JPH07505607A - ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性病態に対する治療用選択性リガンドの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性病態に対する治療用選択性リガ ントの使用 関連出願 本出願は１９９１年８月５日付て出願された継続中の米国出願番号０７１７４８ ．７６７の一部継続出願である。

発明の分野 本発明はステロイドホルモンあるいはステロイド様ホルモン作用を有する物質の 治療用途に関する。さらに詳細には、投与されたステロイドホルモンあるいはス テロイド様ホルモンの受容体群の一亜型と選択的または優先的に相互作用する物 質の投与法に関する。

発明の背景 多くの病態は、例えば染色体転座のような核型変化と密接に関連している。例え ば、ＰＭＬ　Ｃｒ前骨髄球」）をコートする遺伝子カルチツイン酸α受容体（Ｒ ＡＲ−α）との転座（即ち、ＲＡＲ−αとＰＭＬ遺伝子座での染色体１５と１７ 間の転座）を受けた場合、その転座は白血病の一形態である急性前骨髄性白血病 （ＡＰＬ）として現われる。

転座が起きた場合、多くの症例では、正常のホルモン発現支配を受けていない遺 伝子産物（例えばＰＭＬ）かホルモン応答系（例えばＲＡＲ−α）の支配を受け ることか可能となる。このようにＰＭＬなとの遺伝子は転座現象の結果としてホ ルモン応答系（例えばＲＡＲ−α）の支配下におかれる。

最近レチノイン酸を用いた治療がＡＰＬに有効であることが発見された。残念な からレチノイン酸に応答するいくつかの相違する受容体（及びその亜型）（例え ばＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ、ＲＸＲ−α、ＲＸＲ−β、ＲＸＲ−γ ）か知られているため、ＡＰＬの治療としてレチノール酸を投与すると、患者に とって好ましくない副作用か多く誘発される可能性かある。

ホルモン及び／あるいはホルモン様物質を用いた治療に反応する疾病は他にも多 く発見されている。例えば、ビタミンＤ依存型くる病はビタミンＤによる治療に 反応する。また、座唐はレチノイン酸の投与に反応する。既存のホルモンあるい はホルモン様物質もこのような病態の治療に作動てはあるが、このホルモン療法 に伴う好ましくない副作用についてはさまざまな懸念かある。

このような場合、その病態に特異的な受容体亜型に選択性のあるリガンド（配位 子）を用いることにより、かなり効果的に治療することが可能である。事実、多 くの疾病の治療におけるホルモン療法の可能性を考えると、病態の特定受容体の 亜型とリガントとして選択的に相互作用する物質が患者を選択的に治療する能力 を発揮することか望ましい。

発明の詳細な説明 本発明により、本発明者らは、同一受容体群の中で他のどの亜型とよりも特定の 単一亜型と選択的にはるかに高い度合で相互作用する種々の物質を発見した。

これらの物質はホルモン応答性症状の選択的治療に作用であり、これらを使用す ることにより、治療すべき病態とは直接関係のない、ホルモン応答性経路の活性 化により誘発される副作用の発現を最小限に抑えることかできる。

図面の簡単な説明 図１はレチノイン酸の濃度上昇に対するＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及 びＲＸＲ−αの応答度を示す用量応答曲線である。

図２は、以下物質Ｉと称するフェニル−ナフチル誘導体の濃度上昇に対するＲＡ Ｒ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αの応答度を示す用量応答曲線で ある。

図３は、以下物質■と称する多価不飽和カルボン酸誘導体の濃度上昇に対するＲ ＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αの応答度を示す用量応答曲線 である。

図４は、以下物質■と称するアミド誘導体の濃度上昇に対するＲＡＲ−α、ＲＡ Ｒ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αの応答度を示す用量応答曲線である。

図５は、以下物質■と称するベンゾフェノン誘導体の濃度上昇に対するＲＡＲ− α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αの応答度を示す用量応答曲線である 。

発明の詳細な説明 本発明は、ホルモンあるいはホルモン様物質応答性症状を呈する患者の治療法を 提供するものであり、該治療法は、当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモ ン応答性症状に関与するホルモン受容体亜型と選択的に相互作用するリガンドの 有効量を当該患者に投与する方法であって当該リガンドが当該ホルモン受容体の 同一受容体群の中の他のどの亜型よりも有意に高い度合で選択的に相互作用する ことを特徴とする治療法である。

ここで使用する語句［ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状」と は、下記のことを意味する。

（ｉ）　正常のステロイドあるいはステロイド様ホルモン発現支配を受けていな い遺伝子産物（あるいは遺伝子産物の一部）が、転座によりステロイドあるいは ステロイド様ホルモン応答系の支配を受けるために発症する病態：（ｉｉ）第一 ステロイドあるいはステロイド様ホルモンによりステロイドあるいはステロイド 様ホルモンの発現支配を受けている第一遺伝子産物（あるいは遺伝子産物の一部 ）が、転座により第ニステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答系の支配を 受けるために発症する病態：（ｉｉｉ）当該遺伝子産物（あるいは当該遺伝子産 物の一部）は正常なステロイドあるいはステロイド様ホルモン発現支配下にある が、異常な遺伝子産物の発現と相関している病態； （ｉｖ）その遺伝子産物の発現はステロイドあるいはステロイド様ホルモン発現 支配下で正常に維持されているが、その遺伝子産物の異常発現レベルと相関して いる病態； （Ｖ）　受容体の存在はステロイドあるいはステロイド様ホルモン発現支配下で 正常に維持されているか、その受容体の異常レベルと相関する病態；及び（ｖｌ ）リガントの存在かステロイドあるいはステロイド様ホルモン発現支配下で正常 に維持されているが、リガンドの異常レベルと相関している病態。

ここで使用する語句、［同一受容体群の中の他のとの亜型とよりも、当該ステロ イドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状に関わる受容体亜型と存意に高い 度合て選択的に相互作用するリガンド」とは、転写賦活能か緩和される際、ある 特定の受容体亜型に対し、優先的選択性を示す物質を意味する。リガンドと特定 受容体亜型の相互作用に用いた用語、「有意に高い度合Ｊとは、同一受容体群の 中の他の亜型により仲介される経路の賦活化による治療指数よりも、対象となる 症状の治療による治療指数（即ち、毒性に対する効力の比）の高いリガンドを指 すものである。治療用物質が目的とする受容体亜型以外の亜型と非選択的に相互 作用することにより、毒性が頻繁に発生する。従って、本発明は通常のホルモン 療法に伴って生じる副作用の発現を劇的に軽減する方法を提供するものである。

その例として図２−５に示す選択性か参照される。

受容体「亜型」と受容体１群」の用語を区別することは有用である。例えば、レ チノイド応答性受容体は、レチノイド系物質に応答するあらゆる受容体を包括す る「群」である。同様に、甲状腺ホルモン受容体は、甲状腺ホルモンに応答する 受容体を包括する「群」である。各群は、種々の亜型、即ち本来のリガンドと接 触する際、組織内分布、親和性、賦活能のそれぞれ異なる特定構成の型、に分類 される。

ある種の受容体群には、明らかにタイプの異なる亜科が存在する。例えば、レチ ノイド群には、レチノイン酸受容体（ＲＡＲｓ）とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ ｓ）かあり、これらの２つの異なる亜科は明瞭に区別される。つまり、ＲＡＲ亜 科の各型は、限定された第１ホルモン応答性物質（ＨＲＥ）に応答し、ＲＸＲ亜 科の各型は、限定された第２ＨＲＥ　（第１ＨＲＥとは明らかに異なる）に応答 する。従って、本発明は受容体の種々の亜科及び／あるいは種々の亜型を区別す る物質を提供する。

本発明より対象と考えられるリガンドとは、ＲＡＲ−α選択性リガンド、ＲＡＲ −β選択性リガント、ＲＡＲ−γ選択性リガンド、ＴＲ−α−選択性リガント、 ＴＲ−β−選択性リガント、ＲＸＲ−α選択性リガンド、ＲＸＲ−β選択性リガ ンド、ＲＸＲ−γ選択性リガント、Ｃ０ｕｐ−α選択性リガンド、ｃｏｕｐ−β 選択性リガンド、ｃｏｕｐ−γ選択性リガント及びこれらの類似物である。

本発明の実施のために用いられると考えられる典型的な選択性リガンドには、次 に示す構造式を有するフェニル・ナフチル誘導体であって、レチノイン酸受容体 β及びレチノイン酸受容体γ（例えば図２参照）と選択的に相互作用し、以下化 合物１と称する化合物・ 次に示す構造式を有する多価不飽和カルボン酸誘導体であってＲＸＲ亜型よりも ＲＡＲ亜型と選択的に相互反応しく例えは図３参照）、以下化合物■と称する化 合物： 次に示す構造式を（ｆするアミドてあってＲＡＲ−αと選択的に相互反応し、試 験した池のレチノイド化合物と比較すると、他のＲＡＲ亜型及びＲＸＲ−αと比 べてＲＡＲ−αに対して異なる効力順位の相互作用を示しく例えは図４参照）、 以下化合物■と称する化合物 及び次に示す構造式を有するヘンシフエノン誘導体であってレチノイン酸受容体 −βとレチノイン酸受容体−α（例えは図５参照）と選択的に相互反応し、以下 化合物■と称する物質及びこれらの類似物かある。。

本発明の実施に作用なこれらの物質ならびにその他多くの物質に関しては、ＣＲ Ｓ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　ＰＬ、１９９０年）発 行、Ｄａｗｓｏｎ及びＯｋａｍｕｒａ著、Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏ ｌｏｇｙ　ｏｆ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｅｔｉｏｒｏｉｄｓ　（合成レチノイ ド類の化学及び生物学）に詳細に記載されており、本明細書に参考としてこれら を引用する。

上記リガンド類は、適切な剤型で（経口投与か考えられる場合はゼラチンカプセ ルあるいは圧縮錠剤、局所投与が考えられる場合は適切な基剤、注射あるいは池 の投与方法か考えられる場合は適切な注入液媒体）、例えば経口、外用（即ち、 経皮投与）、腹腔内筋肉内静脈内、あるいは皮下注射または埋め込み等の一般的 な方法を用いて、患者に投与できる。専門分野の熟練者は、用いる投与方式に応 じて、適切な投与量、治療法を容易に決めることかできる。

例えば、経口投与の場合は、治療中の症状に応じて、１日体重１ｋｇ当り約１■ から５００ｍｇまでの範囲内での投与量か用いられる。活性物質は、持続放出剤 型にであるいは１日量を分割して投与することができる。局所投与には、治療中 の症状に応じて、１日体重」ｋｇ当り約０．５ｍｇから１０ｍｇまでの範囲内の 投与量が用いられる。注射投与の場合は、治療中の症状に応じて、１日体重１ｋ ｇ当り約１０μｇから２μｇまでの範囲内の投与量が用いられる。しかしながら 、必要投与量は変えられるものであり、治療すべき疾病及び患者の薬剤応答性に よって個体差か生しることを重視しなければならない。好ましい薬剤応答が認め られた後は、適切な時間間隔を設（九十分な臨床応答が維持される最低有効量に 達するまで少しずつ増量することにより、適切な維持量を決めることができる。

このような方式は薬剤の投与量を考慮するには患者の状態を常時監視することか 望ましいことを意味する。

本発明をさらに具体化すると、急性前骨髄球性白血病患者の治療法、即ちレチノ イドＸ受容体に優先してレチノイン酸受容体と選択的に相互反応するリガンドの 有効量を当該患者に投与する方法を提供するものである。本発明の具体例では、 他のレチノイン酸受容体亜型（レチノイドＸ受容体）よりもＲＡＲ−αと選択的 に相互反応するリガンドの有効量か用いられる。最終的には、医師が選択性リガ ンドの最も適切な投与量を決定することになる。こうして決められた投与量も、 投与方法、別の投与物質、治療を受ける患者及び治療中の個々の疾患に応じて、 変更される。

上述した本発明の治療への適用に加え、本発明は、座癒、乾癖、光線損傷等の皮 膚障害の選択的治療にも適用することかできる。その場合、他のレチノイド受容 体よりも、ＲＡＲ−αと選択的に相互反応する物質が望ましい。

従って、本発明の治療法は広範囲の治療に有用であることが容易に認められる。

以下に本発明を実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例 に限定されるものてはない。

例 レチノイン酸受容体−α、レチノイン酸受容体−β、レチノイン酸受容体−γ及 びレチノイドＸ受容体−αを、レチノイン酸、化合物Ｉ（即ちフェニル−ナフチ ル誘導体）、化合物■（即ち多価不飽和カルボン酸誘導体）及び化合物■（即ち アミド誘導体）、さらに化合物■（即ちベンゾフェノン誘導体）にさらし、その 応答度を測定するため、一連の用量応答曲線を作成した。

これら化合物に対する応答度は、Ｅｖａｎ等の米国特許出願第１０８．４７１号 （１９８８年１１月３０日出願）に記載の「シス／トランス分析法」を用いて測 定した。その文献の全内容をここに参考として引用する。全ての分析は、ＲＡＲ −α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γあるいはＲＸＲ−αから選択された受容体をコー ドするベクター及びレポーターベクターにより同時形質転換された宿主細胞を用 いて実施された。

レチノイン酸受容体−αはベクターｐＲ３ｈＲＡＲ−ａｌｐｈａ　（１９９１年 １月１日付で特許された米国特許第４，９８１，７８４を参照：この資料の全内 容をここに参考として引用する）によりコード化され、レチノイン酸受容体−β はベクターｐＲ３ｈＲＡＲ−ｂｅｔａ　（Ｂｒａｎｄｅｔａｌ、　Ｎａｔｕｒｅ 　３３２：８５０照、その資料の全内容をここに参考として引用）によりコード 化され、レチノイン酸受容体−γはベクターｐＲ３ｈＲＡＲ−ｇａｍｍａ　（１ ９８９年６月２２日付で出願された米国特許出願第３７０，４０７号を参照、そ の資料の全内容をここに参考として引用）によりコード化され、レチノイドＸ受 容体−αはベクターｐＲ３ｈＲＸＲ−ａ１ｐｈａ　（１９９０年２月９日付で出 願された米国特許出願第４７８，０７１号、その資料の全内容をここに参考とし て引用）によりコード化された。

全ての実験に用いられたレポーターベクターはＮａｔｕｒｅ３３６：２６２　（ １９８８）　Ｕｅｓｏｎｏ　ｅｔ　ａｌ、に記載されたＴＲＥ−ΔＭＴＶ−ＬＵ Ｃである。この資料の全内容をここに参考として引用する。

例Ｉ レチノイン酸の用量応答曲線 各受容体、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αのリガンドとし てレチノイン酸を用いて行った用量応答試験の結果を図１に示す。

各レチノイド受容体亜型は極めて低濃度のレチノイン酸（即ち、約ｌＸｌ０−” 以下の濃度）によりほぼ同程度に賦活化される。同様に、約ｌＸｌ０−’以上の 濃度においても、各レチノイド受容体亜型はほぼ同等に賦活化される。約１×１ ０−１からｌＸｌ０−’の濃度範囲では、次のような容易に識別できる効力順位 が認められる。

ＲＡＲ−γ＞ＲＡＲ−β＞ＲＡＲ−α＞ＲＸＲ−αレチノイン酸は試験したレチ ノイド受容体全てに対し十分な効果を発揮すると考えられる。従って、治療薬と してのレチノイン酸の投与は治療すべき症状に関する経路ばかりてなく、多くの ホルモン介在経路を誘発すると考えられる。

例■ 化合物Ｉの用量応答曲線 各受容体、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αのリガンドとし て化合物Ｉ　（フェニルナフチル誘導体）を用いて行った用量応答試験の結果を 図２に示す。

各レチノイド受容体亜型は極めて低濃度の化合物Ｉ（即ち、約ｌＸｌ０−”以下 の濃度）によりほぼ同程度に賦活化される。しかしなから、約ｌＸｌ０−’以上 の濃度では次のような容易に識別できる効力順位か認められる。

ＲＡＲ−７；ＲＡＲ−β＞＞＞ＲＡＲ−ａ３ＲＸＲ−ａ従って、化合物ＩはＲＡ Ｒ−αまたはレチノイドＸ受容体に応答する経路を乱すことなく、ＲＡＲ−γ及 び／またはＲＡＲ−βに関与する症状の治療に用いられる。

例■ 化合物■の用量応答曲線 各受容体、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αのリガントとし て化合物■（多価不飽和カルボン酸誘導体）を用いて行った用量応答試験の結果 を図３に示す。

各レチノイド受容体の亜型は極めて低濃度の化合物■（即ち約ｌＸｌ０−’以下 の濃度）でほぼ同程度に賦活化される。しかしなから、約ｌＸｌ０−’以上の濃 度では、次のような容易に識別できる効果順位か認められる。

ＲＡＲ−γたＲＡＲ−β々ＲＡＲ−α＞＞ＲＸＲ−α従って、化合物■はレチノ イドＸ受容体に応答する経路を乱すことなく、レチノイン酸受容体に関与する症 状の治療に用いられる。

例■ 化合物■の用量応答曲線 各受容体、ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αのリガンドとし て化合物■（アミド誘導体）を用いて行った用量応答試験の結果を図４に示す。

各レチノイドの亜型は極めて低濃度の化合物（即ち約ｌＸｌ０−”以下の濃度） てほぼ同程度に賦活化される。同様に、各レチノイド受容体の亜型は約ｌ×１Ｏ −７以上においてもほぼ同程度に賦活化される。しかしながら、約ｌＸｌ０−＠ と約ｌＸｌ０−”＆１Ｘ１０−７の間の濃度では、次のような容易に識別できる 効力順位か認められる。

ＲＡＲ−α＞ＲＡＲ−βたＲＸＲ−α＞ＲＡＲ−γ例Ｖ 各受容体ＲＡＲ−α、ＲＡＲ−β、ＲＡＲ−γ及びＲＸＲ−αのリガンドとして 化合物■（ヘンシフエノン誘導体）を用いて行った用量応答試験の結果を図５に 示す。

各レチノイド受容体の亜型は極めて低濃度の化合物■（即ち、約ｌＸｌ０−”以 ・　下の濃度）てほぼ同程度に賦活化される。しかしながら、約ｌＸｌ０−”以 上の濃度では、次のような容易に識別できる効力順位か認められる。

ＲＡＲ−γ々ＲＡＲ−β＞＞＞ＲＡＲ−αたＲＸＲ−α従って、化合物■はＲＡ Ｒ−αまたはレチノイドＸ受容体に応答する経路を乱すことなく、ＲＡＲ−γ及 び／またはＲＡＲ−βに関与する症状の治療に用いられる。

本発明はいくつかの好ましい具体例を参考として詳細に記述されたものであるが 、その修正及び変形はその記述と特許請求の範囲特質並びに範囲内に含まれるも のと解釈される。

濃度　（Ｍ） 濃度　（Ｍ） ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、４ 濃度　（Ｍ） ＦＩＧ、５ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特門組８４条）８）氏名（名称）　ザ　ソール ク　インスチチュート　フォア　バイオロジカル　スタデイズ５、補正書の提出 年月日　１９９３　年　１１　月　１９　日請求の範囲 １、　ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状を伴う麿、者の治療 法であって、当該患者に当該ステロイドあるいはステロイド′様ホルモン応答性 症状に関連する受容体サブファミリーと同一受容体群の他のどのサブファミ１ノ ーよりも有意に高い度合て選択的に相互反応するリガンドの有効量を投与するこ とを特徴とする当該治療法。

２、　当該症状カルチノイド応答性であることを特徴とする請求項１の方法。

３、　当該リガントかレチノイドＸ仲介過程に比較し、レチノイン酸（中介過程 （こ対し、より選υく性か高いことを特徴とする請求項２の方法。

４、　当該リガンドカルチツイン酸仲介過程に比較し、レチノイドＸ（中介過程 （二対し、より選択性か高いことを特徴とする請求項２の方法。

５、　当該ステロイドあるいはステロイド様応答性症状力（受容イ本のステロイ ド／甲状腺工科の一構成分子をコードする遺伝子の一部及び二次遺（云子の一部 の転座の結果によるものであることを特徴とし、その当該二次遺伝子の配列１カ （、受容体ステロイド／甲状腺の当該構成分子と結合するステロイドある０（マ ステロイド様ホルモンによる調節の際、通常と異なることを特徴とする請求項ｌ の方法。

６、　当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状力（ＡＰＬであ ることを特徴とする請求項５の方法。

７、　当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状力１皮膚障害で あることを特徴とする請求項ｌの方法。

８、　当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状（こ関連する受 容体サカアミリーと選択的に相互反応する当該リガントが、ＲＡＲ−α選択性１ ノガンド、ＲＡＲ−β選択性リガンド、ＲＡＲ−γ選択性リガンド、ＴＲ−α選 択性リガンド、ＴＲ−β選択性リガンド、ＲＸＲ−α選択性１ノガンド、ＲＸＲ −β選択性リガンド、ｃｏｕｐ−α選択性リガンド、ｃｏｕｐ−β選択性１ノガ ンドまたはｃｏｕｐ−γ選択性リガンドから選択されることを特徴とする請求項 ｌの方法。

９、　当該ＲＡＲ−α選択性リガントか化合物■のアミドであることを特徴とす る請求項８の方法。

１０、当該ＲＡＲ−β選択性リガンドか化合物Ｉのフェニル−ナフチル誘導体あ るいは化合物■のベンゾフェノン誘導体であることを特徴とする請求項８の方法 。

比当該ＲＡＲ−γ選択性リガントが化合物Ｉのフェニル−ナフチル誘導体あるい は化合物■のベンゾフェノン誘導体であることを特徴とする請求項８の方法。

！２．当該患者にレチノイドＸ受容体に優先してレチノイン酸受容体と選択的に 相互反応するりガントの有効量を投与することを特徴とする急性前骨髄球性白血 病患者の治療法。

国際調査報告　。−／ｌｌｅ　Ｑっ／ｎ’Ｉｎ。

ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０７０６４ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、ＰＬ、　Ｒ○ 、ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ （７２）発明者　ヘイマン、リチャード、エイ。

アメリカ合衆国９２０２４　カリフォルニア州エンシニタス、ハニーコウム　コ ート （７２）発明者　バーガー、クリスティナ、ニス。

アメリカ合衆国９２１２２　カリフォルニア州サン　ディエゴ、カミニド　チル ピッ （７２）発明者　スティン、ロバート、ピー。

アメリカ合衆国９２１３０　カリフォルニア州サン　ディエゴ、へりテッジ　グ レン

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状を伴う患者の治療法で あって、当該患者に当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状に 関連する受容体亜型と同一受容体群の他のどの亜型よりも有意に高い度合で選択 的に相互反応するリガンドの有効量を投与することを特徴とする当該治療法。
2. ２．当該症状がレチノイド応答性であることを特徴とする請求項１の方法。
3. ３．当該リガンドがレチノイドＸ仲介過程に比較し、レチノイン酸仲介過程に対 し、より選択性が高いことを特徴とする請求項２の方法。
4. ４．当該リガンドがレチノイン酸仲介過程に比較し、レチノイドＸ仲介過程に対 し、より選択性が高いことを特徴とする請求項２の方法。
5. ５．当該ステロイドあるいはステロイド様応答性症状が受容体のステロイド／甲 状腺上科の一構成分子をコードする遺伝子の一部及び二次遺伝子の一部の転座の 結果によるものであることを特徴とし、その当該二次遺伝子の配列が、受容体ス テロイド／甲状腺の当該構成分子と結合するステロイドあるいはステロイド様ホ ルモンによる調節の際、通常と異なることを特徴とする請求項１の方法。
6. ６．当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状がＡＰＬであるこ とを特徴とする請求項５の方法。
7. ７．当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状が皮膚障害である ことを特徴とする請求項１の方法。
8. ８．当該ステロイドあるいはステロイド様ホルモン応答性症状に関連する受容体 亜型と選択的に相互反応する当該リガンドが、ＲＡＲ−α選択性リガンド、ＲＡ Ｒ−β選択性リガンド、ＲＡＲ−γ選択性リガンド、ＴＲ−α選択性リガンド、 ＴＲ−β選択性リガンド、ＲＸＲ−α選択性リガンド、ＲＸＲ−β選択性リガン ド、ｃｏｕｐ−α選択性リガンド、ｃｏｕｐ−β選択性リガンドまたはｃｏｕｐ −γ選択性リガンドから選択されることを特徴とする請求項１の方法。
9. ９．当該ＲＡＲ−α選択性リガンドが化合物ＩＩＩのアミドであることを特徴と する請求項８の方法。
10. １０．当該ＲＡＲ−β選択性リガンドが化合物Ｉのフエニルーナフチル誘導体あ るいは化合物ＩＶのべンゾフェノン誘導体であることを特徴とする請求項８の方 法。
11. １１．当該ＲＡＲ−γ選択性リガンドが化合物Ｉのフエニルーナフチル誘導体あ るいは化合物ＩＶのべンゾフェノン誘導体であることを特徴とする請求項８の方 法。
12. １２．当該患者にレチノイドＸ受容体に優先してレチノイン酸受容体と選択的に 相互反応するリガンドの有効量を投与することを特徴とする急性前骨髄球性白血 病患者の治療法。
13. １３．当該リガンドがレチノイドＸ受容体を含めてレチノイン酸受容体の他の亜 型に比較し、より選択的にＲＡＲ−αと相互反応することを特徴とする請求項１ ２の方法。
14. １４．レチノイドＸ受容体に比較し、レチノイン酸受容体とより選択的に相互反 応する当該リガンドが、化合物ＩＩの多価不飽和カルボン酸であることを特徴と する請求項１２の方法。
15. １５．ＲＡＲ−αと選択的に相互反応する当該リガンドが化合物ＩＩＩのアミド であることを特徴とする請求項１３の方法。