JPH0680628A

JPH0680628A - Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法

Info

Publication number: JPH0680628A
Application number: JP23583492A
Authority: JP
Inventors: Eiji Sato; 栄治佐藤; Yoshimasa Furubayashi; 祥正古林; Keiichi Sakashita; 啓一坂下; Akihiro Sakimae; 明宏崎前
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1992-07-14
Filing date: 1992-09-03
Publication date: 1994-03-22

Abstract

(57)【要約】【目的】カプトプリルの精製法を提供する。【構成】一般名がカプトプリルであるＮ−（Ｄ−α−
メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン
を水性液を結晶化媒体として用いカプトプリル中のＮ−
アシル−Ｌ−プロリンを除去する。結晶化に際し塩化ナ
トリウムを共存させると更に良い。【効果】Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンを効果的に除去で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般名カプトプリルで知
られているＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンの精製法に関するものであ
り、またカプトプリルの前駆体であるＮ−（Ｄ−α−メ
チル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンか
らの脱アセチル化によって生成するカプトプリルの精製
取得法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（III ）

【化３】に示されるＮ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン、一般名カプトプリルはＭ．
Ｏｎｄｅｔｔｉらにより合成されたものであり、強力な
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤作用を有
し、かつかかる酵素阻害に基づく顕著な血圧降下作用を
示し、降圧剤として極めて有用であることが見いだされ
ているものである（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６、
５４８７（１９７７））。

【０００３】ところで光学活性なＤ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸とＬ−プロリンを原料とする
Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリンの代表的合成法は特開昭５６−１８
９５８号公報に記載されているが、この方法ではＤ−α
−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸を酸ハライド
とした後、水系反応媒体中でＬ−プロリンとショッテン
・バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）型
反応により縮合せしめＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを単離し、また
必要に応じてアシル基をはずしてＮ−（Ｄ−α−アルキ
ル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンとし
た後、有機溶媒で抽出、溶媒留去、再結晶操作にて精製
している。また、特開平３−１６９８５６号公報にはＮ
−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリンをいったん単離精製した後、該化合物を
濃アルカリで加水分解し、徐々に塩酸を加え酸性にする
ことで目的化合物を析出せしめる方法を提案している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この様にして得られる
化合物には不純物としてＮ−アシル−Ｌ−プロリンが含
まれており、高純度の目的化合物を得るためにはこの不
純物をほとんど完全に除去する必要がある。従来の方法
においてはＮ−アシル−Ｌ−プロリンの有効な除去法は
開示されていない。また、カプトプリルは酸化条件下で
容易に式（IV）

【化４】に示されるジスルフィド体を形成するため、このジスル
フィド体は不純物としてカプトプリル中に混入し、カプ
トプリルの品質の低下につながるといった問題があっ
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等はこのような
状況に鑑み、Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−プロリンからＮ−アシル−Ｌ−プ
ロリンを除去する方法について鋭意検討した結果、Ｎ−
（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンを水性媒体を結晶化溶媒として該化合物を
結晶化させればＮ−アシル−Ｌ−プロリンを有効に除去
できることを見いだした。更に結晶化の際に無機塩特に
塩化ナトリウムを飽和濃度近くに加える事によって目的
化合物の結晶としての回収を高めると共にジスルフィド
体の生成を著しく抑制し得る事を見出した。すなわち本
発明は式（Ｉ）

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中Ｒは低級アルキル基を示す）で示さ
れるＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンの精製法において、水性媒体を結
晶化溶媒として該化合物を結晶化させ、該化合物中に混
入するＮ−アシル−Ｌ−プロリンを除去することを特徴
とする該Ｌ−プロリン誘導体の精製法であり、更に結晶
化に際し無機塩を共存させることを特徴とするものであ
る。また目的化合物の前駆体であるＮ−（Ｄ−α−アル
キル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを
脱アシル化してＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプ
トプロピオニル）−Ｌ−プロリンを得る際に無機塩を共
存させてジスルフィド体の生成を抑制し、この不純物の
含有量の少ない目的化合物を取得する方法である。

【０００８】本発明のＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メ
ルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンにおけるアルキ
ル基は炭素数１〜７の直鎖状または分岐状低級アルキル
基であり、例えばメチル基、エチル基、プロプル基、イ
ソプロピル基などがあるが代表例はメチル基であり、こ
のものは一般名カプトプリルと称される。

【０００９】本発明において、水性媒体とは水が主成分
で且つ水に溶解しうる範囲での有機溶媒等との混合系の
総称である。用いうる有機溶媒の代表的な例としては安
全性の面からエタノール等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。結晶化はＮ−（Ｄ−α−アルキ
ル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリンが５
０℃以上で飽和溶解度に達するまで溶解させ、徐々に温
度を下げ低温にて目的化合物の結晶を析出させることが
望ましい。さらには特願平３−６９９１６号で示される
Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン合成反応終了液のような低濃度溶液
を用いる場合は、無機塩を飽和溶解度に達するまで添加
することで晶出量を増大させることが可能である。用い
うる無機塩の代表的な例としては塩化ナトリウム、塩化
カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。

【００１０】また、カプトプリルの前駆体であるＮ−
（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ
−プロリンをｐＨ１０以上のアルカリ性下で脱アシル化
反応させてカプトプリルを製造する際に無機塩を存在さ
せることで酸化防止の目的を達成することが好ましい。
この場合はジスルフィド体の生成を抑制すると同時に結
晶化析出に際し、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンを含まない
生成物を取得することができる。

【００１１】本発明において、無機塩を使用する場合、
その添加量は飽和濃度以下である。カプトプリルの酸化
即ちジスルフィド体の生成を抑えるためには出来るだけ
飽和濃度に近い量を加えるのが好ましい。

【００１２】カプトプリルのチオール基は非解離状態の
方が酸化され難く、酸化防止作用を向上させるために、
酸性領域ｐＨで水溶液を取り扱うことが好ましい。従っ
て、ｐＨを酸性側特に該化合物のｐＫ₁値より酸性側に
調節するのが望ましい。さらに酸化防止作用を高めるた
めに全て不活性雰囲気（例えば、窒素、ヘリウム、アル
ゴン）下で行うことが望ましい。

【００１３】

【実施例】以下、実施例、比較例を挙げ本発明を更に詳
細に説明するがこれらは本発明を何等制限するものでは
ない。実施例１ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）純度９５．５％
（全ピーク面積に占める割合、以下同様とする）、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリン含量０．７０％のカプトプリル
３ｇを７０℃の水９ｍｌに溶解させ５℃で一晩放置し
た。同様にして、７０℃の水９ｍｌにカプトプリル３ｇ
を溶解させた溶液に塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、
硫酸アンモニウムをそれぞれ２．７ｇ、６．０ｇ、０．
４５ｇを徐々に加え、５℃で一晩放置した。析出した結
晶を濾別後乾燥して重量を測定すると共にカプトプリル
の純度Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含有量を測定した。
表１に結果を示す。

【００１４】

【表１】

【００１５】実施例２純度９７．１％、ジスルフィド体含量０．５４％、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリン含量０．７０％のカプトプリル
３ｇを６０℃中８ｍｌの水に溶解させた後、徐々に塩化
ナトリウムを飽和まで加えて５℃で一晩放置した。析出
した結晶を濾別後乾燥し、２．９ｇの結晶を得た。カプ
トプリル純度は９８．５％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリ
ン含量０．１３％、ジスルフィド含量は０．５５％であ
った。なお、この時の濾液中に残存したカプトプリルの
純度は９４．７％、ジスルフィド含量は０．１５％であ
り、最初に存在したジスルフィド量と同量であり、濾過
中に空気と接触したが酸化によるジスルフィドの生成は
認められなかった。

【００１６】実施例３蒸留水９０ｍｌにＬ−プロリン５．８ｇを加え、これに
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調製
して得た水溶液を氷水で５℃以下に冷却した後反応温度
を５℃以下に保ちつつ、Ｄ−α−メチル−β−アセチル
チオプロピオン酸クロリド９．０ｇを１時間かけて滴
下、滴下終了後さらに２時間反応させた。滴下と共に反
応が進行してｐＨが低下するので、反応中、反応液のｐ
Ｈが常に１１になるようにｐＨコントローラーポンプで
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液中にＤ−
α−メチル−β−アセチルチオプロピオン酸クロリドが
ほとんど検出できなくなった後、温水浴で反応液の温度
を５０℃まで上昇させた。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
をｐＨコントローラーポンプを用いて添加してｐＨを１
１に維持しつつ、脱アシル化反応を更に２時間行った。
続いて濃塩酸を用いてｐＨを１．８とした。上記酸析終
了液の一部、１００ｇ（５．３％カプトプリル溶液、Ｎ
−アセチル−Ｌ−プロリン量０．０７５ｇ）を５℃中で
２０ｇのＮａＣｌを徐々に加えた。析出した結晶を濾別
後、乾燥し４．８ｇを得た。カプトプリルの純度９９．
２％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン含量は０．０４８％
であった。なお、反応及び結晶化工程はすべて窒素気流
下でおこなった。

【００１７】比較例１実施例１で用いたカプトプリル３ｇを酢酸エチル、酢酸
エチル−ｎヘキサン、酢酸エチル−ペンタン、塩化エチ
レン−ｎヘキサン、酢酸ｔブチル、酢酸ｔブチル−ｎヘ
キサン、３％含水酢酸ｔブチル、酢酸−ｎヘキサンおよ
びエタノール−ヘキサンで再結晶した。得られた各結晶
をＨＰＬＣで分析し表１に示す結果が得られた。

【００１８】

【表２】

【００１９】比較例２実施例３と同様にカプトプリル合成反応後、濃塩酸で非
遊離状態としたもの１００ｇ（５．３％カプトプリル溶
液、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン量０．０７５ｇ）を５
℃中で２０ｇのＮａＣｌを徐々に加えた。これを塩化メ
チレンで２回抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後さらに濃
縮乾燥し、５．２ｇを得た。カプトプリル純度９４．９
％、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンの含量０．２５％であ
った。

【００２０】

【発明の効果】本発明によれば、カプトプリル合成時の
主要な副生物のひとつであるＮ−アセチル−Ｌ−プロリ
ンを水性媒体結晶化により効果的に精製することが可能
になり、目的化合物であるカプトプリルを高純度かつ高
収率で得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者崎前明宏広島県大竹市御幸町20番１号三菱レイヨン株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中Ｒは低級アルキル基）で示されるＮ−（Ｄ−α−
アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンの精製法において、水性媒体を結晶化溶媒として該化
合物を結晶化させ、該化合物中に混入しているＮ−アシ
ル−Ｌ−プロリンを除去することを特徴とするＮ−（Ｄ
−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの精製法。
【請求項２】Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプ
トプロピオニル）−Ｌ−プロリンを含む水溶液に無機塩
を共存させることを特徴とする請求項１の精製法。
【請求項３】式（II）【化２】（式中Ｒは低級アルキル基、Ｒ₁はアシル基を示す）で
示されるＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンもしくはその塩の水溶液にア
ルカリを加えて脱アシル化処理して得られる式（Ｉ）で
示されるＮ−（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン水溶液に無機塩を添加して結
晶化させることを特徴とする式（Ｉ）化合物の取得法。
【請求項４】Ｎ−（Ｄ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンもしくはその塩の水溶
液にアルカリを加えて脱アシル化処理してＮ−（Ｄ−α
−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン水溶液を得る際に塩化ナトリウムを共存させて行
い、脱アシル化処理終了後の反応液を酸性としてＮ−
（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンを結晶化析出させることを特徴とする該化
合物の取得法。