【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は活性化補体成分の除去方
法に関する。さらに詳しくは、体液中より活性化された
補体成分を除去し、過剰な免疫反応を抑制するための吸
着体を用いた活性化補体成分の除去方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の免疫反応の一環として補体系の反
応があり、液性免疫系の一つの重要な機能を担ってい
る。しかしながら、時として補体系の過剰な活性化は過
剰な炎症反応などを引き起こし、生体を危険な状態に陥
れることがある。とくに主要臓器の炎症、腫瘍などにお
いては活性化された補体成分がさらに重篤な免疫反応を
引き起こし、基礎疾患の治療をより困難にするばかりで
なく、生体そのものを死に至らしめることすらある。
【０００３】さらに人工透析、人工心肺、血漿交換など
の体外循環治療あるいはその他の人工臓器使用時の補体
系の活性化によるアナフィラキシーが問題視されてい
る。
【０００４】これらの活性化補体成分による障害を予防
し、中和する目的で種々の抗炎症剤が開発され使用され
ているが、必ずしも満足しうる効果をあげているわけで
はなく、とくに急性反応期においてはその効果は不充分
であり、活性化補体成分の急速な除去方法の開発が望ま
れている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
通常血液などの体液中には実質的な濃度では存在せず、
生体適合性が不良な人工臓器などを使用した際などに抗
原−抗体反応その他の刺激によって生じる活性化補体成
分の特殊性に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、かかる活性
化補体成分を効率よく急速に除去しうる方法をようやく
見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は活性
化補体成分を、アニオン性官能基を有する吸着体に接触
させて吸着除去することを特徴とする活性化補体成分の
除去方法に関する。
【０００７】
【実施例】本明細書でいう活性化補体成分とは、抗原−
抗体反応その他の刺激により生じるＣ2b、Ｃ3a、Ｃ3b、
Ｃ3d、Ｃ4a、Ｃ5a、Ｃ5bなどの補体の活性化フラグメン
トおよび
【０００８】
【化１】
【０００９】などの活性化補体複合体を指す。
【００１０】さらに本明細書でいう体液とは、生体内に
存在する液性成分を指し、血液、血清、血漿、リンパ
液、腹水などを例としてあげることができる。
【００１１】前記アニオン性官能基は、pHが中性付近で
負に荷電するような官能基であればとくに限定なく使用
することができる。これらの代表例としては、たとえば
カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸エステル基、シラ
ノール基、リン酸エステル基、フェノール性水酸基など
があげられるが、本発明はこれらのみに限定されるもの
ではない。
【００１２】これらのアニオン性官能基の吸着体への導
入方法は種々あり、いかなる方法で導入してもよいが、
代表的な導入方法としては、たとえば(1) アニオン性官
能基含有モノマーを重合して吸着体を形成させる方法、
(2)アニオン性官能基含有化合物を水不溶性担体に固定
させる方法、(3) アニオン性官能基を形成する化合物と
水不溶性担体を直接反応させる方法
などがあげられる。もちろんガラス、シリカ、アルミナ
などのようにもともとアニオン性官能基を含有するアニ
オン性官能基含有化合物を吸着体として用いてもよい。
【００１３】またアニオン性官能基含有化合物を水不溶
性担体に固定させる方法により、アニオン性官能基を吸
着体に導入するばあいには、用いる化合物はアニオン性
官能基を１つ有するものでもよく、また多量のアニオン
性官能基を導入しやすいという点から２つ以上有するポ
リアニオン化合物でもよい。
【００１４】前記ポリアニオン化合物の代表例として
は、ポリアクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリビニ
ル酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリスチレンリン酸、
ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリメタクリ
ル酸、ポリリン酸、スチレン-マレイン酸共重合体など
の合成ポリアニオン、さらにヘパリン、デキストラン硫
酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、キチン、キ
トサンなどのアニオン性官能基含有多糖類があげられる
が、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００１５】本発明に用いる水不溶性担体は、とくに限
定はないが、吸着表面積を大きくするためには多孔質体
であるのが好ましい。
【００１６】本発明に用いる水不溶性多孔質物質の代表
例としては、たとえばアガロース、デキストラン、ポリ
アクリルアミドなどの軟質ゲル、多孔質ガラス、多孔質
シリカゲルなどの無機多孔体、ポリメチルメタクリレー
ト、ポリビニルアルコール、スチレン- ジビニルベンゼ
ン共重合体などの合成高分子化合物、セルロースなどの
天然高分子化合物を原料とする多孔質ポリマーハードゲ
ルなどがあげられるが、これらのみに限定されるもので
はない。
【００１７】これらの水溶性多孔質物質のなかでも体外
循環治療に用いるためには粘性の高い体液を流しても変
形による圧力損失の増加、詰まりなどが生じない硬質ゲ
ルを用いるのがより好ましいが、さらには担体自身によ
る補体の活性化が少ない担体を用いるのがより一層好ま
しい。
【００１８】活性化補体成分を含む溶液を本発明による
吸着体と接触させることにより該溶液より活性化補体成
分を除去することができる。活性化補体成分を含む溶液
と吸着体とを接触させる方法にはとくに限定はないが、
体外循環により体液中の活性化補体成分を取り除くばあ
いには、該吸着体を体液の入口と出口を有する容器に充
填し、体外循環回路に組み込んで該容器に体液を流通さ
せる方法が安全性、除去効率の面で好ましい。
【００１９】以下に実施例に基づいて本発明の活性化補
体成分の吸着体の除去方法をさらに詳細に説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２０】実施例１
架橋ポリアクリレートゲル（全多孔性のハードゲル）で
あるトヨパールHW65（東洋曹逹（株）製）10mlに飽和Ｎ
ａＯＨ水溶液６mlおよびエピクロルヒドリン15mlを加え
て撹拌しながら40℃で２時間反応させ、エポキシ化ゲル
をえた。えられたゲルに濃アンモニア水20mlを加えて50
℃で２時間撹拌し、アミノ基を導入した。
【００２１】えられたアミノ基を導入したゲル５mlを、
ポリアクリル酸の10％水溶液（pH4.5 に調整）に加え
た。そののち1-エチル-3- （ジメチルアミノプロピル）
- カルボジイミド300mg をpHを4.5 に保ちながら添加
し、４℃で24時間振盪した。
【００２２】反応終了後、2M食塩水溶液、0.5M食塩水溶
液および水を用いてこの順に洗浄し、ポリアクリル酸が
固定されたゲルをえた。
【００２３】実施例２
多孔質セルロースゲルであるCKゲルA-3 （排除限界分子
量50,000,000、粒径45〜105 μｍ、チッソ（株）製）10
mlに水10mlを加えて全量を20mlとした。これに２Ｍ Ｎ
ａＣｌ ５ml、エピクロルヒドリン1.8ml を加えて撹拌
しながら40℃で２時間反応させ、ゲルを水洗濾過してエ
ポキシ化セルロースゲルをえた。
【００２４】えられたゲル５mlにデキストラン硫酸ナト
リウム３ｇおよび水５mlを加え、pH９に調整して45℃で
16時間振盪した。そののちゲルを濾別し、２Ｍ食塩水溶
液、0.5 Ｍ食塩水溶液および水を用いてこの順に洗浄
し、デキストラン硫酸ナトリウムが固定されたセルロー
スゲルをえた。
【００２５】実施例３
多孔質セルロースゲルであるセルロファインGCL-2000
（チッソ（株）製、球状蛋白質の排除限界分子量3,000,
000 、粒径45〜105 μｍ、架橋ゲル）10mlを取り、エタ
ノール中で臨界点乾燥により乾燥させた。乾燥ゲルを10
mlのよく脱水したピリジン中に懸濁させて氷冷した。こ
れにクロルスルホン酸２mlを撹拌下に滴下し、滴下終了
後さらに10分間撹拌をつづけた。反応終了後、ゲルを濾
別し、ピリジンついで水で洗浄して表面に硫酸残基が導
入されたセルロースゲルをえた。
【００２６】つぎに実施例１〜３でえられた各吸着体の
活性化補体成分に対する吸着能力を以下の方法により評
価した。
【００２７】健常人より血液を採取し、遠心分離により
血清を分離した。つぎにえられた血清をポリスチレン製
バイアルに入れ、ミキサーにより撹拌し、さらに酢酸セ
ルロース製メンブランフィルターを数回通過させて補体
を活性化させた。
【００２８】実施例１〜３でえられた吸着体を生理食塩
液で洗浄、平衡化した後、各１mlをそれぞれガラス製試
験管に取り、これに上記の活性化補体成分を含む血清５
mlをそれぞれ加えてミキサーで撹拌して37℃で１時間イ
ンキュベートした。インキュベートした後、遠心分離に
より吸着体を分離し、上澄みの中のＣ3aおよびＣ5aの濃
度をラディオイムノアッセイ（アップジョン（株）製）
により測定した。
【００２９】これらの結果を表１に示す。
【００３０】参考例１
上記でえられた活性化補体成分を含む血清５mlをミキサ
ーで撹拌して37℃で１時間インキュベートした後、上澄
み中のＣ3aおよびＣ5aの濃度をラディオイムアッセイを
用いて実施例１〜３と同様にして測定した。
【００３１】その結果を第１表に示す。
【００３２】
【表１】【００３３】実施例４
実施例２でえられた吸着体５mlをポリプロピレン製ミニ
カラムに充填し、生理食塩液でよく洗浄した。つぎに膜
型血漿分離器（プラズマフローAP-05H、旭メディカル
（株）製）を用いて血漿交換回路を形成し、５％アルブ
ミン液を補充液として行なわれた血漿交換治療におい
て、分離され廃棄される血漿を採取してそのうちの30ml
を前記カラムに１ml/minの速度で流し、カラムに流す前
後のＣ3aおよびＣ5aの濃度を実施例１〜３と同様にして
測定した。
【００３４】その結果、用いた血漿中にはＣ3aが2230ng
/ml 、Ｃ5aが82ng/ml 含まれていたが、カラムより溶出
した血漿中ではそれぞれ41ng/ml 、30ng/ml に減少して
いた。
【００３５】比較例１
血漿中のアルブミンを選択的に吸着し、なおかつ活性化
補体成分を同時に除去する目的で、アルブミンの選択吸
着のためのヘキサメチレンジアミン、活性化補体成分吸
着のためのアニオン性官能基含有化合物としてヘパリン
の２つのリガンドを固定した吸着体を以下の方法で合成
した。
【００３６】実施例２において、CKゲルA-3 のかわりに
実施例３で用いたものと同じセルロファインGCL-2000を
用いたほかは実施例２と同様にしてエポキシ化セルロフ
ァインGCL-2000をえた。
【００３７】えられたゲル20mlを水30mlに懸濁し、ヘパ
リンナトリウム10ｇを加えてpH９〜10に調整し、振盪し
ながら45℃に保った。反応進行中、ゲル中の未反応エポ
キシ基量を追跡し、約50％のエポキシ基が反応した時点
でゲルを濾別し、水洗した。
【００３８】つぎに、えられたゲルを再度水20mlに懸濁
し、これにヘキサメチレンジアミンを飽和濃度まで加
え、振盪しながら45℃で24時間反応させた。反応終了
後、ゲルを濾別し、水および２Ｍ ＮａＣｌ水溶液で順
次洗浄し、最後にさらに水洗を行なってヘパリンとヘキ
サメチレンジアミンがほぼ等重量固定された吸着体をえ
た。
【００３９】つぎに健常人より血液を採取し、実施例１
〜３と同様の方法で活性化補体成分およびアルブミンを
含む血清を調製した。
【００４０】前記吸着体を生理食塩液で洗浄、平衡化し
た後、その１mlをガラス製試験管に取り、これに上記の
活性化補体成分およびアルブミンを含む血清５mlをそれ
ぞれ加えてミキサーで攪拌して37℃で１時間インキュベ
ートした。インキュベートした後、遠心分離により吸着
体を分離し、上澄み中のＣ3aおよびＣ5aの濃度をラディ
オイムノアッセイ（アップジョン（株）製）により、ま
たアルブミンの濃度をBCG 法により測定した。
【００４１】その結果を表２に示す。
【００４２】参考例２
上記でえられた活性化補体成分およびアルブミンを含む
血清５mlをミキサーで攪拌して37℃で１時間インキュベ
ートした後、上澄み中のＣ3aおよびＣ5aの濃度ならびに
アルブミンの濃度を比較例１と同様にして測定した。
【００４３】その結果を表２に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】表２に示した結果から、比較例１でえられ
た吸着体は、アルブミンをよく吸着（約45％）したが、
活性化補体成分をほとんど吸着除去しなかったことがわ
かる。
【００４６】
【発明の効果】本発明の活性化補体成分の除去方法によ
れば、活性化補体成分を効率よくかつ急速に除去するこ
とができる。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for removing activated complement components. More specifically, it relates to a method for removing activated complement components from a body fluid by using an adsorbent for removing activated complement components and suppressing an excessive immune reaction. [0002] As a part of the immune reaction of the living body, there is a reaction of the complement system, which is one of the important functions of the humoral immune system. However, sometimes excessive activation of the complement system causes an excessive inflammatory reaction and the like, which may put the living body in a dangerous state. Especially in inflammation of major organs, tumors, etc., the activated complement component causes a more serious immune reaction, which not only makes the treatment of the underlying disease more difficult, but may even lead to death of the living body itself. Further, anaphylaxis due to activation of the complement system during extracorporeal circulation treatment such as artificial dialysis, artificial heart-lung machine, and plasma exchange or the use of other artificial organs is regarded as a problem. [0004] Various anti-inflammatory agents have been developed and used for the purpose of preventing and neutralizing disorders caused by these activated complement components, but they do not always have satisfactory effects, and particularly acute. The effect is insufficient during the reaction period, and development of a rapid method for removing activated complement components is desired. Therefore, the present inventors have found that
Normally, it does not exist at a substantial concentration in body fluids such as blood,
As a result of intensive studies in view of the peculiarities of the activated complement component caused by the antigen-antibody reaction and other stimuli when using an artificial organ with poor biocompatibility, etc. Finally, they finally found a method that can be removed rapidly and completed the present invention. [0006] That is, the present invention provides an activated complement component, characterized in that the activated complement component is adsorbed and removed by bringing it into contact with an adsorbent having an anionic functional group. Regarding removal method. EXAMPLES The term "activated complement component" as used herein means antigen-
C 2b , C 3a , C 3b generated by antibody reaction or other stimulation,
Complement activating fragments such as C 3d , C 4a , C 5a , C 5b and ## STR1 ## [0009] Refers to activated complement complexes such as The body fluid referred to in the present specification refers to a liquid component existing in the living body, and examples thereof include blood, serum, plasma, lymph, and ascites. The anionic functional group can be used without particular limitation as long as it is a functional group which is negatively charged near neutral pH. Typical examples thereof include a carboxyl group, a sulfonic acid group, a sulfuric acid ester group, a silanol group, a phosphoric acid ester group, and a phenolic hydroxyl group, but the present invention is not limited thereto. There are various methods for introducing these anionic functional groups into the adsorbent, and they may be introduced by any method.
As a typical introduction method, for example, (1) a method of polymerizing an anionic functional group-containing monomer to form an adsorbent,
Examples include (2) a method of immobilizing an anionic functional group-containing compound on a water-insoluble carrier, and (3) a method of directly reacting a compound forming an anionic functional group with a water-insoluble carrier. Of course, an anionic functional group-containing compound originally containing an anionic functional group such as glass, silica, or alumina may be used as the adsorbent. When the anionic functional group is introduced into the adsorbent by the method of fixing the anionic functional group-containing compound to the water-insoluble carrier, the compound used may have one anionic functional group, Further, a polyanion compound having two or more anion functional groups may be used because it is easy to introduce a large amount of anionic functional groups. Typical examples of the polyanion compound include polyacrylic acid, polyvinyl sulfonic acid, polyvinyl acid, polystyrene sulfonic acid, polystyrene phosphoric acid,
Synthetic polyanions such as polyglutamic acid, polyaspartic acid, polymethacrylic acid, polyphosphoric acid, and styrene-maleic acid copolymers, as well as polysaccharides containing anionic functional groups such as heparin, dextran sulfate, chondroitin, chondroitin sulfate, chitin, and chitosan However, the present invention is not limited to these. The water-insoluble carrier used in the present invention is not particularly limited, but is preferably a porous material in order to increase the adsorption surface area. Typical examples of the water-insoluble porous material used in the present invention include soft gels such as agarose, dextran and polyacrylamide, porous glass, inorganic porous materials such as porous silica gel, polymethylmethacrylate, polyvinyl alcohol, and the like. Examples thereof include, but are not limited to, synthetic polymer compounds such as styrene-divinylbenzene copolymers and porous polymer hard gels prepared from natural polymer compounds such as cellulose. Among these water-soluble porous substances, in order to use for extracorporeal circulation treatment, it is more preferable to use a hard gel which does not cause an increase in pressure loss due to deformation and clogging even when flowing a highly viscous body fluid. Furthermore, it is even more preferable to use a carrier in which activation of complement by the carrier itself is small. The activated complement component can be removed from the solution by contacting the solution containing the activated complement component with the adsorbent of the present invention. The method of contacting the solution containing the activated complement component with the adsorbent is not particularly limited,
When removing the activated complement component in body fluid by extracorporeal circulation, it is safe to fill the adsorbent into a container having an inlet and an outlet for body fluid and incorporate the adsorbent into an extracorporeal circulation circuit to circulate the fluid in the container. It is preferable from the viewpoints of properties and removal efficiency. The method for removing the adsorbent of the activated complement component of the present invention will be described in more detail based on the following examples.
The invention is not limited to only such embodiments. Example 1 Toyopearl HW65 (manufactured by Toyo Soda Co., Ltd.), which is a cross-linked polyacrylate gel (a hard gel having a total porosity), was saturated with N.
6 ml of an aOH aqueous solution and 15 ml of epichlorohydrin were added and reacted at 40 ° C. for 2 hours while stirring to obtain an epoxidized gel. Add 20 ml of concentrated aqueous ammonia to the gel obtained and add 50
The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours to introduce an amino group. 5 ml of the obtained amino group-introduced gel was added,
It was added to a 10% aqueous solution of polyacrylic acid (adjusted to pH 4.5). After that, 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl)
-300 mg of carbodiimide was added while keeping the pH at 4.5, and the mixture was shaken at 4 ° C for 24 hours. After completion of the reaction, the gel was washed with 2M saline solution, 0.5M saline solution and water in this order to obtain a gel on which polyacrylic acid was immobilized. Example 2 CK gel A-3 which is a porous cellulose gel (exclusion limit molecular weight 50,000,000, particle size 45 to 105 μm, manufactured by Chisso Corporation) 10
10 ml of water was added to ml to make 20 ml in total. 2M N to this
5 ml of aCl and 1.8 ml of epichlorohydrin were added and reacted at 40 ° C. for 2 hours while stirring, and the gel was washed with water and filtered to obtain an epoxidized cellulose gel. To 5 ml of the obtained gel, 3 g of dextran sodium sulfate and 5 ml of water were added, and the pH was adjusted to 9 at 45 ° C.
Shaked for 16 hours. After that, the gel was separated by filtration and washed with a 2M saline solution, a 0.5M saline solution and water in this order to obtain a dextran sodium sulfate-immobilized cellulose gel. Example 3 Cellulofine GCL-2000, which is a porous cellulose gel
(Chisso Co., Ltd., globular protein exclusion limit molecular weight 3,000,
000, particle size 45-105 μm, cross-linked gel (10 ml) was taken and dried in ethanol by critical point drying. 10 dry gels
It was suspended in ml of well-dried pyridine and ice-cooled. To this, 2 ml of chlorosulfonic acid was added dropwise with stirring, and stirring was continued for another 10 minutes after the addition was completed. After completion of the reaction, the gel was separated by filtration and washed with pyridine and then with water to obtain a cellulose gel having a sulfate residue introduced on its surface. Next, the adsorption capacity of each adsorbent obtained in Examples 1 to 3 for the activated complement component was evaluated by the following method. Blood was collected from a healthy person and serum was separated by centrifugation. The obtained serum was placed in a polystyrene vial, stirred by a mixer, and passed through a cellulose acetate membrane filter several times to activate complement. After washing and equilibrating the adsorbents obtained in Examples 1 to 3 with physiological saline, 1 ml of each was placed in a glass test tube, and serum 5 containing the above-mentioned activated complement component was added to it.
Each ml was added, stirred with a mixer, and incubated at 37 ° C. for 1 hour. After incubation, the adsorbent was separated by centrifugation, and the C 3a and C 5a concentrations in the supernatant were measured by radioimmunoassay (Upjohn Co., Ltd.).
It was measured by. The results are shown in Table 1. Reference Example 1 5 ml of the serum containing the activated complement component obtained above was stirred with a mixer and incubated at 37 ° C. for 1 hour, and then the concentrations of C 3a and C 5a in the supernatant were measured by a radioimmunoassay. The measurement was performed in the same manner as in Examples 1 to 3. The results are shown in Table 1. [Table 1] Example 4 5 ml of the adsorbent obtained in Example 2 was packed in a polypropylene mini-column and washed thoroughly with physiological saline. Next, a plasma exchange circuit was formed using a membrane plasma separator (Plasmaflow AP-05H, manufactured by Asahi Medical Co., Ltd.), and was separated and discarded in the plasma exchange treatment performed with 5% albumin solution as a replacement solution. 30 ml of the collected plasma
Was flown through the column at a rate of 1 ml / min, and the concentrations of C 3a and C 5a before and after flowing through the column were measured in the same manner as in Examples 1 to 3. As a result, the plasma used contained 2230 ng of C 3a .
It contained 82 ng / ml of C5a / ml and C 5a, but decreased to 41 ng / ml and 30 ng / ml in the plasma eluted from the column. Comparative Example 1 For the purpose of selectively adsorbing albumin in plasma and simultaneously removing activated complement components, hexamethylenediamine for selective adsorption of albumin and adsorbed activated complement components An adsorbent having two heparin ligands immobilized as an anionic functional group-containing compound was synthesized by the following method. Epoxidized Cellulofine GCL-2000 was prepared in the same manner as in Example 2 except that the same Cellulofine GCL-2000 as that used in Example 3 was used instead of CK gel A-3. I got it. 20 ml of the obtained gel was suspended in 30 ml of water, 10 g of sodium heparin was added to adjust the pH to 9 to 10, and the mixture was kept at 45 ° C. with shaking. During the progress of the reaction, the amount of unreacted epoxy groups in the gel was traced, and when about 50% of the epoxy groups had reacted, the gel was filtered and washed with water. Next, the obtained gel was suspended again in 20 ml of water, hexamethylenediamine was added to this to a saturated concentration, and the mixture was reacted at 45 ° C. for 24 hours while shaking. After the reaction was completed, the gel was filtered off, washed successively with water and a 2M NaCl aqueous solution, and finally further washed with water to obtain an adsorbent in which heparin and hexamethylenediamine were fixed in approximately equal weight. Next, blood was collected from a healthy person, and Example 1 was used.
A serum containing an activated complement component and albumin was prepared in the same manner as in ~ 3. After washing and equilibrating the adsorbent with a physiological saline solution, 1 ml of the adsorbent was placed in a glass test tube, and 5 ml of serum containing the above-mentioned activated complement component and albumin was added to each and stirred with a mixer. And incubated at 37 ° C for 1 hour. After the incubation, the adsorbent was separated by centrifugation, and the concentrations of C 3a and C 5a in the supernatant were measured by a radioimmunoassay (manufactured by Upjohn Co.) and the concentration of albumin was measured by a BCG method. The results are shown in Table 2. Reference Example 2 5 ml of serum containing the activated complement component and albumin obtained above was stirred with a mixer and incubated at 37 ° C. for 1 hour, and then the concentration of C 3a and C 5a in the supernatant and the content of albumin The concentration was measured as in Comparative Example 1. The results are shown in Table 2. [Table 2] From the results shown in Table 2, the adsorbent obtained in Comparative Example 1 adsorbed albumin well (about 45%).
It can be seen that the activated complement component was hardly removed by adsorption. According to the method for removing an activated complement component of the present invention, the activated complement component can be removed efficiently and rapidly.