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JPH078851B2 - ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 - Google Patents

３−フエニルチオメチルスチレン誘導体

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JPH078851B2
JPH078851B2 JP16930386A JP16930386A JPH078851B2 JP H078851 B2 JPH078851 B2 JP H078851B2 JP 16930386 A JP16930386 A JP 16930386A JP 16930386 A JP16930386 A JP 16930386A JP H078851 B2 JPH078851 B2 JP H078851B2
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hydrogen
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直博 今井
剛史 堂本
啓司 亀山
郁男 勝見
隆義 日高
和典 細江
清 渡辺
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Kaneka Corp
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗アレルギー作用及びチロシンキナーゼ阻害
作用を有し、また多くの有機化合物の中間体として有用
な新規化合物３−フエニルチオメチルスチレン誘導体及
びその造塩可能なものの塩、その製造方法、並びにこれ
を有効成分となる抗アレルギー剤並びにチロシンキナー
ゼ阻害剤に関するものである。
（従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物であり、
本発明者らにより初めて合成されたものである。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による新規３−フエニルチオメチ
ルスチレン誘導体が多くの有機化合物の中間体として有
用であり、かつそれ自体抗アレルギー作用並びにチロシ
ンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完
成した。
（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式(1)で表わされ
る。
｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
基、またはR7CO（R7はフエニル基、又はC1〜C3のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素
またはC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は
水素又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基、
またはアミドを表わし、R4はシアノ基またはR9SO2（R9
はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされるアルキルス
ルホニル基を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
の整数を表わす｝ 本発明による一般式(1)で表わされる化合物のうち、Ｘ
が水酸基、またはR1が水素またはR2が水素のどれか少な
くとも一つの条件を満たしている化合物は、塩基と塩を
形成することが可能であり、本発明による化合物の塩と
しては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任意のも
のが対象となる。具体的には例えば(1)金属塩、特にア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、
(2)アンモニウム塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイ
ミン、アニリン、ピリジン等との塩がある。これらの塩
を抗アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤として
使用する場合には、生理的に許容されるものを選ぶべき
である。
本発明による化合物の代表例をあげれば表１のようにな
る。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物を合成する方法
には次の様なものが挙げられる。例えば、 (1) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(2) ｛式中X,R1，R2,n,mは前記に同じ、R11はCOOR8（R8は前
記に同じ）で表わされる基またはアミドを表わし、R12
はシアノ基またはR9SO2（R9は前記に同じ）で示される
アルキルスルホニル基を表わし、またR11とR12が互に結
合して を示す｝ で表わされる化合物は、一般式(3) （X,n,m,R1，R2は前記に同じ）で表わされるベンズアル
デヒドと一般式(4) R11−CH2−R12 (4) （R11およびR12は前記に同じ）で表わされる化合物とを
塩基触媒を用いて反応させる事により合成される。
この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応として知
られている反応を用いるものであり、触媒として用いる
事ができる塩基としては、アンモニア、一級または二級
アミンまたはそれらの塩がある。用いることができる塩
基およびその塩の具体例を挙げれば、ピペリジン、ピロ
リジン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジウム等があ
る。Ｘがアミノ基の一般式(2)の化合物については、Ｘ
がニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方法に
より還元して得る事もできる。
(2) 一般式(1) （X,R1，R2，R3，R4,n,mは前記に同じ）で表わされる化
合物は、H.Zimmerらの方法〔ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、24、23（195
9）；ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミス
トリー（J.Het.Chem.）、３、171（1965）〕等に従つ
て、一般式(5) 〔ここでR2,mは前記に同じ、Ｘ′はR14O｛R14はC1〜C3
のアルキル基、ベンジル基、COR15（R15は水素またはC1
〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアシル基、また
はトリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシ
エトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす｝で表
わされる基、C1〜C5のアルキル基、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲン基、又はCOOR6（R6は前記に同じ）で表わ
されるアルコキシカルボニル基を表わし、ｎ′はＸ′が
ハロゲンのとき１〜５の整数を表わし、Ｘ′がその他の
基のときには１を表わし、R13はC1〜C3のアルキル基、
ベンジル基、R7CO（R7は前記に同じ）で表わされるアシ
ル基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メト
キシエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす〕 で表わされるベンズアルデヒド類と、式(6) R16−CH2−R17 (1) 〔ここでR16はCOOR8（R8は前記に同じ）で表わされる基
またはアミドを表わし、R17はシアノ基またはR9SO2（R9
は前記に同じ）で示されるアルキルスルホニル基を表わ
し、またR16とR17とは互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基を示す）或は （R10は前記に同じ、R18は水素または低級アルキル基を
示す）或は を示す〕 で表わされる化合物とを無触媒下に、或は酸または塩基
を触媒として縮合することにより合成することができ
る。
触媒として用いる酸としては硫酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸、三フツ化
ホウ素等のルイス酸を挙げることができる。触媒として
用いることができる塩基としては、モノエタノールアミ
ン、モルホリン、ピリジン、1,3−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕ウンデカ−７−エン等の有機塩基；酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミ
ド；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の
アルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。
目的の一般式(1)で表わされる化合物のうち、Ｘが水酸
基で表わされる化合物を合成する場合、一般式(5)で表
わされるアルデヒドのうちＸ′がR14O（R14は前記に同
じ）で表わされるアルデヒドを用い、縮合の後、R14を
水素に置き換えて得る事ができる。無触媒化、或は使用
した触媒によりR14のアルキル基、ベンジル基、アシル
基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキ
シエトキシメチル基、メチルチオメチル基が反応生物内
に残つている場合には、これらR14を脱離することによ
り目的物を得る事ができる。同様に目的の一般式(1)で
表わされる化合物のうち、R1が水素で表わされる化合物
を合成する場合、縮合の後、R13を水素に置き換えて得
る事ができる。無触媒化、或は使用した触媒によりR13
のアルキル基、ベンジル基、アシル基、トリアルキルシ
リル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、メチルチオメチル基が反応生成物内に残つている場
合には、これらR13を脱離する事により目的物を得る事
ができる。
R13およびR14の脱離法としては、R13或はR14がアルキル
基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メ
チルチオメチル基である場合には、塩化アルミニウム等
のハロゲン化アルミニウム、三臭化ホウ素、臭化水素等
のハロゲン化水素、トリフロロ酢酸等の有機酸等の酸を
用いる開裂法あるいはその他のエーテル開裂法がある。
またR13，R14がベンジル基である場合には、前述のエー
テル開裂法に加えてパラジウム炭素等の貴金属触媒を用
いる接触還元法等により脱離することができる。R13，R
14がアシル基である場合には、水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物あるいは水酸化バリウム等のアルカ
リ土類金属水酸化物等の塩基を用いて加水分解する事に
より脱離することができる。R13，R14がトリアルキルシ
リル基である場合には、水、メタノール、酸またはフツ
素イオン等により脱離することができる。またＮ−アシ
ルラクタムを使用して反応させた場合、そのアシル基が
生成分内に残つているときには、水酸化ナトリウム等の
アルカリ金属水酸化物等の塩基を用いて加水分解する事
により脱離させ、目的物を得る事ができる。又、一般式
(1)の化合物のうち、Ｘがアミノ基の化合物は、一般式
(5)のＸ′がニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通
常の方法により還元して得る事もできる。
(3) 前述の一般式(1)で表わされる化合物は、O.Ister
らの方法｛ヘルベテイカ・キミカ・アクタ（Helv.Chim.
Acta）、40、1242（1957）｝、G.A.Howieらの方法〔ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Med.
Chem.）、17、840（1974）｝、H.Wam Hoffらの方法｛シ
ンセシス（Synthesis）、331（1976）｝等に従つて、一
般式(3) （X,n,m,R1，R2は前記に同じ）で表わされるベンズアル
デヒドと一般式(7) 〔ここでArはアリール基、R19はCOOR8（R8は前記に同
じ）で表わされる基またはアミドを表わし、R20はシア
ノ基またはR9SO2（R9は前記に同じ）で示されるアルキ
ルスルホニル基を表わし、またR19とR20とは互に結合し
て （R10は前記に同じ）或は ｛R10は前記に同じ、R21は水素またはR22CO（R22は水
素、C1〜C3のアルキル基またはアリール基を示す）で示
されるアシル基を表わす｝或は ｛R23は水素またはR24CO（R24は水素、C1〜C3のアルキ
ル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表
わす｝を示す〕で表わされるイリドとを反応させ、R21
およびR23がアシル基の場合、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等の塩基を用いて加水分解して脱離すること
により合成することができる。
本合成法は、いわゆるウイツテイヒ反応を用いるもので
あるが、上記一般式(3)と反応させるイリドとしては、
上記の一般式(7)で表わされる化合物以外にトリアルキ
ルホスフイン、トリアリールアルシンから誘導されるイ
リドも同様用いる事ができる。又、一般式(1)の化合物
のうち、Ｘがアミノ基の化合物については、一般式(3)
のＸがニトロ基であるアルデヒドと反応させた後、通常
の方法により還元して得る事もできる。
(4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(8)
または(9) （X,R1，R2,n,m,R10およびＹは前記に同じ）で表わされ
る化合物は、前述の一般式(3)で表わされるベンズアル
デヒド類と、一般式(10)または(11) （R10およびＹは前記に同じ） で表わされる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネ
ートを作用させたものとを反応させて合成することがで
きる。ここで用いるマグネシウム・メチル・カーボネー
トはH.L.Finkbeinerらの方法｛ジヤーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Am.Chem.So
c.）、85、616（1963）｝に従つて合成する事ができ
る。又、一般式(8)、(9)で表わされる化合物のうち、Ｘ
がアミノ基の化合物については、一般式(3)で表わされ
るＸがニトロ基のアルデヒドを反応させた後、通常の方
法で還元する事により得る事もできる。
本発明による前記一般式(1)で表わされる３−フエニル
チオメチルスチレン誘導体及びその塩は抗アレルギー剤
並びにチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。チロ
シンキナーゼ阻害活性より抗喘息剤、制癌剤、発癌防止
剤としての用途が期待できる。
抗アレルギー作用は、感作モルモツト肺切片を用いるSR
S−Ａ（slow reacting substances of anaphylaxis）生
合成または遊離抑制試験あるいは受動皮膚アナフイラキ
シー（PCA）反応抑制試験、能動感作モルモツトのアナ
フイラキシー性気道反応に対する抑制試験により明らか
にした。
（ｉ） SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用 江田らの方法〔日本薬理学会誌、66、194（1970）〕お
よびコーノ−ワタナベらの方法〔ジヤーナル・オブ・イ
ムノロジイ（J.Immunology）、125、946（1980）〕に準
じて、SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用を調べた。
ハートレイ系雄性モルモツト（体重350〜450g）の臀筋
肉及び腹腔に卵白アルブミン溶液（100mg/ml）各1mlを
１回注射して感作し、注射４週間後に放血致死せしめ、
直ちに右心室より冷タイロイド液を注入して肺を潅流
し、血液を除いた。肺を2mm2以下の細片とし、500mgず
つをタイロイド液4.84mlの入つた各試験管に入れた。こ
れにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した被検化合
物0.01mlを加え、37℃で10分間インキユベート後、更に
卵白アルブミン溶液（10mg/ml）0.15mlを加え、37℃で2
0分間インキユベートした。対照にはDMSOを加えて同様
に反応させた。インキユベート後、反応液をガーゼで
過し、液中SRS−Ａを定量した。
SRS−Ａの定量は、モルモツト回腸を用いたマグヌス法
により行なつた。即ち、タイロイド液（31℃、空気通
気）を満たした10mlのマグヌス管にモルモツト摘出回腸
（長さ:2〜3cm）を懸垂し、ヒスタミン（0.1μg/ml）に
よる収縮反応が一定となつた後、１μＭアトロピン及び
１μＭピリラミン存在下で上記の反応液中のSRS−Ａ
を測定した。抑制率（％）は対照による収縮高を100と
して求めた。
表２に代表的化合物のSRS−Ａ生合成・遊離抑制作用を
示す。この結果から、本発明による一般式(1)で表わさ
れる化合物はSRS−Ａ生合成・遊離を強く抑制すること
が分る。なお化合物番号は表１の化合物番号に対応した
ものである。
（ii） ラツト同種受動皮膚アナフイラキシー（PCA）
に対する抑制作用 抗血清の作製はI.Motaの方法〔イムノロジイ（Immunolo
gy）、７、681（1964）〕、PCA反応は丸山らの方法〔日
本薬理学会誌、74、179（1978）〕準拠して行なつた。
抗血清の作製 卵白アルブミン溶液（2mg/ml）をウイスター系雄性ラツ
ト（体重200〜260g）の両大腿部に0.5ml/100g体重の割
合で筋肉内注射し、同時に百日ぜきワクチン（Bordetel
la pertussis、２×1010個/ml、千葉県血清研究所）を1
ml/ラツト腹腔内投与した。感作12日後、エーテル麻酔
下で後大動脈より採血し、血清を分離して−80℃で保存
した。
PCA反応 ウイスター系雄性ラツト（体重180〜210g）を１群４匹
として用いた。背部を除毛し、生理食塩水で32倍に希釈
した抗血清を背部皮内の４ケ所に0.05mlずつ注射した。
48時間後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（2mg/
ml）とエバンスブルー（10mg/ml）との等量混液を1mlラ
ツト尾静脈内注射し、30分後エーテル麻酔下で放血致死
させ、背部をはく離した。色素漏出した青染円の面積を
測定し、対照群と比較して抑制率（％）を求めた。
被検化合物は0.2％ツイーン80を含む2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.5ml/100g体重の割合で抗原注
射１時間前に経口投与した。なお、対照薬のトラニラス
トは抗原注射30分前に経口投与した。表３により本発明
化合物が優れたPCA反応抑制作用を示すことが分る。
（iii） 能動感作モルモツトのアナフイラキシー性気
道反応に対する抑制作用 John P.Devlinの方法〔Pulmonary and Antiallergic Dr
ugs（John Wiley and Sons社）155（1985）〕に従つて
能動感作モルモツトを用い、抗原吸入によるアナフイラ
キシー性シヨツク死を観察した。
体重250〜350gの雄性モルモツトの臀筋内および腹腔内
に生理食塩水に溶解した卵白アルブミン各100mg/kgを注
射し、３日後さらに100mg/kgを腹腔内投与して追加免疫
を行つた。感作動物は３〜４週間後に実験に用いた。
１群４匹以上の感作モルモツトを用い、前処置としてヒ
スタミン依存性反応を抑えるためにピリラミン1mg/kgを
抗原吸収の30分前に皮下注射し、さらに10分前にヒスタ
ミン以外による反応を増強するためプロプラノロール1m
g/kgを皮下注射した。モルモツトを容量約５のデシケ
ーターに入れ、0.5％卵白アルブミン水溶液を超音波式
ネブライザーによつてエアロゾール化し、５分間吸入さ
せた。その後アナフイラキシー性シヨツク死の有無を観
察し、90分以上生存した動物は防護されたことと判定し
た。尚、本発明化合物、治療用抗喘息薬またはプラセボ
は、抗原吸入の30分前に経口投与した。表４により本発
明化合物が優れたアナフイラキシー性気道反応抑制作用
を示すことが分る。
チロシンキナーゼは発癌機構に関与していることが知ら
れており、チロシンキナーゼ阻害剤は制癌剤あるいは発
癌防止剤として有用である可能性を示唆している。
本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、G.
CarpenterもしくはS.Cohenらのチロシンキナーゼ活性測
定法〔ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J.Biol.Chem.）、254、4884（1979）；ザ・ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bi
ol.Chem.）、257、1523（1982）〕を参考として測定し
た。
ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−431牛胎児血清10％ストレプ
トマイシン（50μg/ml）、ペニシリンＧ（50国際単位/m
l）及びカナマイシン（50μg/ml）を含有するダルベツ
コ変法イーグル培地〔日本製薬（株）〕中、37℃で５％
CO2条件下で培養した。得られた細胞を上記のコーエン
もしくはグラハムらの方法に準じて処理し、上皮細胞増
殖因子受容体−チロシンキナーゼ複合体を含有する膜標
品（以下、膜標品と略記する）を得た。この膜標品を可
溶化することなく以下の測定に用いた。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ′−２−エ
タンスルホン酸緩衝液（20mM,pH7.4）、MnCL2（1mM）、
牛血清アルブミン（7.5μｇ）、膜標品（蛋白として10
μｇ）にジメチルスルホキシドに溶解した試料を加え、
０℃で５分間インキユベーシヨン後、上川細胞増殖因子
（以下、EGFと略記する）（100ng）を加え、０℃で15分
間インキユベーシヨンした。次いで〔γ−32P〕ATP（30
00Ci/m mol、0.1μCi）を添加し、最終70μｌとし、更
に０℃で15分間インキユベーシヨン後、反応液50μｌを
ワツトマン3MM紙に染みこませた後、直ちに10％トリ
クロロ酢酸−10mMピロリン酸ナトリウム水溶液で反応を
停止した。紙を同液で充分に洗浄し、次いでエタノー
ルで洗浄後、乾燥し、液体シンチレーシヨン・カウンタ
ーを用いて紙に残存する放射能を測定し、この値をＡ
とした。同時に対照として、EGFを添加しない反応、試
料を添加しない反応、及びEGFと試料とを添加しない反
応を行い、同様の測定を行い、各B,C,及びＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は、下記の式により求めた。
表５に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害することが分る。
急性毒性 ICR系雌性マウス（体重23〜26g）を用い、１群６匹とし
た。化合物（Ｉ）〜（XXXVI）を0.2％ツイーン80を含む
2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体
重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり一般症
状を観察して死亡例／供試例数を求め、50％致死量LD50
（mg/kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（Ｉ）〜（XXXVI）は1000mg/kg投与でも死亡例が観察さ
れず、化合物（Ｉ）〜（XXXVI）のLD50は1000mg/kg以上
であると推定され、低毒性であることが分つた。
調剤および投与量 本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻
害剤の製剤としては、経口、経腸または非経口的投与に
よる製剤のいずれをも選ぶことができる。具体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロツプ剤、坐薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明による抗
アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤の製剤の担
体としては、経口、経腸、その他非経口的に投与するた
めに適した有機または無機の固体または液体の、通常は
不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、例
えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物性および動物性脂肪
および油、ガム、ポリアルキレングリコールがある。製
剤中の担体に対する本発明抗アレルギー剤またはチロシ
ンキナーゼ阻害剤の割合は0.2〜100％の間で変化させる
ことができる。また、本発明による抗アレルギー剤また
はチロシンキナーゼ阻害剤は、これと両立性の他の抗ア
レルギー剤、チロシンキナーゼ阻害剤その他の医薬を含
むことができる。この場合、本発明の抗アレルギー剤ま
たはチロシンキナーゼ阻害剤がその製剤中の主成分でな
くてもよいことはいうまでもない。
本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻
害剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り10mg
〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投与されるのが普通
であろう。なお、本発明の抗アレルギー剤またはチロシ
ンキナーゼ阻害剤は有効成分として1mg〜5g、好ましく
は3mg〜1gの単位の薬学的製剤として投与することがで
きる。
（実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。
実施例１ 化合物Ｉの合成 ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フエニルチオメチ
ルベンズアルデヒド2.90gとα−シアノアセトアミド840
mgをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン0.3mlと酢酸1.9
mlを加え、デイーンスターク装置を用いて、生成する水
を除去しながら５時間加熱還流した。冷却後、析出した
結晶を別し、ベンゼンで洗浄し、化合物Ｉを2.98g得
た。
実施例２ 化合物VIの合成 ５−（フエニルポロピルチオメチル）エチルバニリン
（1.37g、4.15m mol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.35
g、4.16m mol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）
をベンゼン（80ml）−酢酸（1ml）の混合溶媒中に加
え、デイーン スターク型水分離装置を使用して４時間
加熱還流する。冷後、反応溶液にクロロホルム（100m
l）を加え希釈し、水（100ml）で有機層を水洗する。有
機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去する。残渣をベンゼンから再結晶すると淡黄色
の針状晶として化合物VI（1.38g、83.9％）が得られ
た。M.p.96.5〜99℃。
実施例３ 化合物XIIIの合成 ３−エトキシ−４−メトキシ−５−（フエニルチオメチ
ル）ベンズアルデヒド（0.65g、2.15m mol）、α−シア
ノ桂皮酸アミド（0.18g、2.15m mol）および触媒量のピ
ペリジン（２〜３滴）をベンゼン（70ml）−酢酸（0.5m
l）の混合溶媒中に加え、デイーン スターク型水分離
装置を使用して４時間加熱還流する。冷後、反応溶液に
クロロホルム（100ml）を加え希釈し、水（50ml）で有
機層を水洗する。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣をベンゼンから
再結晶すると無色の針状晶として化合物XIII（0.49g、6
1.9％）が得られた。M.p.143〜144℃ 実施例４ 化合物XIVの合成 ５−（ｐ−クロロフエニルチオメチル）エチルバニリン
（0.97g、3m mol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.25g、
3m mol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）をベン
ゼン（80ml）−酢酸（1ml）の混合溶媒中に加え、デイ
ーン スターク型水分離装置を使用して４時間加熱還流
する。冷後、反応溶液にクロロホルム（100ml）を加え
希釈し、水（100ml）で有機層を水洗する。有機層を分
離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
する。残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再結晶す
ると淡黄色の針状晶して化合物XIV（0.99g、84.9％）が
得られた。M.p.166〜167.5℃。
実施例５ 化合物XVIの合成 化合物Ｉ（0.71g、2m mol）および塩化ベンゾイル（0.3
g、2.15m mol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下１
時間攪拌する。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を
取し、エタノールから再結晶すると無色の板状晶として
化合物XVI（0.86g、93.8％）が得られた。M.p.159〜161
℃。
実施例６ 化合物XVIIの合成 化合物Ｉ（0.71g、2m mol）および無水酢酸（0.22g、2.
16m mol）をピリジン（10ml）中に加え、室温下２時間
攪拌する。反応溶液を氷水中にあけ、析出結晶を取
し、エタノール−アセトン混合溶媒から再結晶すると無
色の針状晶として化合物XVII（0.7g、88.3％）が得られ
た。M.p.178〜179℃。
実施例７ 化合物XIXの合成 ５−（フエニルチオメチル）プロトカテキユアルデヒド
（0.39g、1.5m mol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.13
g、1.5m mol）および触媒量のピペリジン（１〜２滴）
をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5ml）の混合溶媒中に加
え、デイーン スターク型水分離装置を使用して４時間
加熱還流する。冷後、析出結晶を取し、ベンゼン−ア
セトン混合溶媒から再結晶すると黄色の針状晶として化
合物XIX（0.42g、85.9％）が得られた。M.p.185℃（分
解）。
実施例８ 化合物XXの合成 ５−（ｐ−ヒドロキフエニルチオメチル）エチルバニリ
ン（0.48g、1.6m mol）、α−シアノ桂皮酸アミド（0.1
4g、1.7m mol）および触媒量のピペリジン（２〜３滴）
をベンゼン（50ml）−酢酸（0.5ml）の混合溶媒中に加
え、デイーン スターク型水分離装置を使用して６時間
加熱還流する。冷後、減圧濃縮し、残渣をシルカゲルカ
ラムクロマト（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
10:1）により分離精製する。目的化合物を含む溶出液を
減圧濃縮し、残渣をベンゼン−アセトン混合溶媒から再
結晶すると黄色の針状晶として化合物XX（0.3g、51.4
％）が得られた。M.p.170〜171℃。
実施例９ 化合物XXIIの合成 ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フエニルチオメチ
ルベンズアルデヒド4.35gとメタンスルホニル酢酸エチ
ルエステル2.49gをベンゼン60mlに溶解し、ピペリジン
0.3ml、酢酸0.9mlを加え、デイーンスターク装置を用
い、生成する水を除去しながら４時間加熱還流する。冷
却後、クロロホルムを加え水洗した後、有機層の溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマト
グラフイーにかけ、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒（2:5,v/v）で溶出し、化合物XXIIを1.40g得た。
実施例10 化合物XXIVの合成 ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フエニルチオメチ
ルベンズアルデヒド5.76gとα−ホスホラニリデン−γ
−ブチロラクトン7.96gをアセトニトリル30mlに入れ、
８時間加熱還流した。溶媒を除去した後、エタノールか
ら晶折した。得られた結晶をエタノールから再結晶する
事により化合物XXIVを4.0g得た。
実施例11 化合物XXVの合成 ５−（3,4−ジクロロフエニルチオメチル）エチルバニ
リン（1.79g、5m mol）および３−（トリフエニルホス
ホラニリデン）−γ−ブチロラクトン（2.08g、6m mo
l）をアセトニトリル（70ml）中に加え、80℃で一晩加
熱攪拌する。冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（溶出溶媒：クロロホルム）により
分離精製する。目的化合物を含む溶出液を減圧濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶すると淡黄色の針状晶とし
て化合物XXV（1.47g、69.0％）が得られた。M.p.123.5
〜124.5℃。
実施例12 化合物XXVIIの合成 水素化ナトリウム1.20gをベンゼン20mlに懸濁し、窒素
雰囲気下で、４−ターシヤリ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−３−エトキシ−４−フエニルチオメチルベンズア
ルデヒド4.04gとＮ−アセチルピロリドン1.27gをベンゼ
ン30mlに溶解した溶液を５℃で加えた。60℃に加熱し、
２時間攪拌した。冷却後、メタノールを加え過剰量の水
素化ナトリウムを分解し、更に水を加えた後、6N硫酸で
中和した。クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽出
し、抽出液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルを担体と
するカラムクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:1v/v）及び酢酸エチルにてグラジエント
溶出した。目的物を含む画分を濃縮し、白色結晶を得
た。
得られた白色結晶をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、
フツ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフ
ラン1M溶液5mlを加え、室温で１時間攪拌した。クロロ
ホルムを加え水洗後、有機層の溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチル−クロロホルム混合溶媒から晶析し、化合物XX
VIIを980mg得た。
実施例13 化合物XXXIの合成 ３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−フエニルチオメチ
ルベンズアルデヒド1.74gと１−フエニル−3,5−ピラゾ
リジンジオン1.06gをエタノール60mlに溶解し、ピペリ
ジン５滴を加え、３時間加熱還流した。冷却後、クロロ
ホルムを加え水洗した後、有機層の溶媒を留去し、残渣
をエタノールより晶析し、化合物XXXI1.8gを得た。
実施例14 化合物XXXIIIの合成 ５−（ｐ−ブロモフエニルチオメチル）エチルバニリン
（0.74g、2m mol）、１−フエニル−3,5−ピラゾリジン
ジオン（0.35g、2m mol）および触媒量のピリジン（２
〜３滴）をエタノール（50ml）中に加え、デイーン ス
ターク型水分離装置を使用して６時間加熱還流する。冷
後、析出結晶を取し、エタノールから再結晶すると橙
色の針状晶として化合物XXXIII（0.88g、83.2％）を得
た。M.p.187〜189℃。
実施例15 化合物XXXVの合成 ３−ブトキシ−４−ヒドロキシ−５−（フエニルチオメ
チル）ベンズアルデヒド（0.63g、2m mol）、１−フエ
ニル−3,5−ピラゾリジンジオン（0.35g、2m mol）およ
び触媒量のピリジン（２〜３滴）をエタノール（50ml）
中に加えデイーン スターク型水分離装置を使用して６
時間加熱還流する。冷後、析出結晶を取し、エタノー
ルから再結晶すると橙色の針状晶として化合物XXXV（0.
66g、69.0％）が得られた。M.p.141〜143℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 ＡＥＤ 31/275 ＡＤＵ 31/34 31/40 ＡＢＦ 31/415 Ｃ０７Ｃ 323/29 323/56 323/65 Ｃ０７Ｄ 207/38 231/56 307/58 // Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞２丁目21−８ (72)発明者 細江 和典 兵庫県高砂市西畑３丁目８−５ (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５の15の41

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式(1)で表わされる３−フエニ
    ルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩可能なものの
    塩。 ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基、又はR7CO（R7はフエニル基、又はC1〜C3のアルキル
    基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素、
    又はC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は水
    素、又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基ま
    たはアミドを表わし、R4はシアノ基またはR9SO2（R9はC
    1〜C4のアルキル基）で示されるアルキルスルホニル基
    を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
    またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす。｝
  2. 【請求項２】Ｘが水素である特許請求の範囲第１項記載
    の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体およびその造
    塩可能なものの塩。
  3. 【請求項３】Ｘがハロゲンである特許請求の範囲第１項
    記載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体およびそ
    の造塩可能なものの塩。
  4. 【請求項４】ＸがR5O（R5は前記に同じ）で表わされる
    基である特許請求の範囲第１項記載の３−フエニルチオ
    メチルスチレン誘導体およびその造塩可能なものの塩。
  5. 【請求項５】ＸがC1〜C5のアルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導
    体およびその造塩可能なものの塩。
  6. 【請求項６】R1が水素である特許請求の範囲第１項記載
    の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体およびその
    塩。
  7. 【請求項７】R2が水素である特許請求の範囲第１項記載
    の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体およびその
    塩。
  8. 【請求項８】R2がC1〜C5のアルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導
    体およびその塩。
  9. 【請求項９】R3がCOOR8（R8は前記に同じ）で表わされ
    る基である特許請求の範囲第１項記載の３−フエニルチ
    オメチルスチレン誘導体およびその造塩可能なものの
    塩。
  10. 【請求項１０】R3がアミドである特許請求の範囲第１項
    記載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体およびそ
    の造塩可能なものの塩。
  11. 【請求項１１】R4がシアノ基である特許請求の範囲第１
    項記載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体及びそ
    の造塩可能なものの塩。
  12. 【請求項１２】R4がR9SO2（R9は前記に同じ）で示され
    るアルキルスルホニル基である特許請求の範囲第１項記
    載の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体及びその造
    塩可能なものの塩。
  13. 【請求項１３】R3とR4とが互に結合して （R10は前記に同じ）である特許請求の範囲第１項記載
    の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩
    可能なものの塩。
  14. 【請求項１４】R3とR4とが互に結合して （R10は前記に同じ）である特許請求の範囲第１項記載
    の３−フエニルチオメチルスチレン誘導体及びその造塩
    可能なものの塩。
  15. 【請求項１５】R3とR4とが互に結合して である特許請求の範囲第１項記載の３−フエニルチオメ
    チルスチレン誘導体及びその造塩可能なものの塩。
  16. 【請求項１６】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第９項、第12項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  17. 【請求項１７】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  18. 【請求項１８】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第13項記載の３−フエニルチオメチルスチレン
    誘導体及びその塩。
  19. 【請求項１９】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第14項記載の３−フエニルチオメチルスチレン
    誘導体及びその塩。
  20. 【請求項２０】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第15項記載の３−フエニルチオメチルスチレン
    誘導体及びその塩。
  21. 【請求項２１】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第７項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  22. 【請求項２２】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第４項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  23. 【請求項２３】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第４項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  24. 【請求項２４】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  25. 【請求項２５】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  26. 【請求項２６】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  27. 【請求項２７】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  28. 【請求項２８】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第５項、第６項、
    第８項、第10項、第11項記載の３−フエニルチオメチル
    スチレン誘導体及びその塩。
  29. 【請求項２９】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第６項、
    第８項、第13項記載の３−フエニルチオメチルスチレン
    誘導体及びその塩。
  30. 【請求項３０】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第６項、
    第８項、第15項記載の３−フエニルチオメチルスチレン
    誘導体及びその塩。
  31. 【請求項３１】下記の一般式(1)で表わされる３−フエ
    ニルチオメチルスチレン誘導体またはその生理学的に許
    容される塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基またはR7CO（R7はフエニル基、又はC1〜C3のアルキル
    基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素、
    又はC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は水
    素、又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基、
    またはアミドを表わし、R4はシアノ基またはR9SO2（R9
    はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされるアルキルス
    ルホニル基を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
    またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす。｝
  32. 【請求項３２】下記の一般式(1)で表わされる３−フエ
    ニルチオメチルスチレン誘導体またはその生理学的に許
    容される塩を有効成分とするチロシンキナーゼ阻害剤。 ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基またはR7CO（R7はフエニル基、又はC1〜C3のアルキル
    基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素ま
    たはC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は水
    素、又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基、
    またはアミドを表わし、R4はシアノ基、またはR9SO2（R
    9はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされるアルキル
    スルホニル基を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
    またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす。｝
  33. 【請求項３３】一般式(2) ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基またはR7CO（R7はフエニル基、又はC1〜C3のアルキル
    基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素ま
    たはC1〜C5のアルキル基を表わし、R11はCOOR8（R8は水
    素またはC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基、
    またはアミドを表わし、R12はシアノ基、またはR9SO
    2（R9はC1〜C4のアルキル基）で示されるアルキルスル
    ホニル基を表わし、またR11とR12は互に結合して を示し、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、一般式(3) （X,n,m,R1，R2は前記に同じ）で表わされるベンズアル
    デヒドと一般式(4) R11−CH2−R12 (4) （R11，R12は前記に同じ）で表わされる化合物とを反応
    させることを特徴とする３−フエニルチオメチルスチレ
    ン誘導体の製造方法。
  34. 【請求項３４】一般式(1) ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基、又はR7CO（R7はフエニル基またはC1〜C3のアルキル
    基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素、
    又はC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は水
    素、又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基ま
    たはアミドを表わし、R4はシアノ基またはR9SO2（R9はC
    1〜C4のアルキル基）で示されるアルキルスルホニル基
    を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
    またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、一般式(5) 〔ここでR2は水素またはC1〜C5のアルキル基を表わし、
    ｍは０〜３の整数を表わし、Ｘ′はR14O｛R14はC1〜C3
    のアルキル基、ベンジル基、COR15（R15は水素またはC1
    〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアシル基、また
    はトリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキシ
    エトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす｝で表
    わされる基、C1〜C5のアルキル基、ニトロ基、アミノ
    基、ハロゲン、又はCOOR6（R6はC1〜C3のアルキル基を
    示す）で表わされるアルコキシカルボニル基を表わし、
    ｎ′はＸ′がハロゲンのとき１〜５の整数を表わし、
    Ｘ′がその他の基のときには１を表わし、R13はC1〜C3
    のアルキル基、ベンジル基、R7CO（R7はフエニル基、ま
    たはC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアシル
    基、トリアルキルシリル基、メトキシメチル基、メトキ
    シエトキシメチル基、メチルチオメチル基を表わす｝で
    表わされるベンズアルデヒドと一般式(6) R16−CH2−R17 (6) 〔ここでR16はCOOR8（R8は水素又はC1〜C4のアルキル基
    を示す）で表わされる基、またはアミドを表わし、R17
    はシアノ基、またはR9SO2（R9はC1〜C4のアルキル基を
    示す）で示されるアルキルスルホニル基を表わし、また
    R16とR17とは互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基を示す）或は （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基を示し、R18は水
    素または低級アルキル基を示す）或は を示す〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴
    とする３−フエニルチオメチルスチレン誘導体の製造方
    法。
  35. 【請求項３５】一般式(1) ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基、又はR7CO（R7はフエニル基又はC1〜C3のアルキル基
    を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素、又
    はC1〜C5のアルキル基を表わし、R3はCOOR8（R8は水
    素、又はC1〜C4のアルキル基を示す）で表わされる基ま
    たはアミドを表わし、R4はシアノ基またはR9SO2（R9はC
    1〜C4のアルキル基）で示されるアルキルスルホニル基
    を表わし、またR3とR4は互に結合して （R10は水素またはC1〜C4のアルキル基、Ｙは酸素原子
    またはNHを示す）または を表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、一般式(3) （X,n,m,R1，R2は前記に同じ）で表わされるベンズアル
    デヒドと一般式(7) 〔ここでArはアリール基、R19はCOOR8（R8は前記に同
    じ）で表わされる基またはアミドを表わし、R20はシア
    ノ基またはR9SO2（R9は前記に同じ）で示されるアルキ
    ルスルホニル基を表わし、またR19とR20とは互に結合し
    て （R10は前記に同じ）或は ｛R10は前記に同じ、R21は水素またはR22CO（R22は水
    素、C1〜C3のアルキル基またはアリール基を示す）で示
    されるアシル基を表わす｝或は ｛R23は水素またはR24CO（R24は水素、C1〜C3のアルキ
    ル基またはアリール基を示す）で示されるアシル基を表
    わす｝を示す〕 で表わされるイリドとを反応させることを特徴とする３
    −フエニルチオメチルスチレン誘導体の製造方法。
  36. 【請求項３６】一般式(8)または(9) ｛ここでＸは水素、R5O（R5はC1〜C3のアルキル基を示
    す）で表わされるアルコキシ基、C1〜C5のアルキル基、
    ニトロ基、アミノ基、水酸基、ハロゲン、又はCOOR6（R
    6はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるアルコキ
    シカルボニル基を表わし、R1は水素、C1〜C3のアルキル
    基、またはR7CO（R7はフエニル基またはC1〜C3のアルキ
    ル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、R2は水素
    またはC1〜C5のアルキル基を表わし、R10は水素またはC
    1〜C4のアルキル基を表わし、Ｙは酸素原子またはNHを
    表わし、ｎはＸがハロゲンのとき１〜５の整数を表わ
    し、Ｘがその他の基のときには１を表わし、ｍは０〜３
    の整数を表わす｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、一般式(3) （X,R1，R2,n,mは前記に同じ）で表わされるベンズアル
    デヒドと一般式(10)または(11) （R10,Yは前記に同じ） で表わされる化合物とマグネシウムメチルカーボネート
    とを反応させることを特徴とする３−フエニルチオメチ
    ルスチレン誘導体の製造方法。
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