JPH06745B2 - ２および／または６メチルピリジン塩基類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２位および／または６位に置換基のないピリジ
ン塩基類を低級脂肪族アルコール類と反応させて、ピリ
ジン核の２位および／または６位をメチル化して、２お
よび／または６−メチルピリジン塩基類を製造する方法
に関する。

これらのメチル化ピリジン塩基類は医薬品やその他の中
間体として産業上極めて有用な物質である。

（従来技術並びに本発明が解決しようとする問題点） ２位および／または６位に置換基のないピリジン塩基類
をメチル化する方法としては、従来より各種の方法が提
案されている。例えば、(1)酸化ニッケルの存在下、反
応温度１５０〜４００℃にて一酸化炭素及び水素をピリ
ジンに接触させてα−ピコリンを得る方法（米国特許第
3354165号）、(2)ニッケル又は酸化ニッケルの存在下、
反応温度２９５℃にてピリジンとメタノールを接触させ
てα−ピコリンを得る方法（米国特許第3428641号）、
(3)ラネーニッケルの存在下、反応温度２５０℃にてピ
リジンとメタノールを反応させてα−ピコリンを得る方
法（薬学雑誌 １０１巻１号２０〜２４頁、１９８１）
等が知られている。しかしながら、上記(1)及び(2)の方
法は目的物の収率が約５０％程度と低く工業的には不利
である。また、上記(3)の方法はα−ピコリンの収率が
７２．３％で比較的収率であるが、ピリジン以外の、置
換基を有するピリジン塩基類のメチル化においては収率
が著しく低い（後述の比較例１参照）。このため工業的
製造としては適用範囲が狭い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、２および／または６−メチルピリジン塩
基類を工業的に入手の容易な原料から安価に効率良く、
また高品質で製造する方法について鋭意研究を行なった
結果、本発明を完成するに至ったものである。

すなわち、本発明はコバルト触媒の存在下、１８０℃以
上で、２位および／または６位に置換基のないピリジン
塩基類を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールと反応させ
て、ピリジン核の２位および／または６位をメチル化す
ることを特徴とする２および／または６−メチルピリジ
ン塩基類（但し２，３，５−コリジン、２，３，５，６
−テトラメチルピリジンを除く）の製造方法である。

本発明における出発物質である２位および／または６位
に置換基のないピリジン塩基類とは２位および／または
６位以外の位置が炭素数１〜４の低級アルキル基で置換
されていても、また置換されていなくてもよく、具体的
にはピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコ
リン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−
ルチジン、２−エチルピリジン、４−プロピルピリジ
ン、２−プロピルピリジン、２−メチル−５−エチルピ
リジン、３−メチル−５−エチルピリジン、３，５−ジ
エチルピリジン、４−ブチルピリジン、３−ブチルピリ
ジンなどが挙げられる。

本発明で用いられるアルコールとしては、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられ
る。その使用量はピリジン塩基類に対して等モル以上で
あれば充分であるが、好ましくは２〜５倍モルの範囲で
ある。

本発明の目的物質としては、本発明のメチル化反応によ
り、２位又は６位のみがメチル化された化合物（以下２
−モノメチル体と称する）ならびに２位及び６位の両者
が同時にメチル化された化合物（以下２，６−ジメチル
体と称する）が挙げられるが、具体的にはα−ピコリ
ン、２，６−ルチジン、２，５−ルチジン、２，４−ル
チジン、２，３，６−コリジン、２，４，６−コリジ
ン、２，５，６−トリメチルピリジン、２−エチル−６
−メチルピリジン、２−メチル−４−プロピルピリジ
ン、２−メチル−６−プロピルピリジン、２，６−ジメ
チル−３−エチルピリジン、２，３−ジメチル−５−エ
チルピリジン、２−メチル−３，５−ジエチルピリジ
ン、２−メチル−４−ブチルピリジン、２−メチル−３
−ブチルピリジンなどが挙げられる。本発明方法によれ
ば、反応条件を適宜に選ぶことにより２−モノメチル体
もしくは２，６−ジメチル体がほとんど実質的に単独生
成する場合、又は２−モノメチル体及び２，６−ジメチ
ル体が併産する場合がある。

本発明で使用するコバルト触媒は、工業的に市販されて
いるラネーコバルト合金をアルカリで展開したラネーコ
バルト触媒が好適であるが、コバルト金属を含有する触
媒であれば使用しうる。またコバルト触媒にはマンガン
等の他の金属を含有していても良い。コバルト触媒の使
用量としては、特に制限されないが、原料のピリジン塩
基類に対して２〜８０重量％の範囲が好適である。

本発明において、反応温度は１８０℃以上であれば特に
限定されないが、アルコールをピリジン塩基類と初めか
ら反応系内に共存させる場合は、２１０℃以下で行なう
のが好ましく。それ以上になるとアルコールの分解が激
しくなるので、内圧のコントロールが難しくなる。この
ため２１０℃以上で反応を行なう場合は、連続的又は断
続的に反応器外部からアルコールを供給する方法が望ま
しく、このときは定量ポンプで圧入する方法が好まし
い。

本発明において、２−モノメチル体を効率良く製造する
場合は、特に反応温度を限定することはないが、１９０
〜２４０℃の範囲で反応するのが好ましい。又、２，６
−ジメチル体を効率良く製造する場合には、同温度範囲
でさらに長く反応すれば良いが、所望なら反応温度２１
０〜２７０℃の範囲で反応するのが好適であり、反応時
間を短縮出来る。反応温度が１８０℃より低いと、上記
いずれの反応も反応速度が著しく遅くなり、工業的に不
利となる。

本発明において、反応圧としては処定の温度での内容物
の蒸気圧以上であれば充分であるが、好ましくは１０〜
７０kg／cm²の範囲である。なお、生成する分解ガスの
ため反応圧は上昇するが、このまま反応を続けると、反
応圧が高くなり、反応器の耐圧が必要以上に要求される
ので、該分解ガスを反応器の系外に抜きながら適度の圧
を維持しつつ反応を行なうのが望ましい。該分解ガスを
抜く際に、通常加圧状態下で還流冷却器を使用して非凝
縮ガスのみを抜くのが良い。還流冷却器を使用しない場
合には、原料及び生成物の一部が分解ガスと共に反応器
の系外に留出するため、反応効率が著しく低下する。し
かし、本発明では、反応器外に留出する原料及び生成物
を冷却凝縮・回収して、反応器内に循環させるか、又は
次回以降の原料に混ぜて反応を行なっても良い。

本発明において、溶媒は特に必要とされないが、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒の存在下で反応
を行なっても良い。

上記の方法により得られるメチル化したピリジン塩基類
は反応液から触媒を別し、通常の方法で精製すれば良
い。簡単には脱水工程を経たあと、蒸留することにより
反応液から容易に分離精製される。

（発明の効果） 本発明の方法によれば、２および／または６−メチル化
ピリジン塩基類を原料のピリジン塩基類に対し、高収率
で得ることが出来、いかも反応が極めて高選択的に起き
るために副生成物が少なく、目的物の分離精製が極めて
容易であり、高純度の２および／または６−メチル化ピ
リジン塩基類が得られるという利点があり、本発明は工
業的にも極めて有利な方法である。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ３の電磁攪拌式オートクレーブに、β−ピコリン６５
１ｇ（７モル）、メタノール６７２ｇ（２１モル）及び
ラネーコバルト２６０mlを仕込み、容器を水素置換後、
内温を２００℃に保ち２４時間で反応を終えた。この間
に内圧は、昇温と共に上昇し、最高７２kg／cm²に達し
た。反応終了後、オートクレーブを室温に冷却し、反応
液を取り出した。反応液から触媒を別し、その液に
苛性ソーダ１４０ｇを加えて油分７００ｇを得た。得ら
れた油分を５０cmディクソン充填塔で蒸留した所、塔頂
温度６６〜６７℃／５０mmHgでG.C.純度９９．１％もβ
−ピコリン２１１ｇ及び７６−７８℃／５０mmHgでG.C.
純度９９．２％の２，５−ルチジン４７８ｇを得た。使
用したβ−ピコリンによる２，５−ルチジンの収率は６
４．０％で、選択率は９４．５％であった。

実施例２ １の電磁攪拌式オートクレーブにγ−ピコリン６５ｇ
（０．７モル）とエタノール161ｇ（３．５モル）及び
ラネーコバルト３２mlを仕込み、容器内を水素置換した
後、内温を２００〜２１０℃に昇温して１６時間反応し
た。この間に内圧は昇温と共に上昇し、最高圧６５kg／
cm²に達した。以下、実施例１と同様に蒸留した所、γ
−ピコリンはほとんど残存せず、塔頂温度７６〜７７℃
／５０mmHgでG.C.純度９９．３％の２，４−ルチジン６
２．８ｇを得た。使用したγ−ピコリンによる２，４−
ルチジンの収率は８３．８％であった。

実施例３ １オートクレーブ（電磁攪拌式）にγ−ピコリン９３
ｇ（１モル）とメタノール９６ｇ（３モル）及びラネー
コバルト３７mlを仕込み、容器内を水素置換したのち、
内温200℃で４２時間反応した。この間、内圧は最高７
０kg／cm²に上昇した。以下、実施例１と同様に蒸留し
た所、G.C.純度９９．１％の２，４−ルチジン７１．１
ｇ及び塔頂温度９１〜２℃／５０mmHgでG.C.純度９９．
４％の２，４，６−コリジン１．７ｇを得た。γ−ピコ
リンによる２，４−ルチジン及び２，４，６−コリジン
収率は、それぞれ９５．０％、２．０％であった。

実施例４ ３電磁攪拌式オートクレーブにγ−ピコリン４６５ｇ
（５モル）とメタノール３２０ｇ（１０モル）及びラネ
ーコバルト１０８mlを仕込み、容器内を水素置換したの
ち、内温を２００〜２０５℃にし、８時間で反応を終え
た。この間に、内圧を５０〜５５kg／cm²の範囲に保ち
ながら生成する分解ガスを断続的に系外へ放出した。な
お、非凝縮性ガスに同伴した反応系は、オートクレーブ
の系外で凝縮して捕集した。ここで反応液と同伴液を混
ぜると合計７００ｇとなり、ＧＣ分析による混合液の組
成比はメタノール１．０％、γ−ピコリン５％、水２
０．０％、２，４−ルチジン６５．０％、２，４，６−
コリジン３．０％であった。これらをまとめると、γ−
ピコリンにより２，４−ルチジン及び２，４，６−コリ
ジンの収率は各々８５．０％、３．５％、選択率は各々
９２．０％、４．１％であった。

比較例１ 実施例４と同様な条件下で、触媒としてラネーニッケル
を用いて、反応を行った所、γ−ピコリンによる２，４
−ルチジンの収率は４５．０％であった。

実施例５ 還流冷却器を備えた１の電磁攪拌式オートクレーブ
に、２，４−ルチジン３２１ｇ及びラネーコバルト６４
ｇを仕込み、容器内を水素置換した。後、内温を２４０
℃に昇温した。次に定量ポンプを用いて、メタノール４
８０ｇを８時間要して連続圧入した。この間に、内圧は
４５〜５５kg／cm²の範囲で保る様に生成する分解ガス
を連続的に放出した。反応後、オートクレーブを室温に
冷却し、反応液を取り出した。以下、実施例１と同様に
蒸留した所、２，４−ルチジン３２．０ｇ及び２，４，
６−コリジン３１４．０ｇを得た。使用した２，４−ル
チジンに対する２，４，６−コリジンの収率は８６．０
％で選択率は９６．３％であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】コバルト触媒の存在下、１８０℃以上で、
   ２位および／または６位に置換基のないピリジン塩基類
   を、炭素数１〜４の脂肪族アルコールと反応せしめ、ピ
   リジン核の２位および／または６位をメチル化すること
   を特徴とする２および／または６−メチルピリジン塩基
   類（但し２，３，５−コリジンおよび２，３，５，６テ
   トラメチルピリジンを除く）の製造方法
2. 【請求項２】生成する分解ガスを反応系外に抜きながら
   所定の圧力下で反応することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の製造方法。
3. 【請求項３】コバルト触媒がラネーコバルトである特許
   請求の範囲第１項又は第２項記載の製造方法。
4. 【請求項４】アルコールを反応器に圧入しながら且つ生
   成する分解ガスを反応系外に放出しながら反応すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造方法