む。さ
らに具体的には例えばトウモロコシやジャガイモのデン
プン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木のセ
ルロース、粉末の天然スポンジ、カチオン交換樹脂、ア
ルギニン酸、グアーガムなどがラウリル硫酸ナトリウム
と同様に用いられる。
くのを防ぐために錠剤処方で必要である。潤滑剤はタル
ク、ステアリン酸マグネシウムやカルシウム、ステアリ
ン酸、及び水素添加した植物油のような滑りやすい固体
から選ばれる。錠剤崩壊剤は湿った時に膨張して錠剤を
破壊し化合物を放出させる物質である。それらはデンプ
ン、白土、セルロース、アルギン及び樹脂類を含む。さ
らに具体的には例えばトウモロコシやジャガイモのデン
プン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木のセ
ルロース、粉末の天然スポンジ、カチオン交換樹脂、ア
ルギニン酸、グアーガムなどがラウリル硫酸ナトリウム
と同様に用いられる。
【００３１】腸溶性の処方は、胃の強い酸性から活性成
分を守るためにしばしば用いられる。それらの処方は、
酸性の環境では溶けずに塩基性の環境で溶けるような高
分子のフィルムで固体の用量形態を被覆してつくられ
る。フィルムの例としては、セルロースアセテートフタ
レート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネートがあ
る。これはズロキセチン及びズロキセチン含有の組み合
わせを処方するのに好ましく、さらに好ましいのはそれ
らを腸溶性のペレットとして処方することである。好ま
しいズロキセチンの腸溶性の処方は、ａ）ズロキセチン
と医薬的に許容される希釈剤から成る核；ｂ）任意的な
分離層；ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と医薬的に許容さ
れる希釈剤；及びｄ）任意の最終層から成るペレット処
方である。次の例はそのような好ましい処方の製法を示
すものである。
分を守るためにしばしば用いられる。それらの処方は、
酸性の環境では溶けずに塩基性の環境で溶けるような高
分子のフィルムで固体の用量形態を被覆してつくられ
る。フィルムの例としては、セルロースアセテートフタ
レート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネートがあ
る。これはズロキセチン及びズロキセチン含有の組み合
わせを処方するのに好ましく、さらに好ましいのはそれ
らを腸溶性のペレットとして処方することである。好ま
しいズロキセチンの腸溶性の処方は、ａ）ズロキセチン
と医薬的に許容される希釈剤から成る核；ｂ）任意的な
分離層；ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と医薬的に許容さ
れる希釈剤；及びｄ）任意の最終層から成るペレット処
方である。次の例はそのような好ましい処方の製法を示
すものである。
【００３２】
【実施例】 １０ｍｇズロキセチン塩基／カプセル 材料の明細 ビーズ 庶糖とデンプンのノンパレイユ ２０−２５メッシュ ６０．２８ｍｇ ズロキセチン層 ズロキセチン １１．２１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７４ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５１ 庶糖 ５．００ タルク（５００メッシュ） １０．０３ 腸溶性の層 ＨＰＭＣＡＳ、ＬＦグレード（信越化学） ２５．０５ クエン酸トリエチルエステル ５．００ タルク（５００メッシュ） ７．５２ 最終層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８．４４ 二酸化チタン ２．８１ タルク 痕跡 １４１．６０ｍｇ
【００３３】ズロキセチン層は、ズロキセチンをヒロキ
シプロピルメチルセルロースの４％（ｗ／ｗ）水溶液に
懸濁し、それをＣｏボールミル（スイス、ラインフェル
デンのフリママシーネンＡＧ；ＭＡ−１２モデル）にか
ける事によって作成した。１．０ｋｇのバッチサイズ
で、ウルスターカラムを持つ流動床乾燥機を用いてこの
生成物を作った。分離した層を、庶糖を溶かしたヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの４％（ｗ／ｗ）水溶液
から添加した。腸溶性の懸濁液の作成のために精製水を
１０℃に冷却し、ポリソルベート、クエン酸トリエチル
エステル及びシリコンエマルジョンを添加し、そして分
散または溶解した。次いでＨＰＭＣＡＳとタルクを加
え、均一になるまでかくはんし、ポリマーが完全に溶液
になるまで水酸化アンモニウムを添加してＨＰＭＣＡＳ
を充分に中和した。この懸濁液へ０．５％（ｗ／ｗ）の
カルボキシメチルセルローズの水溶液を加え、徹底的に
ブレンドした。腸溶性の懸濁液を、被覆のプロセスのあ
いだ２０℃に保った。それから腸溶性の懸濁液を、内部
の空気を約５０℃に保って約１５ｍｌ／ｍｉｎのスプレ
ー速度でウルスターカラム内で部分的に完成したペレッ
トに添加した。腸溶性の懸濁液が完全に添加された時に
５０℃でウルスターカラム内で製品を乾燥し、次いで６
０℃で乾燥室で３時間トレイの上で乾燥した。二酸化チ
タンとプロピレングリコール（可塑剤）を含む４．５％
（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
から成る最終層を形成させた。ペレットは流動床乾燥機
内で完全に乾燥させて、ゼラチンカプセル（３号）に充
填した。
シプロピルメチルセルロースの４％（ｗ／ｗ）水溶液に
懸濁し、それをＣｏボールミル（スイス、ラインフェル
デンのフリママシーネンＡＧ；ＭＡ−１２モデル）にか
ける事によって作成した。１．０ｋｇのバッチサイズ
で、ウルスターカラムを持つ流動床乾燥機を用いてこの
生成物を作った。分離した層を、庶糖を溶かしたヒドロ
キシプロピルメチルセルロースの４％（ｗ／ｗ）水溶液
から添加した。腸溶性の懸濁液の作成のために精製水を
１０℃に冷却し、ポリソルベート、クエン酸トリエチル
エステル及びシリコンエマルジョンを添加し、そして分
散または溶解した。次いでＨＰＭＣＡＳとタルクを加
え、均一になるまでかくはんし、ポリマーが完全に溶液
になるまで水酸化アンモニウムを添加してＨＰＭＣＡＳ
を充分に中和した。この懸濁液へ０．５％（ｗ／ｗ）の
カルボキシメチルセルローズの水溶液を加え、徹底的に
ブレンドした。腸溶性の懸濁液を、被覆のプロセスのあ
いだ２０℃に保った。それから腸溶性の懸濁液を、内部
の空気を約５０℃に保って約１５ｍｌ／ｍｉｎのスプレ
ー速度でウルスターカラム内で部分的に完成したペレッ
トに添加した。腸溶性の懸濁液が完全に添加された時に
５０℃でウルスターカラム内で製品を乾燥し、次いで６
０℃で乾燥室で３時間トレイの上で乾燥した。二酸化チ
タンとプロピレングリコール（可塑剤）を含む４．５％
（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液
から成る最終層を形成させた。ペレットは流動床乾燥機
内で完全に乾燥させて、ゼラチンカプセル（３号）に充
填した。
【００３４】錠剤はしばしば庶糖（味付けと充填剤）
や、またはフィルム形成保護剤で被覆され錠剤の溶解性
能を変化させる。化合物はまた、現在よく知られている
ように処方内にマンニトールのような味付け剤を大量に
使って、噛むことが可能な錠剤とする。即座に溶ける錠
剤類似の処方もまた、患者の容量形態の消費を保証し、
若干の患者を苦しめる固形物の呑み込みの困難性を避け
るために今日ではしばしば用いられる。組成物を坐薬と
して投与するのが望ましいときは、通常の基剤を用いて
もよい。カカオバターが伝統的な坐薬の基剤であり、ワ
ックスを添加してその融点を少し上昇させることができ
る。特に、いろんな分子量のポリエチレングリコールか
ら成る水と混合し得る坐薬用の基剤は広く用いられてい
る。経皮性のパッチは最近よく用いられるようになっ
た。典型的にはそれらは、その中へ薬物が溶解しまたは
部分的に溶解し、組成物を保護するフィルムで皮膚に接
着する樹脂組成物から成る。多くの患者が最近はこの領
域で現れた。このほかに、もっと複雑なパッチ組成物、
とくに薬物が浸透圧の作用で吸引される多数の穴のあい
た膜のあるものもまた用いられている。次の典型的な処
方は、医薬科学者の興味と情報のために提供される。
や、またはフィルム形成保護剤で被覆され錠剤の溶解性
能を変化させる。化合物はまた、現在よく知られている
ように処方内にマンニトールのような味付け剤を大量に
使って、噛むことが可能な錠剤とする。即座に溶ける錠
剤類似の処方もまた、患者の容量形態の消費を保証し、
若干の患者を苦しめる固形物の呑み込みの困難性を避け
るために今日ではしばしば用いられる。組成物を坐薬と
して投与するのが望ましいときは、通常の基剤を用いて
もよい。カカオバターが伝統的な坐薬の基剤であり、ワ
ックスを添加してその融点を少し上昇させることができ
る。特に、いろんな分子量のポリエチレングリコールか
ら成る水と混合し得る坐薬用の基剤は広く用いられてい
る。経皮性のパッチは最近よく用いられるようになっ
た。典型的にはそれらは、その中へ薬物が溶解しまたは
部分的に溶解し、組成物を保護するフィルムで皮膚に接
着する樹脂組成物から成る。多くの患者が最近はこの領
域で現れた。このほかに、もっと複雑なパッチ組成物、
とくに薬物が浸透圧の作用で吸引される多数の穴のあい
た膜のあるものもまた用いられている。次の典型的な処
方は、医薬科学者の興味と情報のために提供される。
【００３５】処方１ 次の成分を用いて作成した硬ゼラチンカプセル剤 １カプセル中の量（ｍｇ） フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 ２０ ピンドロール ３０ デンプン（乾燥品） ２００ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ２６０ｍｇ
【００３６】処方２ 次の成分を用いて錠剤を作成した。 １錠中の量（ｍｇ） フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 １０ （−）−ペンブトロール ４０ セルロース（微結晶性） ４００ 二酸化珪素（発煙） １０ステアリン酸 ５ 合計 ４６５ｍｇ これら成分をブレンドし圧縮して、１錠が４６５ｍｇの
錠剤を作成した。
錠剤を作成した。
【００３７】処方３ 次の成分を含有するエアロゾール溶液を作成した。 重量 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 １０ ピンドロール １０ エタノール ２５．７５噴射剤２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 合計 １１５．７５ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物を噴射剤２２
の一部に添加し、−３０℃に冷却しそして充填容器に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に供給
し、残りの噴射剤で希釈する。最後にバルブユニットを
容器に取り付ける。
の一部に添加し、−３０℃に冷却しそして充填容器に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に供給
し、残りの噴射剤で希釈する。最後にバルブユニットを
容器に取り付ける。
【００３８】処方４ 一錠中に活性成分８０ｍｇを含有する錠剤を次のように
して作成した。 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 ２０ｍｇ （−）−ペンブトロール ６０ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 合計 １７０ｍｇ
して作成した。 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 ２０ｍｇ （−）−ペンブトロール ６０ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５タルク １ 合計 １７０ｍｇ
【００３９】活性成分、デンプン及びセルロースを４５
ＵＳメッシュのふるいを通し、完全に混合する。得られ
た粉末をポリビニルピロリドン含有の水溶液と混合し、
混合物を１５ＵＳメッシュのふるいを通す。このように
して作成した顆粒を５０℃で乾燥し、１８ＵＳメッシュ
のふるいを通す。カルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム及びタルク（予め６０Ｕ
Ｓメッシュのふるい通過済）を顆粒に添加し、混合後錠
剤機で圧縮して、一錠あたり１７０ｍｇの錠剤を作成す
る。
ＵＳメッシュのふるいを通し、完全に混合する。得られ
た粉末をポリビニルピロリドン含有の水溶液と混合し、
混合物を１５ＵＳメッシュのふるいを通す。このように
して作成した顆粒を５０℃で乾燥し、１８ＵＳメッシュ
のふるいを通す。カルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム及びタルク（予め６０Ｕ
Ｓメッシュのふるい通過済）を顆粒に添加し、混合後錠
剤機で圧縮して、一錠あたり１７０ｍｇの錠剤を作成す
る。
【００４０】処方５ １カプセル当たり１３０ｍｇの活性成分を含有するカプ
セル剤を次のようにして作成した。 フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 ３０ｍｇ プロプラノロール １００ デンプン ５９ 微結晶性セルロース ５９ステアリン酸マグネシウム ２ 合計 ２５０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムをブレンドし、４５ＵＳメッシュのふるいを通
しそして硬質ゼラチンカプセルに２５０ｍｇの量を充填
する。
セル剤を次のようにして作成した。 フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 ３０ｍｇ プロプラノロール １００ デンプン ５９ 微結晶性セルロース ５９ステアリン酸マグネシウム ２ 合計 ２５０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムをブレンドし、４５ＵＳメッシュのふるいを通
しそして硬質ゼラチンカプセルに２５０ｍｇの量を充填
する。
【００４１】処方６ ４５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を次のようにして作
成した。 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 ５ｍｇ プロプラノロール ４０飽和脂肪酸グリセライド ２０００ 合計 ２０４５ｍｇ 活性成分を６０ＵＳメッシュのふるいを通し、最低必要
限の熱で予め溶かした飽和脂肪酸グリセライドに懸濁す
る。混合物を、名目的に２ｇの容量の坐剤の型に注ぎ冷
却させる。
成した。 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 ５ｍｇ プロプラノロール ４０飽和脂肪酸グリセライド ２０００ 合計 ２０４５ｍｇ 活性成分を６０ＵＳメッシュのふるいを通し、最低必要
限の熱で予め溶かした飽和脂肪酸グリセライドに懸濁す
る。混合物を、名目的に２ｇの容量の坐剤の型に注ぎ冷
却させる。
【００４２】処方７ ５ｍｌの用量あたり活性成分７０ｍｇを含有する懸濁剤
を次のようにして作成した。 フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 １０ｍｇ プロプラノロール ６０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適量 色素 適量 精製水を加えて全量 ５ｍｌ 活性成分を４５ＵＳメッシュのふるいを通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合して
滑らかなペーストをつくる。安息香酸溶液、香料および
色素を水の一部で希釈し、かくはんしながら添加する。
次いで十分な量水を加えて必要な容量とする。
を次のようにして作成した。 フルオキセチン、ラセミ体、塩酸塩 １０ｍｇ プロプラノロール ６０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適量 色素 適量 精製水を加えて全量 ５ｍｌ 活性成分を４５ＵＳメッシュのふるいを通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム及びシロップと混合して
滑らかなペーストをつくる。安息香酸溶液、香料および
色素を水の一部で希釈し、かくはんしながら添加する。
次いで十分な量水を加えて必要な容量とする。
【００４３】処方８ 静脈内用の処方を次ぎのようにして作成した。 （＋）−ズロキセチン、塩酸塩 １０ｍｇ プロプラノロール ２０ｍｇ 等張性食塩水 １０００ｍｌ
【００４４】上述のように本発明の利点は、以下に詳細
に記載するような種々の症状の治療において改良された
活性を生ずるところの第一の成分化合物に原因するセロ
トニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの利用率の上
昇を増大させる能力である。セロトニンの利用率の上昇
は特に重要であり、本発明の好ましい態様である。更に
本発明は、フルオキセチンまたはズロキセチン単独での
治療で通常得られるよりも更に迅速な作用の発現を提供
する。下記の実験データは、モノアミン類の利用率に増
大と同時に作用の迅速な発現を明瞭に示している。本発
明の付属的治療によって治療される好ましい病理状態は
抑圧症、強迫神経疾患および肥満を含む。組み合わせに
対し、更に特異的な他の好ましい状態は好ましくはズロ
キセチンを含むが、更に尿失禁におけるベンラファキシ
ン及びミルナシプランをも含む。
に記載するような種々の症状の治療において改良された
活性を生ずるところの第一の成分化合物に原因するセロ
トニン、ノルエピネフリン及びドーパミンの利用率の上
昇を増大させる能力である。セロトニンの利用率の上昇
は特に重要であり、本発明の好ましい態様である。更に
本発明は、フルオキセチンまたはズロキセチン単独での
治療で通常得られるよりも更に迅速な作用の発現を提供
する。下記の実験データは、モノアミン類の利用率に増
大と同時に作用の迅速な発現を明瞭に示している。本発
明の付属的治療によって治療される好ましい病理状態は
抑圧症、強迫神経疾患および肥満を含む。組み合わせに
対し、更に特異的な他の好ましい状態は好ましくはズロ
キセチンを含むが、更に尿失禁におけるベンラファキシ
ン及びミルナシプランをも含む。
【００４５】多くのタイプの抑圧症は、以前よりも一般
大衆にとって更に多く最近は見れれるようになった。そ
れは今や極めて有害な疾患であると認められ、これにか
かっている人は人口の驚くべき部分を占めている。自殺
は抑圧症状の最も極端なものであるが、何百万もの人々
はそれ程には劇的に苦しんでないにしても惨めでそして
部分的または完全に無用の生活を送っており、彼らの苦
しみによって彼らの家族を苦しめている。フルオキセチ
ンの導入は抑圧症の治療に道を開き、僅か１０年前に比
べて抑圧症は今やよりよく診断でき治療できるようにな
った。ズロキセチンは抑圧の治療のための臨床試験中で
あり、その目的のために市販されるであろう。抑圧症は
しばしば他の病気や状態と関連し、またはそのような他
の状態によって引き起こされる。例えばそれはパーキン
ソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、そして蛋白同化ス
テロイドの乱用と関連している。抑圧症はまたいかなる
物質の乱用とも関連し、また頭の負傷、精神的な遅れま
たは卒中に起因しまたはそれに関連しておこる習慣的な
問題と関連している。すべての変動を含めての抑圧症は
本発明の付属的治療方法および組成物での治療の好まし
い目標である。
大衆にとって更に多く最近は見れれるようになった。そ
れは今や極めて有害な疾患であると認められ、これにか
かっている人は人口の驚くべき部分を占めている。自殺
は抑圧症状の最も極端なものであるが、何百万もの人々
はそれ程には劇的に苦しんでないにしても惨めでそして
部分的または完全に無用の生活を送っており、彼らの苦
しみによって彼らの家族を苦しめている。フルオキセチ
ンの導入は抑圧症の治療に道を開き、僅か１０年前に比
べて抑圧症は今やよりよく診断でき治療できるようにな
った。ズロキセチンは抑圧の治療のための臨床試験中で
あり、その目的のために市販されるであろう。抑圧症は
しばしば他の病気や状態と関連し、またはそのような他
の状態によって引き起こされる。例えばそれはパーキン
ソン病、ＨＩＶ、アルツハイマー病、そして蛋白同化ス
テロイドの乱用と関連している。抑圧症はまたいかなる
物質の乱用とも関連し、また頭の負傷、精神的な遅れま
たは卒中に起因しまたはそれに関連しておこる習慣的な
問題と関連している。すべての変動を含めての抑圧症は
本発明の付属的治療方法および組成物での治療の好まし
い目標である。
【００４６】強迫神経症は、一般的に不必要な儀式尊重
の行為を遂行する患者の制御不能な衝動と結合したいろ
んな種類の度合いと症状として現れる。合理的な必要や
合理性の範囲を越えたところの取得、命令、清掃などの
行為はこの病気の外的な特徴である。ひどく苦しんでい
る患者は、病気によって要求される儀式を行う以外には
何事も行うことは出来ない。フルオキセチンはアメリカ
合衆国やその他の国で強迫神経症の治療のために承認さ
れそして効果的であることが見いだされている。肥満は
アメリカ人の間でよく見られる状態である。フルオキセ
チンは肥満患者の体重を減らすことができ、患者の循環
と心臓の状態に利益を生じさせ、一般に良い生活とエネ
ルギーとなることが見いだされた。
の行為を遂行する患者の制御不能な衝動と結合したいろ
んな種類の度合いと症状として現れる。合理的な必要や
合理性の範囲を越えたところの取得、命令、清掃などの
行為はこの病気の外的な特徴である。ひどく苦しんでい
る患者は、病気によって要求される儀式を行う以外には
何事も行うことは出来ない。フルオキセチンはアメリカ
合衆国やその他の国で強迫神経症の治療のために承認さ
れそして効果的であることが見いだされている。肥満は
アメリカ人の間でよく見られる状態である。フルオキセ
チンは肥満患者の体重を減らすことができ、患者の循環
と心臓の状態に利益を生じさせ、一般に良い生活とエネ
ルギーとなることが見いだされた。
【００４７】尿失禁は一般的に、制御を保つ括約筋の不
能または膀胱筋肉の過度の活性に起因することによるス
トレスまたは衝動失禁として分類される。ズロキセチン
はこの両方の失禁を制御しまたは両方に直ちに作用し、
従ってこの当惑する無力的な不全にかかっている多くの
人々にとって重要である。本発明は以下に示すように、
多くの他の病気、不全および状態の治療にもまた有用で
ある。多くの場合、ここに述べる病気は国際疾病分類
（InternationalClassification of Diseases) （ＩＣ
Ｄ）（第９版）またはアメリカ精神病学会（ＤＳＭ）発
行の Diagnostic and Statistical Manual of Mental D
iseases,第３版によって分類してある。そのような場合
はＩＣＤまたはＤＳＭのコード番号を読者の便宜のため
に付記した。
能または膀胱筋肉の過度の活性に起因することによるス
トレスまたは衝動失禁として分類される。ズロキセチン
はこの両方の失禁を制御しまたは両方に直ちに作用し、
従ってこの当惑する無力的な不全にかかっている多くの
人々にとって重要である。本発明は以下に示すように、
多くの他の病気、不全および状態の治療にもまた有用で
ある。多くの場合、ここに述べる病気は国際疾病分類
（InternationalClassification of Diseases) （ＩＣ
Ｄ）（第９版）またはアメリカ精神病学会（ＤＳＭ）発
行の Diagnostic and Statistical Manual of Mental D
iseases,第３版によって分類してある。そのような場合
はＩＣＤまたはＤＳＭのコード番号を読者の便宜のため
に付記した。
【００４８】抑圧症、ＩＣＤ２９６．２及び２９６．
３、ＤＳＭ２９６，２９４．８０，２９３．８１，２９
３．８２，２９３．８３，３１０．１０，３１８．０
０、３１７．００ 偏頭痛 痛み、特に神経病的の痛み 大食症、ＩＣＤ３０７．５１、ＤＳＭ３０７．５１ 月経前症状または後期黄体期症候群、ＤＳＭ３０７．９
０ アルコール中毒、ＩＤ３０５．０、ＤＳＭ３０５．００
及び３０３．９０ タバコの乱用、ＩＣＤ３０５．１、ＤＳＭ３０５．１０
及び２９２．００ 恐慌性障害、ＩＣＤ３００．０１、ＤＳＭ３００．０１
及び３００．２１ 不安、ＩＣＤ３００．０２、ＤＳＭ３００．００ 精神的外傷後症候群、ＤＳＭ３０９．８９ 記憶喪失、ＤＳＭ２９４．００ 老人性痴呆、ＩＣＤ２９０ 社会的恐怖症、ＩＣＤ３００．２３、ＤＳＭ３００．２
３ 注意力不全の過度活性症、ＩＣＤ３１４．０ 破壊習癖症、ＩＣＤ３１２ 衝撃制御不全症、ＩＣＤ３１２、ＤＳＭ３１２．３９及
び３１２．３４ 境界的人格不全症、ＩＣＤ３０１．８３、ＤＳＭ３０
１．８３ 慢性疲労症候群、 早発射精、ＤＳＭ３０２．７５ 勃起困難症、ＤＳＭ３０２．７２ 神経性食思不振症、ＩＣＤ３０７．１、ＤＳＭ３０７．
１０ 睡眠不全症、ＩＣＤ３０７．４ 自閉症 無言症 抜毛症
３、ＤＳＭ２９６，２９４．８０，２９３．８１，２９
３．８２，２９３．８３，３１０．１０，３１８．０
０、３１７．００ 偏頭痛 痛み、特に神経病的の痛み 大食症、ＩＣＤ３０７．５１、ＤＳＭ３０７．５１ 月経前症状または後期黄体期症候群、ＤＳＭ３０７．９
０ アルコール中毒、ＩＤ３０５．０、ＤＳＭ３０５．００
及び３０３．９０ タバコの乱用、ＩＣＤ３０５．１、ＤＳＭ３０５．１０
及び２９２．００ 恐慌性障害、ＩＣＤ３００．０１、ＤＳＭ３００．０１
及び３００．２１ 不安、ＩＣＤ３００．０２、ＤＳＭ３００．００ 精神的外傷後症候群、ＤＳＭ３０９．８９ 記憶喪失、ＤＳＭ２９４．００ 老人性痴呆、ＩＣＤ２９０ 社会的恐怖症、ＩＣＤ３００．２３、ＤＳＭ３００．２
３ 注意力不全の過度活性症、ＩＣＤ３１４．０ 破壊習癖症、ＩＣＤ３１２ 衝撃制御不全症、ＩＣＤ３１２、ＤＳＭ３１２．３９及
び３１２．３４ 境界的人格不全症、ＩＣＤ３０１．８３、ＤＳＭ３０
１．８３ 慢性疲労症候群、 早発射精、ＤＳＭ３０２．７５ 勃起困難症、ＤＳＭ３０２．７２ 神経性食思不振症、ＩＣＤ３０７．１、ＤＳＭ３０７．
１０ 睡眠不全症、ＩＣＤ３０７．４ 自閉症 無言症 抜毛症
【００４９】本発明の代表的な組み合わせを、意識のあ
る実験動物で試験し、試験のすばらしい結果は本発明の
利点を示した。この試験は次のように行われた。体重２
７０−３００ｇの Sprague-Dawey Rats （Harlan or Ch
arles River)を、抱水クロラール／ペントバルビタール
（３０％プロピレングリコール、１４％エタノール中、
１７０及び３６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の麻酔下にマイ
クロ透析プローブで外科的に移植した。（Perry and Fu
ller, Effect of Fluoxetine onSerotonin and Dopamin
e Concentration in Rat Hypothalamus after Administ
-ration of Fluoxetine plus L-5-Hydroxytryptophan,
Life Sci., 50, 1683-90(1992)）。嘴部が１．５ｍｍ、
側部が１．３ｍｍ、腹部が９．０ｍｍ（Paxinos and Wa
tson, 1986)の座標の視床下部内で片側にプローブを移
植するのに、デーヴィッドコップの定位的装置を用い
た。４８時間の快復期のあとラットを、マウントした液
体旋回系（自由に動く動物用のＣＭＡ／１２０系；Bioa
nalytical Sys-tems, West Lafayette, IN)を使って大
きな合成樹脂のボウル内に入れる。ろ過した人工の脳脊
髄液（ＣＳＦ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．０ｍＭ Ｋ
Ｃｌ、１．７ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．９ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2）を１．０マイクロリットル／分の速度でプローブ
を通して還流する。外へ出た透析液系は２０マイクロリ
ットルのループで、テンポート（tenport)のＨＰＬＣ値
に合わせる。各々３０分のサンプリングの後、ループに
集めた透析液は分析用のカラム（Spherisorb 3μODS2,
2 x 150mm, Keystone Scientific)に注入する。
る実験動物で試験し、試験のすばらしい結果は本発明の
利点を示した。この試験は次のように行われた。体重２
７０−３００ｇの Sprague-Dawey Rats （Harlan or Ch
arles River)を、抱水クロラール／ペントバルビタール
（３０％プロピレングリコール、１４％エタノール中、
１７０及び３６ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の麻酔下にマイ
クロ透析プローブで外科的に移植した。（Perry and Fu
ller, Effect of Fluoxetine onSerotonin and Dopamin
e Concentration in Rat Hypothalamus after Administ
-ration of Fluoxetine plus L-5-Hydroxytryptophan,
Life Sci., 50, 1683-90(1992)）。嘴部が１．５ｍｍ、
側部が１．３ｍｍ、腹部が９．０ｍｍ（Paxinos and Wa
tson, 1986)の座標の視床下部内で片側にプローブを移
植するのに、デーヴィッドコップの定位的装置を用い
た。４８時間の快復期のあとラットを、マウントした液
体旋回系（自由に動く動物用のＣＭＡ／１２０系；Bioa
nalytical Sys-tems, West Lafayette, IN)を使って大
きな合成樹脂のボウル内に入れる。ろ過した人工の脳脊
髄液（ＣＳＦ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．０ｍＭ Ｋ
Ｃｌ、１．７ｍＭ ＣａＣｌ2及び０．９ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2）を１．０マイクロリットル／分の速度でプローブ
を通して還流する。外へ出た透析液系は２０マイクロリ
ットルのループで、テンポート（tenport)のＨＰＬＣ値
に合わせる。各々３０分のサンプリングの後、ループに
集めた透析液は分析用のカラム（Spherisorb 3μODS2,
2 x 150mm, Keystone Scientific)に注入する。
【００５０】モノアミンを測定するのに使用する方法は
Perry and Fuller (1993)に記載の通りである。簡単に
言えば、２０マイクロリットルのループに採取された透
析物は５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡのためのアッセイをす
る。２０マイクロリットルの注入物は、ＮＥ，ＤＡ、及
び５−ＨＴ：７５ｍＭの酢酸カリウム、０．５ｍＭのエ
チレンジアミンテトラ酢酸、１．４ｍＭのオクタンスル
フォン酸ナトリウム及び８％メタノール；ｐＨ４．９を
溶解した移動相と共にカラムに行く。アミンカラムの移
動相は、５分で初期速度０．２ｍｌ／分から０．３ｍｌ
／分に増大させ次いで２５分で０．２ｍｌ／分に減少さ
せる（全部で３０分）ように流量をプログラム化したポ
ンプで処理する。流量プログラミングは、５−ＨＴを２
５分間に溶離するのに用いる。アミンカラム用の電気化
学的検出器（ＥＧ＆Ｇ、４００モデル）を、４００ｍＶ
の電位と０．２ｎＡ／Ｖの感度にセットする。データを
集め、ピークの高さを測定しサンプル濃度を計算する H
ewlett-Packard HP1000 クロマトグラフィー系で分析す
る。基礎レベルは、薬物の投与前に少なくとも９０分前
に測定する。薬物を、ろ過した脱イオン水中で製造し、
下記するような用量で投与（０．２５−０．３ｍｌ）す
る。
Perry and Fuller (1993)に記載の通りである。簡単に
言えば、２０マイクロリットルのループに採取された透
析物は５−ＨＴ、ＮＥ及びＤＡのためのアッセイをす
る。２０マイクロリットルの注入物は、ＮＥ，ＤＡ、及
び５−ＨＴ：７５ｍＭの酢酸カリウム、０．５ｍＭのエ
チレンジアミンテトラ酢酸、１．４ｍＭのオクタンスル
フォン酸ナトリウム及び８％メタノール；ｐＨ４．９を
溶解した移動相と共にカラムに行く。アミンカラムの移
動相は、５分で初期速度０．２ｍｌ／分から０．３ｍｌ
／分に増大させ次いで２５分で０．２ｍｌ／分に減少さ
せる（全部で３０分）ように流量をプログラム化したポ
ンプで処理する。流量プログラミングは、５−ＨＴを２
５分間に溶離するのに用いる。アミンカラム用の電気化
学的検出器（ＥＧ＆Ｇ、４００モデル）を、４００ｍＶ
の電位と０．２ｎＡ／Ｖの感度にセットする。データを
集め、ピークの高さを測定しサンプル濃度を計算する H
ewlett-Packard HP1000 クロマトグラフィー系で分析す
る。基礎レベルは、薬物の投与前に少なくとも９０分前
に測定する。薬物を、ろ過した脱イオン水中で製造し、
下記するような用量で投与（０．２５−０．３ｍｌ）す
る。
【００５１】マイクロ透析物中のアミンの細胞外レベル
は、ピークの高さを５０ｐｍｏｌｅの標準品と比較して
計算する。各々の実験とデータの基礎レベルとして役立
つ薬物投与直前の４コのサンプルの平均値は、基礎値の
百分率に換算される。一対のｔ−検定を、薬物投与の直
前の時点からその後の各々の時点までの基礎値の平均と
比較するのに用いる。データは、傾向をさらに明瞭にす
るために丸められる。
は、ピークの高さを５０ｐｍｏｌｅの標準品と比較して
計算する。各々の実験とデータの基礎レベルとして役立
つ薬物投与直前の４コのサンプルの平均値は、基礎値の
百分率に換算される。一対のｔ−検定を、薬物投与の直
前の時点からその後の各々の時点までの基礎値の平均と
比較するのに用いる。データは、傾向をさらに明瞭にす
るために丸められる。
【００５２】テスト１ このテストでは組み合わせ治療はフルオキセチン（ラセ
ミ体の塩酸塩）と４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルアミノプロポキシ）インドール（マレイン酸塩）
から成る。上記のようにしてラットを作り、インドール
を実験の開始から１００分後に３ｋｇ／ｋｇを皮下投与
する。実験開始２１０分後に３ｋｇ／ｋｇのインドール
の第二の用量と共に、１０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン
を腹腔内に投与する。ここに報告する各々のデータポイ
ントは単一の動物を表す。透析物内で測定した５−ＨＴ
レベルは、インドールの投与と共に基礎線の約５０％の
基礎線まで下がり、そして２１０分あとで基礎線の約８
０％となる。それはフルオキセチンの投与と共にシャー
プに上昇し、２４０分では基礎線の約４１０％、３００
分では約４６０％、そして３３０分では基礎線の約３９
０％となる。ＮＥレベルはインドールの投与と共に基礎
線の約１８０％まで上昇し、２１０分で基礎線ちかくま
で下がる。フルオキセチンの投与により、それは２４０
分で基礎線の約５００％に上昇し、そして２７０、３０
０及び３３０分では基礎線のそれぞれ約３４０％、２８
０％及び２００％に下がる。同様にしてＤＡレベルは基
礎線の約２１０％に上昇し、２１０分で基礎線近くに下
がる。フルオキセチンの投与はＤＡレベルを、２４０分
で基礎線の約１４３０％、２７０分で基礎線の約８４０
％、３００分で約５３０％そして３３０分では約３３０
％に上昇する。
ミ体の塩酸塩）と４−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘ
キシルアミノプロポキシ）インドール（マレイン酸塩）
から成る。上記のようにしてラットを作り、インドール
を実験の開始から１００分後に３ｋｇ／ｋｇを皮下投与
する。実験開始２１０分後に３ｋｇ／ｋｇのインドール
の第二の用量と共に、１０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン
を腹腔内に投与する。ここに報告する各々のデータポイ
ントは単一の動物を表す。透析物内で測定した５−ＨＴ
レベルは、インドールの投与と共に基礎線の約５０％の
基礎線まで下がり、そして２１０分あとで基礎線の約８
０％となる。それはフルオキセチンの投与と共にシャー
プに上昇し、２４０分では基礎線の約４１０％、３００
分では約４６０％、そして３３０分では基礎線の約３９
０％となる。ＮＥレベルはインドールの投与と共に基礎
線の約１８０％まで上昇し、２１０分で基礎線ちかくま
で下がる。フルオキセチンの投与により、それは２４０
分で基礎線の約５００％に上昇し、そして２７０、３０
０及び３３０分では基礎線のそれぞれ約３４０％、２８
０％及び２００％に下がる。同様にしてＤＡレベルは基
礎線の約２１０％に上昇し、２１０分で基礎線近くに下
がる。フルオキセチンの投与はＤＡレベルを、２４０分
で基礎線の約１４３０％、２７０分で基礎線の約８４０
％、３００分で約５３０％そして３３０分では約３３０
％に上昇する。
【００５３】テスト２ このテストでは、薬物としては（＋）−ズロキセチン塩
酸塩を４ｍｇ／ｋｇ、そして（−）−ピンドロールを５
ｍｇ／ｋｇ投与した。このテストは、テスト１と同様に
行った。すなわち実験開始１２０分後に（−）−ピンド
ロールをまず投与し次いで、ズロキセチンを２１０分後
に５ｋｇ／ｋｇの第二の用量の（−）−ピンドロールと
共に投与した。その結果は、実験開始後のいろんな時間
での３種類のモノアミンの基礎線の百分率として下に示
した。各々のデータポイントは３匹またはそれ以上の動
物の平均値である。
酸塩を４ｍｇ／ｋｇ、そして（−）−ピンドロールを５
ｍｇ／ｋｇ投与した。このテストは、テスト１と同様に
行った。すなわち実験開始１２０分後に（−）−ピンド
ロールをまず投与し次いで、ズロキセチンを２１０分後
に５ｋｇ／ｋｇの第二の用量の（−）−ピンドロールと
共に投与した。その結果は、実験開始後のいろんな時間
での３種類のモノアミンの基礎線の百分率として下に示
した。各々のデータポイントは３匹またはそれ以上の動
物の平均値である。
【表１】 時間（分） ５−ＨＴ ＮＥ ＤＡ １２０ ８０％ ９０％ ９０％ １５０ ９０ １００ ９０ １８０ １１０ １２０ ７０ ２１０ １００ １１０ １００ ２４０ ２４０ ３５０ ２３０ ２７０ ３４０ ２３０ １７０ ３００ ３６０ ２１０ １４０ ３３０ − ２３０ １５０ ３６０ ３３０ １７０ １５０
【００５４】テスト３ このテストは、テスト１と同様に次ぎのように行った。
すなわち１２０分たってから３ｍｇ／ｋｇの４−（２−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロポキシ）イ
ンドールを投与し、次いで２７０分たってからインドー
ルの第二用量３ｍｇ／ｋｇと共に（＋）−ズロキセチン
塩酸塩４ｍｇ／ｋｇを投与した。結果は上のテスト２と
同様に記載した。５−ＨＴの結果は３匹の動物の平均値
であり、その他は４匹の動物の平均値である。
すなわち１２０分たってから３ｍｇ／ｋｇの４−（２−
ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロポキシ）イ
ンドールを投与し、次いで２７０分たってからインドー
ルの第二用量３ｍｇ／ｋｇと共に（＋）−ズロキセチン
塩酸塩４ｍｇ／ｋｇを投与した。結果は上のテスト２と
同様に記載した。５−ＨＴの結果は３匹の動物の平均値
であり、その他は４匹の動物の平均値である。
【表２】 時間（分） ５−ＨＴ ＮＥ ＤＡ １２０ ９０％ １００％ ７０％ １５０ １３０ １６０ １５０ １８０ １３０ １４０ １３０ ２１０ ８０ １４０ １１０ ２４０ ９０ １３０ １００ ２７０ ８０ １５０ １１０ ３００ ６５０ ５８０ ４１０ ３３０ ６７０ ３９０ ２８０ ３６０ ５９０ ４５０ ２４０ ３９０ ４９０ ３２０ ２１０ ４２０ ４４０ ２９０ ２００
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フアン・イグナシオ・オギサ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、スプリング・ミードウ・ コート2955番
Claims (4)
- 【請求項１】 フルオキセチン、ベンラファキシン、ミ
ルナシプラン及びズロキセチンより成る群から選ばれた
第一の成分ならびにアルプレノロール、ＷＡＹ１１０１
３５，スピペロン、ピンドロール、（Ｓ）−ＵＨ−３０
１、ペンブトロール、プロプラノロール、テルタロロー
ル及び次の式の化合物またはその医薬的に許容される塩
より成る群から選ばれた第二の成分から成るところの、
第一の成分の作用を増強する医薬組成物： 【化１】 但しＡｒは 【化２】 であり、Ｒ1は３コの連続する炭素原子の一つに置換し
た任意のメチル基であり；Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ1-4アルキル）
−Ｏ−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｓ−（Ｏ）p−またはハロ
ゲンであり；Ｒ3はＣ3-8シクロアルキルまたは次の式で
表されるビシクロアルキルであり、 【化３】 但しａとｃは独立して１−５であり、ｂは０−５であ
り、そして（ａ＋ｃ）は２よりも大であり；Ｚは直鎖ま
たは分枝状のＣ4-10アルカン、アルケンまたはアルキン
基；Ｃ1-4アルキルまたはフェニルで任意に置換された
（Ｃ4-8シクロアルキル）；次の式のビシクロアルキル
基 【化４】 但しａとｃは独立して１−５であり、ｂは０−５であ
り、そして（ａ＋ｃ）は２より大である；任意にフェニ
ルで置換したＣ2-10アルキルであって、ここにフェニル
は上で定義したＲ2で任意に置換され得る；または（Ｃ
1-4アルキリデン）−Ｔ−（Ｃ1-4アルキル）であって、
ここにＴは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2
−であり、ここに各々のＧは独立して単結合またはＣ
1-4アルキリデンであり；Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ
またはＣ1-4アルキルであり；Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ
1-4アルキル）または−ＮＨ2であり；ＲaとＲa'は独立
して水素またはＣ1-3アルキルであるか、それらが結合
する炭素と共にＣ3-8シクロアルキル環を形成し；ｐは
０、１または２であり；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ
−、または−ＮＣＨ3−であり、；そしてｍは０、１、
２、または３である。 - 【請求項２】 フルオキセチンまたはズロキセチンから
成る請求項１の組成物。 - 【請求項３】 第二の成分の実質的に一定の血中濃度を
与え、その濃度は第一の成分の作用の実質的に一定の増
強度合を供給するに充分なものである、請求項１の組成
物。 - 【請求項４】 第一の成分がフルオキセチンまたはズロ
キセチンである、請求項３の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26085794A | 1994-06-16 | 1994-06-16 | |
| US260857 | 1994-06-16 | ||
| US27746094A | 1994-07-19 | 1994-07-19 | |
| US277460 | 1994-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083035A true JPH083035A (ja) | 1996-01-09 |
Family
ID=26948222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6284933A Withdrawn JPH083035A (ja) | 1994-06-16 | 1994-11-18 | 医薬の応答反応の増強 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5532264A (ja) |
| EP (1) | EP0687472A3 (ja) |
| JP (1) | JPH083035A (ja) |
| CN (1) | CN1113436A (ja) |
| AU (1) | AU685510B2 (ja) |
| CA (1) | CA2134038C (ja) |
| CO (1) | CO4340731A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ262494A3 (ja) |
| HU (1) | HUT71582A (ja) |
| IL (1) | IL111380A0 (ja) |
| NO (1) | NO944046L (ja) |
| NZ (1) | NZ264774A (ja) |
| PE (1) | PE28695A1 (ja) |
| PL (1) | PL305701A1 (ja) |
| SG (1) | SG70562A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000516946A (ja) * | 1996-08-28 | 2000-12-19 | ピエール、ファーブル、メディカマン | ミルナシプランの持続性放出を伴うガレヌス製剤形態 |
| JP2003523410A (ja) * | 2000-02-22 | 2003-08-05 | クノール・ゲー・エム・ベー・ハー | 治療薬 |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| CN1195287A (zh) * | 1995-07-24 | 1998-10-07 | 伊莱利利公司 | 注意力涣散/多动症的治疗 |
| DE69607904T2 (de) * | 1995-08-16 | 2000-10-05 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US6075040A (en) | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| EP0792649A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-03 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| FR2746314B1 (fr) * | 1996-03-25 | 1998-06-12 | Pf Medicament | Produit contenant du milnacipran et de l'idazoxan comme preparation pharmaceutique combinee |
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