JPH078791B2

JPH078791B2 - ジベンズ〔ｃｄ，ｆ〕インド−ルの新規用途

Info

Publication number: JPH078791B2
Application number: JP61176539A
Authority: JP
Inventors: ジャン−マリー・ビグレ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1985-07-27
Filing date: 1986-07-25
Publication date: 1995-02-01
Anticipated expiration: 2010-02-01
Also published as: PH22700A; DK166651B1; DK356586D0; DK356586A; FR2585573B1; AU596365B2; EP0216072A2; US4795759A; DE3686538T2; ATE79751T1; JPS6229523A; DE3686538D1; EP0216072A3; AU6055686A; FR2585573A1; EP0216072B1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、ジベンズ［cd,f］インドール類の新規医薬
用途に関するものである。

さらに詳しくは、この発明は、ベンゼン縮合環の一方ま
たは両方が少なくとも１つのオキシ置換基を有している
4,5,5a,6−テトラヒドロ−ジベンズ［cd,f］インドール
誘導体またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩の新
規医薬用途に関するものである。これらを、以下、この
発明の用途のための化合物と称する。

［先行技術および発明の説明］この発明によると、驚くべきことに、この発明の用途の
ための化合物は、アルコール濫用防止に有用であること
がわかった。

アルコール濫用または過度のアルコール消費は、依存性
の有無に関係なく急性アルコール中毒および慢性アルコ
ール濫用を含んでおり、医学的および社会的に重要な問
題としてよく知られている。医学的な合併症（例えば、
胃炎、肝硬変、脂肪性肝臓疾患等）は、アルコール濫用
を唯一の要素として含んでいる。社会的、法律的、財政
的および職業的な堕落は、しばしば、衝動的なアルコー
ル使用が使用者の最優先順位となったときに起こる。

慢性の高いアルコール服飲を突然中断すると、様々な望
ましくない身体的な症状、例えば、アルコール欲求、震
え、おう吐、倦怠、不安、うつ等の症状を起こし、振せ
んせん妄及び脳卒中に至る結果となる。

誘発剤（アルコール）の利用を患者に思いとどまらせる
物質、例えば、おう吐を誘う物質を用いることからなる
抑止手段の他には、急性解毒は別として、アルコール濫
用を防止するための確立した薬物治療はない。急性解毒
後の介入は、主に、心理・社会的観点からのものであ
り、ほとんどのリハビリテーションのプログラムは、薬
物療法によるものではいない。

臨床医は、しばしば、薬物、特に不安解消剤および抗う
つ病剤を処方するが、これは、実際、アルコール中毒の
対症療法を行うための経験主義の手段である。

一方、近年の臨床実験から、アポモルフィンおよびブロ
モクロプチンは、アルコール依存性を弱らせることがで
き、不安、睡眠障害およびうつ症状を改善するというい
くつかの証拠がある［ボルグ等、カレント・セラピュー
テイク・リサーチ（Curr.Ther.Res.）、第27巻、第170
頁〜第177頁（1980年）］。しかしながら、これらの化
合物は、飲食物摂取の減退を引き起こし、体重が減少す
るという結果になる。

この発明によると、アルコール濫用は、アルコール濫用
者にこの発明の用途のための化合物の治療上有効量を投
与することによって防止できることがわかった。

さらに、驚くべきことには、これらの化合物は、飲食物
摂取の減退を引き起こさないことがわかった。

この発明の用途のための化合物におけるオキシ置換基
は、例えば、ヒドロキシ基又は生理的条件下でヒドロキ
シ基に加水分解できる基、例えば、アシルオキシ基であ
り得る。あるいはまた、エーテル基であってもよい。４
位は、好ましくは、例えばシクロアルキル基またはアル
キル基で置換されている。

この発明によって用いられる化合物は、好ましくは、オ
キシ置換基を４つ以下、より好ましくは２つ含有してい
る。

また、オキシ置換基は、好ましくは、９位および／また
は10位に置換する。

この発明の用途のための好ましい化合物は、式（Ｉ）の
化合物の遊離形または医薬的に許容される酸付加塩形で
ある。

［式中、R₁は水素、（C_1-10）アルキル基、（C_3-7）シ
クロアルキル基または（C_3-7）シクロアルキル−
（C_1-4）アルキル基であり、 R₂は（C_1-5）アルキル基であり、 R₃は（C_1-4）アルキル基であり、そして、 R₄は同一のものであり、ヒドロキシ基またはアシルオキ
シ基である。］ R₁は、好ましくは、アルキル基である。R₁がアルキル基
である場合、炭素数は、好ましくは、１〜６であり、例
えばメチルを表す。

R₂は、好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基である。

R₃は、好ましくは、メチルである。

R₄の置換基は、好ましくは、ヒドロキシ基である。R₄の
置換基がアシルオキシ基である場合、これらは式 Ra−CO−Ｏ− （式中、Raは、置換もしくは非置換のアルキル、
（C_3-7）シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニ
ル基、または、５員または６員の複素環である）の基で
ある。

好ましくは、Raは、（C_1-7）アルキル；（C_3-6）シクロ
アルキル；非置換フェニル;1つまたは２つの塩素、ふっ
素、トリフルオロメチル、（C_1-4）アルキル、もしくは
（C_1-4）アルコキシによって置換されたフェニル；非置
換ベンジル；または１つまたは２つの塩素、ふっ素、
（C_1-4）アルキルもしくは（C_1-4）アルコキシによって
置換されたベンジルである。

遊離形または医薬的に許容される酸付加塩形の化合物
（−）−（4S,5aR）−５−エチル−4,5,5a,6−テトラヒ
ドロ−9,10−ジヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−ジベン
ズ［cd,f］インドール及び（−）−（4S,5aR）−５−エ
チル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−
２−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ［cd,f］イン
ドールは、特に好ましい。

この発明によって用いられる化合物及びそれらの製法
は、例えば英国特許出願明細書第7921344号、第8119500
号及び第8309728号に記載されている。これらの化合物
は、中枢ドーパミン活性を示すことが知られており、そ
の結果、例えば、パーキンソン症候群の治療が適応とさ
れている。

この発明の新しい用途のための化合物の投与量は、用い
られる活性剤および患者が受けている治療によって異な
る。一般に、この発明によって用いられる化合物の治療
上有効量は、0.05〜50mg/日である。

該化合物は、決まったスケジュールで例えば４〜６時間
毎投与されるか、または、患者の要求に従って投与され
る。該化合物は、好ましくは、単位投与量当たり約0.01
〜25mgを１日に２〜４回投与し、より好ましくは、約0.
5〜5mgを１日に２〜３回投与する。

適切には、この発明の用途のための化合物は、遊離形も
しくは医薬的に許容される塩の形で用いる。例えば、式
（Ｉ）の化合物は、塩酸塩の形であってよい。通常、そ
のような塩の形における活性は、それぞれの遊離形の活
性と同じ大きさである。

この発明の用途のための化合物は、単独でまたは一般に
用いられている製薬用担体と混合して経口的にもしくは
非経口的に投与される。経口的には、錠剤、分散性粉
末、顆粒、カプセル剤、シロップ剤およびエリキシル剤
のような形で投与され、非経口的には、溶液、例えば無
菌の注射可能な水溶液として投与される。錠剤は、調剤
上許容される常用賦形剤、例えば、不活性の希釈剤、造
粒剤、崩壊剤および滑沢剤との混合物として、この発明
の用途のための化合物を含み得る。錠剤は、胃腸管にお
ける崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長期
間活性を維持させるための公知技術にしたがって、被覆
されていてもよいし、被覆されていなくてもよい。同様
に懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤は、そのような
組成物の生成に利用される任意の賦形剤との混合物とし
てこの発明の用途のための化合物を含み得る。カプセル
は、活性成分だけを、または、不活性の固形希釈剤と混
合された活性成分を含有している。注射可能な組成物
は、当業界で知られている方法により処方される。これ
らの調合薬は、担体又は補助薬との配合物として、この
発明の用途のための化合物を約90％以上含むことができ
る。

［実施例］前臨床実験において、（−）−（4S,5aR）−５−エチル
−4,5,5a,6−テトラヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−４−
ｎ−プロピル−ジベンズ［cd,f］インドールをアルコー
ルし好性のラットで試験した。

アルコールの好傾向の雌雄のラットを各々、ファーロン
［サイエンス（Sience）、第148巻、第977頁〜第978頁
（1965年）］によるイートメーター（eatometer）及び
二連球バルブをとりつけた２本のびんをもっており、食
物及び飲物を実際に取った量を重量測定で決定すること
ができるかごの中に入れた。動物は、ビタミンが豊富な
標準食物、一方のびんの中の蒸留水およびもう一方のび
んの中のエタノール水溶液（10容量％）をとった。これ
らの条件下で、吸収された液体の50〜97％は、エタノー
ル溶液を含有しているびんから得られていた。これは１
日に動物の体重1kg当たり純エタノール４〜6gの消費に
相当する。そして、禁酒期間中、かごを揺すると、驚く
ような行動が増加することからわかるように、ラット
は、エタノール中毒になった。

化合物を水溶液として経口投与した。そして、食物、水
およびアルコールの消費は、12時間記録され、投与前の
３日間の平均消費量と比較した。

結果は、次のとおりである。

N:動物の数および性（ｍ＝雄、ｆ＝雌） △L:総液体消費量の変化率％（＋＝増加、−＝減少） △EtOH:純エタノール消費量の変化率％（＋＝増加、−
＝減少） △F:食物消費量の変化率％（＋＝増加、−＝減少）この研究の結果は、食物および液体の摂取は顕著な減少
をみせずに、アルコール消費は、活性剤の投与によって
顕著に減少したことを示している。

この発明は、ベンゼン縮合環の一方または両方が少なく
とも１つのオキシ置換基を有している4,5,5a,6−テトラ
ヒドロ−ジベンズ［cd,f］インドール誘導体またはそれ
らの酸付加塩のアルコール濫用防止するための有効量を
処置を必要とする対象に投与することからなるアルコー
ル濫用防止方法をも提供する。

さらに、この発明は、ベンゼン縮合環の一方または両方
が少なくとも１つのオキシ置換基を有している4,5,5a,6
−テトラヒドロ−ジベンズ［cd,f］インドール誘導体ま
たはそれらの酸付加塩を含有したアルコール濫用防止用
の医薬組成物を提供する。

以下の組成をもつゼラチンカプセルを適切な方法で製造
する。該ゼラチンカプセルは、アルコール濫用の治療用
として適している。

（−）−（4S,5aR）−５−エチル−4,5,5a,6−テトラヒ
ドロ−9,10−ジヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−ジベン
ズ［cd,f］インドール塩酸塩 1.118mg＊ラクトース 173.182mg シリシウムジオキサイド（エアロジル 200）1.5mg
コーンスターチ 120.0mg マレイン酸 1.2mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 合計 300.0mg 空のカプセル 77.0mg 総重量 377.0mg ＊1mgの塩基は、塩酸塩1.118mgに対応する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として、ベンゼン縮合環の一方ま
たは両方が少なくとも１つのオキシ置換基を有している
4,5,5a,6−テトラヒドロ−ジベンズ［cd,f］インドール
誘導体またはそれらの医薬的に許容される酸付加塩を含
有するアルコール濫用防止剤。
【請求項２】有効成分が下式（Ｉ）の遊離形または医薬
的に許容される酸付加塩形である特許請求の範囲第１項
記載の剤。［式中、R₁は水素、（C_1-10）アルキル基、（C_3-7）シ
クロアルキル基または（C_3-7）シクロアルキル−
（C_1-4）アルキル基であり、 R₂は（C_1-5）アルキル基であり、 R₃は（C_1-4）アルキル基であり、そして、 R₄は同一のものであり、ヒドロキシ基またはアシルオキ
シ基である。］
【請求項３】有効成分が（−）−（4S,5aR）−５−エチ
ル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−４
−ｎ−プロピル−ジベンズ［cd,f］インドールまたはそ
の医薬的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
１項記載の剤。
【請求項４】有効成分が（−）−（4S,5aR）−５−エチ
ル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−9,10−ジヒドロキシ−２
−メチル−４−ｎ−プロピル−ジベンズ［cd,f］インド
ールまたはその医薬的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の剤。
【請求項５】単位投与量当たり0.01〜10ミリグラムの有
効成分を含有する特許請求の範囲第１項記載の剤。