JPH0616570A

JPH0616570A - 心臓血管障害の処置のためのａｃｅ阻害剤を配合するｌ−カルニチンまたはアシル−ｌ−カルニチンを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH0616570A
Application number: JP5067971A
Authority: JP
Inventors: Claudio Cavazza; クラウジオ・カバザ
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1992-03-27
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1994-01-25
Anticipated expiration: 2020-02-02
Also published as: EP0566542B1; ITRM920222A1; KR100244092B1; KR930019208A; EP0566542A1; IT1254314B; CA2092505A1; DE69318061T2; ES2116429T3; JP3616116B2; DK0566542T3; DE69318061D1; CA2092505C; ITRM920222A0; US5861434A; HK1009325A1; ATE165241T1

Abstract

(57)【要約】【目的】ＡＣＥ阻害剤を配合したＬ−カルニチン、ア
シル−Ｌ−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれ
らの塩を投与することにより心臓血管障害を処置するた
めの医薬組成物および処置方法を提供するものである。【構成】（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カルニ
チン（ここに、アシル基は、炭素原子２〜８個を有する
直鎖状または分枝状のアルカノイル基である）、または
薬学的に許容され得るそれらの塩；（ｂ）ＡＣＥ−阻害剤；および（Ｃ）薬学的に許容され得る添加物を含む、医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＡＣＥ阻害剤を配合し
たＬ−カルニチン、アシル−Ｌ−カルニチンまたは薬学
的に許容され得るそれらの塩を投与することにより心臓
血管障害を処置するための方法に関する。本発明は、有
効成分として、Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カルニチ
ンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩およびＡＣＥ
阻害剤を含む、心臓血管障害の処置に適する、経口、非
経口、直腸または経皮投与され得る医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｌ−
カルニチンの上述の治療的使用は既知である。例えば、
Ｌ−カルニチンは、急性および慢性心筋虚血、狭心症、
不整脈、および心不全の処置において心臓血管分野に使
用されている。腎臓病学において、Ｌ−カルニチンは、
筋無力症および筋痙攣の発作に対抗するために定期的に
血液透析をうける慢性尿毒症患者に投与されている。更
に、治療的使用は、ＨＤＬ／ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の正常
値の回復、および総量的非経口的栄養補給におけるもの
である。ある種の筋障害および筋ジストロフィーの処置
のためのＬ−カルニチンの使用もまた周知である。

【０００３】ＡＣＥ阻害剤は、近ごろ導入されて、結果
として高血圧効果をもたらすアンギオテンシンＩのアン
ギオテンシンＩＩへの転換を防ぎ得る薬剤の１種であ
る。

【０００４】典型的なＡＣＥ阻害剤に、カプトプリル、
エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプ
リル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、
キナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプ
リル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、
デラプリルおよびペリンドプリルが含まれる。

【０００５】ＡＣＥ阻害剤が使用される主な徴候は、本
態性高血圧および腎血管性高血圧である。最近、様々の
型の他の薬剤とＡＣＥ阻害剤の組み合わせ製剤が、種々
の病的症状を処置するために提案されている。そのよう
な配合製剤の具体例およびそれに関連する治療の徴候を
第１表に記載する。

【０００６】第１表ＡＣＥ阻害剤と他の薬剤の公知の配合製剤薬剤適用参照文献カプトプリル＋ジルチアゼム高血圧 US4871731 ACE阻害剤＋カルシウム拮抗剤認知機能の喪失、 EP0344995 アルツハイマー、老人性痴呆 ACE阻害剤＋抗血栓剤心筋虚血後機能障害 EP0366033 ACE阻害剤＋リチウムうつ病 US4912096 ACE阻害剤＋カルシウム拮抗剤薬物嗜癖 EP381075 ACE阻害剤＋カルシウム拮抗剤食欲抑制 EP381074 ACE阻害剤＋フロセキナム心臓病患者 WO90/10445 心筋梗塞

【０００７】特に心臓血管分野で上記の配合製剤を使用
するなら、その配合製剤は、改良した治療活性が、少な
くとも、一方で、ＡＣＥ阻害剤それ自身の複数の副作
用、および他方で、それらと配合される薬剤の副作用の
和を伴うことが予測できるので、十分に満足できるもの
であると思えない。特に、カルシウム拮抗剤を含む場合
に、結果として頻脈反射を伴う過剰末梢血管拡張により
もたらされる副作用が予測される。

【０００８】他の薬剤との配合におけるアシルカルニチ
ンの使用に関して、アメリカ合衆国特許Ｎｏ．４５３７
７７２は、種々の薬剤、ベーターラクタマーゼ抗生物
質、アミノ配糖体抗生物質、抗菌剤、アミノ酸、平滑筋
系弛緩剤、ポリペプチド、抗炎症剤および利尿剤と配合
するアシル−カルニチン（ここに、アシル基は、飽和Ｃ
₂〜Ｃ₂₀アシル、１〜６個の二重結合を有するＣ₂〜Ｃ₂₀
アシル基、１〜３個のヒドロキシル基を有するＣ₂〜Ｃ
₂₀ヒドロキシアシル、Ｃ₄〜Ｃ₂₀ケトアシル、不飽和Ｃ₅
〜Ｃ₂₀ヒドロキシルアシルまたはＣ₅〜Ｃ₂₀カルバルコ
キシアシルであり得る）およびそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩の組み合わせ剤を開示する。アメリカ合衆国特
許Ｎｏ．４５３７７７２においてアシルカルニチンと心
臓血管抗血圧作用を有する薬剤との組み合わせを示す唯
一の例は、パルミトイル−カルニチンクロリドとメチル
ドパの組み合わせである。アメリカ合衆国特許Ｎｏ．４
５３７７７２で予測される効果は、経口または腸管経路
で投与したとき、ほとんど吸収されない薬剤の胃腸吸収
の改善（アシル−カルニチン存在により誘発された）で
ある。アメリカ合衆国特許Ｎｏ．４５３７７７２に記載
されたアシル−カルニチンの使用と本発明の主題をなす
使用との間には関係がないことは明らかである。すなわ
ち、心臓血管障害の処置の方法の必要性は今だ存在す
る。心臓血管障害の処置に有効な医薬組成物の必要性も
また存在する。

【０００９】

【発明の構成】心臓血管障害の処置のための方法を提供
することが本発明の課題の１つである。副作用の発生が
低い心臓血管障害の処置のための方法を提供することが
本発明のもう１つの課題である。心臓血管障害の処置の
ための新規医薬組成物を提供することが本発明のもう１
つの課題である。副作用を引き起こす傾向が低い医薬組
成物を提供することが本発明のもう１つの課題である。

【００１０】以下の説明により明らかになるこれらおよ
び他の課題は、（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カ
ルニチン、または薬学的に許容され得るそれらの塩と、
（ｂ）ＡＣＥ阻害剤との組み合わせが、心臓血管障害、
例えば、虚血性心疾患、梗塞性心疾患、狭心症、高血圧
および心不全の処置のために以前から用いられている薬
剤より以上に著しい利点をもたらすという本発明者の知
見により完成された。

【００１１】

【課題を解決するための手段】従って、第１の具体例に
おいて、本発明は、（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ
−カルニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩、
および（ｂ）有効主薬としてＡＣＥ阻害剤および薬学的
に許容され得る担体もしくは添加物を含む医薬組成物を
提供する。それらの組成物は、経口、非経口、腸管また
は局所（経皮）投与に適している。

【００１２】本発明の医薬組成物および方法に有効であ
るアシル−Ｌ−カルニチンは、アシル基が、２〜８個の
炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状のアルカノイル基である。特に好まし
くは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
およびイソバレリル−Ｌ−カルニチンである。

【００１３】Ｌ−カルニチンの薬学的に許容され得る塩
は、Ｌ−カルニチンに酸を加えることにより製造される
すべての薬学的に許容され得る塩を含み、望ましくない
毒性および副作用を起こさないものである。薬学的に許
容され得る酸付加塩の生成は薬学的技術において周知で
ある。適当な塩の具体例は、これに制限されるものでな
いが、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸性アスパラギ
ン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性りん酸塩、フマル酸塩、
酸性フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸性マレイン
酸塩、酸性しゅう酸塩、酸性硫酸塩、グルコース燐酸
塩、酒石酸塩および酸性酒石酸塩を含む。無毒であり、
Ｌ−カルニチンおよび上記の製剤学的塩の投与と実質的
に同様の結果をもたらす他の適当な許容され得る塩は、
当分野の一般的な熟練者に自明であり、上記に列挙した
塩と均等であるとみなされる。

【００１４】簡潔および明確化のために、以下の記載
は、Ｌ−カルニチンのみで行うが、理解できるように、
Ｌ−カルニチンに関して開示されているものはいずれ
も、上記のアシル−Ｌ−カルニチンおよび薬学的に許容
され得るそれらの塩に等しく適用される。

【００１５】適当なＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、エ
ナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリ
ル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、キ
ナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプリ
ル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、デ
ラプリルおよびペリンドプリルを含む。

【００１６】本発明の組成物は、組成物の全重量に基づ
いて、１〜９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％の
ＡＣＥ阻害剤、および組成物の全重量に基づいて、１〜
９０重量％、好ましくは２５〜７５重量％のＬ−カルニ
チンを適当に含む。単位投与形態は好ましくは０．５〜
２ｇのＬ−カルニチンを含むとともに、ＡＣＥ阻害剤の
量は、この成分の特性によって変更し得る。例えば、既
に臨床的使用を承認されたＡＣＥ阻害剤に具体的に関し
ていえば、ラミプリルは１〜１０ｍｇ、エナラプリルは
５〜５０ｍｇ、カプトプリル１０〜１００ｍｇおよびリ
シノプリル５〜５０ｍｇの量で存在し得る。本発明の組
成物は、同時に、個別に、または連続して、使用するた
めに個別単位投与形態であり得る。

【００１７】特に、約１ｇのＬ−カルニチンおよび５〜
２０ｍｇのリシノプリルを含む組成物は、一日一回投与
に好ましい。種々の薬理学的特性を有する他のＡＣＥ阻
害剤（例えば、カプトリル）を使用して、本発明の組成
物は、好ましくは、一日投与量Ｌ−カルニチン２〜３ｇ
およびＡＣＥ阻害剤２０〜３００ｍｇまで、一日２回ま
たはそれ以上投与される。

【００１８】投与の適当な形態は、カプセル、錠剤、シ
ロップ、顆粒、アンプル、またはバイアル、坐剤、また
は水性または油性溶液である。本発明の組成物は、レミ
ントンズ・ファーマスーティカル・サイエンス・ハンド
ブック（Remington's Pharmaceutical Sciences Handbo
ok）、マック出版社、ニューヨーク、ユーエスエー、第
１８版、１９８４年に記載のような常用法および添加物
を用いて製造し得る。

【００１９】もう１つの実施態様において、本発明は、
必要な患者に（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カル
ニチンまたは薬学的に許容され得るそれらの塩、および
（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の投与することによる心臓血管障害
の処置のための方法を提供する。上記のように、本発明
の方法により処置され得る心臓血管障害は、虚血性心疾
患、梗塞性心疾患、狭心症、高血圧および心不全を含
む。

【００２０】本発明の方法は、経口、非経口、直腸、ま
たは経皮投与により行われる。経口投与は、明らかに慢
性疾患に好ましく、非経口投与は、急性疾患、例えば、
梗塞性心疾患の場合に好ましい場合がある。

【００２１】（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カル
ニチンまたはそれらの薬学的許容され得る塩、および
（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の正確な投与の範囲は処置される正
確な条件および処置をうける患者の状態により変わる
が、典型的には、その方法は、一日当たり約０．５〜３
ｇ、好ましくは、約１〜２ｇのＬ−カルニチン（または
等モル量のアシル−Ｌ−カルニチンまたはそれらの塩）
および一日当たり約１〜５００ｍｇ、好ましくは、約５
〜１００ｍｇのＡＣＥ阻害剤を投与することを含む。上
記で述べたように、ＡＣＥ阻害剤の投与量の範囲は、Ａ
ＣＥ阻害剤の正確な性質に基づいて調節し得る。

【００２２】本発明の他の特徴は、実施具体例の以下の
記載により明らかされるが、本発明を詳細に述べるもの
であり、これに限定されるものでない。実施例本発明により得られた利点を示す臨床試験の結果を以下
に掲げる。臨床試験冠状の疾患、または心筋虚血の結果として心不全にな
り、３０日以上の期間で利尿剤およびＡＣＥ阻害剤（カ
プトリル）で処置されているが、容易に評価し得る治療
応答がない２５人の患者に、１５日間リシノプリル（４
ｍｇ）およびＬ−カルニチン（１ｇ）を投与した。処置
の終了時、２３人の患者は、全身血管抵抗の減少、心拍
数の増大をともなわない心収縮性および心拍出量の増
加、および静脈圧の減少を特徴とする、明らかに改善さ
れた血流力学的像を示した。２人の患者のみは、顕著な
改善を示さなかったが、予備的データは、処置の期間の
延長が、それらの未応答者において有益な効果をもたら
し得たことを示している。いずれの患者にも薬理学的処
置に帰せられ得る有毒作用または副作用が生じなかった
ことが注目された。上記の結果から、Ｌ−カルニチン
は、その用量を増加する必要なく、不反応患者のＡＣＥ
阻害剤での処置に著しく貢献し得ることが明らかであ
る。

【００２３】以下の実施例は、本発明の幾つかの具体的
組成物を詳細に説明する。実施例１：錠剤リシノプリル：５ｍｇＬ−カルニチン：１００ｍｇ微結晶セルロース：２５０ｍｇステアリン酸マグネシウム：２０ｍｇ乳糖：１００ｍｇ

【００２４】実施例２：カプセルエナラプリル：１０ｍｇＬ−カルニチン：７５０ｍｇ乳糖：２５０ｍｇ

【００２５】実施例３：カプセルカプトプリル：５０ｍｇＬ−カルニチン：１０００ｍｇ乳糖：５００ｍｇ

【００２６】実施例４：錠剤ラミプリル：５０ｍｇＬ−カルニチン：３５０ｍｇスターチ：４０ｍｇゼラチン：１０ｍｇ微結晶セルロース：２０ｍｇステアリン酸マグネシウム：５ｍｇ

【００２７】明らかに、本発明の多数の修飾および変形
は上記の教示を考慮すれば可能である。従って、添付の
請求の範囲内で、本発明が、ここで特に具体的に記載さ
れた以外に行われ得ることが理解される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カ
ルニチン（ここに、アシル基は、炭素原子２〜８個を有
する直鎖状または分枝状のアルカノイル基である）、ま
たは薬学的に許容され得るそれらの塩；（ｂ）ＡＣＥ−阻害剤；および（Ｃ）薬学的に許容され得る添加物を含む、医薬組成
物。
【請求項２】上記アシル基が、２〜６個の炭素原子を
有するアルカノイル基である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】上記アシル基が、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルからなる群
から選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項４】上記ＡＣＥ−阻害剤が、カプトプリル、
エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプ
リル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、
キナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプ
リル、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリル、
デラプリルおよびペリンドプリルから選ばれる、請求項
１記載の組成物。
【請求項５】単位投与形態が、（ａ）Ｌ−カルニチン０．５〜２ｇまたは等モル量の
上記アシル−Ｌ−カルニチンもしくは上記薬学的に許容
され得るそれらの塩；および（ｂ）上記ＡＣＥ阻害剤１〜５０ｍｇを含む、請求項
１記載の組成物。
【請求項６】経口、非経口、直腸または経皮投与に適
する形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】（ａ）Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カ
ルニチン（ここに、アシル基は、２〜８個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状のアルカノイル基である）、
または薬学的許容され得るそれらの塩；および（ｂ）ＡＣＥ阻害剤、の有効量を心臓血管障害の患者に
投与することを含む、上記患者の処置法。
【請求項８】上記アシル基が２〜６個の炭素原子を有
するアルカノイル基である、請求項７記載の方法。
【請求項９】上記アシル基がアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルからなる群
から選ばれる、請求項７記載の方法。
【請求項１０】上記ＡＣＥ阻害剤が、カプトリル、エ
ナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリ
ル、ゾフェノプリル、ピボプリル、レンチアプリル、キ
ナプリル、インドラプリル、スピラプリル、ペントプリ
ル、ベナゼプリル、リベンザンプリル、シラザプリル、
デラプリルおよびペリンドプリルから選ばれる、請求項
７記載の方法。
【請求項１１】（ａ）Ｌ−カルニチン０．５〜２ｇまた
は等モル量の上記アシル−Ｌ−カルニチンもしくは上記
薬学的に許容され得るそれらの塩；および（ｂ）上記Ａ
ＣＥ阻害剤１〜５０ｍｇを含有する単位投与形態の投与
を含む、請求項７記載の方法。
【請求項１２】上記投与が、経口、非経口、直腸また
は経皮投与により行われる、請求項７記載の方法。
【請求項１３】上記心臓血管障害が、虚血性心疾患、
梗塞性心疾患、狭心症、高血圧および心不全から選ばれ
る、請求項７記載の方法。
【請求項１４】上記心臓血管障害が心筋梗塞である、
請求項７記載の方法。