JPH0656737A - Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸およびα−アミノ酸を含む錯体 - Google Patents
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸およびα−アミノ酸を含む錯体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸およびα−アミ
ノ酸に基く新規物質を提供し、その医薬製剤における有
利な用途を開発することである。 【構成】Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸と塩基性α−ア
ミノ酸とを化学量論的に１：１の割合で含み、錯結合が
式； Ｒ１−ＣＯＯＨ・・・−ＯＯＣ−Ｒ２ Ｒ１−ＣＯＯ−
・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ここで、Ｒ１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニルアルカ
ン酸、Ｒ２−ＣＯＯＨは塩基性α−アミノ酸である。）
のプロトンスイッチのカルボキシレートーカルボキシル
相互作用によるものであり、Ｓ（＋）−フェニルアルカ
ン酸のカルボキシル基に関するｐＫａ値が３．５〜３．
９の範囲内にあり、塩基性α−アミノ酸のカルボキシル
基に関するｐＫａ値が１．９〜２．９の範囲内にある水
素架橋錯体。
ノ酸に基く新規物質を提供し、その医薬製剤における有
利な用途を開発することである。 【構成】Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸と塩基性α−ア
ミノ酸とを化学量論的に１：１の割合で含み、錯結合が
式； Ｒ１−ＣＯＯＨ・・・−ＯＯＣ−Ｒ２ Ｒ１−ＣＯＯ−
・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２ （ここで、Ｒ１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニルアルカ
ン酸、Ｒ２−ＣＯＯＨは塩基性α−アミノ酸である。）
のプロトンスイッチのカルボキシレートーカルボキシル
相互作用によるものであり、Ｓ（＋）−フェニルアルカ
ン酸のカルボキシル基に関するｐＫａ値が３．５〜３．
９の範囲内にあり、塩基性α−アミノ酸のカルボキシル
基に関するｐＫａ値が１．９〜２．９の範囲内にある水
素架橋錯体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１：１の化学量論を有し
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸および塩基性α−アミノ
酸より成る水素架橋錯体に関するものである。
Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸および塩基性α−アミノ
酸より成る水素架橋錯体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸および塩
基性α−アミノ酸の化合物は、既知のものである。しか
しながら、それらは、本発明によれば、特定の錯体では
なく、塩に過ぎない。
基性α−アミノ酸の化合物は、既知のものである。しか
しながら、それらは、本発明によれば、特定の錯体では
なく、塩に過ぎない。
【０００３】リシン塩は、ラセミ酸化合物（Ｄ，Ｌ）
も、単なる塩基性α−アミノ酸Ｂｒｕｊｇｅｓｅによ
り、とりわけ抗炎症性フェニルアルカン酸、殊に（Ｒ，
Ｓ）−イブプロフェンに関する米国特許４，２７９，９
２６号の明細にも記述されているところである。Ｌｏｅ
ｗのヨーロッパ特許出願０２６７３２１（１９８６）お
よびＢｒｕｊｇｅｓｅにより記述された医薬品の型は、
Ｓ（＋）−イブプロフェンおよび（Ｄ，Ｌ）−リジン、
もしくは、アニオンおよびカチオンより成る塩として、
（Ｄ，Ｌ）−または、（Ｌ）リジンをもつ（Ｒ，Ｓ）−
イブプロフェンより成り同様である。
も、単なる塩基性α−アミノ酸Ｂｒｕｊｇｅｓｅによ
り、とりわけ抗炎症性フェニルアルカン酸、殊に（Ｒ，
Ｓ）−イブプロフェンに関する米国特許４，２７９，９
２６号の明細にも記述されているところである。Ｌｏｅ
ｗのヨーロッパ特許出願０２６７３２１（１９８６）お
よびＢｒｕｊｇｅｓｅにより記述された医薬品の型は、
Ｓ（＋）−イブプロフェンおよび（Ｄ，Ｌ）−リジン、
もしくは、アニオンおよびカチオンより成る塩として、
（Ｄ，Ｌ）−または、（Ｌ）リジンをもつ（Ｒ，Ｓ）−
イブプロフェンより成り同様である。
【０００４】ドイツ国公開公報第２９２２４４１号、Ａ
１のために開示された明細書は、イブプロフェンの有効
成分（Ｓ−イブプロフェン）に対し、重量による４０％
まで添加された低中性または、酸性のαアミノ酸をもつ
イブプロフェンおよびＳ（＋）−イブプロフェンの医薬
品製剤を記述している。添加される、そのα−アミノ酸
の量は、酸性または、中性のアミノ酸を用いた場合は、
６０％（ｇ／ｇ）までもあり得る。塩基性α−アミノ酸
の重量比について、あるいは、その立体化学、水溶性、
安定性および薬物動態学的挙動についての詳細は、記さ
れていない。
１のために開示された明細書は、イブプロフェンの有効
成分（Ｓ−イブプロフェン）に対し、重量による４０％
まで添加された低中性または、酸性のαアミノ酸をもつ
イブプロフェンおよびＳ（＋）−イブプロフェンの医薬
品製剤を記述している。添加される、そのα−アミノ酸
の量は、酸性または、中性のアミノ酸を用いた場合は、
６０％（ｇ／ｇ）までもあり得る。塩基性α−アミノ酸
の重量比について、あるいは、その立体化学、水溶性、
安定性および薬物動態学的挙動についての詳細は、記さ
れていない。
【０００５】公告ＤＥ３８１４８８７Ｃ１（１９８８）
は、Ｄ，Ｌまたは、ＤおよびＬ、αアミノ酸をもつか、
あるいは、塩基性αアミノ酸を、もつ塩または、錯体で
あるか、記述していない。単に、スレオ−１−Ｐ−ニト
ロフェニルα−アミノ・プロペン１，３−ディオールの
酸を持つラセミ酸塩分離物のみである。
は、Ｄ，Ｌまたは、ＤおよびＬ、αアミノ酸をもつか、
あるいは、塩基性αアミノ酸を、もつ塩または、錯体で
あるか、記述していない。単に、スレオ−１−Ｐ−ニト
ロフェニルα−アミノ・プロペン１，３−ディオールの
酸を持つラセミ酸塩分離物のみである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明に、伏在する問
題の一つは、Ｓ（＋）−フミニールアルカン酸および、
α−アミノ酸に基く、新規物質を提供し、且つ、その医
薬製剤における有利な用途を開発することである。
題の一つは、Ｓ（＋）−フミニールアルカン酸および、
α−アミノ酸に基く、新規物質を提供し、且つ、その医
薬製剤における有利な用途を開発することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この問題は、１：１の化
学量論を持ち、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸、および
塩基性α−アミノ酸より成り、ここにおいて、Ｒ１−Ｃ
ＯＯＨは、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸を示し、Ｒ２
−ＣＯＯＨは塩基性α−アミノ酸を示し、Ｓ（＋）−フ
ェニルアルカン酸のカルボキシル基に係るｐＫａ値は、
３．５から３．９の範囲にあり、かつ、塩基性α−アミ
ノ酸のカルボキシル基に係るｐＫａ値は１．９から２．
９にあり、望ましくは、その塩基性α−アミノ酸のカル
ボキシル基に係るｐＫａ値は１．９から２．２の範囲に
あるＲ１−ＣＯＯＨ・・・−ＯＯＣ−Ｒ２，Ｒ１−ＣＯ
Ｏ−・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２の形の陽子転換によるもので
あって、錯体結合がカルボン酸塩−カルボキシル基相互
作用による本発明によって解決される。
学量論を持ち、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸、および
塩基性α−アミノ酸より成り、ここにおいて、Ｒ１−Ｃ
ＯＯＨは、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸を示し、Ｒ２
−ＣＯＯＨは塩基性α−アミノ酸を示し、Ｓ（＋）−フ
ェニルアルカン酸のカルボキシル基に係るｐＫａ値は、
３．５から３．９の範囲にあり、かつ、塩基性α−アミ
ノ酸のカルボキシル基に係るｐＫａ値は１．９から２．
９にあり、望ましくは、その塩基性α−アミノ酸のカル
ボキシル基に係るｐＫａ値は１．９から２．２の範囲に
あるＲ１−ＣＯＯＨ・・・−ＯＯＣ−Ｒ２，Ｒ１−ＣＯ
Ｏ−・・・ＨＯＯＣ−Ｒ２の形の陽子転換によるもので
あって、錯体結合がカルボン酸塩−カルボキシル基相互
作用による本発明によって解決される。
【０００８】望ましくは、本発明において、Ｓ（＋）−
イブプロフェンまたはＳ（＋）−ナブロクセンは、Ｓ
（＋）−Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸として理解され
るべきものとし、かつ、用いられる。
イブプロフェンまたはＳ（＋）−ナブロクセンは、Ｓ
（＋）−Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸として理解され
るべきものとし、かつ、用いられる。
【０００９】望ましくは、本発明において、以下に詳述
される物質は、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸として理
解されるべきものとし、かつ、用いられるものである。
これらの物質は、次の構造より成る。
される物質は、Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸として理
解されるべきものとし、かつ、用いられるものである。
これらの物質は、次の構造より成る。
【００１０】ここで、Ｒは低アルキル、Ａｒは望ましく
は芳香系になるまでの炭素をもつ、単環，多環，または
オルソ縮合多環芳香族、すなわち、フェニル，ディフェ
ニルおよびナフチルである。これら芳香族の置換基は１
またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル，
ベンジル，ヒドロキシ，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ベンゾイル基から成る。かかる置換アリルの例として
は、４−イソブチル−フェニル、３−フェノキシ−フェ
ニル、２−フロロ−４−ディフェニル、４−フロロ−４
−デイフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ク
ロロ−６−メトキシ−２−ナフチルおよび、５−ブロモ
−６−メトキシ−ナフチル、４−クロロ−フェニル、４
−ディフロロ−メトキン−フェニル、６−ヒドロキシ−
２−ナフチル、および５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２
−ナフチルが挙げられる。
は芳香系になるまでの炭素をもつ、単環，多環，または
オルソ縮合多環芳香族、すなわち、フェニル，ディフェ
ニルおよびナフチルである。これら芳香族の置換基は１
またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル，
ベンジル，ヒドロキシ，Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、および
ベンゾイル基から成る。かかる置換アリルの例として
は、４−イソブチル−フェニル、３−フェノキシ−フェ
ニル、２−フロロ−４−ディフェニル、４−フロロ−４
−デイフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ク
ロロ−６−メトキシ−２−ナフチルおよび、５−ブロモ
−６−メトキシ−ナフチル、４−クロロ−フェニル、４
−ディフロロ−メトキン−フェニル、６−ヒドロキシ−
２−ナフチル、および５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２
−ナフチルが挙げられる。
【００１１】望ましくは、塩基性α−アミノ酸のＤ型が
用いられる。望ましくは、そのアミノ酸は次の構造を持
つ、 但し、Ｘ＝ＮＨ２，ＮＨＣＨ３，ＮＨＣ２Ｈ５，Ｃ１−
Ｃ６アルキルアミノ Ｚ＝Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２ Ａ＝１−１０の炭素原子、および要すれば、１−６のヒ
ドロキシル基又はアミノ基を含む結合基、またはアルキ
レン鎖
用いられる。望ましくは、そのアミノ酸は次の構造を持
つ、 但し、Ｘ＝ＮＨ２，ＮＨＣＨ３，ＮＨＣ２Ｈ５，Ｃ１−
Ｃ６アルキルアミノ Ｚ＝Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２ Ａ＝１−１０の炭素原子、および要すれば、１−６のヒ
ドロキシル基又はアミノ基を含む結合基、またはアルキ
レン鎖
【００１２】望ましくは、塩基性Ｄ−α−アミノ酸Ｄリ
ジン、Ｄ−アルギニン、Ｄヒスチジンまたは、Ｄ−オル
ニチンが用いられる。望ましくは、この発明による錯体
は、バリン，ロイシン，イソロイシン，アスパラギン
酸，アスパラギン，グルタミン，フェニルアラニン，セ
リン，スレオニンまたはヒドロキシリジンである。
ジン、Ｄ−アルギニン、Ｄヒスチジンまたは、Ｄ−オル
ニチンが用いられる。望ましくは、この発明による錯体
は、バリン，ロイシン，イソロイシン，アスパラギン
酸，アスパラギン，グルタミン，フェニルアラニン，セ
リン，スレオニンまたはヒドロキシリジンである。
【００１３】この発明によれば、錯体は次の方法段階に
より調製される： ａ）水成媒体（水のみ）または、ｐＨレジンがｐＨ５．
５−７．５（２０℃）の弱緩衝水溶液からの調製には、
緩衝水溶液、たとえば、０．０１Ｍ−０．０１Ｍ−Ｋ２
ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、緩衝ｐＨ６．０−７．５（２
０℃）を作り、この中に等量のＳ（＋）−フェニルアル
カン酸を、常時撹拌しつつ導入し、 ｂ）その溶液を常時撹拌しつつ、透明な溶液を得るまで
（通常２０分後）４０℃に加熱（ウォーター・バス）す
ると、すべてのＳ（＋）−フェニルアルカン酸が溶液中
に溶入する。 ｃ）その後、稀釈燐酸（Ｈ３ＰＯ４）（２０℃）を加え
て、その溶液のｐＨをｐＨ５．５−６．０に調整し、然
る後、等量の（相応する量の）α−アミノ酸を、常時撹
拌しつつ導入する。この時、塩酸（ＨＣｌ）−α−アミ
ノ酸ではなく、間違いなく中性α−アミノ酸が導入され
るようにする。 ｄ）錯体の生成は、２０分後に終るので、この時、０−
４℃に冷却後、錯体は結晶の形で沈降し、焼結ガラス濾
斗またはグラスフィルター（１Ｇ４）により、母液から
分離できる。 ｅ）代りに、方法段階（ｄ）により、澄明液は、ウォー
ター・ジェットの真空下、回転蒸発器（ウォーター・パ
ス温度２５−３０℃）の中で半分の量に減らすことがで
きる。この時、無色（無定形の）沈澱物が生成し、これ
は１Ｇ４グラス・フィルターで濾過され、水／エタノー
ル（７０／３０Ｖ／Ｖ）または、エチルアセテート（１
００％）で再結晶することができる。
より調製される： ａ）水成媒体（水のみ）または、ｐＨレジンがｐＨ５．
５−７．５（２０℃）の弱緩衝水溶液からの調製には、
緩衝水溶液、たとえば、０．０１Ｍ−０．０１Ｍ−Ｋ２
ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、緩衝ｐＨ６．０−７．５（２
０℃）を作り、この中に等量のＳ（＋）−フェニルアル
カン酸を、常時撹拌しつつ導入し、 ｂ）その溶液を常時撹拌しつつ、透明な溶液を得るまで
（通常２０分後）４０℃に加熱（ウォーター・バス）す
ると、すべてのＳ（＋）−フェニルアルカン酸が溶液中
に溶入する。 ｃ）その後、稀釈燐酸（Ｈ３ＰＯ４）（２０℃）を加え
て、その溶液のｐＨをｐＨ５．５−６．０に調整し、然
る後、等量の（相応する量の）α−アミノ酸を、常時撹
拌しつつ導入する。この時、塩酸（ＨＣｌ）−α−アミ
ノ酸ではなく、間違いなく中性α−アミノ酸が導入され
るようにする。 ｄ）錯体の生成は、２０分後に終るので、この時、０−
４℃に冷却後、錯体は結晶の形で沈降し、焼結ガラス濾
斗またはグラスフィルター（１Ｇ４）により、母液から
分離できる。 ｅ）代りに、方法段階（ｄ）により、澄明液は、ウォー
ター・ジェットの真空下、回転蒸発器（ウォーター・パ
ス温度２５−３０℃）の中で半分の量に減らすことがで
きる。この時、無色（無定形の）沈澱物が生成し、これ
は１Ｇ４グラス・フィルターで濾過され、水／エタノー
ル（７０／３０Ｖ／Ｖ）または、エチルアセテート（１
００％）で再結晶することができる。
【００１４】この発明の本質は、酸性基（イブプロフェ
ンのカルボキシル基）と、α−アミノ酸の塩基性ラジカ
ル（α−アミノ／および／またはε−アミノ基、または
リジンまたはアルギニンのグアニド基）の間における、
塩の主成を意味するのではなく、Ｘ線構造分析やＦＴ−
ＩＲスペクトルが示すように、カルボン酸塩−カルボキ
シルの相互作用を意味し、α−アミノ酸の２つのカルボ
キシル・ラジカルと、たとえば、イブプロフェンが、陽
子を共有するものである。このことは、錯体が、観察中
のα−アミノ基、またはその他の塩基性基（ブアニド、
ε−アミノ基）が何ら関与することなく、水素架橋によ
るＸ線構造分析に従って生成される（図１）。Ｓ（＋）
−イブプロフェンとＤ（−）−リジンの錯体、あるい
は、Ｓ（＋）−イブプロフェンとＬ（＋）−リジンの錯
体は、ヂラル空間基、Ｐ２，２，２，中で、単位細胞当
り４つの分子を持つ１：１の錯体として結晶する。その
結晶格子内で、上に述べ、かつ、指摘した水素架橋と、
ｐ−イソブチル・フェニルラジカルの疎水力は結晶形を
一体に保つ（長期間にわたり）決定的相互作用力とな
る。これはまた、溶液（Ｈ２Ｏ）や構造に当てはまる、
というのは、カルボキシル基に係るα−アミノ酸のｐＫ
ａ値は、すなわち、ｐＫａ＝２．１８−１．９２と、フ
ェニルアルカン酸は、すなわち、ｐＫａ＝３．５−３．
９のみが決定的だからである。ここで問題のα−アミノ
酸のα−アミノ酸のｐＫａ値は、ｐＫａ＝−０．９−
９．１０、たとえばリジンの−アミノ基のそれはｐＫａ
＝１２．５３、アルギニン（グアニド基）αは１２．４
８である。このことから、α−アミノ酸のアミノ基は、
これら錯体の開示した製剤においては何の役割も果さ
ず、その結果塩の生成もあり得ず、分子内イオン対とし
てすら、ありえないが、逆に、Ｒ−ＣＯＯＨ…−ＯＯＣ
−Ｒ２，Ｒ１−ＣＯＯ−…ＮＯＯＣ−Ｒ２型の陽子転換
となり、従って、“錯体”は、たとえばフェニルアルカ
ン酸、殊にイブプロフェンのアルカリや、アルカリ土類
塩が、ｐ１１＞７以上でのみ溶解し、解離するのと同様
に、これら錯体の水溶性に影響することなく、溶液中に
中性となって現れる。
ンのカルボキシル基）と、α−アミノ酸の塩基性ラジカ
ル（α−アミノ／および／またはε−アミノ基、または
リジンまたはアルギニンのグアニド基）の間における、
塩の主成を意味するのではなく、Ｘ線構造分析やＦＴ−
ＩＲスペクトルが示すように、カルボン酸塩−カルボキ
シルの相互作用を意味し、α−アミノ酸の２つのカルボ
キシル・ラジカルと、たとえば、イブプロフェンが、陽
子を共有するものである。このことは、錯体が、観察中
のα−アミノ基、またはその他の塩基性基（ブアニド、
ε−アミノ基）が何ら関与することなく、水素架橋によ
るＸ線構造分析に従って生成される（図１）。Ｓ（＋）
−イブプロフェンとＤ（−）−リジンの錯体、あるい
は、Ｓ（＋）−イブプロフェンとＬ（＋）−リジンの錯
体は、ヂラル空間基、Ｐ２，２，２，中で、単位細胞当
り４つの分子を持つ１：１の錯体として結晶する。その
結晶格子内で、上に述べ、かつ、指摘した水素架橋と、
ｐ−イソブチル・フェニルラジカルの疎水力は結晶形を
一体に保つ（長期間にわたり）決定的相互作用力とな
る。これはまた、溶液（Ｈ２Ｏ）や構造に当てはまる、
というのは、カルボキシル基に係るα−アミノ酸のｐＫ
ａ値は、すなわち、ｐＫａ＝２．１８−１．９２と、フ
ェニルアルカン酸は、すなわち、ｐＫａ＝３．５−３．
９のみが決定的だからである。ここで問題のα−アミノ
酸のα−アミノ酸のｐＫａ値は、ｐＫａ＝−０．９−
９．１０、たとえばリジンの−アミノ基のそれはｐＫａ
＝１２．５３、アルギニン（グアニド基）αは１２．４
８である。このことから、α−アミノ酸のアミノ基は、
これら錯体の開示した製剤においては何の役割も果さ
ず、その結果塩の生成もあり得ず、分子内イオン対とし
てすら、ありえないが、逆に、Ｒ−ＣＯＯＨ…−ＯＯＣ
−Ｒ２，Ｒ１−ＣＯＯ−…ＮＯＯＣ−Ｒ２型の陽子転換
となり、従って、“錯体”は、たとえばフェニルアルカ
ン酸、殊にイブプロフェンのアルカリや、アルカリ土類
塩が、ｐ１１＞７以上でのみ溶解し、解離するのと同様
に、これら錯体の水溶性に影響することなく、溶液中に
中性となって現れる。
【００１５】これらのアルカリまたはアルカリ土類塩の
解離は、また、再吸収性に対して不利に影響し、その結
果として、存在する錯体の治療上の利点（例えば、胃中
におけるイブプロフェンの無沈降、イブプロフェン膜バ
リヤーのアニオン生成による胃腸部位における再吸収）
は大であり、望ましからざる二次的影響は所定用量にお
いて減じられる。これら錯体のＦＴ−ＩＲ研究は、無水
素架橋カルボニール基は１６８０−１７００ｃｍ−１下
では存在するものの、Ｎ−Ｈ伸縮振動が存在しないの
で、α−アミノ基は錯体的に結合していないことを、明
らかに示している。同様の結果は、Ｒｏｍａｎの分光分
析的研究によって得られているが、この研究は更に、こ
こに記述されている錯体の構造は、カルボキシル−カル
ボン酸塩の相互作用を伴うものであることを確認してい
る。
解離は、また、再吸収性に対して不利に影響し、その結
果として、存在する錯体の治療上の利点（例えば、胃中
におけるイブプロフェンの無沈降、イブプロフェン膜バ
リヤーのアニオン生成による胃腸部位における再吸収）
は大であり、望ましからざる二次的影響は所定用量にお
いて減じられる。これら錯体のＦＴ−ＩＲ研究は、無水
素架橋カルボニール基は１６８０−１７００ｃｍ−１下
では存在するものの、Ｎ−Ｈ伸縮振動が存在しないの
で、α−アミノ基は錯体的に結合していないことを、明
らかに示している。同様の結果は、Ｒｏｍａｎの分光分
析的研究によって得られているが、この研究は更に、こ
こに記述されている錯体の構造は、カルボキシル−カル
ボン酸塩の相互作用を伴うものであることを確認してい
る。
【００１６】この発明による錯体は、１またはそれ以上
の錯体と、おそらくは、随意に、付加的に、生理的に相
容性のある、通常の増量剤または担体を含有する医薬製
剤において、有利に使用されるべきものである。
の錯体と、おそらくは、随意に、付加的に、生理的に相
容性のある、通常の増量剤または担体を含有する医薬製
剤において、有利に使用されるべきものである。
【００１７】殊に有利なのは、抗炎症，解熱，抗菌およ
び鎮痛効果を有し、フェニルアルカン酸および、α−ア
ミノ酸、および恐らく付加的に、通常の生理的に相容性
ある補助物質、−これらでは有効成分錯体はＳ（＋）−
フェニルアルカン酸および塩基性α−アミノ酸、望まし
くは、Ｄ−α−アミノ酸より成る−を含有するフェニル
アルカン酸に基づく医薬製剤である。
び鎮痛効果を有し、フェニルアルカン酸および、α−ア
ミノ酸、および恐らく付加的に、通常の生理的に相容性
ある補助物質、−これらでは有効成分錯体はＳ（＋）−
フェニルアルカン酸および塩基性α−アミノ酸、望まし
くは、Ｄ−α−アミノ酸より成る−を含有するフェニル
アルカン酸に基づく医薬製剤である。
【００１８】殊に有利なのは、抗炎症，解熱，抗菌およ
び鎮痛効果を有し、イブプロフェンまたはナプロキセ
ン、および塩基性α−アミノ酸、および恐らく付加的
に、通常の生理的に相容性ある補助的物質−これらで
は、有効成分錯体はＳ（＋）−イブプロフェンまたはＳ
（＋）−ナプロキセンおよび塩基性α−アミノ酸より成
り、重量により組成の０．１から９０％（ｗ／ｗ）の量
を示す−を含有するイブプロフェンまたはナプロキセン
に基づく医薬製剤である。
び鎮痛効果を有し、イブプロフェンまたはナプロキセ
ン、および塩基性α−アミノ酸、および恐らく付加的
に、通常の生理的に相容性ある補助的物質−これらで
は、有効成分錯体はＳ（＋）−イブプロフェンまたはＳ
（＋）−ナプロキセンおよび塩基性α−アミノ酸より成
り、重量により組成の０．１から９０％（ｗ／ｗ）の量
を示す−を含有するイブプロフェンまたはナプロキセン
に基づく医薬製剤である。
【００１９】殊に有利なのは、５０から９００ｍｇ、望
ましくは１００から６００ｍｇ、特に１００から３００
ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンまたはＳ（＋）−ナプ
ロキセンを含有する医薬組成である。
ましくは１００から６００ｍｇ、特に１００から３００
ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンまたはＳ（＋）−ナプ
ロキセンを含有する医薬組成である。
【００２０】殊に有利なのは、経口または非経口投薬の
適当な服薬量が一日当り５０−１２００ｍｇの範囲、通
常は一日当り１００から８００の間、望ましくは、２０
０から６００ｍｇの間のＳ（＋）−イブプロフェン一日
当りであり、かつ、その錯体の局部投薬のための投薬量
は、１０−２００ｍｇ一日当りの範囲にある医薬製剤で
ある。
適当な服薬量が一日当り５０−１２００ｍｇの範囲、通
常は一日当り１００から８００の間、望ましくは、２０
０から６００ｍｇの間のＳ（＋）−イブプロフェン一日
当りであり、かつ、その錯体の局部投薬のための投薬量
は、１０−２００ｍｇ一日当りの範囲にある医薬製剤で
ある。
【００２１】以後、“医薬的に活性な化合物”は、広い
意味では錯体を意味する、医学用途においては、上記の
医薬的に活性な化合物は、経口的、直腸的、腸管内（非
経口）的、または局部的投薬されるべきである。このよ
うに、本発明の治療的組成は、それ自体が経口的、直腸
的、腸管内的（非経口）または局部的投薬のために知ら
れている、如何なる医薬製剤はあり得る。かかる医薬組
成に用い得る、医薬的に通常の担体は、しばしば薬学中
に記述されている。本発明の組成は、その有効化合物の
０．１−９０％（ｗ／ｗ）に相当する。その組成は、通
常かつ単一の服用量の型を意味する。これら服用量の型
は、５０−８００ｍｇ、望ましくは１００−６００ｍｇ
または１００−３００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェン
を含有する。
意味では錯体を意味する、医学用途においては、上記の
医薬的に活性な化合物は、経口的、直腸的、腸管内（非
経口）的、または局部的投薬されるべきである。このよ
うに、本発明の治療的組成は、それ自体が経口的、直腸
的、腸管内的（非経口）または局部的投薬のために知ら
れている、如何なる医薬製剤はあり得る。かかる医薬組
成に用い得る、医薬的に通常の担体は、しばしば薬学中
に記述されている。本発明の組成は、その有効化合物の
０．１−９０％（ｗ／ｗ）に相当する。その組成は、通
常かつ単一の服用量の型を意味する。これら服用量の型
は、５０−８００ｍｇ、望ましくは１００−６００ｍｇ
または１００−３００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェン
を含有する。
【００２２】本発明に従った経口投薬の型は、錠剤，カ
プセル，シロップ、および水性または油性懸濁液が望ま
しい。たとえば錠剤は活性化合物を、デンプンのような
分解剤、又はマグネシウムステアレートのような滑剤の
存在下でカルシウムフォスフェートのような不活性エキ
ステンダーと混合し、次いで通常の製造工程で錠剤型に
転換することにより製造される。この錠剤は既知の方法
で、活性化合物の遅延配合の形式で製造してもよい。所
望によりこれら錠剤は、例えばセルローズ，アセテー
ト，フタレートの助けにより胃の中で分解しないように
同様の既知の方法で製造してもよい。同様に、カプセ
ル、例えば医薬的に活性の化合物を単独または補助剤の
存在で含むソフトまたはハードなゼラチンカプセルも製
造可能である。これらカプセルは抗胃液塗膜付きまたは
塗膜無しで従来の薬理技術によって製造できる。経口投
薬の他の組成物としては、無毒懸濁剤例えばカルボキシ
メチルセルローズの存在下で活性医薬化合物を含む水溶
液や、植物油の存在下で活性医薬化合物を含む油性懸濁
液がある。
プセル，シロップ、および水性または油性懸濁液が望ま
しい。たとえば錠剤は活性化合物を、デンプンのような
分解剤、又はマグネシウムステアレートのような滑剤の
存在下でカルシウムフォスフェートのような不活性エキ
ステンダーと混合し、次いで通常の製造工程で錠剤型に
転換することにより製造される。この錠剤は既知の方法
で、活性化合物の遅延配合の形式で製造してもよい。所
望によりこれら錠剤は、例えばセルローズ，アセテー
ト，フタレートの助けにより胃の中で分解しないように
同様の既知の方法で製造してもよい。同様に、カプセ
ル、例えば医薬的に活性の化合物を単独または補助剤の
存在で含むソフトまたはハードなゼラチンカプセルも製
造可能である。これらカプセルは抗胃液塗膜付きまたは
塗膜無しで従来の薬理技術によって製造できる。経口投
薬の他の組成物としては、無毒懸濁剤例えばカルボキシ
メチルセルローズの存在下で活性医薬化合物を含む水溶
液や、植物油の存在下で活性医薬化合物を含む油性懸濁
液がある。
【００２３】本発明により、活性医薬化合物の局部投与
のための医薬品を採用してもよい。この場合医薬活性化
合物は医薬的に適当なクリーム、軟膏、またはゲル中に
分散される。適当なクリームは例えば、界面活性剤（洗
剤）の助けを得て水性媒体中で容易に揮発するパラフィ
ン等の局部キャリヤー中に活性医薬品化合物を分散する
ことにより製造可能である。軟膏は例えば、鉱物油、パ
ラフィン、密ろう等の局部キャリヤーに医薬活性化合物
を混合することにより製造できる。ゲル様薬剤は、水の
存在下でカルボマーＢＰのような局部キャリヤーに医薬
活性化合物を混合することにより得られる。局部的に投
与可能な組成物は、特に医薬活性化合物が皮膚と密に接
触して皮膚透過的に投与されるように分散が可能である
マトリックスから成ってもよい。適宜の皮膚透過性組成
物は特に、上記のような局部キャリヤーに可能な皮膚透
過促進剤例えばジメチルスルフォキシドやプロピレング
リコール等と共に医薬活性化合物を混合することにより
得られる。
のための医薬品を採用してもよい。この場合医薬活性化
合物は医薬的に適当なクリーム、軟膏、またはゲル中に
分散される。適当なクリームは例えば、界面活性剤（洗
剤）の助けを得て水性媒体中で容易に揮発するパラフィ
ン等の局部キャリヤー中に活性医薬品化合物を分散する
ことにより製造可能である。軟膏は例えば、鉱物油、パ
ラフィン、密ろう等の局部キャリヤーに医薬活性化合物
を混合することにより製造できる。ゲル様薬剤は、水の
存在下でカルボマーＢＰのような局部キャリヤーに医薬
活性化合物を混合することにより得られる。局部的に投
与可能な組成物は、特に医薬活性化合物が皮膚と密に接
触して皮膚透過的に投与されるように分散が可能である
マトリックスから成ってもよい。適宜の皮膚透過性組成
物は特に、上記のような局部キャリヤーに可能な皮膚透
過促進剤例えばジメチルスルフォキシドやプロピレング
リコール等と共に医薬活性化合物を混合することにより
得られる。
【００２４】本発明による直腸投与に適する薬剤は、特
にポリエチレングリコールまたはココアバターを基材と
する座薬である。非径口投与の薬剤には、適宜の溶剤中
の無菌懸濁液や無菌溶液のような既知の薬剤がある。あ
る種の特殊な薬剤においては、小粒子サイズ例えば０．
１〜１μｍ（コロイドミル）の大きさのコロイド状溶液
や粒状溶液中に薬剤を含有するのが便利である。本発明
によれば、所望により他の両立できる医薬活性物質と共
に組成物を製造可能である。
にポリエチレングリコールまたはココアバターを基材と
する座薬である。非径口投与の薬剤には、適宜の溶剤中
の無菌懸濁液や無菌溶液のような既知の薬剤がある。あ
る種の特殊な薬剤においては、小粒子サイズ例えば０．
１〜１μｍ（コロイドミル）の大きさのコロイド状溶液
や粒状溶液中に薬剤を含有するのが便利である。本発明
によれば、所望により他の両立できる医薬活性物質と共
に組成物を製造可能である。
【００２５】本発明によるこれら錯体は、鎮痛効果並び
に抗炎症性、解熱性及び興味ある殺菌特性を有する。こ
れら錯体は特に、経口投与後比較的短時間後に遊離酸の
形体のＳ（＋）−イブプロフェンよりも実質的に高いプ
ラズマレベルのＳ（＋）−イブプロフェンとなる。従っ
てこれらの錯体は急性の痛みの治療に特に実際に重要で
あり、痛みから急速に解放する迅速な攻撃が達成され
る。炎症と痛みの治療は、初期の慢性多発関節炎、リュ
ーマチ性関節炎症、激症の関節リューマチ及び筋肉リュ
ーマチの症状を示すリューマチ患者には特に重要であ
る。これら新規錯体は頭痛、月経困難症、術後痛、分娩
後痛及びインフルエンザや風邪の痛みを治すのに特に有
効である。
に抗炎症性、解熱性及び興味ある殺菌特性を有する。こ
れら錯体は特に、経口投与後比較的短時間後に遊離酸の
形体のＳ（＋）−イブプロフェンよりも実質的に高いプ
ラズマレベルのＳ（＋）−イブプロフェンとなる。従っ
てこれらの錯体は急性の痛みの治療に特に実際に重要で
あり、痛みから急速に解放する迅速な攻撃が達成され
る。炎症と痛みの治療は、初期の慢性多発関節炎、リュ
ーマチ性関節炎症、激症の関節リューマチ及び筋肉リュ
ーマチの症状を示すリューマチ患者には特に重要であ
る。これら新規錯体は頭痛、月経困難症、術後痛、分娩
後痛及びインフルエンザや風邪の痛みを治すのに特に有
効である。
【００２６】従って、本発明は、これら錯体を治療上効
果的な分量服用した後、痛みと炎症性熱の治療に関し特
に新しい局面を展開するものである。医薬活性化合物の
正確な服用量は多数のパラメータ、即ち患者の年令、病
状、病歴、要望等に依るが、Ｓ（＋）−イブプロフェン
の経口又は非経口投与に適当な分量は、１日当り５０〜
１２００ｍｇの範囲、通常は１００〜８００ｍｇ、好適
には２００〜６００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを
毎日１度に、若しくは数回に分けて投与する。この錯体
の局部投与としては、医師の指示により１日当り１０〜
２００ｍｇの範囲、通常１日当り２０〜１００ｍｇの分
量が適当である。
果的な分量服用した後、痛みと炎症性熱の治療に関し特
に新しい局面を展開するものである。医薬活性化合物の
正確な服用量は多数のパラメータ、即ち患者の年令、病
状、病歴、要望等に依るが、Ｓ（＋）−イブプロフェン
の経口又は非経口投与に適当な分量は、１日当り５０〜
１２００ｍｇの範囲、通常は１００〜８００ｍｇ、好適
には２００〜６００ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンを
毎日１度に、若しくは数回に分けて投与する。この錯体
の局部投与としては、医師の指示により１日当り１０〜
２００ｍｇの範囲、通常１日当り２０〜１００ｍｇの分
量が適当である。
【００２６】
【実施例】本発明の他の態様は実施例に関する下記の記
載から更に明らかになろう。 実施例１ 本発明による錯体の調製 脱塩水２１に撹拌しながらＲ（＋）−リシン１４６．２
ｍｇ（１モル）を溶解し、この溶液にＳ（＋）−イブプ
ロフェン２０６．２ｇ（１モル）を添加した。引続いて
１０分間撹拌した後、清澄溶液を凍結乾燥した。得られ
た固体を粉砕、篩分けした後、１０５℃で３時間乾燥し
た。収率（理論量の９８〜９９％）、融点１７３．５〜
１７６．０℃であった。
載から更に明らかになろう。 実施例１ 本発明による錯体の調製 脱塩水２１に撹拌しながらＲ（＋）−リシン１４６．２
ｍｇ（１モル）を溶解し、この溶液にＳ（＋）−イブプ
ロフェン２０６．２ｇ（１モル）を添加した。引続いて
１０分間撹拌した後、清澄溶液を凍結乾燥した。得られ
た固体を粉砕、篩分けした後、１０５℃で３時間乾燥し
た。収率（理論量の９８〜９９％）、融点１７３．５〜
１７６．０℃であった。
【００２７】実施例２ 本発明による錠剤の製造 組成：（１錠中の含有量） 活性成分 Ｓ（＋）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシン １７１ｍｇ ＝Ｓ（＋）−イブプロフェン １００ｍｇ 非活性成分 ゼラチン ３ｍｇ 架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム塩 １３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ １錠当りの重量 １９０ｍｇ
【００２８】製造：純水を加熱（最高温度４０℃）しな
がらゼラチンを溶解して１０％溶液とし、これにおだや
かに撹拌しながら活性物質を添加した。得られた粒状体
を流動床において４０℃程度で乾燥し、篩分機（メッシ
ュ巾１．６ｍｍ）で篩分けした。乾燥粒状体をラム（直
径７．８ｍｍ）により圧縮成形し、最終重量が１９０ｍ
ｇのタブレットとした。
がらゼラチンを溶解して１０％溶液とし、これにおだや
かに撹拌しながら活性物質を添加した。得られた粒状体
を流動床において４０℃程度で乾燥し、篩分機（メッシ
ュ巾１．６ｍｍ）で篩分けした。乾燥粒状体をラム（直
径７．８ｍｍ）により圧縮成形し、最終重量が１９０ｍ
ｇのタブレットとした。
【００２９】実施例３ 使用例：四人の健康な成人男子を対象として本発明によ
るＳ（＋）−イブプロフェン１５０ｍｇとＳ（＋）−イ
ブプロフェン錯体を無定形の粉末の形態で投与した後、
Ｓ（＋）−イブプロフェンの最高プラズマレベル（Ｃ
ｍａｘμｇ／ｍｌ）とその到達時間を測定した（次表参
照）。
るＳ（＋）−イブプロフェン１５０ｍｇとＳ（＋）−イ
ブプロフェン錯体を無定形の粉末の形態で投与した後、
Ｓ（＋）−イブプロフェンの最高プラズマレベル（Ｃ
ｍａｘμｇ／ｍｌ）とその到達時間を測定した（次表参
照）。
【００３０】本発明によれば、本発明の錯体は西独特許
出願第４０１５７９４．６号に記載のように薬剤の製造
にも好適に用いられる。このような等方性溶液は次の工
程により調製することができる。 ａ） 媒体を撹拌しながら融点以上の温度に加熱して、
等方性の透明な液とし、 ｂ） 融点での電気伝導率と粘度を測定して等方性の透
明液が存在することを確認し、 ｃ） 屈折率を測定し、 ｄ） モル分率が３７℃で０．００１と０．６７の間に
あることを確認しながら薬理活性物質を所望の濃度に調
製し、 ｅ） 溶剤を定常的に撹拌しながら薬理活性物質を導入
し、 ｆ） この混合物を薬理活性物質が溶解して透明な液に
なるまで撹拌し、 ｇ） 屈折率の増加率［（Δｎ／Δｃ）
Ｔ／Ｐ＝ｃｏｎｓｔ．］を測定して、単分子溶液を決定
し、および／または ｈ） ＵＶ範囲でモル吸光率を測定することにより、溶
液中の薬理活性物質のもとの配座と単分子性をチェック
し、吸収スペクトルを測定し、旋光計によりキラルな配
置を検出し、および／または ｉ） 乳白度を測定して均一な溶液であることを確認
し、および／または ｋ） 等方性溶液のイオン濃度を制御するために、比電
気伝導率［（Λ）Ｔ，Ｖ＝ｃｏｎｓｔ．］を測定し、 １） 透明な液を冷却してガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉ
ｃ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を調製し、 ｍ） さらに、溶液を室温まで冷却し、固化する。
出願第４０１５７９４．６号に記載のように薬剤の製造
にも好適に用いられる。このような等方性溶液は次の工
程により調製することができる。 ａ） 媒体を撹拌しながら融点以上の温度に加熱して、
等方性の透明な液とし、 ｂ） 融点での電気伝導率と粘度を測定して等方性の透
明液が存在することを確認し、 ｃ） 屈折率を測定し、 ｄ） モル分率が３７℃で０．００１と０．６７の間に
あることを確認しながら薬理活性物質を所望の濃度に調
製し、 ｅ） 溶剤を定常的に撹拌しながら薬理活性物質を導入
し、 ｆ） この混合物を薬理活性物質が溶解して透明な液に
なるまで撹拌し、 ｇ） 屈折率の増加率［（Δｎ／Δｃ）
Ｔ／Ｐ＝ｃｏｎｓｔ．］を測定して、単分子溶液を決定
し、および／または ｈ） ＵＶ範囲でモル吸光率を測定することにより、溶
液中の薬理活性物質のもとの配座と単分子性をチェック
し、吸収スペクトルを測定し、旋光計によりキラルな配
置を検出し、および／または ｉ） 乳白度を測定して均一な溶液であることを確認
し、および／または ｋ） 等方性溶液のイオン濃度を制御するために、比電
気伝導率［（Λ）Ｔ，Ｖ＝ｃｏｎｓｔ．］を測定し、 １） 透明な液を冷却してガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉ
ｃ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を調製し、 ｍ） さらに、溶液を室温まで冷却し、固化する。
【００３１】本発明による錯体類およびその非−塩類
は、例えばＳ（＋）−イブプロフェンと塩基性Ｄ（−）
−α−アミノ酸とから成り、組織中で転化され、新陳代
謝により対応するＬ（＋）−アミノ酸になるものである
が、天然膜（ｎａｔｕｒａｌｍｅｍｂｒａｎｅｓ）に組
み入れられて、前述の１）再吸収性と２）プロトンスイ
ッチが検知される。
は、例えばＳ（＋）−イブプロフェンと塩基性Ｄ（−）
−α−アミノ酸とから成り、組織中で転化され、新陳代
謝により対応するＬ（＋）−アミノ酸になるものである
が、天然膜（ｎａｔｕｒａｌｍｅｍｂｒａｎｅｓ）に組
み入れられて、前述の１）再吸収性と２）プロトンスイ
ッチが検知される。
【００３２】実験のやり方は文献に記載されている（Ｐ
ａｒａｄｉｅｓ，Ｈ．Ｈ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒ
ｆ．，（１９８５），１３，２６３；Ｐａｒａｄｉｅ
ｓ，Ｈ．Ｈ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９０，５９５
６（１９８６））。イブプロフェンとイブプロフェン−
α−アミノ酸錯体のけい光の変化により迅速なプロトン
移動が検出される。ｋＰ＝１．７×１０１２Ｍ−１ｓｅ
ｃ−１。これは、（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン，ｋＰ＝
２．０×１０１２Ｍ−１ｓｅｃ−１，Ｓ（＋）またはＲ
（−）イブプロフェンｋＰ＝２．３×１０１２Ｍ−１ｓ
ｅｃ−１の大きさと同じ次数であり、カルボキシル基の
相互作用によって引き起こされ、これはその結晶構造に
より明らかである（図２参照）。カチオンとアニオン
（イブプロフェンカルボキシレート）とから成る塩はこ
のような作用を示さない。
ａｒａｄｉｅｓ，Ｈ．Ｈ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒ
ｆ．，（１９８５），１３，２６３；Ｐａｒａｄｉｅ
ｓ，Ｈ．Ｈ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．９０，５９５
６（１９８６））。イブプロフェンとイブプロフェン−
α−アミノ酸錯体のけい光の変化により迅速なプロトン
移動が検出される。ｋＰ＝１．７×１０１２Ｍ−１ｓｅ
ｃ−１。これは、（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェン，ｋＰ＝
２．０×１０１２Ｍ−１ｓｅｃ−１，Ｓ（＋）またはＲ
（−）イブプロフェンｋＰ＝２．３×１０１２Ｍ−１ｓ
ｅｃ−１の大きさと同じ次数であり、カルボキシル基の
相互作用によって引き起こされ、これはその結晶構造に
より明らかである（図２参照）。カチオンとアニオン
（イブプロフェンカルボキシレート）とから成る塩はこ
のような作用を示さない。
【００３３】Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−（−）リ
シネートの投与によってすぐに苦痛を軽減する作用があ
ることは、その薬理動力学と同様に重要なことである
が、２４人の被験者を対象とした以下に示すインビボの
実験により明らかであろう。
シネートの投与によってすぐに苦痛を軽減する作用があ
ることは、その薬理動力学と同様に重要なことである
が、２４人の被験者を対象とした以下に示すインビボの
実験により明らかであろう。
【００３４】Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−（−）リ
ジネートの薬理動力学 経験者２４名について測定したＳ（＋）−イブプロフェ
ンのプラズマ・レベルでの値は個々の値及び平均値とし
て表１と表２に要約されている。第３図はＳ（＋）−イ
ブプロフェン−Ｄリジネート（２００ｍｇ Ｓ（＋）−
イブプロフェン）の投与の後の代表的なプラズマ・レベ
ルの曲線を示す。そこに見られるように、全ての他のケ
ースにおいて薬を服用した後に期待されるような典型的
なプラズマ・レベルの変化が起った。
ジネートの薬理動力学 経験者２４名について測定したＳ（＋）−イブプロフェ
ンのプラズマ・レベルでの値は個々の値及び平均値とし
て表１と表２に要約されている。第３図はＳ（＋）−イ
ブプロフェン−Ｄリジネート（２００ｍｇ Ｓ（＋）−
イブプロフェン）の投与の後の代表的なプラズマ・レベ
ルの曲線を示す。そこに見られるように、全ての他のケ
ースにおいて薬を服用した後に期待されるような典型的
なプラズマ・レベルの変化が起った。
【００３５】急速な再吸収相が最大値に到達した後に直
線除去段階のように準対数表示で明らかなプラズマ・レ
ベルの急速な降下が統いて起った。簡単な標準偏差の下
位領域を有する全ての被験者について計算した平均プラ
ズマ・レベルの曲線は不等辺四辺形の法則により計算さ
れ、あらゆる女性被験者につき平均値として５６．４５
ｍｇ／ｌ×１２時間を得た。最大プラズマ・レベルＣ
ｍａｘは２６．４７ｍｇ／ｌであり、３３分のｔｍａｘ
は後に到達した。再吸収の遅れ時間（ラグ・タイム）は
平均２．３３分である。合計平均値の除去半減時間（Ｔ
１／２β）は１０７．４分（１．７９時間）である。表
３にはあらゆる被験者と特定のサブ・グループについて
の重要な薬理動力学上の特性が要約されている。
線除去段階のように準対数表示で明らかなプラズマ・レ
ベルの急速な降下が統いて起った。簡単な標準偏差の下
位領域を有する全ての被験者について計算した平均プラ
ズマ・レベルの曲線は不等辺四辺形の法則により計算さ
れ、あらゆる女性被験者につき平均値として５６．４５
ｍｇ／ｌ×１２時間を得た。最大プラズマ・レベルＣ
ｍａｘは２６．４７ｍｇ／ｌであり、３３分のｔｍａｘ
は後に到達した。再吸収の遅れ時間（ラグ・タイム）は
平均２．３３分である。合計平均値の除去半減時間（Ｔ
１／２β）は１０７．４分（１．７９時間）である。表
３にはあらゆる被験者と特定のサブ・グループについて
の重要な薬理動力学上の特性が要約されている。
【００３６】Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネート
の薬理動力学 単一集中研究において薬理動力学が初期月経困難につい
て２４名の女性被験者に対して調査される。全ての女性
被験者の平均値が表４に示されて苦痛度の評価として第
４図にグラフ表示された。苦痛度は女性被験者により自
己査定の範囲内で可視アナログスケール（開区間０乃至
１０のスケール）の補助で特定したものである。
の薬理動力学 単一集中研究において薬理動力学が初期月経困難につい
て２４名の女性被験者に対して調査される。全ての女性
被験者の平均値が表４に示されて苦痛度の評価として第
４図にグラフ表示された。苦痛度は女性被験者により自
己査定の範囲内で可視アナログスケール（開区間０乃至
１０のスケール）の補助で特定したものである。
【００３６】図４に明らかなように、ゼロ時における平
均苦痛度は４．７であり、鎮痛効果は５分以内で始ま
り、最初の４５分で平均１．６５に減少した。最大鎮痛
効果は０．３６の値が２時間後に達成された。その後、
苦痛度は再び徐々に増大し、６時間後には０．８３の値
に至った。図４は女性被験者の苦痛度曲線を示す。
均苦痛度は４．７であり、鎮痛効果は５分以内で始ま
り、最初の４５分で平均１．６５に減少した。最大鎮痛
効果は０．３６の値が２時間後に達成された。その後、
苦痛度は再び徐々に増大し、６時間後には０．８３の値
に至った。図４は女性被験者の苦痛度曲線を示す。
【００３７】実験の女性参加者のいずれにも、望まれな
かった薬理効果はなかった。同様に、化学実験パラメー
タと以後における医療検査の結果は病理学上の発見は存
在しなかったことを示している。このことから、Ｓ
（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネートを１回又は数回
に分けて服用（この実験では１日２００ｍｇを最大３回
／３日間）しても、１人の被験者に疑似アレルギー反応
が見られた以外に望ましくない薬理作用はなかった。
かった薬理効果はなかった。同様に、化学実験パラメー
タと以後における医療検査の結果は病理学上の発見は存
在しなかったことを示している。このことから、Ｓ
（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネートを１回又は数回
に分けて服用（この実験では１日２００ｍｇを最大３回
／３日間）しても、１人の被験者に疑似アレルギー反応
が見られた以外に望ましくない薬理作用はなかった。
【００３８】Ｓ（−）−イブプロフェン−Ｄリジネート
の経口投与による生物学上の有効性は公表された文献デ
ータとの比較により判断される。カプセル状で２００ｍ
ｇのＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネートを服用し
たのち、５６．４５ｍｇ／ｌ×１２時間の平均ＡＵＣが
算出された。最大レベルは２６．４７ｍｇ／ｌであり、
平均３３．５９分後に到達した。我々の女性被験者の除
去半減時間は１．７９時間であり、ラグ・タイムは２．
３３分であった。
の経口投与による生物学上の有効性は公表された文献デ
ータとの比較により判断される。カプセル状で２００ｍ
ｇのＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネートを服用し
たのち、５６．４５ｍｇ／ｌ×１２時間の平均ＡＵＣが
算出された。最大レベルは２６．４７ｍｇ／ｌであり、
平均３３．５９分後に到達した。我々の女性被験者の除
去半減時間は１．７９時間であり、ラグ・タイムは２．
３３分であった。
【００３９】１５０ｍｇのＳ（＋）−イブプロフェンの
遊離酸の錠剤とＳ（＋）−イブプロフェン−Ｃリジネー
ト（１５０ｍｇ、Ｓ（＋）−イブプロフェン）との薬理
動力学上の比較が表５に要約されている。急速開始時間
（ｔｍａｘ０．６±０．３時間，リジネート）と５７．
０ｍｇ／ｍｌ×時を有する高Ｃｍａｘ値（１７．６±
５．２）はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネート錯
体がＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸より優れている
ことを示す。
遊離酸の錠剤とＳ（＋）−イブプロフェン−Ｃリジネー
ト（１５０ｍｇ、Ｓ（＋）−イブプロフェン）との薬理
動力学上の比較が表５に要約されている。急速開始時間
（ｔｍａｘ０．６±０．３時間，リジネート）と５７．
０ｍｇ／ｍｌ×時を有する高Ｃｍａｘ値（１７．６±
５．２）はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄリジネート錯
体がＳ（＋）−イブプロフェンの遊離酸より優れている
ことを示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【図１】イブプロフェンとα−アミノ酸から構成された
錯体の立体構造図である。
錯体の立体構造図である。
【図２】イブプロフェンから構成された錯体分子の立体
構造図である。
構造図である。
【図３】Ｓ（＋）−イブプロフェン−α−アミノ酸錯体
投与後のプラズマ中レベルの変化を示すグラフである。
投与後のプラズマ中レベルの変化を示すグラフである。
【図４】Ｓ（＋）−イブプロフェン−α−アミノ酸錯体
投与後の苦痛度の変化を示すグラフである。
投与後の苦痛度の変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 57/38 9356−4Ｈ 59/58 8827−4Ｈ 229/08 8930−4Ｈ 229/26 8930−4Ｈ (71)出願人 592014805 メディス ヘミッシュ−ファルマツォイテ ィッシェファブリーク ピュター ゲーエ ムベーハー ウント コンパニー カーゲ ー ＭＥＤＩＣＥ ＣＨＥＭ．−ＰＨＡＲＭ. ＦＡＢＲＩＫ ＰＵＴＴＥＲ ＧＥＳＥＬ ＬＳＣＨＡＦＴ ＭＩＴ ＢＥＳＣＨＲＡ ＮＫＴＥＲ ＨＡＦＴＵＮＧ ＆ ＣＯＭ ＰＡＧＮＩＥ ＫＯＭＭＡＮＤＩＴＧＥＳ ＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、クーロヴェーク 37−39 (72)発明者 ヘンリッヒ ハスコ パラディース ドイツ連邦共和国 デー−5860 イザーロ ーン、ゲレスシュトラッセ 38
Claims (16)
- 【請求項１】 Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸と塩基性
α−アミノ酸とを化学量論的に１：１の割合で含み、錯
結合が式： （ここで、Ｒ１−ＣＯＯＨはＳ（＋）−フェニルアルカ
ン酸、Ｒ２−ＣＯＯＨは塩基性α−アミノ酸である。）
のプロトンスイッチのカルボキシレート−カルボキシル
相互作用によるものであり、Ｓ（＋）−フェニルアルカ
ン酸のカルボキシル基に関するｐＫａ値が３．５〜３．
９の範囲内にあり、塩基性α−アミノ酸のカルボキシル
基に関するｐＫａ値が１．９〜２．９の範囲内にあるこ
とを特徴とする水素架橋錯体。 - 【請求項２】 塩基性α−アミノ酸のカルボキシル基に
関するｐＫａ値が１．９〜２．２の範囲内にある請求項
１記載の錯体。 - 【請求項３】 Ｓ（＋）−フェニルアルカンがＳ（＋）
−イブプロフェンまたはＳ（＋）−ナプロキセンである
請求項１又は２記載の錯体。 - 【請求項４】 塩基性α−アミノ酸がＤ体である請求項
１ないし３のいづれかに記載の錯体。 - 【請求項５】 塩基性α−アミノ酸が、下記式の構造を
有する請求項１ないし４のいづれかに記載の錯体。 但し、Ｘ＝ＮＨ２，ＮＨＣＨ３，ＮＨＣ２Ｈ５，Ｃ１−
Ｃ６アルキルアミノ Ｚ＝Ｈ，ＯＨ，ＮＨ２ Ａ＝１〜１０の炭素原子および要すれば１なみ６のヒド
ロキシル基又はアミノ基を含む結合基、またはアルキレ
ン鎖 - 【請求項６】 塩基性Ｄ−α−アミノ酸がＤ−リジン、
Ｄ−アルギニン、Ｄ−ヒスチジン又はＤ−オルニチンで
ある請求項１ないし５のいづれかに記載の錯体。 - 【請求項７】 バリン、ロイシン、イソロイシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン又はヒドロ
キシリシンを含んでいることを特徴とする請求項１ない
し６のいづれかに記載の錯体。 - 【請求項８】 以下の段階、すなわち ａ）水性媒体又はｐＨ５．５〜７．５（２０℃）の範囲
にわたる穏和な緩衝性水溶液として、０．０１Ｍ〜０．
００１Ｍ−Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液のよう
なｐＨ６．０〜７．５（２０℃）の緩衝性水溶液を用意
し、これにＳ（＋）−フェニルアルカン酸の当量を攪拌
下に導入すること、 ｂ）溶液を攪拌下に透明な液となるまで４０℃（たとえ
ば湯浴で）に加熱し（通常約２０分要する）、該Ｓ
（＋）−フェニルアルカン酸のすべてを溶解させるこ
と、 ｃ）その後溶液のｐＨを希釈リン酸（Ｈ３ＰＯ４）添加
により５．５〜６．０に調整し、次いでα−アミノ酸の
当量を攪拌下に導入するが、この際α−アミノ酸の塩酸
塩ではなく、中性のα−アミノ酸を用いること、 ｄ）２０分経過後に錯体化を終了し、０〜４℃に冷却し
たのち錯体が結晶状態で析出し、焼結ガラス付濾斗又は
ガラス濾過器（１Ｇ４）で母液から分離すること、 ｅ）段階ｄ）の代りに、透明な溶液をロータリエバポレ
ータで（２５〜３０℃の湯浴を用いた）で、水流ポンプ
により半量まで減容し、無色の（無定形）の析出物を１
Ｇ４ガラス濾過器で濾過して水／エタノール（容量比７
０／３０）又は酢酸エチル（１００％）で再結晶するこ
と、からなる請求項１ないし７のいづれかに記載された
錯体の製造法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいづれかに記載された錯
体の１種又はそれ以上と、可及的選択的追加的な生理学
的に混和可能な増量剤又は担持剤とを含んでなる薬剤。 - 【請求項１０】 フェニルアルカン酸及びα−アミノ酸
を含む活性物質錯体と、可及的追加的な通常生理学的に
混和可能な補助剤とを含有し、該活性物質錯体がＳ
（＋）−フェニルアルカン酸と塩基性α−アミノ酸、好
ましくはＤ−α−アミノ酸からなる、抗炎症性、解熱
性、殺菌性及び鎮痛効果を有するフェニルアルカン酸基
剤の請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１１】 イブプロフェン又はナプロキセンと塩
基性α−アミノ酸とを含む活性物質錯体と、可及的追加
的な通常生理学的に混和可能な補助剤とを含有し、該活
性物質錯体がＳ（＋）−イブプロフェン又はＳ（＋）−
ナプロキセン及び塩基性α−アミノ酸からなり、組成物
の０．１から９０重量％の量で含まれている、抗炎症
性、解熱性、殺菌性及び鎮痛効果を有するイブプロフェ
ン又はナプロキセン基剤の請求項９又は１０記載の薬
剤。 - 【請求項１２】 Ｓ（＋）−イブプロフェン又はＳ
（＋）−ナプロキセンが５０〜８００ｍｇ、好ましくは
１００〜６００ｍｇ、更には１００〜３００ｍｇ含有し
ている請求項９ないし１１のいづれかに記載の薬剤。 - 【請求項１３】 １種又はそれ以上の活性物質錯体とポ
リエチレングリコールなどの２０から８０℃の間で固化
し水溶性である水溶担持剤からなり、 ａ）活性物質が担持剤中に単分子状又はイオンとして溶
解しており、 ｂ）活性物質が本態的構造又は生物学的に活性な立体
（対掌体的）構造を有しており、 ｃ）活性物質が３７℃のモル分率で０．００１〜０．６
７であり、 ｄ）担持剤が体温で溶融して、均一相かつ等方性であ
り、 ｅ）等方性溶液が担持体と活性物質とを含み、室温で固
化し、 ｆ）固体した溶体が結晶性又は非結晶性であって結晶状
の活性物質を含むか又は活性物質が晶出しており、 ｇ）単分子状又はイオン状の溶液が浸透圧を有していて
モル凝固点降下を示し、 ｈ）重合体電解質中の溶解活性物質が温度依存性の拡散
係数と温度依存性の比伝導度とを有している、ことを特
徴とする請求項９ないし１２のいづれかに記載の薬剤。 - 【請求項１４】 経口又は非経口的投与の適切な処方量
がＳ（＋）−イブプロフェンで１日当り５０〜１２００
ｍｇの範囲内、通常１００〜８００ｍｇ、好ましくは２
００〜６００ｍｇであり、局部的投与の適切な処方量が
１日当り１０〜２００ｍｇの範囲内である、請求項９な
いし１３のいづれかに記載の薬剤。 - 【請求項１５】 Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸が次
式： （ただし、Ｒは低級アルキル、Ａｒは単環式、多環式又
はオルソ位縮合型多環式芳香族基であって１２個以下の
炭素原子をフェニル、ジフェニル、ナフチルのような芳
香族環中に含み、該芳香族環の置換基は１又はそれ以上
のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、ベンジル、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ、フェノキシ又はベ
ンゾイルである。）の構造を有するものである、請求項
１ないし７のいづれかに記載の錯体。 - 【請求項１６】 置換された芳香族基が４−イソブチル
−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、２−フルオロ
−４，ジフェニル、４′−フルオロ−４−ジフェニル、
６−メトキシ−２−ナフチル、５−クロロ−６−メトキ
シ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−メトキシ−ナフチ
ル、４−クロロ−フェニル、４−ジフロロ−メトキシ−
フェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチル、又は５−ブ
ロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチルである、請求項１
５記載の錯体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4036458 | 1990-11-15 | ||
| DE4036458.5 | 1990-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656737A true JPH0656737A (ja) | 1994-03-01 |
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ID=6418339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3354099A Pending JPH0656737A (ja) | 1990-11-15 | 1991-11-15 | Ｓ（＋）−フェニルアルカン酸およびα−アミノ酸を含む錯体 |
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| AT (1) | ATE137733T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2055683A1 (ja) |
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| HUT59692A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars |
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| KR100280766B1 (ko) * | 1992-12-02 | 2001-02-01 | 아이 에이 호우틴 | 페닐프로피온산의 실제적으로 순수한 에난티오머의 제조방법 |
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