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JPH0769919A - Ｖｉｐ，その類縁体またはそのフラグメントを含む医薬組成物 - Google Patents

Ｖｉｐ，その類縁体またはそのフラグメントを含む医薬組成物

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Publication number
JPH0769919A
JPH0769919A JP6084194A JP8419494A JPH0769919A JP H0769919 A JPH0769919 A JP H0769919A JP 6084194 A JP6084194 A JP 6084194A JP 8419494 A JP8419494 A JP 8419494A JP H0769919 A JPH0769919 A JP H0769919A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
vip
peptide
pharmaceutical composition
group
norleucine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6084194A
Other languages
English (en)
Inventor
Illana Gozes
ゴゼス イラナ
Matityahu Fridkin
フライドキン マティットヤフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ramot at Tel Aviv University Ltd
Yeda Research and Development Co Ltd
Original Assignee
Ramot at Tel Aviv University Ltd
Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ramot at Tel Aviv University Ltd, Yeda Research and Development Co Ltd filed Critical Ramot at Tel Aviv University Ltd
Publication of JPH0769919A publication Critical patent/JPH0769919A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 【構成】（ｉ）バソアクティブ・インテスティナル・ペ
プチド（ＶＩＰ），（ｉｉ）母体ペプチドの生物学的性
質を実質的に変化させることなく１個または２個以上の
アミノ酸が置換，付加または欠失されたバソアクティブ
・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）の類縁体，
（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）のいずれかのペプチド
化合物が親油性残基にカップリングした接合体，（ｉ
ｖ）（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の生理学的に活
性なフラグメント，ならびに（ｖ）（ｉ），（ｉｉ），
（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれかの機能性誘導体か
らなる群より選択されるペプチドを活性成分とし，これ
を医薬的に許容される担体と配合してなる医薬組成物 【効果】この医薬組成物は，アルツハイマーのような病
的状態による場合のみでなく、正常の生理学的な加齢に
よる学習および記憶能力の低下の回復にも有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は，バソアクティブ・インテスティナル・ペプチ
ド（ＶＩＰ）またはその類縁体，誘導体およびフラグメ
ントを活性部分としてなる神経変性疾患の処置用医薬組
成物に関する。
【０００２】発明の背景 神経細胞が変性する神経変性疾患は認識機能の低下をも
たらす，様々な疾患および神経学的欠損が神経細胞の変
性を生じ，とくにアルツハイマー病，ハンチントン病も
しくは舞踏病，卒中による低酸素症もしくは虚血，てん
かんによって起こる細胞死，筋萎縮性側索硬化症，精神
遅滞等，ならびび加齢によって生じる神経変性的変化が
ある。
【０００３】バソアクティブ・インテスティナル・ペプ
チド（ＶＩＰ）は，神経伝達物質およびホルモン様の役
割を示す２８アミノ酸の調節ペプチドである。ＶＩＰは
中枢神経系（ＣＮＳ）に不均一な分布を示し，大脳皮
質，視床下部，扁挑および線状体で最もレベルが高い。
これまでに蓄積された証拠から，多重なニューロン機能
中とくにＶＩＰの関与は，膜電位の変化，ムスカリン興
奮の修飾，電気的にブロックされたニューロンの生残の
促進（１），神経統合性の維持（２），ラットでの新生
仔行動の発達（３），ＨＩＶエンベロープ蛋白によって
起こる神経の死からの救済が示唆されている。ＶＩＰ受
容体のアンタゴニストによって生じるラットにおける空
間的学習障害がＶＩＰとの共処置で減弱したことは，学
習過程におけるＶＩＰの役割の可能性を指示している
（４）。
【０００４】一般的に痴呆でのまたとくにアルツハイマ
ー病でのＶＩＰの役割に関する証拠には混乱がある。大
部分の証拠はこのような関与がないことを示唆するもの
である。Ｒｏｓｏｒらは，アルツハイマー型の老人性痴
呆に罹患した患者から得られた脳の大脳皮質でＶＩＰに
は対照に比べて変化がないことを見出した（５）。他の
研究者達はアルツハイマーの患者と対照の間でＶＩＰ測
定値には変動がないことを見出してお
り（６，７，８），また痴呆の程度と脳脊髄液中のＶＩ
Ｐ濃度の間には相関のないことが明らかにされている
（９）。
【０００５】これに反し，アルツハイマー病および対照
脳におけるＶＩＰの免疫反応性の研究では，アルツハイ
マー病患者の大脳皮質とくに島および角皮質でＶＩＰ免
疫反応性の有意な低下が認められた（１０）。しかしな
がら，この低下がアルツハイマーにおける大脳皮質の劣
化の原因なのか，あるいはむしろ結果なのかについては
決定されていなかった。
【０００６】発明の要約 本発明は，ＶＩＰならびにその類縁体，誘導体およびフ
ラグメントがアルツハイマーの動物モデルにおいて，学
習活性の回復を生じることを発見して完成されたもので
ある。
【０００７】すなわち，本発明は（ｉ）バソアクティブ
・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ），（ｉｉ）母
体ペプチドの生物学的性質を実質的に変化させることな
く１個または２個以上のアミノ酸が置換，付加または欠
失されたバソアクティブ・インテスティナル・ペプチド
（ＶＩＰ）の類縁体，（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）
のいずれかのペプチド化合物が親油性残基にカップリン
グした接合体，（ｉｖ）（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉ
ｉ）の生理学的に活性なフラグメント，ならびに（ｖ）
（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれ
かの機能性誘導体，からなる群より選択されるペプチド
を活性成分とし，これを医薬的に許容される担体と配合
してなる神経変性疾患の処置用医薬組成物を提供する。
【０００８】式ＩのＶＩＰまたは修飾ＶＩＰにカップリ
ングさせる上記親油性残基は好ましくは，少なくとも５
個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはカルボキシ
ル性アシルのような飽和または不飽和基である。親油性
残基はそのペプチド分子のＮ−末端およびＣ−末端のい
ずれかまたは両者に結合できる。
【０００９】好ましくは，上記ＶＩＰの類縁体は，式Ｉ （式中，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種または異種
であり，それぞれ天然または非天然の親油性アミノ酸の
残基である）の配列を有する。
【００１０】本発明の活性成分はとくに好ましくは，式
ＩＩ （式中，Ｒ１およびＲ２は互いに同種もしくは異種であ
り，Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が親油性残基であ
ることを条件に，水素，飽和もしくは不飽和親油性基ま
たはＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルもしくはカルボキシル性
アシルであり，Ｙ１およびＹ２は互いに同種または異種
であり，それぞれ−ＣＨ２であるかまたは結合したＲ１
もしくはＲ２が水素である場合には結合であり，さらに
Ｙ１は−ＣＯ−であってもよく，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３
は互いに同種または異種であり，それぞれ天然または非
天然の親油性アミノ酸の残基である）の配列を有するペ
プチドもしくはその生理学的に活性なフラグメント，ま
たは式ＩＩのペプチドの機能性誘導体もしくはその生理
学的に活性なフラグメントからなる群より選択される。
【００１１】Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は，ロイシン，イソ
ロイシン，ノルロイシン，バリン，トリプトファン，フ
ェニルアラニン，メチオニン，オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸（ｏｉｃ），シクロヘキシルグリシン
（ｃｈｇ）およびシクロペンチルグリシン（ｃｐｇ）に
よって表される好ましくは親油性アミノ酸残基である。
【００１２】本発明のとくに好ましい組成物は，Ｘ２は
ノルロイシン残基であり，Ｘ１およびＸ３はそれぞれバ
リンであり，Ｙ１は−ＣＯ−であり，Ｒ１はＣ５〜Ｃ
１７アルキルであり，Ｙ１Ｒ１はたとえばステアロイル
またはカプロイルであり，Ｙ２は結合であり，Ｒ２は水
素である上記式ＩまたはＩＩのペプチドからなる。
【００１３】本明細書に上述した機能性誘導体は，少な
くとも１個の非末端アミノ酸残基が側鎖に官能基を有
し，生物学的に活性な物質を生じる化合物である。官能
性誘導体の例にはグリコシド，エーテル，カルボキシル
およびヒドロキシル基両者のエステル，アミド等であ
る。
【００１４】本明細書で使用されるＶＩＰの類縁体の語
は，１個または２個以上のアミノ酸が，本技術分野の任
意の既知方法で，付加，欠失または置換されたペプチド
を意味する。本発明の範囲内に包含されるＶＩＰの類縁
体とは，以下に説明するようなネイティブなＶＩＰの生
物学的性質を維持する類縁体である。
【００１５】本明細書に使用される生理学的に活性なフ
ラグメントの語は，ＶＩＰのフラグメント，ＶＩＰ類縁
体のフラグメントおよびＶＩＰのまたはその類縁体もし
くはそのフラグメントと親油性残基の接合体を意味す
る。
【００１６】本発明の範囲内に包含される官能性誘導
体，生理学的に活性なフラグメントおよびＶＩＰの類縁
体とは，ネイティブなＶＩＰの保護濃度とほぼ同一もし
くはより低い濃度で，電気的にブロックされたニューロ
ンを死から保護する活性もしくは培養非処置ニューロン
を自然に起こる死から保護する活性，および／またはこ
れらの濃度を動物にｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合学習
および記憶獲得能力の上昇を示す誘導体，フラグメント
および類縁体である。
【００１７】ＶＩＰのフラグメントまたはその類縁体
は，たとえば，式ＩのＶＩＰもしくは修飾ＶＩＰまたは
式ＩＩの接合体の位置７〜２８もしくは１６〜２８にお
けるアミノ酸の配列を有するフラグメントである。本発
明のＶＩＰフラグメントの接合体の例には，式：Ｓｔ−
Ａ−Ｖ−Ｋ−Ｋ−Ｙ−Ｌ−Ｎ−Ｓ−Ｉ−Ｌ−ＮのＳｔ−
ＶＩＰ１８−２３（以下ペプチド６という），式：Ｓｔ
−Ａ−Ｖ−Ｔ−Ｔ−Ｄ−Ｎ−Ｙ−ＴのＳｔ−Ｔｈｒ６−
ＶＩＰ４−１１（以下ペプチド５という），式：Ｓｔ−
Ｈ−Ｓ−Ｄ−Ａ−Ｖ−Ｆ−Ｔ−Ｄ−Ｎ−Ｙ−Ｔ−Ｒ−Ｌ
−ＲのＳｔ−ＶＩＰ１−１４（以下ペプチド３とい
う），式：Ｓｔ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ａ−Ｖ−Ｋ−Ｋ−Ｙ−Ｌ
−Ａ−Ａ−Ｖ−ＬのＳｔ−Ａｌａ２４，Ａｌａ２５，Ｖ
ａｌ２６ＶＩＰ１５−２７（以下ペプチド２という），
式：Ｓｔ−Ｈ−Ｓ−Ｄ−Ｇ−Ｉ−Ｆ−Ｔ−Ｄ−Ｓ−Ｙ−
Ｓ−Ｒ−Ｙ−Ｒの修飾ＶＩＰフラグメント（以下ペプチ
ド１という）がある。
【００１８】本発明の組成物のペプチド化合物のペプチ
ド鎖の製造にはそれ自体公知の固相成による製造
（１１，１２）が最善であり，これらの鎖が組み立てら
れたのち，それに水素以外の末端基Ｒ１Ｙ１−および／
またはＲ２Ｙ２−が結合される。Ｙ１がカルボニル基で
ある場合，すなわち末端にＲ１ＣＯ−をもつ化合物の場
合は，Ｒ１ＣＯ−基は慣用のアシル化操作によって導入
できる。
【００１９】本発明の組成物に使用する化合物におい
て，Ｙ１が−ＣＨ２−である化合物，すなわち末端にＲ
１−ＣＨ２−を有する化合物の製造に際しては，Ｒ１−
ＣＨ２−基は，最初にアルデヒドＲ１ＣＨ＝Ｏとカップ
リングさせ，ついで得られたＲ１−ＣＨ＝Ｎ−基をそれ
自体公知の方法で還元することによって導入できる。末
端にＲ２−ＣＨ２−を有する化合物は式Ｒ２−ＣＨ２−
ＮＨ２のアミンでペプチドを切断することによって得ら
れる。
【００２０】本発明の医薬組成物の任意の担体は，中枢
神経系に作用させる薬剤の非経口，経口，エアゾル，経
鼻または眼内投与のための任意のビヒクルとすることが
できる。本発明の組成物はエアゾル組成物の臭覚神経を
介してのＣＮＳへの浸透を可能にする経鼻的な投与（Ｗ
Ｏ９１／０７９４７），もしくは眼内への経路（Ｃｈｉ
ｏｕ，Ｇ．Ｃ．Ｙ．，１９９１，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３１：４５７−６
７），またはＷ．Ｍ．Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．１９９１に記載の他の任意の適当な投
与方法で投与することが好ましい。本発明の医薬組成物
はまた，脳室間ポンプによって脳を直接的な標的にする
こともできる。
【００２１】本発明はさらに，上記（ｉ）〜（ｖ）に定
義したペプチドの医薬的有効量をそのような処置を必要
とする宿主に投与することによる神経変性疾患の処置方
法に関する。本発明はさらにまた，神経変性疾患の処置
用の医薬の製造のための上記（ｉ）〜（ｖ）に定義した
ペプチドの使用に関する。
【００２２】以下の実施例は本発明の様々な態様を例示
するものであり，本発明はそれによって限定されるもの
ではないことを理解すべきである。以後本明細書で使用
される次の語の意味は以下の通りである。ＶＩＰ−バソ
アクティブ・インテスティナル薬剤；Ｓｔ−ＶＩＰ−ス
テアロイルＶＩＰ；Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ−ノルロイシン
１７−ＶＩＰ；Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ−ステアロイ
ル−ノルロイシン１７−ＶＩＰ
【００２３】図面の説明 よりよい理解のため，以下に，添付の図面を参照しなが
ら，例示のみの意図で，本発明を説明する。図中，図１
は，電気的にブロックされたニューロンの生残に対す
る，様々な濃度におけるＶＩＰ（○），Ｓｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰ（▼），Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ（▲黒四角
▼）およびＳｔ−ＶＩＰ（●）の作用を示し，図２は非
処置ニューロンの生残に対する様々な濃度のペプチド１
の作用を示し，図３は非処置ニューロンの生残に対する
様々な濃度のペプチド２の作用を示し，図４は非処置ニ
ューロンの生残に対する様々な濃度のペプチド６の作用
を示し，図５Ａ−Ｂは，ＶＩＰアンタゴニスト処置（図
５Ａ）および非処置ニューロン（図５Ｂ）の生残に対す
る様々な濃度のペプチド５の作用を示し，図６はβ−ア
ミロイドペプチドのフラグメント２５−３５で処置した
ニューロンの生残に対する様々な濃度のＳｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰの作用を示し，図７Ａ−Ｂは，Ｓｔ−Ｎｌ
ｅ１７−ＶＩＰ（図７Ａ）およびＳｔ−ＶＩＰ（図７
Ｂ）のＶＩＰ受容体に対するアフィニティーを示し，図
８は，対照動物（○），コリン作動性神経ブロッカーを
注射した動物（□），およびコリン作動性神経ブロッカ
ーとＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰを注射した動物（●）に
おける学習および記憶試験の結果を示し，図９は，コリ
ン作動性神経ブロッカーを注射した動物（□），および
コリン作動性神経ブロッカーを注射してＳｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰ（●）またはペプチド６（○）の経鼻投与
で処置した動物における学習および記憶試験の結果を示
し，図１０は，非処置老齢動物（□）およびＳｔ−Ｎｌ
ｅ１７−ＶＩＰで処置した老齢動物（●）における学習
および記憶試験の結果を示す。
【００２４】以下の非限定的実施例により本発明を例示
する。 例１：ステアロイル−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの合成 別法においては，Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの合成は次
のように実施した。ペプチド鎖は，Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌ
ｄの固相法の一般的原理に従い，Ｎｏｖａ（Ｓｗｉｔｚ
ｅｒｌａｎｄ）から購入した４−（２’，４’−ジメト
キシフェニル−アミノメチル）−フェノキシ樹脂上に，
機械振盪器中で手動的に組み立てられた。すべての溶
媒，メチレンクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２），Ｎ−メチルピ
ロリジン（ＮＭＰ），およびジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）は，Ｍｅｒｃｋ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の分折用の製
品を使用した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），ジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）はＡｌｄｒｉｃ
ｈ（ＵＳＡ）から購入した。１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢＴ）はＮｏｖａ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａ
ｎｄ）から得られた。すべての保護アミノ酸誘導体（Ｆ
ＭＯＣ−ＡＡ）はＬ−コンフィギュレーションであり，
Ｂａｃｈｅｍ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手し
た。Ｎα−アミノ酸官能基はフルオレニルメトキシカル
ボニル（ＦＭＯＣ）基によって合成時を通じて保護し
た。側鎖の官能基は以下のように，すなわち，Ｓｅｒ，
Ａｓｐ，Ｔｈｒはｔ−ブチルで；Ｌｙｓはｔ−ブチルオ
キシカルボニルで；Ｈｉｓはベンジルオキシメチル（Ｂ
ＯＭ）で；Ａｒｇはメトキシトリメチルフェニルスルホ
ニル（Ｍｔｒ）によって保護した。
【００２５】合成は市販のポリマー，４−（２’，４’
−ジメトキシフェニル−ＦＭＯＣ−アミノメチル）−フ
ェノキシ樹脂（０．４７ｍｍｏｌアミノ基／ｇ）から，
工程１および２（プロトコール参照）に従ってＦＭＯＣ
基を除去することによって開始した。２つの反応容器に
含まれる１０ｇのポリマーを使用した。用いた溶媒の容
量は各容器中２０〜２５ｍｌであった。ペプチド鎖の組
み立ては，試薬としてＤＣＣ（０．８４ｇ，４ｍｍｏ
ｌ）およびＨＯＢＴ（０．５５ｇ，４ｍｍｏｌ）を用い
てＦＭＯＣ−Ａｓｎ（０．９２ｇ，４ｍｍｏｌ）を樹脂
（５ｇ）にカップリングさせることによって開始した。
カップリングを反復させた。負荷（０．３９ｍｍｏｌ／
ｇ）はアミノ酸分析で測定した。ポリマー上に未反応で
残ったアミノ基はＣＨ２Ｃｌ２中無水酢酸（１０％）お
よびジイソプロピルエチルアミン（５％）と反応させて
キャップした。ペプチド鎖の組み立てはＦＭＯＣ−Ａｓ
ｎ樹脂に出発し，表１に概略を示すプロトコールに従っ
た。
【表１】
【００２６】すべての洗浄および反応の溶媒は，約５ｍ
ｌ／ｇ樹脂の容量を使用したカップリング（工程１０）
を除き，１０ｍｌ／ｇ樹脂の容量で使用した。すべての
カップリングは，各カップリング工程に先立ってＤＣＣ
によって調製したＦＭＯＣ−アミノ酸誘導体のＨＯＢＴ
活性エステルを用いて実施した。モル比２：１のＦＭＯ
Ｃ−アミノ酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル（ＦＭＯＣ−ＡＡ−ＯＢＴ）および生長しつつあるペ
プチド鎖のα−アミノ基をそれぞれカップリングに使用
した。カップリング反応はポリマー数ｍｇ（約３ｍｇ）
をピリジン−水中ニンヒドリン溶液に取って２分間煮沸
してモニタリングした。ＦＭＯＣ−アミノ酸のカップリ
ング反応は反応の完了を確実にするために２回またはそ
れ以上反復した。２回目の，また必要な場合にはその後
のカップリングには，半量のＦＭＯＣ−ＡＡ−ＯＢＴを
使用した。次のアミノ酸の付加を目的とする続く工程は
ニンヒドリン試験が陰性になった後にのみ開始された
（工程１５，プロトコール参照）。一般的には，各カッ
プリング工程の完了後，残ったアミン基は樹脂を，メチ
レンクロリド中無水酢酸（１０％）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（５％）で処理しキャッピングした。
【００２７】ペプチド鎖の組み立ての完了後，Ｈｉｓの
ＦＭＯＣ保護基を常法によりＤＭＦ中ピペリジンで除去
し，新たな遊離α−アミノ基を試薬としてＤＣＣ（０．
８４Ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．４ｇ，４ｍ
ｍｏｌ）を用いてステアリン酸にカップリングさせた
（各反応容器中）。反応を１２０分間進行させ，２回反
復した。完全に組み立てられたペプチド鎖を含有する樹
脂をプロトコールに従ってＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し，つい
で真空下に一夜Ｐ２Ｏ５上で乾燥した。保護基の脱ブロ
ックおよびペプチドの樹脂からの切断は以下のように行
われた。すなわち，１ｇの乾燥樹脂を１００ｃｃフラス
コに取り，これにチオアニソール（２ｍｌ）およびエタ
ンジチオール（２ｍｌ）を添加した。混合物を氷浴中で
４℃に冷却し，２０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え，５
分後にさらにトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍｌ）
を加えた。混合物を室温で穏やかに５０分間攪拌した。
【００２８】ついで反応混合物を４℃に冷却し，５００
ｍｌの乾燥エーテル中に注いだ、４℃において６０分間
攪拌したのち，固体物質（樹脂およびペプチド）をガラ
スフィルターで濾過し，乾燥エーテルで洗浄し，乾燥
し，ついで５０％酢酸水溶液（１００ｍｌ）で抽出し
た。ペプチドを含む得られた溶液を高真空中で濃縮し，
残留物（約１５ｍｌ）を直接セファデックスＧ２５カラ
ム（４５×６ｃｍ）に負荷した。カラムを０．１Ｎ酢酸
により流速４５ｍｌ／１時間で溶出した。溶出は２７４
ｎｍでモニタリングした。所望の分画を含む水溶液を凍
結乾燥すると，酸分解切断工程でスカベンジャーとして
添加した芳香族添加物を含まないペプチドが生成した。
収量は白色粉末４００ｍｇであった。
【００２９】この物質は，完全な酸加水分解後のアミノ
酸分析によって明らかにされたように，要求されるアミ
ノ酸含量および比を示した。
【００３０】さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）による精製が，セファデックス分画化生成物につ
いて行われた。しかしながら，これは粗製のペプチドに
ついても実施できる。精製はＭｅｒｃｋ ＲＰ−８カラ
ム（７μＭ，２５０×２０ｍｍカラム）上で達成され
た。ペプチドを３５％アセトニトリル水溶液に適用し，
水中３５％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡおよび水中
０．１％ＴＦＡと７５％アセトニトリルの間で確立させ
た直線勾配により，流速１０ｍｌ／分で溶出した。分画
を集め，分析ＨＰＬＣによる検査後にカットを行った。
誘導された分画をプールし，凍結乾燥した。純粋なペプ
チドの収率は３０〜３５％であった。
【００３１】例２：Ｒ１−ＣＨ２−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ
誘導体の製造 ペプチド鎖は，ポリマー支持体メチルベンズヒドリルア
ミン樹脂（ＭＢＨＡ）（Ｎｏｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａ
ｎｄ）（０．３９ｍｍｏｌＡｓｎ／１ｇｒ含有）上に例
１の記載のようにして組み立てる。最後のアミノ酸残基
（ヒスチジン）を導入したのち，Ｎ−α−保護基（ｔ−
Ｂｏｃ）をＴＦＡで除去し，ポリマーをＤＩＥＡで処理
し，洗浄してニンヒドリン試験を行う。ポリマーをつい
でエチルアルコール（１ｇｒ／１０ｍｌ）に懸濁し，相
当するアルデヒドＲ’−ＣＨ＝Ｏを加え（遊離Ｎ−末端
アミノ基１当量に対しアルデヒド３〜４当量），混合物
を室温で穏やかに一夜攪拌する。ポリマーを濾過し，エ
タノール（３×１０ｍｌ）で洗浄し，エタノールとＮａ
ＢＨ４（シッフの塩基Ｒ’−ＣＨ＝Ｎ−Ｈｉｓ…−１当
量に対して還元剤３〜４当量）中に再懸濁し，混合物を
室温で穏やかに２時間攪拌する。別法として，ＮａＢＨ
３ＣＮ（シッフの塩基１当量に対して３〜４当量）を使
用することもできる（０．１〜０．２ｍｌの酢酸の存在
下）。縮合および還元反応は他の有機溶媒，たとえばＤ
ＭＦまたはＮＭＰ中でも実施できる。還元完了後，ポリ
マーを濾過し，洗浄し，乾燥し，ステアロイル−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰについての記載と同様にしてＨＦで処理す
る。粗製の生成物を例１の記載と同様にして精製する
と，所望の最終生成物が得られる。
【００３２】例３：Ｒ１−Ｙ１−ＮＨ−Ｎｌｅ１７−Ｖ
ＩＰ−ＮＨ−Ｒ２の製造 最初のアミノ酸Ｂｏｃ−Ａｓｎを１％架橋クロロメチル
化ポリスチレン（Ｃｈｅｍａｌｏｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｐｌ
ａｉｎｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ）に以下のように
して結合させた。すなわち，トリエチルアミン（４．７
５ｍｍｏｌ；０．６６ｍｌ）を無水エタノール（３５ｍ
ｌ）中アミノ酸誘導体（５ｍｍｏｌ；１．１６ｇｒ）に
加え，混合物を室温に５分間放置した。ポリマー（５ｇ
ｒ）をついで加え，混合物を７８℃で６０時間穏やかに
還流した。別法として，Ｂｏｃ−Ａｓｎ ５ｍｍｏｌを
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物に溶解
し，２０％Ｃｓ２ＣＯ３水溶液でｐＨを７．５に調整し
た。この溶液をベンゼンとともに３回フラッシュ蒸発さ
せ，残留物を乾燥器中Ｐ２Ｏ５上で５時間乾燥した。つ
いでＤＭＦ（３０ｍｌ）を添加して物質を溶解し，続い
てポリマー５ｇｒを加え，混合物を３６℃で５０時間撹
拌した。負荷（０．４ｍｍｏｌ／ｇｒ）はアミノ酸分析
で測定した。
【００３３】ペプチド鎖の組み立ては例１の場合と同様
に実施した。しかしながら，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（β−ベン
ジルエステル）に代えてＢｏｃ−Ａｓｐ（β−シクロヘ
キシルエステル）を使用した。シクロヘキシル基はアミ
ン分解に対して安定である。所望のペプチド鎖の組み立
てが完了した後，ポリマーを上述のように洗浄する。つ
いで生成物を無水エタノール，またはＥｔＯＨとＤＭＦ
の１：１ｖ／ｖ混合物（１ｇｒ／１０ｍｌ）に懸濁し，
ついで相当するアミン（Ｒ”−ＮＨ２；２０ｍｍｏｌ）
を加え，混合物を室温で穏やかに４８時間攪拌した。溶
媒系，Ｎ−ブタノール：酢酸：水：ピリジン（１５：
３：１２：１０ｖ／ｖ）を用いたＴＬＣにより，ポリマ
ー支持体から脱着した生成物の出現が明らかにされた。
ポリマーをエタノール（３×１０ｍｌ）で抽出し，ＤＭ
Ｆ（３×１０ｍｌ）および溶媒を高真空中で蒸発させ，
油状の半固体残留物をついで上述のように，ＨＦで処理
して側鎖の保護基を除去した。粗製の生成物をステアロ
イル−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰについての記載と同様にして
ＨＦで処理すると，匹敵する収率で，所望の最終生成物
が得られた。
【００３４】例４：生物学的試験−電気的にブロックし
た細胞の生残に対するＶＩＰおよびＶＩＰ類縁体の作用 方法 （ａ）１２日齢のマウス胚から得た脊髄ニューロンを以
前の報告（１５）のようにして培養した。ニューロンは
イーグルの最小必須培地（ＭＥＭ）中１０％ウマ血清お
よび１０％胎仔ウシ血清にプレーティングした。培地は
１日後，栄養補給５％ウマ血清（１５）に変更した。プ
レーティング後９日に，培養物の培地を完全に交換し
た。すべての培養液を，ニューロンの電気的活性のブロ
ッカーであるテトロドトキシン（ＴＴＸ）１μＭで処理
して，ついで４つの群に分けた。群１は様々な濃度のＶ
ＩＰ，群２は様々な濃度のＮｌｅ１７−ＶＩＰ，群３は
様々な濃度のＳｔ−ＶＩ，群４は様々な量のＳｔ−Ｎｌ
ｅ１７−ＶＩＰで処理した。培養物をＶＩＰまたはその
類縁体で，日９〜日１４に処理し，ついで生存ニューロ
ンのマーカーであるニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳ
Ｅ）に対する免疫細胞化学的検討のために固定した。細
胞を総面積５０ｍｍ２の１００フィールドについて処置
の種類を教えない盲検試験でカウントした。
【００３５】結果 （ｂ）結果は図１に示す。図１から明らかなように，試
験した本発明の医薬組成物の活性物質は，電気的にブロ
ックされた細胞を死からある程度保護した。Ｓｔ−ＶＩ
ＰおよびＮｌｅ１７−ＶＩＰはネイティブなＶＩＰより
も約１０倍強力であり，Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰはネ
イティブなＶＩＰよりも約１００倍強力であった。疎水
性残基を有する両活性物質（Ｓｔ−ＶＩＰおよびＳｔ−
Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ）ではまた，活性濃度のピークの拡
大も生じた。上記結果は本発明の活性物質が電気的にブ
ロックされたニューロンの極めて強力なプロテクターで
あり，したがってニューロンの死の低下およびそれに続
く認識能力の喪失に有効である可能性を示している。
【００３６】例５：生物学的試験−ニューロンの生残に
対するペプチド１，２および３の作用 方法 （ａ）培養大脳皮質を，Ｆｏｒｓｙｔｈｅ ＆ Ｗｅｓ
ｔｂｒｏｏｋ（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｏｎｄ．３９
６：５１５，１９８８）によって記載された技術をわず
かに改変し，視床下部に代えて大脳皮質を用い，Ｅ１６
マウスに代えて新生仔ラットを用いて調製した。ｉｎ
ｖｉｔｒｏで９日成育させたのち，培養物の培地を完全
に交換し，ペプチド１，２または６のいずれかの希釈系
列で処置し，これらのペプチドが自然に起こる死からの
ニューロンの保護に有効であるかどうかを測定した。大
脳皮質細胞を上述のように，ただしプレートあたり４０
フィールドのみ，面積２０ｍｍ２をカウントした。
【００３７】結果 （ｂ）図２から明らかなように，ペプチド１は，自然に
起こる死から細胞を１０−８Ｍ以上の濃度で保謹した
（１０−１２Ｍにおける細胞数が対照として役立つ）。
図３は，ペプチド２が１０−９Ｍ以上の濃度で細胞を死
から保護できたことを，図４は，ペプチド６が１０
−１１Ｍに始まる試験したすべての濃度で細胞を自然に
起こる死から保護できたことを示している。上記結果は
本発明の活性物質が電気的ブロックによって生じる死の
みでなく，自然に起こる死からもニューロンを保護でき
ることを指示している。
【００３８】例６：生物学的試験：非処置ニューロンお
よびＶＩＰアンタゴニスト処置ニューロンの生残に対す
るペプチド５の作用 方法 （ａ）細胞は例５の記載のようにして調製した。ｉｎ
ｖｉｔｒｏで９日成育させたのち，培養物の培地を完全
に交換し，米国特許第５，２１７，９５３号に詳述され
ているＶＩＰアンタゴニスト１０−８Ｍの存在下および
不存在下に，ペプチド５の希釈系列で処置した。５日の
試験期間の最初に１回の処置を行った。細胞のカウント
は１００フィールドについて，総面積５０ｍｍ２で行っ
た。細胞数は処置の種類を知らされないでカウントされ
た。
【００３９】結果 （ｂ）図５から明らかなように，ペプチド５はＶＩＰア
ゴニストであり，ＶＩＰアンタゴニストの存在下（図５
Ａ）および不存在下（図５Ｂ）にニューロンの生残を刺
激し，これは，ペプチド５は自然に起こる死からニュー
ロンを保護できることを示している。ＶＩＰアンタゴニ
ストの存在下には最大活性は１０−１０Ｍで得られ，一
方，ＶＩＰアンタゴニストの不存在下には最大活性は１
０−８Ｍで認められ，これはＶＩＰアンタゴニストがこ
の系をより感受性にし，ペプチド５がより低濃度で保護
作用を発揮できるようにすることを示唆している。
【００４０】例７：生物学的試験−β−アミロイドペプ
チドのフラグメント２５〜３５で処置したニューロンの
生残に対するＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの作用 方法 （ａ）β−アミロイドペプチドはアルツハイマー病に関
与することが知られていて，培養液中で成育されたニュ
ーロンに対する毒性物質である（Ｐｉｋｅら，Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．，１３（４）：１６７６−１６８７）．
上述のようにして調製したラット大脳皮質からのニュー
ロンを，上述の刊行物に記載された位置２５〜３５にお
けるアミノ酸からなるβ−アミロイドペプチドフラグメ
ント２５μＭで処置した。β−アミロイドペプチドフラ
グンメントを水に溶解し，１０％ＣＯ２中３７℃で４８
時間プレインキュベートした。Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩ
Ｐ（１０μｌ／１ｍｌ）を様々な濃度でのβ−アミロイ
ドペプチドフラグメントとともに培養プレートに加え
た。Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰは最初，ＤＭＳＯに溶解
して１０−３Ｍの濃度とし，以後のすべての希釈は食塩
水中に実施した。細胞をついで５日間インキュベート
し，ニューロン特異的エノラーゼに対する抗体で染色
し，上述のようにして生存細胞をカウントした。
【００４１】結果 ２５μＭのβ−アミロイドペプチドフラグメント２５〜
３５は単独で生存ニューロン数を２０ｍｍ２あたり４２
に低下させた。図６から明らかなように，Ｓｔ−ＮＩｅ
１７−ＶＩＰは試験したすべての濃度でβ−アミロイド
ペプチドフラグメントの毒性作用からニューロンを所後
できた。Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの最も効果的な保護
濃度は１０−１３Ｍで，これ以上高濃度では保護効果は
低下した。
【００４２】これらの結果は，本発明の活性物質画，ア
ルツハイマー病の神経変性過程に関与するβ−アミロイ
ドペプチドによって生じる死から生存ニューロンを保護
することを示している。
【００４３】例８：生物学的試験−アフィニティー試験 方法 （ａ）大脳皮質星状膠細胞を既報（１６，１７）のよう
にして得て，培養した。結合試験は０．１％ウシ血清ア
ルブミン含有リン酸塩緩衝食塩溶液中４℃で再プレーテ
ィング後５〜７日に無傷の細胞に対して実施した。細胞
を２群に分けた。群１は様々な濃度のＳｔ−ＶＩＰとと
もに培養し，群２は様々な濃度のＳｔ−Ｎｌｅ１７−Ｖ
ＩＰとともに培養した。３０分間ＶＩＰ類縁体とインキ
ュベートした後，５０ｐＭの１２５Ｉ−ＶＩＰ（１４）
を添加して１時間培養した。ついで培地を除去し，４℃
で３回，１ｍｌのリン酸塩緩衝食塩溶液を急速に添加，
除去して，洗浄した。次に，標識細胞を０．２Ｎの水酸
化ナトリウムに溶解し，自動ガンマーカウンター（Ｗａ
ｌｌａｃ１４７０，Ｗｉｚａｒｄ）に移して放射能を計
測した。
【００４４】結果 （ｂ）アフィニティー試験の結果は図２（Ａ）および図
２（Ｂ）に示す。低濃度（高アフィニティー）領域に見
られるように，Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰに置換された
放射標識ＶＩＰの濃度（図２Ａ）は，Ｓｔ−ＶＩＰの場
合の図２Ｂの濃度の１０分の１と小さい。すなわち，Ｓ
ｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰは１０倍のアフィニティーを有
する。高濃度領域（低アフィニティー）でも，Ｓｔ−Ｎ
ｌｅ１７−ＶＩＰはＳｔ−ＶＩＰの場合の１０倍のアフ
ィニティーを有する。Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの高ア
フィニティー受容体に対するアフィニティーはＶＩＰの
場合より約１００倍高い（１９）。
【００４５】例９：生物学的試験−アルツハイマーの動
物モデルにおける学習および記憶に対するＳｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰの作用 方法 （ａ）アルツハイマーの動物モデルの調製−Ｉ．Ｃ．Ｖ
薬剤投与 １３匹の雄性ラットに，２５ゲージの針を付したプラス
チックチューブ（ＰＥ２０）を用いて，０．１μｌ／分
の速度で脳室内（Ｉ．Ｃ．Ｖ．）注射を行った。対照の
５匹のラットには食塩水（２μｌ／１側）を注射し，８
匹の他の動物にはエチルコリンアジリジウム（ＡＦ６４
Ａ）（３ｎｍｏｌ／２μｌ／１側）。ＡＦ６４Ａアルツ
ハイマー病に報告されているコリン作動性機能低下の一
部を模倣するコリン作動性機能低下の誘発剤であり，ア
ルツハイマーの動物モデルの調製に使用されている
（２２）。
【００４６】注射後に薬剤のＩ．Ｃ．Ｖ．適用を可能に
するため，動物にカニューレを留置し，１週間放置して
回復させた。学習および記憶試験は遊泳迷路テストを用
いて実施した。ＡＦ６４Ａを注射した８匹の動物を２つ
の等しい群に分けて，以後毎日，食塩水か１００ｎｇの
Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰをＩ．Ｃ．Ｖ．投与した。５
匹のラット（上記参照）には食塩水を注射した。７日間
の注射後に，行動アッセイを次の１４日間，対照および
試験動物の両者について実施した。
【００４７】（ｂ）アルツハイマー経鼻薬剤投与動物モ
デルの調製 ８匹のラットすべてを上述のようにＡＦ６４Ａで処理し
た。ＡＦ６４Ａ投与後１０日から，５匹の動物には１０
％ｓｅｆｓｏｌおよび４０％イソプロパノール中７０μ
ｇ／４０μｌの度に溶解して毎日Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−Ｖ
ＩＰの経鼻投与を行い（各鼻孔を通して２０μｌを投
与），別の３匹の動物には１０％ｓｅｆｓｏｌおよび４
０％イソプロパノールに溶解した５０μｇ／４０μｌの
ペプチド６を毎日経鼻投与した（２０μｌ／鼻孔）。６
匹の動物には１０％ｓｅｆｓｏｌおよび４０％イソプロ
パノールを４０μｌ／日（２０μｌ／鼻孔）の量を毎日
経鼻投与した。動物はけいび投与の前にジエチルエーテ
ルで部分的に麻酔した。対照および試験動物，両者と
も，感染を避けるために，毎日５，０００単位の耐菌性
抗生物質で処置した。７日間の経鼻投与後に，さらに８
日間対照動物および試験動物について行動テストを実施
した。
【００４８】試験操作 ラットを，透明なプレキシガラスの柱と水（２２〜２４
℃）の表面下に丁度達する１３．３ｃｍのプラットフォ
ームを装置した直径１．６２ｍ，深さ０．２ｍの円形プ
ールに入れた。薬剤は毎日，テストの４時間前の注射ま
たはテストの１時間前の経鼻投与によって適用した。プ
ラットフォームに到達するまでの潜時（秒）を各ラット
について記録し，学習および記憶を反映するトレーニン
グの経日的変化をグラフ化した。
【００４９】結果 （ａ）Ｉ．Ｃ．Ｖ．注射動物 図８から明らかなように，コリン作動性神経ブロッカー
を注射した動物（□）では，プラットフォームに到達す
る潜時が経時的にわずかな改善しか示さず，これは対照
動物（○）に比べて学習および記憶の著しい低下を指示
した。コリン作動性神経ブロッカーとＳｔ−Ｎｌｅ１７
−ＶＩＰの両者を注射された動物（●）は，対照動物
（○）の場合とほぼ等しい学習および記憶能の回復を示
した。上述の結果は本発明の物質が，アルツハイマーに
認められるのと類似の条件のコリン作動性ニューロンの
機能低下によって生じる学習および記憶能の回復に有効
であることを明瞭に示している。
【００５０】（ｂ）経鼻投与動物 図９から明らかなように，対照動物（□）は，コリン作
動性神経ブロッカーとＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの両者
（●）または，コリン作動性神経ブロッカーとペプチド
６（○）で処置された動物に比較して，学習および記憶
能の低下を指示するプラットフォームに到達する潜時の
わずかな改善しか示さない。この結果は本発明の物質
が，経鼻的に投与された場合にも有効であることを明瞭
に示している。
【００５１】例１０：生物学的試験−老齢動物における
学習および記憶に対するＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの作
用 方法 月齢１８〜２０カ月の雄性ラット６匹を２群に分けた。
群１には毎日，４０％イソプロパノール，１０％Ｓｅｆ
ｓｏｌ中溶解したＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰを４０μｌ
／日（２０μｌ／鼻孔）経鼻投与した。投与はジエチル
エーテルによる部分的麻酔後に実施した。動物を７〜１
９日間このように処置したのち，上述のように水のプー
ルに入れて試験を行った。
【００５２】結果 図１０に見られるように，Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰで
処置した老齢動物（▲黒四角▼）では対照の非処置動物
（●）に比べてプラットフォームに到達するまでの潜時
に経時的により大きな改善が認められ，これは学習およ
び記憶能力の増大を示している。これらの結果は，本発
明の薬剤がアルツハイマーのような病的状態による場合
のみならず，正常の生理学的な加齢による学習および記
憶能力の低下の回復にも有効であることを明瞭に示して
いる。
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ｏｌ．Ｅｘｐｅｒｍ．Ｔｈｅｒａｐ．，２５７：９５９
−９６６． ２０．Ｇｏｚｅｓ，Ｙ．，Ｂｒｅｎｎｅｍａｎ，Ｄ．
Ｅ．，Ｆｒｉｄｋｉｎ，Ｍ．，Ａｓｏｆｓｋｙ，Ｒ．，
Ｇｏｚｅｓ，Ｉ．，（１９９１），Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓ．，５４０：３１９−３２１． ２１．Ｔａｔｅ，Ｂ．Ａ．，Ｌｅｅ，Ｍ．Ｋ．＆ Ｍａ
ｒｏｔｔａ，Ｃ．Ａ．，（１９９２），Ｓｏｃ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．Ａｂｓ．，１８：１９７． ２２．Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．ら，（１９８９），Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１０２：３２５−３３１．
【図面の簡単な説明】
【図１】電気的にブロックされたニューロンの生残に対
する様々な濃度におけるＶＩＰ（○），Ｓｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰ（▼），Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ（▲黒四角
▼）およびＳｔ−ＶＩＰ（●）の作用。
【図２】非処置ニューロンの生残に対する様々な濃度の
ペプチド１の作用。
【図３】非処置ニューロンの生残に対する様々な濃度の
ペプチド２の作用。
【図４】非処置ニューロンの生残に対する様々な濃度の
ペプチド６の作用。
【図５】ＶＩＰアンタゴニスト処置（図５Ａ）および非
処置ニューロン（図５Ｂ）の生残に対する様々な濃度の
ペプチド５の作用。
【図６】β−アミロイドペプチドのフラグメント２５−
３５で処置したニューロンの生残に対する様々な濃度の
Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰの作用。
【図７】Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ（図７Ａ）およびＳ
ｔ−ＶＩＰ（図７Ｂ）のＶＩＰ受容体に対するアフィニ
ティー。
【図８】対照動物（○），コリン作動性神経ブロッカー
を注射した動物（□），およびコリン作動性神経ブロッ
カーとＳｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰを注射した動物（●）
における学習および記憶試験の結果。
【図９】コリン作動性神経ブロッカーを注射した動物
（□），およびコリン作動性神経ブロッカーを注射して
Ｓｔ−Ｎｌｅ１７−ＶＩＰ（●）またはペプチド６
（○）を経鼻投与で処置した動物における学習および記
憶試験の結果。
【図１０】非処置老齢動物（□）およびＳｔ−Ｎｌｅ
１７−ＶＩＰで処置した老齢動物（●）における学習お
よび記憶試験の結果。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 14/47 ＺＮＡ 8318−4Ｈ (72)発明者 イラナ ゴゼス イスラエル国ラマット ハシャロン，ハー マル ストリート 14 (72)発明者 マティットヤフ フライドキン イスラエル国レホボト，ミラー ストリー ト 23

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）バソアクティブ・インテスティナル
    ・ペプチド（ＶＩＰ），（ｉｉ）母体ペプチドの生物学
    的性質を実質的に変化させることなく１個または２個以
    上のアミノ酸が置換，付加または欠失されたバソアクテ
    ィブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）の類縁
    体，（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）のいずれかのペプ
    チド化合物が親油性残基にカップリングした接合体，
    （ｉｖ）（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の生理学的
    に活性なフラグメント，ならびに（ｖ）（ｉ），（ｉ
    ｉ），（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれかの機能性誘
    導体，からなる群より選択されるペプチドを活性成分と
    し，これを医薬的に許容される担体と配合してなる神経
    変性疾患の処置用医薬組成物
  2. 【請求項２】活性成分は，式Ｉ （式中，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種または異種
    であり，それぞれ天然または非天然の親油性アミノ酸の
    残基である）の配列を有するＶＩＰの類縁体である「請
    求項１」に記載の医薬組成物
  3. 【請求項３】Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種または
    異種であり，それぞれ，ロイシン，イソロイシン，ノル
    ロイシン，バリン，トリプトファン，フェニルアラニ
    ン，メチオニン，オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸（ｏｉｃ），シクロヘキシルグリシン（ｃｈｇ）お
    よびシクロペンチルグリシン（ｃｐｇ）からなる群より
    選択される「請求項２」に記載の医薬組成物
  4. 【請求項４】活性成分はＶＩＰまたはその類縁体，機能
    性誘導体もしくはフラグメントがそのＮ−末端およびＣ
    −末端のいずれかまたは両者において少なくとも５個の
    炭素原子を有する飽和または不飽和ヒドロカルビルまた
    はカルボキシル性アシル残基である親油性残基にカップ
    リングした接合体である「請求項１」に記載の医薬組成
    物
  5. 【請求項５】活性成分は，式ＩＩ （式中，Ｒ１およびＲ２は互いに同種もしくは異種であ
    り，それぞれ水素，少なくとも５個の炭素原子を有する
    飽和もしくは不飽和ヒドロカルビルもしくはカルボキシ
    ル性アシルである親油性残基であるか，またはＲ１およ
    びＲ２は互いに同種もしくは異種であり，それぞれＲ１
    およびＲ２の少なくとも一方が親油性残基であることを
    条件にＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルもしくはカルボキシル
    性アシルであり，Ｙ１およびＹ２は互いに同種または異
    種であり，それぞれ−ＣＨ２であるかまたは結合したＲ
    １もしくはＲ２が水素である場合には結合であり，さら
    にＹ１は−ＣＯ−であってもよく，Ｘ１，Ｘ２およびＸ
    ３は互いに同種または異種であり，それぞれ天然または
    非天然の親油性アミノ酸の残基である）の配列を有する
    ペプチドまたはその生理学的に活性なフラグメント，お
    よび式ＩＩのペプチドの機能性誘導体またはその生理学
    的に活性なフラグメントからなる群より選択される「請
    求項１」に記載の医薬組成物
  6. 【請求項６】Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種または
    異種であり，それぞれ，ロイシン，イソロイシン，ノル
    ロイシン，バリン，トリプトファン，フェニルアラニ
    ン，メチオニン，オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸（ｏｉｃ），シクロヘキシルグリシン（ｃｈｇ）お
    よびシクロペンチルグリシン（ｃｐｇ）からなる群より
    選択される「請求項５」に記載の医薬組成物
  7. 【請求項７】Ｘ２はロイシンまたはノルロイシンであ
    り，Ｘ１およびＸ３はバリンである「請求項３または
    ６」に記載の医薬組成物
  8. 【請求項８】Ｘ２はノルロイシンであり，Ｘ１およびＸ
    ３はバリンであり，Ｙ１は−ＣＯ−であり，Ｒ１は親油
    性基であり，Ｒ２−Ｙ２は水素である「請求項５」に記
    載の医薬組成物
  9. 【請求項９】Ｒ１はＣ１７アルキルである「請求項８」
    に記載の医薬組成物
  10. 【請求項１０】群（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかのペプチ
    ドの少なくとも１個の非末端アミノ酸残基は官能基を有
    する「請求項１」に記載の医薬組成物
  11. 【請求項１１】生理学的に活性なフラグメント（ｉｖ）
    はＶＩＰまたはＶＩＰの類縁体の位置７〜２８または１
    ６〜２８におけるアミノ酸を有する「請求項１」に記載
    の医薬組成物
  12. 【請求項１２】活性成分はステアロイル−ノルロイシン
    １７−ＶＩＰである「請求項１」に記載の医薬組成物
  13. 【請求項１３】活性成分はカプロイル−ノルロイシン
    １７−ＶＩＰである「請求項１」に記載の医薬組成物
  14. 【請求項１４】痴呆の処置のための「請求項１」に記載
    の医薬組成物
  15. 【請求項１５】アルツハイマーによる痴呆の処置のため
    の「請求項１」に記載の医薬組成物
  16. 【請求項１６】（ｉ）バソアクティブ・インテスティナ
    ル・ペプチド（ＶＩＰ），（ｉｉ）母体ペプチドの生物
    学的性質を実質的に変化させることなく１個または２個
    以上のアミノ酸が置換，付加または欠失されたバソアク
    ティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）の類縁
    体，（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）のいずれかのペプ
    チド化合物が親油性残基にカップリングした接合体，
    （ｉｖ）（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の生理学的
    に活性なフラグメント，ならびに（ｖ）（ｉ），（ｉ
    ｉ），（ｉｉｉ）および（ｉｖ）のいずれかの機能性誘
    導体，からなる群より選択されるペプチドの，神経変性
    疾患の処置用の医薬の製造のための使用
  17. 【請求項１７】活性成分は，式Ｉ （式中，Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種または異種
    であり，それぞれ天然または非天然の親油性アミノ酸の
    残基である）の配列を有するＶＩＰの類縁体である「請
    求項１６」に記載の使用
  18. 【請求項１８】Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種また
    は異種であり，それぞれ，ロイシン，イソロイシン，ノ
    ルロイシン，バリン，トリプトファン，フェニルアラニ
    ン，メチオニン，オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸（ｏｉｃ），シクロヘキシルグリシン（ｃｈｇ）お
    よびシクロペンチルグリシン（ｃｐｇ）からなる群より
    選択される「請求項１７」に記載の使用
  19. 【請求項１９】ペプチドはＶＩＰまたはその類縁体，機
    能性誘導体もしくはフラグメントがそのＮ−末端および
    Ｃ−末端のいずれかまたは両者において少なくとも５個
    の炭素原子を有する飽和または不飽和ヒドロカルビルま
    たはカルボキシル性アシル残基である親油性残基にカッ
    プリングした接合体である「請求項１６」に記載の使用
  20. 【請求項２０】ペプチドは，式ＩＩ （式中，Ｒ１およびＲ２は互いに同種もしくは異種であ
    り，それぞれ水素，少なくとも５個の炭素原子を有する
    飽和もしくは不飽和ヒドロカルビルもしくはカルボキシ
    ル性アシルである親油性残基であるか，またはＲ１およ
    びＲ２は互いに同種もしくは異種であり，それぞれＲ１
    およびＲ２の少なくとも一方が親油性残基であることを
    条件にＣ１〜Ｃ４ヒドロカルビルもしくはカルボキシル
    性アシルであり，Ｙ１およびＹ２は互いに同種または異
    種であり，それぞれ−ＣＨ２であるかまたは結合したＲ
    １もしくはＲ２が水素である場合には結合であり，さら
    にＹ１は−ＣＯ−であってもよく，Ｘ１，Ｘ２およびＸ
    ３は互いに同種または異種であり，それぞれ天然または
    非天然の親油性アミノ酸の残基である）またはその生理
    学的に活性なフラグメント，および式ＩＩのペプチドの
    機能性誘導体またはその生理学的に活性なフラグメント
    の配列を有する「請求項１６」に記載の使用
  21. 【請求項２１】Ｘ１，Ｘ２およびＸ３は互いに同種また
    は異種であり，それぞれ，ロイシン，イソロイシン，ノ
    ルロイシン，バリン，トリプトファン，フェニルアラニ
    ン，メチオニン，オクタヒドロインドール−２−カルボ
    ン酸（ｏｉｃ），シクロヘキシルグリシン（ｃｈｇ）お
    よびシクロペンチルグリシン（ｃｐｇ）からなる群より
    選択される「請求項２０」に記載の使用
  22. 【請求項２２】Ｘ２はロイシンまたはノルロイシンであ
    り，Ｘ１およびＸ３はバリンである「請求項１８または
    ２１」に記載の使用
  23. 【請求項２３】Ｘ２はノルロイシンであり，Ｘ１および
    Ｘ３はバリンであり，Ｙ１は−ＣＯ−であり，Ｒ１は親
    油性基であり，Ｒ２−Ｙ２は水素である「請求項２０」
    に記載の使用
  24. 【請求項２４】Ｒ１はＣ１７アルキルである「請求項２
    ３」に記載の使用
  25. 【請求項２５】群（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかのペプチ
    ドの位置２〜２７における少なくとも１個のアミノ酸残
    基は官能基を有する「請求項１６」に記載の使用
  26. 【請求項２６】生理学的に活性なフラグメントはＶＩＰ
    またはＶＩＰの類縁体の位置７〜２８または１６〜２８
    におけるアミノ酸を有する「請求項１６」に記載の使用
  27. 【請求項２７】ペプチドはステアロイル−ノルロイシン
    １７−ＶＩＰである「請求項１６」に記載の使用
  28. 【請求項２８】ペプチドはカプロイル−ノルロイシン
    １７−ＶＩＰである「請求項１６」に記載の使用
  29. 【請求項２９】痴呆の処置のための「請求項１７」に記
    載の使用
  30. 【請求項３０】アルツハイマーによる痴呆の処置のため
    の「請求項２９」に記載の使用
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