JPH0760087A

JPH0760087A - 環境応答性薬物徐放制御膜

Info

Publication number: JPH0760087A
Application number: JP5232458A
Authority: JP
Inventors: Norihiko Minoura; 憲彦箕浦
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1993-08-25
Filing date: 1993-08-25
Publication date: 1995-03-07
Anticipated expiration: 2011-08-21
Also published as: JP2526401B2

Abstract

(57)【要約】【目的】絹フィブロインからなる、環境変化（刺激）
に伴って薬物放出がＯＮ−ＯＦＦ制御されるｐＨ環境応
答性薬物徐放制御膜を提供する。【構成】絹フィブロイン膜からなり、該膜は、結晶質
を含み、水不溶性であることを特徴とする環境応答性薬
物徐放制御膜が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は絹フィブロインからなる
環境応答性薬物徐放制御膜に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年各種高分子膜が開発され、そのガス
透過膜、水蒸気透過性、溶質透過性を利用して各種分野
に応用されている。それらの高分子膜のうち、薬物透過
性を有するものは、医薬品や農薬、肥料などの徐放等に
応用されている。医薬品の投与や農薬、肥料の散布は副
作用の軽減や環境汚染の観点から必要最小限であること
が望ましい。従来一般に知られている薬物徐放膜は常に
一定速度で薬物を徐放させる特性をもつ膜であるが、薬
物が徐放されることが不必要になった場合にも放出を止
めることができないという問題がある。そこで薬物が必
要なときのみ薬物が徐放され、不必要になったとき薬物
放出が止まる仕組みをもつ膜、すなわち、環境変化（刺
激）に伴って薬物放出がＯＮ−ＯＦＦ制御される膜の開
発が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記の如き問
題を含まない、新しい素材からなる環境応答性薬物徐放
制御膜を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果本発明を完成するに至
った。本発明によれば、絹フィブロイン膜からなり、該
膜は結晶質を含み、水不溶性であることを特徴とする環
境応答性薬物徐放制御膜が提供される。

【０００５】本発明の環境応答性薬物徐放制御膜は、絹
フィブロイン水溶液を製膜し、絹フィブロイン膜を得
る。この膜は非晶質で水溶性を示す。本発明では、この
膜を結晶化し、その膜中に結晶質を含有させ、水不溶性
のものとする。絹フィブロイン膜を結晶質化させるには
エタノールやメタノール等の絹フィブロインに対する貧
溶媒を用いて行うことができる。

【０００６】原料として用いる絹フィブロインは、家蚕
あるいは野蚕由来のものでよい。また絹フィブロイン溶
液は、熟蚕体内の絹糸腺より取出した液状絹フィブロイ
ンを用いることができるし、生糸から再生した絹フィブ
ロインを溶液化したものでもよい。

【０００７】絹フィブロイン膜の結晶化処理は、溶媒と
水からなる混合溶液中で、絹フィブロイン膜を浸漬処理
した後、乾燥することによって実施することができる。
この場合、混合溶液の組成、温度、処理時間を変えるこ
とによって、膜の薬物徐放制御性能を変えることができ
る。乾燥温度は５〜８０℃である。本発明において、絹
フィブロイン膜を結晶化させて薬物徐放制御膜とする場
合、その結晶化度は少なくとも１０％、好ましくは１５
〜５０％の範囲に規定するのがよい。

【０００８】本発明における環境応答性薬物徐放制御膜
は、薬物透過機能が環境変化（刺激）に応じて変わる膜
を意味するものである。具体的には、絹フィブロイン膜
に接触した水溶液のｐＨが変わることによって薬物が徐
放されやすくなったり、あるいは徐放されにくくなった
りすることである。このような機能の発現には、絹フィ
ブロインがタンパク質であるためアミノ基、カルボキシ
ル基、イミダゾール基、水酸基、グアニジノ基などの極
性基をもっており、これらの極性基がｐＨによってそ
の解離度を変えること、及びこれらの極性基と薬物自
身がもつ極性基との間に相互作用を生じることに起因す
る。

【０００９】薬物としては、抗悪性腫瘍剤、ビタミン
剤、消毒剤などの医薬品や、抗菌剤、殺虫剤などの農
薬、肥料、色素などが含まれる。

【００１０】膜の形状としては、平板状、カプセル状、
球状、円筒状などの種々の形状が含まれ、薬物を外界か
ら隔離する隔壁としての働きをもつ。

【００１１】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。

【００１２】実施例１絹フィブロインをＣａＣｌ₂：Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝１：
２：８(モル比)の混合溶液中にて７０℃で、２時間溶解
させた。溶解したフィブロイン水溶液を濾過したあと、
濾過液をセルロース半透膜によりイオン交換水に対して
３日間透析した。濃縮したフィブロイン溶液をポリスチ
レンのシャーレの上にキャストし、３０℃で約４８時間
乾燥させ製膜した。膜の厚みは約２７μmであった。さ
らにこれらの作成した膜を７５％メタノール水溶液中に
て１５分間処理した。この膜の結晶化度はＸ線回析法に
よれば１８％であった。

【００１３】膜を各種ｐＨ値の水溶液中に３日間浸漬
し、真空乾燥器で７６℃にて２４時間乾燥させ、含水率
を測定した。その結果、含水率はｐＨによって異なり、
３３．９％（ｐＨ３）、３２．３％（ｐＨ５）、２９．
９％（ｐＨ６）、３２．６％（ｐＨ８）であった。

【００１４】薬物として、抗悪性腫瘍剤として使われて
いる５−フルオロウラシル（略称５ＦＵ）、ビタミンＣ
（略称Ｖｃ）、消毒剤や皮膚病用薬であるレゾルシン
（略称Ｒｅｓ）、防腐剤であるフェノールスルホン酸ナ
トリウム（略称ＳＰＳ）、消毒剤である塩化ベンジルト
リメチルアンモニウム（略称ＢＴＡＣ）を使用した。

【００１５】膜透過測定装置として２室式セルを使い、
両セルの間に膜をはさみ、右側のセルに１０^-3mol/lの
濃度Ｃ₀の薬物水溶液を入れ、左側のセルに純水を入れ
ておく。純水側の溶液を一時間毎に３．４ml抜き取り、
透過した薬物の濃度Ｃ_dを測定するため、紫外分光光度
計により吸光度を測定した。あらかじめ作成した吸光度
ＡＢＳと薬物濃度との換算曲線により薬物濃度を決定し
た。抜き取った水溶液と等量の純水を左側のセルに補給
した。測定は８時間行い、測定温度は２５℃で、膜の有
効直径は３０mmであった。種々のｐＨでの透過実験では
ＨＣｌあるいはＮａＯＨを用いて水溶液のｐＨ値を調節
し、実験開始時、セル両側のｐＨ濃度を同じにした。

【００１６】本膜の等電点は約ｐＨ＝４．５であり、等
電点以下では膜は弱正荷電膜であり、等電点以上では膜
は弱負荷電膜である。各種の薬物の透過曲線を図１に示
す。いずれの薬物についても時間に対して直線的に濃度
が増加したが、それぞれの薬物の透過速度は異なってい
た。

【００１７】薬物の透過しやすさを表す透過係数Ｐは次
式により計算した。Ｐ＝Ｖｄ（△Ｃ_d／△ｔ）Ｓ（Ｃ₀−Ｃ_d）

【００１８】Ｓ：膜の面積、Ｖ：低濃度側の水の体積、
ｄ：膜厚 △Ｃ_d／△ｔ：低濃度側溶液の単位時間あたりの濃度変
化（図１の直線の傾き）

【００１９】各種ｐＨのもとで測定した透過係数を図２
に示す。ＳＰＳでは水中でアニオンになるためｐＨの増
加とともに透過係数が著しく減少した。一方ＢＴＡＣで
は、水中でカチオンになるため、ＳＰＳの場合とは逆の
傾向が見られた。Ｒｅｓは実験したｐＨの範囲では中性
の分子なのでｐＨの変化にかかわらず透過係数がほぼ一
定であった。５ＦＵは酸性と中性の場合透過係数がほぼ
同じであるが、約ｐＨ＝７．０以上で減少した。ｐＨ７
以上での５ＦＵの透過係数の著しい減少は、５ＦＵが負
荷電基をもつ（ｐＫ_a＝８．０）ようになるためであ
る。Ｖｃは酸性（ｐＨ＜４．５）の時透過係数が比較的
大きいが、ｐＨ＞４．５の時急激に下がった。Ｖｃのｐ
Ｋ_aは４．２５であり、Ｖｃは負荷電基をもつようにな
るためである。

【００２０】以上述べたように、正荷電基をもつ薬物
は、酸性になる程、徐放されにくくなり、一方負荷電基
をもつ薬物はアルカリ性になる程、徐放されにくくな
り、正荷電基あるいは負荷電基をもつ各種薬物の膜徐放
速度を水溶液のｐＨを変えることにより変化させること
ができる。

【００２１】実施例２実施例１と同様の方法で絹フィブロイン膜を調製し、膜
透過測定装置の両セル間にその膜をはさみ、右側のセル
に１０^-3mol/lの濃度の薬物ＢＴＡＣ水溶液を入れ、左
側のセルに純水を入れておく。透過した薬物の濃度を測
定するため、実施例１の一時間毎に溶液を抜き取るかわ
りに、光ファイバーをもつ紫外分光光度計で左側のセル
の薬物濃度を直接時々刻々測定した。測定開始後、図３
に示すように、薬物濃度は増大した。１５分後、左側の
セルに０．１Mの塩酸を０．４mlれてｐＨ＝３．９にす
ると薬物濃度の増大は止まった。３０分後、０．１M水
酸化ナトリウムを左側セルに０．５ml入れてｐＨ＝７．
２にすると再び薬物濃度が増大し始めた。これを何度も
繰り返すことができた。つまり環境（ｐＨ）変化に応答
して薬物の徐放速度をＯＮ−ＯＦＦ制御できた。

【００２２】実施例３実施例２の薬物ＢＴＡＣの替わりにＳＰＳを用い、実施
例２と同様に実験を行った。図４に示すようにｐＨ＝
３．７〜３．９では薬物が透過したが、ｐＨ＝６．８〜
７．１では透過速度は低下した。また、実施例２とは逆
の右側セルｐＨを変化させて同様に実験を行うと、図５
に示すようにｐＨ＝３．５〜３．９では薬物が透過した
が、ｐＨ＝８．４〜８．９では薬物の透過はほぼ止まっ
た。

【００２３】実施例４実施例２の薬物ＢＴＡＣの替わりに５ＦＵを用い、実施
例２と同様に実験を行うと、図６に示すようにｐＨ＝
６．９〜７．３では薬物が透過したが、ｐＨ＝８．９〜
９．１では、薬物透過は止まった。

【００２４】実施例５実施例１と同様に作成した絹フィブロイン膜（乾燥時の
膜厚０．０２８mm）１０mgを１ml（１００倍量）のカル
ミン酸溶液に浸し、８０℃で３０分間加熱した。食用色
素であるカルミン酸の溶液は貝殻虫の死骸１ｇを１００
mlの水で３０分間１００℃にて色素抽出し、濾過して調
製したものであり、その溶液に酢酸１％を加えた。

【００２５】以上の手順で処理した膜を取り出し、４種
類の緩衝液ｐＨ３．７、５．８、７．４、８．８を用
いて溶出実験を行った。ｐＨ３．７は酢酸-水酸化ナト
リウム緩衝液、ｐＨ５．８とｐＨ７．４はリン酸緩衝
液、ｐＨ８．８はピロリン酸緩衝液を用いた。カルミン
酸包含膜を緩衝液３ml（３００倍量）にそれぞれ入れ、
スターラーで攪拌しながら酸性側で４５０nm、アルカリ
側で５５０nmにおけるカルミン酸の紫外吸収強度を時間
経過とともに測定した。充分時間が経過した後、膜に包
含したカルミン酸をすべて取り出して吸光度を測定し、
全溶出量を求めた。４種類の緩衝液中でのカルミン酸の
溶出実験を行った結果を図７に示す。溶出率は各染色膜
の全溶出量の紫外吸収強度を１００％として表した。ア
ルカリ側では溶出が速く９５％以上の溶出率でほぼ平衡
に達しているが、ｐＨが低い程、溶出速度が抑制され
た。

【００２６】これはカルミン酸がカルボキシル基を有す
ること、さらにこの絹フィブロイン膜は、等電点（ｐＨ
４．５）よりもアルカリ側ではｐＨが高いほど負電荷
を、それよりも酸性側ではｐＨが低いほど正電荷を帯び
ていることがこれらの挙動に大きく起因していると考え
られる。絹フィブロイン膜はｐＨ環境応答性薬物徐放制
御膜として有望であることが明らかになった。

【００２７】

【発明の効果】本発明の環境応答性薬物徐放制御膜は優
れた薬物徐放機能を発現するのみならず、機械的強度に
優れ、かつ人体に対して高い安全性を示すとともに、微
生物などにより生分解されるため農場に散布しても問題
ない、など人及び地球にもやさしい材料である。

【００２８】本発明の環境応答性薬物徐放制御膜の具体
的活用例として、次のようなものが考えられる。下水道
の廃水のｐＨが中性では雑菌などが繁殖しやすいため消
毒剤が必要になるが、実施例１で述べたように、消毒剤
（例えばＢＴＡＣのように水中でカチオンになる）が本
発明の絹フィブロイン膜から放出される。一方、廃水の
ｐＨが酸性になれば雑菌は繁殖しなくなるため、消毒剤
の放出は不必要となるり、実施例２で述べたように消毒
剤の放出は止まる。

【００２９】

【図面の簡単な説明】

【図１】透過した薬物の濃度と時間の関係

【図２】透過係数のｐＨ依存性

【図３】左側セルの溶液のｐＨ及び透過した薬物（ＢＴ
ＡＣ）の濃度と時間との関係

【図４】左側セルの溶液のｐＨ及び透過した薬物（ＳＰ
Ｓ）の濃度と時間との関係

【図５】右側セルの溶液のｐＨ及び透過した薬物（ＳＰ
Ｓ）の濃度と時間との関係

【図６】左側セルの溶液のｐＨ及び透過した薬物（５Ｆ
Ｕ）の濃度と時間との関係

【図７】各種緩衝液中でのカルミン酸の溶出率の経時変
化

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】絹フィブロイン膜からなり、該膜は結晶
質を含み、水不溶性であることを特徴とする環境応答性
薬物徐放制御膜。
【請求項２】該膜が１０〜６０重量％の水分を含む請
求項１の環境応答性薬物徐放制御膜。