JPH07116027B2

JPH07116027B2 - 経皮投与用抗炎症鎮痛剤組成物

Info

Publication number: JPH07116027B2
Application number: JP61256712A
Authority: JP
Inventors: リチャード・ジョージ・ポーザー
Original assignee: エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1986-10-28
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: ATE71358T1; EP0221753B1; ZA867988B; EP0221753A2; IE862811L; IE59229B1; AU596813B2; AU6444786A; DE3683350D1; HU197210B; JPS62126124A; US4683242A; GR3004278T3; PH22410A; ES2039354T3; EP0221753A3; HUT42948A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、特定の２−アミノ−３−ベンゾイルフエニル
酢酸、その塩およびエステルを、痛みおよび／または炎
症を抑えるために動物およびヒトへ経皮投与するために
使用することに関する。

（従来技術）特定の２−アミノ−３−ベンゾイルフエニル酢酸が米国
特許第4,045,576号、同第4,503,073号、英国特許第2,09
3,027号、J.MED.CHEM.,Vol 25,pp 446−451（1982）お
よびVol 27,pp 1379−1388（1984）に記載されており、
全ての記載およびそこに示される製法がここに参考とし
て加えられている。炎症および軽い痛みを抑えるために
化合物を経口、非経口および静脈内投与することが前述
の参考文献に記載されている。上記参考文献のいずれに
も本発明の経皮投与方法は記載されていない。

日本国特許出願公開昭和58年度201710号公報（1983年11
月24日公開）には、口腔の炎症治療のために安定化され
たペースト製剤状のアムフエナツク（Amfenac）ナト
リウム塩またはカルシウム塩を経口粘膜投与することに
ついて記載している。アムフエナツクは２−アミノ−
３−ベンゾイルフエニル酢酸であり、本発明の有効な化
合物の１つである。

J.BELGE.RHUMATOL.MED.PHYS.（ベルギー）、Vol 30,pp
129−141（1975）には、フエマエイ，ジエイ．ビイ．
（Famaey,J.B.）が、とりわけケトプロフエン（Ketopro
fen）を含む非ステロイド系抗炎症薬から調製される
クリームに関係したソノフオレシス（sonophoresis）を
研究する必要性について記載している。ケトプロフエン
は３−ベンゾイル−α−メチルフエニル酢酸である。
本発明化合物は、アミノ基が常に最初の環の２位に存在
するという点で構造的にケトプロフエンと異なる。

米国特許第4,404,198号には、動物およびヒトの炎症を
起こした皮膚へ局所適用するものとしてフエニル酢酸と
オイゲノールの組合わせについて記載されている。

レシントンのPharmaceutical Sciences,16版（1985）,p
1523には次のような記載がある： “溶液の電解質は皮膚をほとんど透過しない。弱電解質
のイオン化は実質的にその透過性を減少する。たとえ
ば、サリチル酸ナトリウムはサリチル酸と比較してあま
り透過しない” これと対照的に、下記の式Ｉで表わされる２−アミノ−
３−ベンゾイルベンゼン酢酸の塩は、経皮投与されると
抗炎症および鎮痛剤として非常に良く効く。

（発明の構成）本発明は、詳しくは、次式I: （式中、 R¹は水素原子または薬剤学上許容されうる陽イオンを表
わし、 R²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、 R³は水素原子を表わし、 R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基または低級アルキルチオ基を表わし、Ｙは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基またはトリフルオロメチル基を表わす。）で表わされる２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸
およびその塩並びにそれらの水和物の経皮投与に関す
る。薬剤学上許容されうる塩は、R¹が、水和物およびア
ルコラートをも含めて、薬剤学上許容されうる陽イオン
であることの代用語であり、その際の酸成分は生じ得る
任意のものでよい。

ここで示されそして本明細書の他の箇所でも示される式
Ｉ中の記号の別の定義において、用語は次の意味を有す
る。

ここで使用される語“低級アルキル”とは、炭素原子６
個まで好ましくは炭素原子４個を越えない直鎖および枝
分れ鎖であり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ア
ミル、イソアミルおよびヘキシル基である。用語“低級
アルコキシ”とは、Ｏ−低級アルキル基である。

ここで関係する用語“ハロゲン原子”は、塩素、臭素、
弗素および沃素原子を含む。

ここで使用される場合“ベンゾイル基”は、非置換ベン
ゾイル基、一置換ベンゾイル基および二置換ベンゾイル
基に関係する。

本発明は、式Ｉで表わされる化合物の薬理学的に有効な
投与量が動物の皮膚を通して輸送されうるという発見に
基づく。経口投与と比較して経皮投与は胃酸に暴され場
合により劣化するということが避けられる。

それゆえ本発明の目的は、２−アミノ−３−ベンゾイル
フエニル酢酸、その塩およびエステルをヒトおよび動物
に経皮投与することにより痛みおよび炎症の有効な軽減
を提供することである。

他の目的は、２−アミノ−３−ベンゾイルフエニル酢酸
およびその塩を経皮投与することにより、経口投与と反
対に、胃の刺激を避けるかまたは改善することである。

他の目的は、２−アミノ−３−ベンゾイルフエニル酢
酸、塩およびエステルの分解に対し安定な水性薬剤組成
物を提供することである。

さらに他の目的は、動物およびヒトに対する２−アミノ
−３−ベンゾイルフェニル酢酸およびその塩の経皮投与
により関節炎症状のための痛みおよび炎症を軽減するこ
とである。

別の目的は、当業者には明らかであろうし、後述の記載
により明らかになるであろう。

本発明は、痛みおよび炎症の治療のためのヒトおよび動
物に経皮投与する際に式Ｉで表わされる化合物を含有す
る。生体への経皮的外用に適する薬剤組成物を提供す
る。

本発明の方法において、式Ｉで表わされる化合物は、ク
リーム、ローシヨン、軟膏、溶液、懸濁液および吸蔵装
置の形状で動物およびヒトの皮膚へ外用塗布される。放
出速度は、半透過膜、マトリツクスの組成および強化薬
品により変化したりまたは調節される。キヤリヤー、吸
蔵装置および投与方法は後にさらに詳細に記載する。

経口および静脈内投与と比較して、これら薬剤の経皮放
出は治療活性の期間を延長し、経口投与で見られるより
胃の刺激が少ない。

薬剤組成物が液状たとえばクリーム状の場合または収容
装置の溜め部に液状薬剤組成物として化合物を含有する
場合には、好ましい組成物は水中油型（すなわち50％以
上水）基剤キヤリヤーを有しpHは約6.5〜8.0である。１
つ以上の式Ｉで表わされる化合物を使用しても良いこと
は明らかである。

（実施例）以下に示す式Ｉの例１〜76は本発明における有効な化合
物を示すが、これに限定されない。例１〜59の化合物は
上記文献に記載されたものとして調製され名称により以
下に示す。例60〜76の化合物は上記文献には明らかでな
く、調製例はここに詳細に示す。化合物の構造は表Ｉに
示す。例77−86は好ましい化合物の幾つかがどのように
して配合され経皮的に使用されるかを示すものである
が、これらに限定されない。なお、実施例において、
「フエニル酢酸」の用語に代えて「ベンゼン酢酸」の用
語を用いる。

例 No. 名称 1. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸 2. ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロベンゼン
酢酸、半水和物 3. ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−メトキシベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩,1.5水和物 4. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，ナトリ
ウム塩，二水和物 5. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，エチル
エステル（参考例） 6. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）ベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 7. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，カリウ
ム塩，一水和物 8. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）ベンゼ
ン酢酸，エチルエステル（参考例） 9. ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ベン
ゼン酢酸 10. ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 11. ２−アミノ−３−（４−メトキシベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸， 12. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，マグ
ネシウム塩，三水和物， 13. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，カル
シウム塩，二水和物， 14. ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，ナト
リウム塩，一水和物， 15. ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−
５−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 16. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５
−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩 17. ２−アミノ−３−〔（４−メチルチオ）ベンゾイ
ル〕ベンゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 18. ２−アミノ−３−〔（４−メチルチオ）ベンゾイ
ル〕−５−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物
〔4:3〕 19. ２−アミノ−３−〔（４−メチルチオ）ベンゾイ
ル〕−５−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩 20. ２−アミノ−３−ベンゾイル−４−メチルベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕 21. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩 22. ２−アミノ−３−ベンゾイル−６−メチルベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕 23. ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−メチルベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 24. ２−アミノ−３−（2,4−ジクロロベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 25. ２−アミノ−３−〔４−（メチルチオ）ベンゾイ
ル〕−５−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，二水和
物 26. ２−アミノ−３−（４−メチルベンゾイル）−５
−メチルベンゼン酢酸 27. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５
−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:
1〕 28. ２−アミノ−３−（2,4−ジクロロベンゾイル）−
５−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 29. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５
−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩 30. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５
−メトキシベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:
1〕 31. ２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−クロロベン
ゾイル）ベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 32. ２−アミノ−３−（４−ブロモ−２−クロロベン
ゾイル）−５−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，一
水和物 33. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５
−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩 34. ２−アミノ−３−（４−ヨードベンゾイル）−５
−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 35. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５
−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 36. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５
−ブロモベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 37. ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５
−メトキシベンゼン酢酸，ナトリウム塩 38. ２−アミノ−３−（3,4−ジクロロベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:7〕 39. ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩 40. ２−アミノ−３−（４−メトキシベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 41. ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩 42. ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物 43. ２−アミノ−３−（３−クロロベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 44. ２−アミノ−３−ベンゾイル−５−フルオロベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 45. ２−アミノ−３−（４−メチルベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩 46. ２−アミノ−３−〔（４−トリフルオロメチル）
ベンゾイル〕ベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 47. ２−アミノ−３−（２−メチルベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕 48. ２−アミノ−３−ベンゾイル−４−クロロベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕 49. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５
−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩 50. ２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−
５−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩 51. ２−アミノ−３−（４−メチルベンゾイル）−５
−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:
1〕 52. ２−アミノ−３−（2,4−ジクロロベンゾイル）−
５−フルオロベンゼン酢酸，ナトリウム塩,2−プロパノ
ール〔2:1〕 53. ２−アミノ−３−（2,4−ジメチルベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸，ナトリウム塩 54. ２−アミノ−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
−５−クロロベンゼン酢酸，水和物〔4:3〕 55. ２−アミノ−３−（４−メチルベンゾイル）−５
−クロロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:3〕 56. ２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５
−ブロモベンゼン酢酸，ナトリウム塩，半水和物 57. ２−アミノ−３−（４−ヨードベンゾイル）ベン
ゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕 58. ２−ジメチルアミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢
酸 59. ２−アミノ−３−ベンゾイル−α−メチルベンゼ
ン酢酸，ナトリウム塩，二水和物（参考例）例60 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，亜鉛塩，半
水和物水125ml中に２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢
酸，ナトリウム塩、一水和物14.7g（0.05モル）が溶解
した液へ、水25ml中に硫酸亜鉛七水和物7.2g（0.025モ
ル）が溶解している液を加える。沈でんした固体を過
して集め、水とメチルアルコールで洗い、乾燥すると、
標記化合物である黄色粉末12.5g（86％）が得られる;m.
p. 144℃（分解）。

分析：計算値（C₃₀H₂₅N₂O_6.5Z_n）： C,61.82;H,4.32;N,4.81 実測値:C,61.47;H,4.14;N,4.88 例61（参考例）２−アミノ−３−ベンゾイル−５−クロロベンゼン酢酸
エチルエステル乾燥テトラメチルフラン250ml中に２−アミノ−３−ベ
ンゾイル−５−クロロベンゼン酢酸、ナトリウム塩3.12
g（0.1モル）が溶解した液を窒素下にヨウ化エチル44g
（0.3モル）で処理し、２時間撹拌する。次いで得られ
た溶液を水１へ添加しエチルエーテルで数回抽出す
る。集めたエーテル層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、ストリツプして固体黄色残渣を得る。こ
の物質を無水エチルアルコールから再結晶すると黄色針
状物1.5gが得られる:m.p. 80−82℃。

分析：計算値（C₁₇H₁₆ClNO₃）： C,64.26;H,5.08;N,4.41 実測値:C,64.17;H,5.01;N,4.39 例62（参考例）２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−メチ
ルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物,2−プロパノー
ル〔4:1:2〕この化合物は例51の化合物の合成に使用した方法により
調製される。７−（４−クロロベンゾイル）−1,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−2H−インドール−２−オン10.7g
（0.038モル）と3N水酸化ナトリウム180mlを一緒にし、
２−プロパノールから再結晶すると、標記化合物である
明黄色結晶2.7g（22％）が得られる:m.p.130−140℃
（溶媒消失）。

分析：計算値（C₁₆H₁₃ClNNaO₃・0.5C₃H₈O・0.25H₂O）： C,58.34;H,4.90;N,3.89 実測値:C,58.16;H,4.96;N,385 例63（参考例）２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５−フル
オロ−α−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩７−（４−クロロベンゾイル）−５−フルオロ−1,3−
ジヒドロ−３−メチル−2H−インドール−２−オン6.6g
（0.022モル）と3N水酸化ナトリウム180mlの混合物を10
0℃で窒素雰囲気下に12時間加熱する。混合物を水約600
mlで希釈し、濃塩酸でpH7.5まで滴定し、過する。
液を減圧下に濃縮し、結晶性残渣を熱無水エチルアルコ
ールで磨砕する。混合物を過し、液を再び減圧下に
濃縮する。残渣を無水エチルアルコールから再結晶し、
得られた固体をジエチルエーテルでリンスすると標記化
合物である黄色粉末2.7g（38％）が得られる;m.p.155−
170℃。

分析：計算値（C₁₆H₁₂ClFNNaO₃）： C,55.91;H,3.52;N,4.08 実測値:C,56.07;H,3.63;N,4.02 例64（参考例）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロ
ロ−α−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩この化合物は例63の化合物を合成するのに使用される方
法により調製される。７−（４−ブロモベンゾイル）−
５−クロロ−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−インド
ール−２−オン8.6g（0.0236モル）と3N水酸化ナトリウ
ム180mlとを一緒にすると、標記化合物である黄色粉末
5.5g（58％）が得られる;m.p. 175−180℃（２−プロパ
ノール）。

分析：計算値（C₁₆H₁₂BrClNNaO₃）： C,47.50;H,2.99;N,346 実測値:C,47.64;H,3.34;N,3.27 例65（参考例）２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−α−エチ
ルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物〔4:1〕この化合物は、例63の化合物を合成するために用いられ
る方法により調製される。７−（４−クロロベンゾイ
ル）−３−エチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン8.0g（0.027モル）と3N水酸化ナトリウム180ml
を一緒にし、２−プロパノールとテトラヒドロフランか
ら連続的に再結晶すると、標記化合物である黄色粉末4.
1g（45％）が得られる;m.p. 140−145℃。

分析：計算値（C₁₇H₁₅ClNNaO₃・0.25H₂O）： C,59.31;H,4.54;N,4.07 実測値:C,59.11;H,4.44;N,3.93 例66（参考例）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−α−メチ
ルベンゼン酢酸，ナトリウム塩，水和物,2−プロパノー
ル〔4:1:2〕この化合物は、例63の化合物を合成するために用いられ
る方法により調製される。７−（４−ブロモベンゾイ
ル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−インドール−
２−オン5.3g（0.016モル）と3N水酸化ナトリウム150ml
を一緒にし、２−プロパノールから３回再結晶し２−プ
ロパノール−メチルアルコールから１回再結晶すると、
標記化合物である黄色粉末2.4g（37％）が得られる;m.
p. 245−247℃（分解,110℃で溶媒消失）。

分析：計算値（C₁₆H₁₃BrNNaO₃・0.25H₂O・_0.5C₃H₈O）： C,51.93;H,4.36;N;3.46 実測値:C,51.92;H,4.26;N,3.50 例67（参考例）２−アミノ−３−（2,4−ジクロロベンゾイル）−α−
メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩,2−プロパノール
〔1:1〕この化合物は、例63の化合物を合成するために用いられ
る方法により調製される。７−（2,4−ジクロロベンゾ
イル）−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−インドール
−２−オン11.2g（0.035モル）と3N水酸化ナトリウム18
0mlを一緒にすると標記化合物である黄色結晶物8.5g（5
8％）が得られる;m.p. 125℃（溶媒消失）（２−プロパ
ノール）。

分析：計算値（C₁₆H₁₂Cl₂NNaO₃H₈O）： C,54.30;H,4.76;N,3.33 実測値:C,54.00;H,4.66;N,3.31 例68（参考例）２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−５クロロ
−α−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩この化合物は、例63の化合物を合成するために用いられ
る方法により調製される。７−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−クロロ−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−
インドール−２−オン4.3g（0.013モル）と3N水酸化ナ
トリウム120mlを一緒にすると、黄色固体4.2gが得ら
れ、これをアセトンに溶かし、過し、液を濃縮し、
残渣を熱リグロインとともに磨砕すると標記化合物であ
る黄色粉末4.1g（85％）が得られる;m.p. 155−170℃
（分解）。

分析：計算値（C₁₆H₁₂Cl₂NNaO₃）： C,53.36;H,3.36;N,3.89 実測値:C,53.55;H,3.50;N,3.82 例69（参考例）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢
酸，エチルエステルジメチルホルムアミド500ml中の２−アミノ−３−（４
−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸35.6g（0.1モル）の
スラリーをヨウ化エチル32.0g（0.2モル）で処理し、雰
囲気温度で24時間撹拌する。混合物を過し、液を水
3.5へ注文する。沈でんした固形分を過により集
め、水で洗い、無水エタノールから再結晶すると、標記
化合物である金色の針状物26.8g（74％）が得られる;m.
p. 107−109℃。

分析：計算値（C₁₇H₁₆BrNO₃）： C,56.37;H,4.45;N,3.87 実測値:C,56.22;H,4.42;N,3.87 例70（参考例）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５−フル
オロ−α−メチルベンゼン酢酸，ナトリウム塩この化合物は例63の化合物を合成するために用いられる
方法により調製される。７−（４−ブロモベンゾイル）
−５−フルオロ−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−イ
ンドール−２−オンは12.5g（0.036モル）および3N水酸
化ナトリウム120mlを一緒にすると標記化合物である黄
色結晶物である無色結晶物5.3g（38％）が得られる;m.
p.162−165℃（98％エタノール水溶液）。

分析：計算値（C₁₆H₁₂BrFNNaO₃）： C,49.51;H,3.12;N,3.61 実測値:C,49.29;H,3.14;N,3.50 例71 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，亜鉛塩２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸、ナトリウム
塩6.36g（0.021モル）が水100ml中に溶解した液を、水1
00mlに硫酸亜鉛七水和物2.94g（0.01モル）が溶解した
液で滴加処理する。直ちに沈でん物が現われる。混合物
を10分間撹拌し、沈でん物を去し、トルエン−石油エ
ーテルから再結晶すると、生成物4.4gが得られる;m.p.
95−140℃。

分析：計算値（C₃₀H₂₄N₂O₆Zn）： C,62.79;H,4.22;N,4.88 実測値:C,62.78;H,4.17;N,4.84 例72 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，ジヒドロキ
シアルミニウム塩，一水和物激しく撹拌した脱イオン水350ml中に２−アミノ−３−
ベンゾイルベンゼン酢酸、ナトリウム塩、一水和物20.9
g（0.07モル）および無水炭酸ナトリウム5.6g（0.053モ
ル）が溶解した液を、脱イオン化水85ml中に三塩化アル
ミニウム六水和物8.5g（0.035モル）が溶解した液で滴
加処理する。滴加完了後、スラリーをゆつくり70℃まで
加熱し、50℃まで次第に冷却し、過により集める。
過ケーキをメチルアルコールで洗い、次いで脱イオン水
100ml中で撹拌し、50℃まで加熱し、過により集め
る。過ケーキを水次いでメチルアルコールで洗い、56
℃で乾燥すると、標記化合物である黄色粉末9.0g（78
％）が得られる;m.p. 193℃（分解）。

分析：計算値（C₁₅H₁₅AlNO₄・H₂O）： C,54.06;H,4.86;N,4.20 実測値:C,53.77;H,4.46;N,4.15 例73 ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸，銅塩〔2:
1〕，一水和物水100ml中に２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢
酸、ナトリウム塩、一水和物11.8g（0.04モル）が溶解
した液を過し、液を水25ml中に硫酸第二銅五水和物
5.2g（0.021モル）が溶解した液で処理する。直ちに緑
色の固体が沈でんする。混合物をさらに５分間撹拌し、
固体を過により集め、水とメチルアルコールで洗い、
乾燥すると、標記化合物である黄緑色固体10.2g（89
％）が得られる;m.p. 166℃（分解）。

分析：計算値（C₃₀H₂₆N₂O₇Cu）： C,61.06;H,4.44;N,4.75 実測値:C,60.95;H,4.17;N,4.75 例74 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢
酸，ナトリウム塩,1.5水和物トルエン2.37とエチルアルコール0.79の撹拌混合物
へ７−（４−ブロモベンゾイル）−1,3−ジヒドロ−2H
−インドール−２−オン344g（1.0モル）を加える。窒
素洗浄を開始し、次の反応の間これを保つ。50％水溶液
としての水酸化ナトリウム80g（2.0モル）を一回分加え
る。深赤色溶液を還流加熱し、黄色固体が沈でんを開始
する。還流をさらに１時間続け、サンプルをTLC分析用
に取る〔TLCは溶出液として５％酢酸エチル−ベンゼン
を用いてシリカゲルプレート上を走査する。生成物は原
点に留まり２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）
ベンゼン酢酸は約0.40のRf値を有する〕。TLCプレート
は出発物質のオキシインドールのこん跡量が存在するだ
けであることを示す。混合物を35℃まで冷却し、ジイソ
プロピルエーテル3.2を加える。混合物を８−12時間
冷却し、生成物を過して集めると粗生成物が93％の収
率で得られる。

乾燥した固体を40メツシユの篩を通すことにより分類す
る。分類された粗生成物を、85％ジメトキシエタンと15
％水の混合物へ、粗生成物1gに対し溶媒混合物6mlの割
合で加える。次いで全混合物を１時間還流加熱する。熱
混合物を過して未溶解固形物を除く。液を減圧下に
濃縮すると湿り気のあるスラツジが得られる。スラツジ
を、スラツジ1gにつきジイソプロピルエーテル5mlでス
ラリー化する。固体を集め恒量になるまで乾燥すると標
記化合物が76％の収率で得られる;m.p. 284−286℃（分
解）。

分析：計算値（C₁₅H₁₄NO_4.5BrNa）： C,47.02;H,3.68;N,3.66 実測値:C,47.74;H,3.57;N,3.66 例75 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロ
ロベンゼン酢酸，ナトリウム塩，一水和物例74の方法を用いて、７−（４−ブロモベンゾイル）−
５−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オ
ンを標記化合物である黄色粉末へ転化する;m.p. 261−6
3℃（分解）分析：計算値（C₁₅H₁₀NO₃BrCl）： C,44.09;H,29.6;N,3.43 実測値:C,43.85;H,2.91;N,3.36 例76（参考例）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロ
ロベンゼン酢酸，エチルエステルジメチルホルムアミド400ml中に２−アミノ−３−（４
−ブロモベンゾイル）−５−クロロベンゼン酢酸、ナト
リウム塩、一水和物40.9g（0.1モル）が溶解した液を、
ヨウ化エチル32.0g（0.2モル）で処理し、溶液を雰囲気
温度で一晩放置する。溶液を冷水3.5中へ注入し、固
体が次第に結晶化する。固体を過により集め、水で洗
い、無水エタノールから再結晶すると、標記化合物であ
る黄色固体36.2g（91％）が得られる;m.p. 92−94℃。

分析：計算値（C₁₇H₁₅BrClNO₃）： C,51.48:H,3.81;N,3.53 実測値:C,51.34;N,3.68;N,3.55 例77 たとえば水中油型クリームを、例21および74の活性物質
すなわち２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベ
ンゼン酢酸のナトリウム塩５重量％を含む以下の配合物
Ａ（pH＝約7.0）で調製し、痛みおよび炎症のあるヒト
または動物の皮膚約15cm²の面にクリーム約4g（活性物
質200mg）を塗ると、当該箇所からの軽減が塗布後約２
〜４時間で始まり約２〜４日間継続する。この期間経過
後さらにクリームを塗るとより一層痛みが軽くなる。

例78 例77の方法において、例１の化合物、すなわち２−アミ
ノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸のナトリウム塩を活性
物質として置き換えると、痛みと炎症が同様に抑えられ
る。

例79 例77の方法において、例５の化合物、すなわち２−アミ
ノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸エチルエステルを活性
物質として置き換えると、痛みと炎症が抑えられる。

例80 例77の方法において、例55の化合物、すなわち２−アミ
ノ−３−（４−メチルベンゾイル）−５−クロロベンゼ
ン酢酸のナトリウム塩を活性物質として置き換えると、
痛みと炎症が抑えられる。

例81 例１〜76の化合物のいずれか（例77〜80ですでに使用し
たもの以外）を活性物質として例77の方法において置換
すると痛みと炎症からの軽減がまた期待されうる。

例82 たとえば例21および74の活性物質、すなわち２−アミノ
−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸のナトリ
ウム塩５重量％を含む以下の配合物Ｃで調製されたヒド
ロゲル製剤を、関節炎症状を呈するヒトまたは動物の皮
膚約15cm²の面へヒドロゲル約4g（活性物質200mg）で投
与すると、痛みと炎症の軽減が投与後約２〜４時間で始
まり約２〜４日間続き、その後さらに多量のヒドロゲル
を塗布するとさらに軽減される。

例83 例82の方法において、例１の化合物、すなわち２−アミ
ノ−３−ベンゾイル酢酸のナトリウム塩を活性物質とし
て置き換えると痛みと炎症が同様に抑えられる。

例84 例１−76における他の化合物を例83の方法で置き換える
と、痛みと炎症からの軽減が期待されうる。

例85 例21と74、すなわち２−アミノ−３−（４−ブロモベン
ゾイル）ベンゼン酢酸のナトリウム塩５重量％を含む以
下の配合物Ａ（pH＝7.0）で水中油型クリームであつ
て、“Pharmaceutical Compositions and Methods of A
dministra−tion"で以下に記載されたものから選択され
た閉塞装置に含まれたものを、クリーム約4g（活性物質
200mg）の量で、ヒトまたは動物へ投与すると、痛みお
よび炎症のような症状がある場合このような症状を軽く
する。

例86 例85の方法において、例１の化合物、すなわち２−アミ
ノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸のナトリウム塩を活性
物質として置き換える場合、痛みと炎症が同様に抑制さ
れる。

例87 例１−76の他のいかなる化合物も例85の方法で置き換え
られた場合には痛みおよび炎症の軽減が期待されうる。

皮膚投与の動的および薬理学的評価クリーム製剤−配合物Ａ（中性pH＝7.0）注参照 1.油相組成物成分重量（ｇ）メチルグルコース 1.5水和物（ａ） 16.0 メチルグルセチ−20 1.5水和物（ｂ） 24.0 メチルグルセチ−20（ｃ） 40.0 アセチル化ラノリン（ｄ） 20.0 セテアリルアルコール（ｅ） 50.0 乳化ワツクス,N.F.（ｆ） 50.0 重鉱油（ｇ） 10.0 白色石油U.S.P.（ｈ） 50.0 グリセリルモノステアレート（ｉ） 50.0 ステアリン酸,N.F.（ｊ） 25.0 2. 水相組成物成分重量（ｇ）４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル^＊（ｋ） 1.8 ４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル（ｌ） 0.2 ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ｍ） 15.0 脱イオン水 648.0 合計 1000.0 3. 活性物質・・・・・・・・・・・・・・・可変混合方法：油相成分（上記１）を混合し、混合物が溶融するまで80
℃に温める。これと別に、保存剤と水を85℃に加温して
溶かし、ケイ酸アルミニウムマグネシウムを加えて分散
させ水相を形成する（上記２）。85℃にて撹拌した油相
へ水相を加えて水中油型クリームを作る。活性物質を所
望の割合、通常クリーム中６重量％まで均一に分散させ
る。

クリーム製剤−配合物Ｂ（pHを3.5に調整）注参照 1. 油相成分重量（ｇ）配合物Ａと同じ配合物Ａと同じ（335.0g） 2. 水相安息香酸ナトリウム^＊＊ 1.0 プロピオン酸ナトリウム^＊＊ 1.0 脱イオン水 632.0 ケイ酸アルミニウムマグネシウム 15.0 HCl（pH3.5に調製するためのIN溶液） 16.0 合計 1000.0 3. 活性物質・・・・・・・・・・・・・・可変混合方法配合物Ａと同じであるが、ただし塩酸を加えてpH3.5に
調整する。

配合物ＡおよびＢの注：ａ）アメリコールグルケートSSアメリコール社製（ニユージヤージイ08817,エンジン,P.O.Bax 351）ｂ）アメリコールクルカメートSSE−20，アメリコ
ール社製ｃ）アメリコールグルカム，アメリコール社製ｄ）アメリコールモデユラン，アメリコール社製ｅ）グロダコール CS−50，クロダ社（ニユーヨーク
10010,ニユーヨーク，マデイリンアベニユー51）製ｆ）パラルワツクス，クロダ社製ｇ）カイドール，ウイトコケミカル社（ニユーヨー
ク10017,ニユーヨーク，パークアベニユー277,ゾンネボ
ーン地区）製ｈ）米国薬局方第21版（1984）参照ｉ）セラシントS.D.，バンダイクアンドカンパニ
ー社（ニユージヤージイ 07109,ベルヴイレ，メインア
ンドウイリアムストリート）ｊ）ザナシヨナルフオーミユラリイ第16版参照ｋ）メチルパラベン,N.F.ザナシヨナルフオーミ
ユラリイ第16版参照ｌ）プロピルパラベン，ザナシヨナルフオーミユ
ラリイ第16版参照ｍ）ヴイーガムＫ，アール．テイ．ヴアンダービルト
カンパニー社（コネチカツト06855,ノーウオーク，ウ
インフイールドストリート30）^＊４−ヒドロキシ安息香酸はpH＝７で効果的保存剤で
ある。^＊＊安息香酸ナトリウムとプロピオン酸ナトリウムは
酸性状態下で安定剤として有効である。

ヒドロゲル製剤−配合物Ｃ成分重量（ｇ）ヒドロキシエチルセルロース,N.F.（ａ） 20 水 480 式Ｉで表わされる活性物質・・・・・・・・・・可変混合方法蒸留水を約80℃まで加温する。水を迅速に撹拌して渦を
作り、この渦へ塊のないヒドロキシエチルセルロースを
加え、滑らかな粘稠性ゲルが得られるまで撹拌を続け
る。ゲルを個々のボルトへ注入し、次いでこれを121
℃、15psigで15分間オートクレーブする。活性物質を加
えてから研和して使用試験を行なう。

注−配合物C: ａ）ナトロゾール，ハーキユレス社（デラウエア19899,
ウイルミントン，マーケツトストリート 910）製ワセリン軟膏の調製−配合物Ｄ白色ワセリン、U.S.P.の公知量中に式Ｉで表わされる活
性物質の公知量を研和する。

動的評価最初に、皮をはいだマウスから切り取つた皮膚を用い
て、上記A,B,CおよびＤの配合物によるインビトロ試験
を、ホランド，ジエイ．エム（Holland,J.M.）らによる
トキシコロジイアンドアプライドフアルマコロジ
イ 72:272−280（1984）に記載されたと同様の方法に
よる拡散試験とともに行なうと、以下の順序で例74の化
合物の１重量％濃度を有する経皮フラツクスが得られ
た：配合物Ａ（pH＝7.0）＞配合物Ｂ（pH＝3.5）＞配合
物Ｃ（ヒドロゲル）＞配合物Ｄ（ワセリン）。さらに、
配合物Ａは最も再現性の高いフラツクスを得た。

動的評価方法において、配合物A,B,CおよびＤを別々の
試験において潅流細胞に固定した切開マウス皮膚の上皮
側へ施こし、その間培地〔50mM HEPES緩衝液を有するハ
ンクス平衡塩類溶液,pH＝7.40（フロウラボラトリイ
ズ．ダブリン．バージニア）、37℃で95％O₂/5％CO₂で
ガス化および抗生物質で保護〕を、2ml/hrで皮膚の真皮
側に対し潅流チヤンバーからポンプで注入する。潅流サ
ンプルを18時間集める。潅流物へ移つた化合物（例74）
の正味量μｇを時間に対しプロツトするとＳ字状カーブ
が得られる。カーブの線状部分を検分して測定しこの線
状部分の傾斜と切片を線状回帰分析により計算する。こ
のことおよび皮膚の公知面積により、薬剤のフラツクス
を計算しそして結果を第２表に示す。

（ａ）透過の直線区間平均±標準偏差,n＝２抗炎症試験方法−カラジーナン誘起ラツト−後足浮腫試験一日前に、各ラツトの尾のすぐ上部の下方背中約
１″×１″の面の毛を、市販の脱毛剤ネイア（Nair）
を用いてそり、脱毛する。ラツトを食飼および水供給の
ために飼育箱へ戻す。

次の日、各ラツトの体重を測定し、左後足の容積を記録
する。ラツトをランダムにグループ分けする。クリーム
を次のようにして塗布する：クリーム賦形剤（対照−活
性物質なし）0.2mlまたは有効成分含有配合物0.2mlを、
10〜15秒間ラツト背中の脱毛面へ十分にすり込む。ラツ
トを直ちにプレキシガラス製観察用シリンダーへ入れ動
きを制限し、これによりクリームが偶然口に入らないよ
うにする。次いでラツトを静かな部屋へ４時間入れる。
投与後４時間してから、１％カラジーナン0.1mlを各ラ
ツトの左後足へ注射する。ラツトを観察用シリンダーへ
戻し静かな部屋へさらに３時間入れ、その後に左後足の
容積を測定する。カラジーナン注射０時の足容積をカラ
ジーナン注射３時間後の足容積から差し引くことにより
浮腫の程度を測定する。２テールのデユネｔ−検定
（Dunnett′s t−test）を用いて、処理群の浮腫と適当
な対照群とを比較する〔デユネ，シイ．ダブリユ．（Du
nnet,C.W.）（1955）;J.AM.STAT.ASSOC.50:1096−112
1〕。

抗炎症試験結果−皮膚投与式Ｉで表わされる化合物の幾つかを、上記で調製された
ようなクリームと混合し、遊離酸またはエステルの重量
に基づいて各化合物3.2重量％を含むクリームを作る。
一群６匹（無作為抽出された）のラツトを各々化合物含
有クリーム0.2mlで処理し前述のカラジーナン誘因ラツ
ト−後足浮腫試験を行なう。対照ラツトを試験化合物不
含有クリームで処理する。結果を第３表に示す。

（ａ）クリーム0.2ml （ｂ）クリームは化合物3.2重量％を含有する（ｃ）遊離酸に基づいて計算（ｄ）試験化合物69は参考例の化合物さらに、好ましい化合物１つを、配合物Ｂ（pH＝3.5）
のクリームにおける様々な濃度で前述のカラジーナン誘
因ラツト後足浮腫試験に用いて別に試験を行なう。結果
を第４表に示す。

（ａ）遊離酸に基づいて計算（ｂ）対照物と非常に大きな差異;p＜0.05、デユネ
ｔ−検定別の比較試験において、上述の配合物Ｂのクリーム（pH
＝3.5）における例74の化合物は、所定の投与量を経口
投与されたときとほぼ同程度の活性経皮投与であつた
が、一方インドメサシンは所定量を経口投与されたとき
より著しく活性が低いということが見出された。ラツト
に経皮投与した例74の化合物は、経皮または経口投与さ
れたインドメサシンよりも浮腫に対しより活性であつ
た。

マウスに対する皮膚投与における鎮痛試験クリーム製剤活性物質を、上記配合物Ａ（pH＝7.0）で記載したクリ
ームへ、遊離酸に基づいて計算された様々な濃度で混入
する。

鎮痛試験方法−マウスにおけアセチルコリン誘因腹腔内
収縮試験マウス頭部後方の背中3/4″×3/4″の面積の毛をそり、
次いで化粧用脱毛剤ネイアで脱毛することによりマウ
スを試験用に準備する。マウスは実験前に餌および水に
自由に近ずけるようにする。１日後マウスの体重を測定
し、首の周囲に厚紙でできた首輪（１−3/4″×１−3/
4″のもので中心に1/2″の穴があるもの）をはめて塗布
化合物が口から入らないようにする。IBMスクランブラ
ーで作つたランダム表を用いてマウスを10の群へ無作為
抽出する（第３順位の無作為順位ブロツク表を用いて対
照群と試験群を選択する）。無作為抽出したマウスに、
クリーム50μ投与（ほぼ10秒間皮膚へすり込む）する
１時間前に、餌を与え個々の観察用ケージへ入れる。

対照として働くマウスは試験化合物を含まないクリーム
で処理する。脱毛部分へクリーム塗布してから４時間後
に、5/8インチ、25−ゲージの使い捨て針を有するプラ
スチツク注射器でアセチルコリンブロミド6mg/kg（食塩
水中10ml/kg）を腹腔内注射する。各マウスを直ちに逆
さにした１ビーカーへ入れ、腹腔内収縮の存在につい
て３分間観察する。この間に腹腔内収縮が起きない場
合、反応が妨害されたものとみなされる。ED₅₀および95
％信頼限界をプロビツト分析法を用いてコンピユーター
により測定する。対照を含む10匹のマウスを各濃度で測
定する。

例74の化合物を混合した上記配合物Ａ（pH＝7.0）のク
リームを試験化合物を含まない対照物と比較しながら前
記方法で用いると、第５表における次の結果が得られ
た。

薬剤組成物および投与方法動物およびヒトに対する経皮投与用の薬剤組成物は、活
性物質として式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種キ
ヤリヤーとからなるものであり、前記キヤリヤーは活性
物質を不当に不安定にするものでなく、そして皮膚に対
し非毒性であり、活性物質を皮膚を通して血液流れへ全
身吸収するために放出させるものである。キヤリヤーは
幾つかの異なつた形、たとえばクリームおよび軟膏、ペ
ースト、ゲルならびに吸蔵装置とすることができる。

上記したように、キヤリヤーは不当に活性物質を不安定
にするものであつてはならない。２−アミノ−３−ベン
ゾイルベンゼン酢酸およびそのエステルが酸性条件下で
ベンゾイル−インドリン−２−オンへ劣化する傾向があ
るので、キヤリヤーおよび活性物質の低pHは避けるべき
である。並びに約８以上の高いpHは皮膚に対し炎症を起
こすということを考えると、薬剤組成物のpHは約6.5〜
約8.0の間であることが理想的である。それゆえ、約6.5
〜約8.0のpHが好ましい。キヤリヤー＋活性物質のpHが
約7.0であるのが最も好ましい。

クリームと軟膏は、水中油型または油中水型のいずれの
半固形エマルジヨンで粘稠液体でよいが、好ましくは水
中油型である。

活性物質を含む石油または親水性石油中に分散した吸収
性粉末からなるペーストを使用してもよい。

当該分野で公知であり前記配合物Ｃで説明した様々なゲ
ルが適当なキヤリヤーである。

様々な型の吸蔵装置（プラスター）は、式Ｉで表わされ
る活性物質を動物およびヒトの皮膚へ放出するために用
いられる。１つの型の装置は、クリーム状、軟膏状等の
活性物質を含む溜め部の上面および側面をカバーする不
透過性外側基材と、溜め部の底面を横切る半透過膜（放
出調整膜）および外側基材で形成される溜め部周囲の側
端部上の触圧接着剤ならびに半透過膜上および接着剤に
対する不透過性剥離ストリツプとからなる。このような
吸蔵装置は、PHYSICIANS′ DESK RE−FERENCE,39版
（1985）、p.873−874に記載されている。シリコン膜は
半透過膜として使用するのに適する。

適当な吸蔵装置の別の型は、式Ｉの活性物質を含むより
硬いマトリツクスからなる溜め部を有するものであり、
これが溜め部として働きそして半透過膜の必要性を排除
する、すなわちマトリツクスが溜め部と放出調整システ
ムを一緒にして作用するものである。装置は溜め部の上
面と側面上の不透過膜および溜め部周囲の側面端部上の
触圧接着剤を有する。このようなマトリツクスは、グリ
セリン、水、ラクトース、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドンおよびニトログリセリン放出用に使用
される一つの系に匹敵する保存剤からなる混合物により
準備される。これについてはPHYSICIANS′ DESK REFE
RENCE,39版（1985）,p1050を参照せよ。

吸蔵装置の別の型は、式Ｉで表わされる活性成分を含む
接着剤上の不透過性基材と接着剤上の不透過性剥離スト
リツプとからなる。この型のものにおいては薬剤は接着
剤から与えられる。

吸蔵装置は体表面のいずれかの部分の皮膚に、好ましく
は付属器官の動きの妨げにならないように接着される。
同様に、クリームおよび軟膏も体表面のいずれかの部分
の皮膚に施こされる。

いずれのキヤリヤーも透過性増強剤、すなわち皮膚の透
過性に直接効果を有する物質を含むことができる。好ま
しいクリーム配合物ＡおよびＢは透過性増強剤の１種で
ある水を多量に含む。他の適当な増強剤は、オイゲノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルアセトアミド、N,N−ジメチル−ｍ−トルアミド
（DEET）および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−
オン（アゾン）である。

組成物を投与単位として配合または分配することが有利
であり、各単位は有効成分の決まつた投与量を供給する
のに適するものである。クリームまたは軟膏の単位投与
は小さな包みたとえば密封したホイル包みで供給され、
これは端部を裂いて開封しそしてキヤリヤー中の物質を
しぼり出すかまたはチユーブから測り取る。上述の吸蔵
装置は自動的に単位投与量になる。有効成分が有効量と
なるように、すなわち適当な有効投与量が使用される投
与形態と一致するようにすることが必要なだけである。
正確な個々の投与量ならびに毎日の投与量は、勿論、医
師または獣医師の指示に基づいて一般的な医薬原則にし
たがい決定される。

動物を用いた限界試験に基づいて、たとえば上記配合物
Ａでは、成人に対し有効成分（式Ｉ）３〜６重量％を含
有する総量50−300mgを含むクリーム（pH＝6.5−8.0）
を塗布し、皮膚５−15cm²面上に広げると、痛みおよび
炎症の軽減が塗布後４時間目に始まり72時間まで続くの
に十分である。予定される投与は２−４日毎に一度であ
る。他のビヒクルおよび吸蔵装置による同様の量の放出
が単位投与量として予定される。しかしながら、本発明
の範囲は、動物テーブルからの移し代えの際の不確実さ
のため、これらの予定により限定されるべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭53−130634（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−91913（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−83622（ＪＰ，Ａ) 米国特許4045576（ＵＳ，Ａ) 米国特許4503073（ＵＳ，Ａ) 英国特許2093027（ＧＢ，Ａ) 米国特許4126635（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，25，446−51 （1982) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，27，1379−88 （1984)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）次式：（式中、 R¹は水素原子または薬剤学上許容されうる陽イオンを表
わし、 R²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、 R³は水素原子を表わし、 R⁴およびR⁵は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基または低級アルキルチオ基を表わし、Ｙは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基またはトリフルオロメチル基を表わす。）で表わされる化合物およびその水和物から選択される少
なくとも１つの化合物；およびｂ）これらの適当なキャリアーとからなる生存生物への外用経皮剤に適する抗炎症鎮痛
剤組成物。
【請求項２】経皮剤がクリームであり、該クリームのpH
が6.5−8.0である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項３】経皮剤が有効成分吸蔵装置に含まれる特許
請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４】R¹がナトリウムイオンである特許請求の範
囲第１項記載の組成物。
【請求項５】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフェ
ニル酢酸またはその薬剤学上許容されうる塩である特許
請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−５
−クロロフェニル酢酸またはその薬剤学上許容されうる
塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項７】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−５
−メトキシフェニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項８】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフェ
ニル酢酸、ナトリウム塩、二水和物である特許請求の範
囲第１項記載の組成物。
【請求項９】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロベ
ンゾイル）フェニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項１０】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
ェニル酢酸、カリウム塩、一水和物である特許請求の範
囲第１項記載の組成物。
【請求項１１】化合物が２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フェニル酢酸またはその薬剤学上許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項１２】化合物が２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フェニル酢酸、ナトリウム塩、一水和物
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項１３】化合物が２−アミノ−３−（４−メトキ
シベンゾイル）フェニル酢酸またはその薬剤学上許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項１４】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
ェニル酢酸、マグネシウム塩、三水和物である特許請求
の範囲第１項記載の組成物。
【請求項１５】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
ェニル酢酸、カルシウム塩、二水和物である特許請求の
範囲第１項記載の組成物。
【請求項１６】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
ェニル酢酸、ナトリウム塩、一水和物である特許請求の
範囲第１項記載の組成物。
【請求項１７】化合物が２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−５−メチルフェニル酢酸、ナトリウム
塩、一水和物である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項１８】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−メチルフェニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項１９】化合物が２−アミノ−３−［（４−メチ
ルチオ）ベンゾイル］フェニル酢酸またはその薬剤学上
許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項２０】化合物が２−アミノ−３−［（４−メチ
ルチオ）ベンゾイル］−５−クロロフェニル酢酸または
その薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１
項記載の組成物。
【請求項２１】化合物が２−アミノ−３−［（４−メチ
ルチオ）ベンゾイル］−５−フルオロフェニル酢酸また
はその薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第
１項記載の組成物。
【請求項２２】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
４−メチルフェニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項２３】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）フェニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項２４】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
６−メチルフェニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項２５】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
５−メチルフェニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項２６】化合物が２−アミノ−３−（2,4−ジク
ロロベンゾイル）フェニル酢酸またはその薬剤学上許容
されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項２７】化合物が２−アミノ−３−［（４−メチ
ルチオ）ベンゾイル］−５−メチルフェニル酢酸または
その薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１
項記載の組成物。
【請求項２８】化合物が２−アミノ−３−（４−メチル
ベンゾイル）−５−メチルフェニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項２９】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−フルオロフエニル酢酸またはその薬
剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
【請求項３０】化合物が２−アミノ−３−（2,4−ジク
ロロベンゾイル）−５−メチルフエニル酢酸またはその
薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記
載の組成物。
【請求項３１】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項３２】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−メトキシフエニル酢酸またはその薬
剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
【請求項３３】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
−２−クロロベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項３４】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
−２−クロロベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸ま
たはその薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲
第１項記載の組成物。
【請求項３５】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−メチルフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項３６】化合物が２−アミノ−３−（４−ヨード
ベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項３７】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−フルオロフエニル酢酸またはその薬
剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
【請求項３８】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−ブロモフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項３９】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−メトキシフエニル酢酸またはその薬
剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
【請求項４０】化合物が２−アミノ−３−（3,4−ジク
ロロベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容
されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４１】化合物が２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フエニル酢酸、ナトリウム塩である特許
請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４２】化合物が２−アミノ−３−（４−メトキ
シベンゾイル）フエニル酢酸、ナトリウム塩、半水和物
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４３】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
５−クロロフエニル酢酸、ナトリウム塩である特許請求
の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４４】化合物が２−アミノ−３−（２−クロロ
ベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４５】化合物が２−アミノ−３−（３−クロロ
ベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４６】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
５−フルオロフエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４７】化合物が２−アミノ−３−（４−メチル
ベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４８】化合物が２−アミノ−３−〔４−（トリ
フルオロメチル）ベンゾイル〕フエニル酢酸またはその
薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記
載の組成物。
【請求項４９】化合物が２−アミノ−３−（２−メチル
ベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５０】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイル−
４−クロロフエニル酢酸またはその薬剤学上許容されう
る塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５１】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項５２】化合物が２−アミノ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−５−フルオロフエニル酢酸またはその
薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記
載の組成物。
【請求項５３】化合物が２−アミノ−３−（４−メチル
ベンゾイル）−５−フルオロフエニル酢酸またはその薬
剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載
の組成物。
【請求項５４】化合物が２−アミノ−３−（2,4−ジク
ロロベンゾイル）−５−フルオロフエニル酢酸またはそ
の薬剤学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項
記載の組成物。
【請求項５５】化合物が２−アミノ−３−（2,4−ジメ
チルベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容
されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５６】化合物が２−アミノ−３−（４−ヒドロ
キシベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸または薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項５７】化合物が２−アミノ−３−（４−メチル
ベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項５８】化合物が２−アミノ−３−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−ブロモフエニル酢酸またはその薬剤
学上許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項５９】化合物が２−アミノ−３−（４−ヨード
ベンゾイル）フエニル酢酸またはその薬剤学上許容され
うる塩である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６０】化合物が２−ジメチルアミノ−３−ベン
ゾイルフエニル酢酸またはその薬剤学上許容されうる塩
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６１】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
エニル酢酸、亜鉛塩である特許請求の範囲第１項記載の
組成物。
【請求項６２】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
エニル酢酸、ジヒドロキシアルミニウム塩、一水和物で
ある特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６３】化合物が２−アミノ−３−ベンゾイルフ
エニル酢酸、銅塩、一水和物である特許請求の範囲第１
項記載の組成物。
【請求項６４】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）フエニル酢酸、ナトリウム塩、1.5水和物
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６５】化合物が２−アミノ−３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−５−クロロフエニル酢酸、ナトリウム
塩、一水和物である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。
【請求項６６】キヤリヤーがpH約6.5〜8.0の水中油型ク
リームである特許請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６７】キヤリヤーがヒドロキシエチルセルロー
スを含む水からなるヒドロゲルである特許請求の範囲第
１項記載の組成物。