JPH069376A - 被覆コア製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 実質的に水溶性である固形の被覆コア製剤ま
たは薬物を提供すること。 【構成】 水溶性または水分散性物質の結晶状または顆
粒状コア上の製剤コーティング剤からなる製薬的に許容
される液体に溶解または懸濁可能な経口投与用の微粒子
状製剤型投与形態。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、実質的に水溶性である
固形の被覆コア製剤または薬物に関する。該コーティン
グ物質は固形コアに液体状態で塗布され、その結果、コ
アがコーティング物質によって湿潤させられ、部分的に
溶解され、次いで、乾燥させる。該被覆コア製剤は、経
口投与用に熱水もしくは冷水または他の製薬的に許容さ
れる液体に溶解される。

【０００２】

【従来の技術】糖衣製剤は当該技術分野において古く、
該糖衣は、一般に、通常不溶性製剤コアの味をマスキン
グするために使用される。しかしながら、糖衣は、通
常、製剤含有コアおよび糖衣の混合を防止するために予
めシーリングコートで被覆されたコアに適用される。例
えば、ホ(Ｈo)らへのＵ.Ｓ.特許第４,９０４,４７７号
の実施例１２を参照。

【０００３】興味のある他の特許は、ブランク(Ｂlank)
らへのＵ.Ｓ.特許第４,９４６,６８４号およびそこに記
載されたグリゴリー(Ｇregory)らへのＵ.Ｓ.特許第４,
３７１,５１６号である。これらの特許は、オープンマ
トリックスネットワークが水溶性または水分散性担体物
質からなる製剤を担持するオープンマトリックスネット
ワークからなる速溶性投与形態を扱っている。担体物質
はゼラチン、デキストラン加水分解産物、デキストリン
またはマンニトールであり得る。該担体物質、およびマ
レイン酸クロルフェニラミンであり得る製剤を水に溶解
または分散させ、該溶液または混合物を凍結乾燥して固
形投与形態を得る。

【０００４】徐放性薬物を調製するための別の加工に関
して、コアの調製における第１工程として、製剤を有す
るノンパレルシード(nonpareil seeds)、すなわち、糖
ペレットのコーティングを記載する多くの特許がある。
このような特許としては、Ｕ.Ｓ.特許第２,９２１,８８
３号および第４,８１０,５０１号が挙げられ、この最初
の特許は実施例３において、遅延放出性薬物を形成する
ために脂肪−セルロース性コーティング溶液でコーティ
ングされる、１０％ゼラチン溶液にマレイン酸クロルプ
ロフェンピリダミンを溶解して薬物ペレットを形成する
ことによって得られるコーティング溶液によるコーティ
ングパンにおけるノンパレルシードのコーティングを開
示している。特許第４,８１０,５０１号は、実施例に、
水、カオリン、塩酸ジフェンヒドラアミンおよびヒドロ
キシプロピルセルロースとの混合によって得られたコー
ティング溶液によるノンパレルシードのスプレーコーテ
ィングを開示している。次いで、薬物積層ペレットをエ
チルセルロースでコーティングして徐放性ペレットが得
られた。しかしながら、本発明の製剤型投与形態は即時
放出性に関するものである。

【０００５】Ｕ.Ｓ.特許第４,１７７,２５４号は、ペニ
シリンおよび結合剤の水性懸濁液がスクロースからなる
流動層にスプレーされる固形ペニシリン投与形態を開示
している。該結合剤は、不溶性ペニシリンと混合した結
合剤が流動層のスクロース粒子上に、結合剤の全体にわ
たって散布されたペニシリンの粒子からなっている層を
形成するようなスクロースであってよい。固形投与形態
は水で再構成されてシロップを形成することができる。

【０００６】本発明は、製剤型投与形態がコア上の製剤
コーティング剤からなり、 ａ）コアが該コアの重量に基づいて約９０重量％〜約１
００重量％の結晶状または顆粒状の水溶性または水分散
性物質またはその混合物からなり、該物質が６００μm
〜２５０μm(３０〜６０ Ｕ.Ｓ.)メッシュの粒径を有し
ており、該コアが製剤型投与形態の約９０重量％〜約９
９重量％を構成し、 ｂ）製剤コーティング剤が該コーティング剤の乾燥重量
に基づいて約２５重量％〜約５０重量％のコアと同一物
質であっても異なる物質であってもよい水溶性または水
分散性物質ならびに該コーティング剤の乾燥重量に基づ
いて約５０重量％〜約７５重量％の少なくとも１種類の
水溶性製剤からなり、該コーティング剤が製剤型投与形
態の約１重量％〜約５重量％を構成し； ｃ）パンコーティングによって製剤コーティング剤が水
約５０重量％〜約８０重量％を含有する水溶性または水
分散性物質および水溶性製剤の水溶液からコアに塗布さ
れ、その結果、コアの表面が溶解され、コア溶液と親密
に混合され、それによって、コアと水溶性製剤との間に
親密な結合を形成することを特徴とする、製薬的に許容
される液体に溶解または懸濁された経口投与用の微粒子
状製剤型投与形態を提供するものである。

【０００７】本発明は、表面が水ベース製剤コーティン
グ溶液で湿潤させられ、次いで、乾燥され、その結果、
コアの表面が溶解され、それによってコーティング溶液
と親密に混合され、乾燥によってコアおよび製剤間で親
密な結合を形成する、液体に溶解または懸濁され、糖の
ようなコアを有する経口投与用の改良された固形製剤型
投与形態である。好ましい具体例では、糖コアは、実質
的に、糖コアの重量に基づいて約９０重量％〜１００重
量％の糖からなり、該糖コアは製剤型投与形態の約９０
重量％〜約９９重量％を構成する。当該具体例では、製
剤コーティング剤は、実質的に、コーティング剤の重量
に基づいて約２５重量％〜約５０重量％の糖、乾燥コー
ティング剤の重量に基づいて約５０重量％〜約７５重量
％の製剤からなり、該乾燥コーティング剤は製剤型投与
形態の約１重量〜約５重量％を構成する。この好ましい
具体例では、製剤コーティング剤は、パンコーティング
によって、水を約５０重量％〜約８０重量％、好ましく
は水を少なくとも約７０重量含有する糖および水溶性製
剤の水溶液から糖コアに塗布される。水の量が多過ぎる
と長い処理時間が必要とされ、水の量が少な過ぎると乾
燥によって糖コアおよび水溶性製剤間の親密な結合の形
成が阻害される。

【０００８】本発明は、その好ましい具体例、すなわち
コアとコーティング溶液が糖からなる場合の実施に関し
て記載される。しかしながら、以下に説明するとおり、
本発明の実施において、他の好適な物質を使用してもよ
い。さらにまた、コアおよびコーティング溶液の溶質が
非同一物質であり得ることに注目すべきである。

【０００９】本発明で有用な製剤または薬物としては、
例えば、アセトアミノフェンのような非麻酔性鎮痛薬；
テルフェナジン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸
フェニレフリン、塩酸ジフェンヒドラアミン、マレイン
酸ブロモフェニラミンおよびマレイン酸フェニラミンの
ような抗ヒスタミン剤；イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、エトドラクおよびインドメタシンのような非ステロ
イド系抗炎症剤；塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェ
ニルプロパノールアミンおよび塩酸エフェドリンのよう
な鬱血除去薬；臭化水素酸デキストロメトルファンおよ
びグアイフェネシンのような咳抑制剤；エピネフリン、
塩酸イソプロテレノールおよびテオフィリンのような気
管支拡張剤；ならびにカフェインのような興奮剤が挙げ
られる。

【００１０】１種類を越える製剤を使用する場合、それ
らは、パン充填剤およびコーティング溶液間で分割され
得る。水溶性製剤はコーティング溶液の成分として使用
され、水不溶性または分散困難な製剤はパン充填剤中で
糖と一緒に成分として使用される。水溶性製剤として
は、一般に、酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸
塩およびマレイン酸塩のような無機および有機酸付加塩
が挙げられる。非麻酔性鎮痛薬および抗炎症剤は、一般
に、テルフェナジンおよびエピネフリンと同様に、制限
された溶解度を有する。コーティング溶液が少なくとも
約７０％が水であり、比較的多量に使用されるので、グ
アイフェネシンおよびテオフィリンのような製剤は、特
に温水中で、必要とされる程度に溶解するので、それら
を使用することができる。約５０°〜６０℃で、グアイ
フェネシンはこのような温水に完全に溶解し、約２５℃
の低温で沈殿しない。したがって、水溶性製剤は、最終
製剤型投与形態１２〜２０gが水溶性製剤の適当な成人
量を提供するような程度に溶解するものである。

【００１１】糖および製剤に加えて、パン充填剤は、水
溶性ポリマーを含有して糖粒子の凝集を促進することが
できる。本発明に有用なポリマーとしては、特に経口投
与に関して、非毒性であり、かつ薬理学的に許容される
水溶性ポリマーが挙げられる。このようなポリマーの例
としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロース、酸化エチレンおよび酸化プロピレンの
ブロックコポリマー、ならびにポリエチレングリコール
が挙げられる。他のポリマーとしては、キサンタンゴ
ム、カラヤゴムなどのような天然ゴムが挙げられる。

【００１２】同様に、コーティング溶液は、製剤に加え
て、着色料、フレーバー剤、結合剤などのような他の水
溶性成分を含有することができる。

【００１３】コーティング工程が完了した後、抗固化剤
のような水不溶性薬剤を添加することができる。これら
としては、コロイド状二酸化ケイ素およびリン酸三カル
シウムが挙げられる。クエン酸のようなフレーバー剤も
この時点で添加され得る。

【００１４】本発明の実施において、好ましくはコア物
質として、およびコーティング溶液の製造において有用
な糖としては、スクロース、デキストロース、グルコー
ス、フルクトース、ラクトースおよびマンノースが挙げ
られる。スクロースは、主にその利用性および低コスト
のために好ましい糖である。しかしながら、糖以外の物
質も有用である。一般に、これらの物質は、結晶状また
は顆粒状のいずれかでなければならない。さらに、それ
らは、水溶性または水分散性でなければならない。これ
らとしては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
エチルヒドロキシメチルセルロースおよびメチルヒドロ
キシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体が挙
げられる。これらとしては、また、ソルビトール、マン
ニトールおよびチリトール(zylitol)のような無カロリ
ー糖が挙げられる。また、分子量約１０００〜約１５０
０を有するもののような低分子量のポリエチレングリコ
ールもまた有用である。製剤に対する糖の重量比は約９
０：１０〜約９８：２であり、その結果、本発明の投与
形態の単一成人量は約１２〜２０gであり、容易に、製
薬的に許容される液体と混合されるかまたはそれに溶解
され得、個々のサシェ投薬に充填され得る量である。

【００１５】以下の実施例において本発明をさらに詳細
に説明する。

【００１６】

【実施例】

実施例１ 以下の実施例では、３種類の製剤成分を有する微粒子状
形態を調製した。コーティングパンへの充填剤はスクロ
ースに加えてアセトアミノフェンを含有し、コーティン
グ溶液はプソイドエフェドリンＨＣlおよびデキストロ
メトルファンＨＢrならびにスクロースを含有した。コ
ーティングパンは６０インチのペレグリニモデル(Ｐell
egrini Ｍodel) Ｔ−３００であり、コーティング溶液
に関するポンプは１分間当たり約３８０〜４００ミリリ
ットルのコーティング溶液を送達する０.０４３cm(０.
０１７インチ)の先端および４５.７２cm(１８インチ)の
ファン幅を有するグレイコ−モナーク(Ｇraco−Ｍonar
k)５：１無気噴霧器であった。乾燥空気挿入温度は５０
℃に設定され、完全空気流量(full air flow)は１分間
当たり５９.m³(２１００feet³)であり、部分空気流量(p
artial air flow)は１分間当たり３１.１³(１１００fee
t³)であった。コーティングパンは１２ＲＰＭで回転す
るように設定された。

【００１７】使用した成分は以下のとおりであった：

【００１８】 パン充填剤：スクロース，ケイン NF(非常に微細)３０〜６０メッシュ 244kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース Ｅ−５(ＨＰＭＣ) 512g Ｃompap Ｌ (９０％アセトアミノフェン) 9,074g

【００１９】スクロースはパン充填剤の約９５.５％を
構成し、製剤は約３.２％を構成した。

【００２０】 コーティング溶液：プソイドエフェドリン，ＨＣl 1,008g デキストロメトルファン ＨＢr 504g スクロース，ケイン ＮＦ(非常に微細) ３０〜６０メッシュ 1,008g 水 7,560g 外観：透明溶液

【００２１】スクロースはコーティング固形物の約４０
％を構成し、製剤はコーティング固形物の約６０％を構
成した。

【００２２】６０"ペレグリニ・パン(Ｐellegrini Ｐa
n)を十分な空気(５０℃)で２０分間予備加温し、次い
で、スクロース、Ｃompap ＬおよびＨＰＭＣを充填し
た。ドアカバーを「オン」にし、排気用出口を「オフ」
にして、次いで、バッチを１２ＲＰＭで５分間タンブリ
ングさせて、噴霧工程の開始前に乾燥ブレンドを確実に
均質にした。

【００２３】噴霧工程の目的は、糖塊の形成の引金が引
かれずに出来る限り湿ったバッチを維持するために出来
る限り速くコーティング溶液を適用することであった。

【００２４】全て１２ＲＰＭのコーティングサイクルは
以下のとおりであり、コーティングのための合計処理時
間は１２７.５分であった。

【００２５】

【表１】

【００２６】サイクル＃７を介した被覆コアは、スクロ
ース約９５.４重量％および製剤約４.１重量％からなっ
た。

【００２７】サイクル＃７の後、含水率は０.２１％で
あった。この時点で、抗固化添加剤、コロイド状二酸化
ケイ素１２８gおよびリン酸三カルシウム３８４gを添加
した。さらに５分間タンブリングさせた後、含水率は
０.１５％であった。全収量は２５０kg、すなわち約９
８％であった。

【００２８】生成物をスクリーニング分析、すなわち、
試料１００g、ロタップ(Ｒotap)に５分間付して、以下
のとおり、スクロース原料のスクリーニング分析と比較
する。

【００２９】

【表２】

【００３０】コーティング処理の間の糖グレーンの凝集
によって、前記比較はより微細からより粗製末端へのシ
フトを示す。これは、コーティング溶液からの水が該物
質の表面を溶解させるだけではなく、グレーン間の結合
をも生じさせることを明らかに示している。

【００３１】実施例２ 以下の実施例では、４種類の製剤成分を有する本発明の
微粒子状投与形態を調製した。コーティングパンへの充
填剤はスクロースに加えてアセトアミノフェンを含有
し、コーティング溶液は塩酸プソイドエフェドリン、塩
酸ジフェニルヒドラミンおよび塩酸デキスロメトルファ
ンならびにスクロースを含有した。装置は実施例１で使
用したものと同一であった。

【００３２】使用した成分は以下のとおりであった：

【００３３】 パン充填剤：スクロース，ケイン ＮＦ (３０〜６０U.S.／６００〜２５０μmメッシュ) 233kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース Ｅ−５(ＨＰＭＣ) 600g Ｃompap Ｌ (９０％アセトアミノフェン) 13600g

【００３４】スクロースはパン充填剤の約９４.３％を
構成し、製剤はパン充填剤の約４.９％を構成した。

【００３５】 コーティング溶液：プソイドエフェドリン，ＨＣl 750g ジフェニルヒドラミンＨＣl 630g デキストロメトルファンＨＢr 378g Ｄ＆Ｃ Ｙellow ＃１０ 3024mg ＦＤ＆Ｃ Ｙellow ＃６ 636mg スクロース，ケイン ＮＦ 756g 水 7560ml

【００３６】スクロースはコーティング固形物の約３０
％を構成し、製剤はコーティング固形物の約７０％を構
成した。

【００３７】 甘味料ブレンド：スクロース，ケイン ＮＦ 720g ニュートラスゥィート(Ｎutrasweet) 730g １分間バッグ中でブレンドした フレーバー・ブレンド：スクロース，ケイン ＮＦ 3360g ニュートラル・レモンフレーバー＃16774 900g ニュートラル・ハニーフレーバー 1200g

【００３８】半分のスクロースをレモンフレーバーと一
緒にバッグ中で１分間ブレンドした。あと半分のスクロ
ースをハニーフレーバーと一緒にバッグ中で１分間ブレ
ンドした。

【００３９】 フレーバー／抗固化ブレンド： クエン酸，微顆粒 7200g リン酸三カルシウム 288g コロイド状二酸化ケイ素 144g

【００４０】６０"ペレグリニ・パンを完全空気(５０
℃)で２０分間予備加温し、次いで、スクロース、Ｃomp
ap ＬおよびＨＰＭＣを充填した。ドアカバーを「オ
ン」および排気用出口を「オフ」にして、バッチを１２
ＲＰＭで５分間タンブリングさせて、噴霧工程の開始前
に乾燥ブレンドを確実に均一にした。

【００４１】水を１１３.６リットル(３０ガロン)のケ
トル中で５５°〜６０℃に加熱し、色素、スクロースの
全て、塩酸ジフェニルヒドラミン、臭化水素酸デキスト
ロメトルファンおよび塩酸プソイドエフェドリンを溶解
し、該混合物を透明溶液に混合した。適用までコーティ
ング溶液を２２℃以上の温度に維持した。

【００４２】噴霧処理の目的は、糖塊の形成の引金が引
かれずに出来る限り湿ったバッチを維持するために出来
る限り速くコーティング溶液を適用することであった。

【００４３】乾燥空気挿入口温度を５０℃に設定し、完
全空気流量は１分間当たり５９.５〜６１.３m³(２１０
０〜２２００feet³)、部分空気流量は１分間当たり４
２.５〜４４.３m³(１５００〜１６００feet³)、排気量
は１分間当たり２２.２m³(８００feet³)であった。

【００４４】全て１３ＲＰＭのコーティングサイクルは
以下のとおりであり、コーティングのための合計処理時
間は１５６.５分であった。

【００４５】

【表３】

【００４６】１０．９ＲＰＭのパン速度で、散粉のため
に、無気タンブリング(排気開放)させつつ、３分間かけ
てスクロース１５kgを散布する。 １１．９ＲＰＭで３０分間部分空気乾燥し、サイクル１
１の後、含水率は０.２８％であるが、さらに１０分間
部分空気タンブリングさせた後、含水率は０.０９％で
あった。 １２．フレーバー／抗固化ブレンドを１３ＲＰＭで５分
間タンブリングさせつつバッチに添加した。 １３．パンを取り出し、バッチを＃１０メッシュスクリ
ーンを通してスクリーニングした。塊は観察されなかっ
た。収量は２５９kg、すなわち９８％であった。

【００４７】工程９の間、完全空気で約１３〜１４分
後、パンの両側に若干のスティッキングが見られた。こ
のスティッキングは散粉工程１０によって軽減され、該
問題点は解消した。

【００４８】工程９を介した被覆コアは、スクロース約
９３.６重量％および製剤約５.６重量％からなった。工
程１１を介した最終投与形態はスクロース約９２.９７
重量％および製剤約５.１５重量％からなった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 製剤型投与形態がコア上の製剤コーティ
   ング剤からなり、 ａ）コアが該コアの重量に基づいて約９０重量％〜約１
   ００重量％の結晶状または顆粒状の水溶性または水分散
   性物質またはその混合物からなり、該物質が６００μm
   〜２５０μm(３０〜６０ Ｕ.Ｓ.)メッシュの粒径を有し
   ており、該コアが製剤型投与形態の約９０重量％〜約９
   ９重量％を構成し、 ｂ）製剤コーティング剤が該コーティング剤の乾燥重量
   に基づいて約２５重量％〜約５０重量％のコアと同一物
   質であっても異なる物質であってもよい水溶性または水
   分散性物質ならびに該コーティング剤の乾燥重量に基づ
   いて約５０重量％〜約７５重量％の少なくとも１種類の
   水溶性製剤からなり、該コーティング剤が製剤型投与形
   態の約１重量％〜約５重量％を構成し； ｃ）パンコーティングによって製剤コーティング剤が水
   約５０重量％〜約８０重量％を含有する水溶性または水
   分散性物質および水溶性製剤の水溶液からコアに塗布さ
   れ、その結果、コアの表面が溶解され、コア溶液と親密
   に混合され、それによって、コアと水溶性製剤との間に
   親密な結合を形成することを特徴とする、製薬的に許容
   される液体に溶解または懸濁された経口投与用の微粒子
   状製剤型投与形態。
2. 【請求項２】 パンコーティングによって水約５０重量
   ％〜８０重量％を含有する水溶性または水分散性物質お
   よび水溶性製剤の水溶液からコアに製剤コーティング剤
   を塗布し、その結果、コアの表面が溶解され、コーティ
   ング溶液と親密に混合し、それによって、コアと水溶性
   製剤との間に親密な結合を形成することを特徴とする、
   製剤型投与形態がコア上の製剤コーティング剤からな
   り、 ａ）コアが該コアの重量に基づいて約９０重量％〜約１
   ００重量％の結晶状または顆粒状の水溶性または水分散
   性物質またはその混合物からなり、該物質が６００μm
   〜２５０μm(３０〜６０ Ｕ.Ｓ.)メッシュの粒径を有し
   ており、該コアが製剤型投与形態の約９０重量％〜約９
   ９重量％を構成し、 ｂ）製剤コーティング剤が該コーティング剤の乾燥重量
   に基づいて約２５重量％〜約５０重量％のコアと同一物
   質であっても異なる物質であってもよい水溶性または水
   分散性物質ならびに該コーティング剤の乾燥重量に基づ
   いて約５０重量％〜約７５重量％の少なくとも１種類の
   水溶性製剤からなり、該コーティング剤が製剤型投与形
   態の約１重量％〜約５重量％を構成する、製薬的に許容
   される液体に溶解された経口投与用の微粒子状製剤型投
   与形態の製造方法。