JPH053467B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔式中、R¹およびR⁷は同一または異なつて低
級アルキル基を：R²およびR³は同一もしくは異
なつて、水素原子あるいは低級アルキル、アリー
ル−低級アルキル、ハロゲン置換アリール−低級
アルキル、アリールまたはチエニル基を：R⁴は
置換されていてもよい、窒素原子を少なくとも１
つ以上を含む５員または６員複素環式基を：R⁵
は置換されていてもよいフエニル基を：R⁶は低
級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級
アルコキシカルボニルまたはＮ−アリール−低級
アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルコ
キシカルボニル基を：Ａはアルキレンまたはアル
ケニレン基を：Ｂは芳香族炭化水素環２価基また
は結合手を：Ｄはアルキレン基または結合手を：
およびｎは１，２，３または４をそれぞれ意味す
る〕 で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその塩類に関する。 そして、その目的とするところは、血管拡張作
用のみならず血小板凝集抑制作用を有し、降圧
剤、脳および心臓循環障害治療剤並びに抗血栓剤
として有用な新規な化合物を提供することにあ
る。 従来、２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−ジメチルエステル（一般名：ニフ
エジピン、米国特許第3644627号）および２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル−５−メチルエステル・塩酸塩（一
般名：ニカルジピン、特公昭55−45075号）など
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が脳循環障害
や心臓循環障害の治療剤として有用であることが
知られていた。 しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を
有するが、脳および心臓循環障害の一因である血
栓に対する作用は十分なものとはいえなかつた。 かかる状況下において、本発明者らは、従来知
られている１，４−ジヒドロピリジン誘導体のカ
ルボキシル基に、一般式 〔式中、R²，R³，R⁴，Ａ，Ｂ，Ｄおよびｎは
前記したと同様の意味を有する〕 で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一
般式（）で表わされる１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体およびその塩類が、血管拡張作用のみな
らず、優れた血小板凝集抑制作用をも有し、初期
の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成
するに至つた。 以下、本発明化合物について詳説する。 なお、本明細書中で、「低級アルキル」とは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたは
tert−ブチルのC_1〜4アルキル基を、「アリール」
とは、たとえば、フエニル、ナフチルなどの基
を、５員または６員芳香族複素環式基とは、たと
えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジルな
ど基を、アリール−低級アルキルとは、たとえ
ば、ベンジル、フエネチルなど基を、「ハロゲン
原子」とは、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子を意味する。 また、R⁴の窒素原子を少なくとも１つ以上含
む５員または６員複素環式基としては、たとえ
ば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、などが挙げられ、これらは低級アルキル基で
置換されていてもよい。 R⁵のフエニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、アジド基、低級アルキル基、アリール
−低級アルキル基、アリール基、５員または６員
芳香族複素環式基、アルコキシ基（たとえば、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、
アルアルコキシ基（たとえば、ベンジルオキシ、
フエネチルオキシ、ｐ−クロロベンジルオキシ、
ｐ−メトキシベンジルオキシなど）、アリールオ
キシ基（たとえば、フエノキシ、ナフトキシ、ｐ
−メチルフエノキシなど）、アルキルチオ基（た
とえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオなど）、アリールチオ基（たとえ
ば、フエニルチオ、ナフチルチオ、ｐ−メチルフ
エニルチオなど）、アリール−低級アルキルチオ
基（たとえば、ベンジルチオ、フエネチルチオ、
ｐ−クロロベンジルチオ、ｐ−メトキシベンジル
チオなど）、アルコキシアルボニル基（たとえば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルなど）、アルキルスルホニル基
（たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニルなど）などの１つ以上の
基で置換されていてもよい。 R⁶の低級アルコキシカルボニル基としては、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルおよびブトキシカルボニルなど
が；低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル
基としては、メトキシエトキシカルボニル、メト
キシプロポキシカルボニル、エトキシエトキシカ
ルボニル、プロポキシエトキシカルボニルおよび
ブトキシエトキシカルボニルなどが；Ｎ−アリー
ル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ−低
級アルコキシカルボニル基としては、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノエトキシカルボニルおよび
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロポキシカル
ボニルなどが挙げられる。 ＡおよびＤのアルキレン基としては、たとえ
ば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、
デカメチレン、プロピレン、エチルエチレンなど
のC_1〜10アルキレン基が挙げられ、Ａのアルケニ
レン基としては、たとえば、ビニレン、プロペニ
レン、メチルビニレンなどのC_2〜4アルケニレン基
が挙げられる。Ｂの芳香族炭化水素環２価基とし
ては、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどの芳
香族炭化水素環の２価基が挙げられる。 また、一般式（）の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の塩としては、医薬として許容される塩
であればよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマ
ル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラ
ギン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げられ
る。 そして、本発明化合物には光学異性体が存在す
るが、ｄ−、ｌ−異性体おそびラセミ体はいずれ
も本発明に包含され、また幾何異性体および互変
異性体が存在する場合、これら異性体およびそれ
らの混合物のいずれも本発明に包含される。さら
に、本発明化合物に関する全ての水和物および結
晶形も本発明に包含される。 本発明の一般式（）で表わされる１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体およびその塩類は、たとえ
ば、つぎに示す方法によつて製造することができ
る。 〔上記式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，
Ａ，Ｂ，Ｄおよびｎは前記したと同様の意味を有
し、R³は水素原子、有機シリルまたは有機リン
基を示す〕 R³における有機シリルおよび有機リン基とし
ては水またはアルコールなどで処理すれば容易に
脱離する性質を有するものであればよく、たとえ
ば、（CH₃）₃Si−、（C₂H₅）₂Ｐ−、（C₂H₅Ｏ）₂Ｐ−
などの基が挙げられる。 製法1.は、一般式（）、（）および（）の
化合物を、通常、反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒あるいは水の存在下または不存在下に反応さ
せる。ここで用いられる有機溶媒としてはたとえ
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコール、メチルセ
ロソルブなどのアルコール類、ベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げ
られ、これら有機溶媒あるいは水は２種以上を混
合して使用してもよい。 本反応において、一般式（）および（）の
化合物の使用量は、一般式（）の化合物に対し
それぞれ0.5〜2.0倍モルが好ましい。また、反応
温度は30〜150℃、反応時間は１〜24時間が好ま
しい。 製法2.は通常のカルボン酸のアミド化反応と同
様に実施され、たとえば、反応に悪影響を及ぼさ
ない有機溶媒の存在下または不存在下、一般式
（）の化合物と一般式（）の化合物もしくは
その塩とを、縮合剤の存在下に反応させるか、ま
たは、一般式（）の化合物と一般式（）の化
合物のカルボキシル基における反応性誘導体もし
くはその塩とを脱酸剤の存在下もしくは不存在下
に反応させる。ここで用いられる有機溶媒として
は、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセト
ニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類などが挙げられ、これらの有機溶媒は
２種以上を混合して使用してもよい。また、縮合
剤としては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのＮ，N′−ジ置換カル
ボジイミド、Ｎ，−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンなどの脱水剤
などが挙げられる。また、一般式（）の化合物
のカルボキシル基における反応性誘導体として
は、たとえば、酸ハロゲン化物（たとえば、酸ク
ロリド、酸ブロミドなど）、酸無水物（たとえば
一般式（）の化合物の２分子間対称酸無水物な
ど）、混合酸無水物（たとえば、炭酸モノエチル
エステルなどとの混合酸無水物、活性エステル
（たとえば、ジニトロフエニルエステル、シアノ
メチルエステル、スクシンイミドエステルなど）、
活性酸アミド（たとえば、イミダゾールなどとの
アミド）などが挙げられる。さらにまた脱酸剤と
しては、たとえばトリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ピリジン、水酸化アルカリなどが挙げら
れる。本反応における一般式（）の化合物もし
くはそのカルボキシル基における反応性誘導体の
塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸などの
鉱酸もしくはギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有
機酸などの酸、またはナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基との塩が挙
げられる。 本反応において、一般式（）の化合物もしく
はそのカルボキシル基における反応性誘導体また
はその塩の使用量は、一般式（）の化合物に対
して0.5〜２倍モルが好ましく、必要に応じて縮
合剤を0.5〜２倍モル、脱酸剤を１倍モル以上使
用してもよい。なお、脱酸剤を溶媒として兼ねさ
せることもできる。反応温度は−20〜−50℃、反
応時間は５分〜５時間が好ましい。 本方法の出発物質は、たとえば次の方法によつ
て製造することができる。 すなわち、製法1.の一般式（）の化合物は、
次の反応式に従つて、一般式（）の化合物を、
一般式（）の化合物もしくはそのカルボキシル
基における反応性誘導体またはその塩とを、製法
2.で説明したと同様の反応条件で、反応させて一
般式（）の化合物となし、ついでこれにジケテ
ンなどを、たとえば、J.Chem.Soc.，97，1978
（1910）などに記載の条件で、反応させることに
より製造される。 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴、Ａ，Ｂ，Ｄおよび
ｎは前記したと同様の意味を有する〕 また、製法1.の一般式（）の化合物は、一般
式（）、 R⁷COCH₂R⁶ （） 〔式中、R⁶およびR⁷は前記したと同様の意味
を有する〕 の化合物にアンモニアを、たとえば、J.Am.
Chem.Soc.，67，1019（1945）などに記載の条件
で反応させることにより製造される。 さらにまた、製法2.の一般式（）の化合物
は、Chem.Pharm.Bull.，27，1426−1440（1979）
および同28，2609−2613（1980）に記載の方法に
よつて製造することができる。 上記製法1.および製法2.で得られる一般式
（）の化合物は、抽出、晶出、カラムクロマト
グラフイーなどの通常の方法によつて単離精製す
ることができ、また必要に応じて、自体公知の塩
形成反応に付して、所望の塩類とすることができ
る。 つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用を示
す。 被検物質 １ 血管拡張作用 モルモツト（Hartley系、雄、500〜700ｇ、一
群３匹）の心臓を摘出して、Iangendorffの灌流
装置に取り付けた。約0.5％脱フイブリン血を添
加し、95％O₂および５％CO₂から成る混合ガスを
通気したKrebs bicarbonate液を灌流させ、被検
物質をジメチルスルホキシドおよびポリオキシエ
チル脂肪酸グリセライド〔商品名：
Cremophor・EL、シグマ社製〕の各10％（容
量）含有水溶液で１mg／ml濃度に調製し、生理食
塩水で目的濃度に稀釈して、大動脈に逆行性に挿
入したカニユーレ直前のゴム管より0.1ml容量で
投与した。ついで、大動脈から冠血管を灌流して
流出する液量を滴数計（万能滴数計：夏目製作所
製）にて測定した。なお、被検物質添加前に比し
て流量が50％増加する用量をED₅₀値として求め
た。その結果を表−１に示す。

【表】 ２ トロンボキサン合成酵素阻害作用 (i) in vitroマロンジアルデヒド（MDA） 産生抑制作用 ウサギ（日本白色種、雄、2.5〜3.5Kg、一群３
匹）の1.1×10⁹／mlの多血小板血漿（PRP）1.8
mlに被検物質溶液〔ジメチルスルホキシドおよび
Cremophor・ELの各10％（容量）含有水溶液で
10^-2Ｍに調製し、生理食塩水で目的濃度に稀釈し
た〕0.2mlを加え、37℃で２分間プレインキユー
ベーシヨンする。ついで、10mMアラキドン酸ナ
トリウム0.1mlを加え、６分間反応させた後、イ
ンドメタシンを加えて反応を停止させる。反応液
を除蛋白処理し、TBA（チオバルビツル酸）試薬
と反応させた後、ｎ−ブタノール３mlで抽出す
る。この抽出液を比色定量（λ＝532nm）して
MDA産生量を測定する。同一個体から得た乏血
小板血漿（PPP）についても同様に操作して
MDA産生量を測定し、次式からMDA産生抑制
率を求め、40％抑制する被検物質濃度〔IC₄₀
（Ｍ）〕を求めた。 MDA産生抑制率（％） ＝（１−被検物質のPRPでのMDA産生量−被検物質のPPP
でのMDA産生量／コントロールのPRPでのMDA産生量−コ
ントロールのPPPでのMDA産生量）×100 (ii) シクロオキシゲナーゼ阻害作用 トリス−塩酸緩衝液（PH7.7）にウサギ （日
本白色種、雄、2.5〜3.5Kg、一群３匹）腎髄質ミ
クロゾーム１mg、エピネフリン7.5mM、グルタ
チオン5mMおよび被検物質溶液〔ジメチルスル
ホキシドおよびCremophor・ELを最終濃度とし
て各0.01％（容量）含む〕100μを加え全量を１
mlとする。ついで、14C−アラキドン酸ナトリウ
ム（16mM、0.04μCi）のエタノール溶液を加え、
15分間インキユベーシヨンする。次いで、1N−
塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸エチル1.5ml
で抽出する。抽出液を減圧下に濃縮し、薄層クロ
マトグラフイー〔メルク社製シリカゲル60F254、
展開溶媒：酢酸エチル：アセトン：酢酸＝90：
10：１（容量比）〕で展開する。PGE₂の分画を分
取し、液体シンチレーシヨンカウンターでPGE₂
生成量を測定した。シクロオキシゲナーゼ阻害作
用はコントロールのPGE₂の生成量に対する抑制
率から求めた。その結果を表−２に示す。

【表】 (iii) ev vivo MDA産生抑制作用 一夜絶食させたラツト（ウイスター系、雄、
300〜350ｇ、一群４匹）に被検物質溶液〔ジメチ
ルスルホキシドおよびCremophor・ELの各10％
（容量）含有水溶液で５mg／ml濃度に調製し、つ
いで、水で目的濃度に稀釈する〕を経口投与し、
１時間後に腹部大動脈からクエン酸採血する。１
×10⁹／mlのPRP2mlを（）と同様に処理して
MDA産生抑制率を求めた。その結果を表−３に
示す。

【表】 ３ 抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作
用） G.DiminnoおよびM.J.Silverらの方法 〔J.Pharmacol.Exp.Therap.，225(1)57−60
（1983）〕に準じて行つた。すなわち、マウスに２
（）と同様に調製した被検物質溶液を経口投与
し、１時間後にコラーゲン（150μｇ／ml）、エピ
ネフイリン（100μM）の混液0.1mlを静脈内投与
し、死亡および10分以上の麻痺例の出現予防効果
を調べた。その結果を表−４に示す。

【表】 ４ 急性毒性 マウス（ICR系、雄、４週令）における被検物
質１の静脈内投与によるLD₅₀値は30mg／Kg以上
であつた。 以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡
張作用、トロンボキサン合成酵素阻害作用にもと
ずく血小板凝集抑制作用および抗血栓作用を有
し、しかも低毒性であることが容易に理解でき
る。 従つて本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、
抗血栓剤、カルシウム拮抗剤などとして有用な化
合物である。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または医薬上許容され得る賦形剤、担体、希釈
剤などの添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、粉末または注射剤などの形態で経口
的または非経口的に投与できる。投与量は経口投
与の場合、通常成人１日当り10〜600mg程度で、
これを１回または数回に分けて投与されるが、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。 以下本発明をさらに詳細に説明するために、参
考例、製造例および製剤例を挙げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。 参考例 １ (1) ９−（１−イミダゾリル）ノナン酸・塩酸塩
3.7ｇを塩化チオニル37mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１滴を加えて加熱還流
下に２時間反応させる。ついで、減圧下に過剰
の塩化チオニルを留去すれば、９−（１−イミ
ダゾリル）ノナン酸クロリド・塩酸塩が残留物
として得られ、これを塩化メチレン30mlに溶解
させる。 (2) ２−ベンジルアミノエタノール2.34ｇを塩化
メチレン30mlに添加し、これに氷冷下、Ｎ，Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド7.4
mlを加えて室温で30分間攪拌させる。ついで、
この反応液に(1)で得られた塩化メチレン溶液を
−10〜５℃で滴下した後、室温で１時間反応さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を酢酸エチル80mlおよび水50mlの混合溶媒に溶
解させ、2N−塩酸を用いてPH１に調整した後、
30分間攪拌する。ついで、水層を分取し、これ
に酢酸エチル100mlを加え、1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてPH10に調整した後、有機層
を分取する。有機層を水50mlおよび飽和食塩水
50mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリ
カゲルＣ−200：溶出溶媒、クロロホルム／エ
タノール混合液（容量比：30／１）〕で精製す
れば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−９−（１−イミダゾリル）ノナン酸アミ
ド2.5ｇ（収率49％）を油状物として得る。 IR（フイルム）cm^-1：3380、2930、1630 NMR（d⁶−DMSO、塩酸塩）δ値： 0.92〜2.05（12H，ｍ）、2.15〜2.79（2H，ｍ）、 3.29〜3.85（2H，ｍ）、3.85〜4.83（7H，ｍ）、 7.05〜8.02（7H，ｍ）、9.42（1H，ｓ）、 9.80（1H，bs） 同様にして２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−
（２−チエニル）エタノール IR（KBr）cm^-1：3390 NMR（CDCl₃）δ値： 2.92（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、3.05（2H，bs）、 3.80（2H，ｓ）、5.00（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、 6.80〜7.10（2H，ｍ）、7.10〜7.50（６Hz，ｍ） からＮ−ベンジル−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−
（２−チエニル）エチル〕−９−（１−イミダゾリ
ル）ノナン酸アミド（油状）を得る。 IR（フイルム）cm^-1：3350、2930、1635 NMR（CDCl₃＋D₂Ｏ）δ値： 1.0〜2.0（12H，ｍ）、2.33（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz）、 3.4〜4.0（4H，ｍ）、4.56（2H，ABq，Ｊ＝15
Hz）、 5.32（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、6.9〜7.7（11H，
ｍ） 参考例 ２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
９−（１−イミダゾリル）ノナン酸アミド0.8ｇを
テトラヒドロフラン４mlに溶解させ、トリエチル
アミンを１滴加える。この溶液にジケテン0.2ｇ
とテトラヒドロフラン１mlとから成る溶液を加熱
還流下、20分を要して滴下し、同温度で２時間反
応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をアラムクロマトグラフイー〔和光シ
リカゲルＣ−200：溶出溶媒、クロロホルム／エ
タノール混合液（容量比：30／１）〕で精製すれ
ば、Ｎ−（２−アセトアセチルオキシエチル）−Ｎ
−ベンジル−９−（１−イミダゾリル）ノナン酸
アミド0.8ｇ（収率80.8％）を油状物として得る。 IR（フイルム）cm^-1：2930、1745、1720、1640 NMR（CDCl₃）δ値： 0.92〜2.07（12H，ｍ）、2.27(s) 2.07〜2.62(m) 5H、 3.45（2H，ｓ）、4.68（2H，ｓ）、3.50〜4.50 （6H，ｍ）、6.77〜7.62（8H，ｍ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Ｎ−〔２−アセトアセチルオキシ−２−（２−チ
エニル）エチル〕−Ｎ−ベンジル−９−（１−イミ
ダゾリル）ノナン酸アミド（油状） IR（フイルム）cm^-1：2930、1745、1720、1640 NMR（CDCl₃）δ値： 1.0〜2.0（12H，ｍ）、2.1〜2.5（5H，ｍ）、 3.43（2H，ｓ）、3.6〜4.1（4H，ｍ）、 4.56（2H，ABq，Ｊ＝15Hz）、6.2〜6.7（1H，
ｍ）、 6.8〜7.6（11H，ｍ） 製造例 １ Ｎ−（２−アセトアセチルオキシエチル）−Ｎ−
ベンジル−９−（１−イミダゾリル）ノナン酸ア
ミド0.3ｇ、３−アミノクロトン酸２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル0.17ｇ
および３−ニトロベンズアルデヒド0.1ｇをエタ
ノール10mlに溶解させ、加熱還流下に９時間反応
させる。ついで、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー〔和光シリ
カゲルＣ−200：溶出溶媒、クロロホルム／エタ
ノール混合液（容量比：30／１）〕で精製すれば、
黄色油状の２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−〔２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
〔９−（１−イミダゾリル）ノナノイル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステル0.29ｇ（収率
52.2％）を得る。 IR（フイルム）cm^-1： 2925、1650、1630、1520、1350 NMR（CDCl₃）δ値： 1.00〜1.96（12H，ｍ）、2.21(s) 2.38(s) 2.03〜2.50(m)11H 3.30〜4.75（14H，ｍ）、5.20（1H，ｓ）、 6.88〜8.65（18H，ｍ） 同様にして、表−５の化合物を得る。

【表】 製造例 ２ ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル〕
エステル−５−エチルエステル〔黄色油状、IR
（フイルム）cm^-1：3340、2970、1685、1525、
1345〕1.7ｇおよびトリエチルアミン１mlを塩化
メチレン10mlに溶解させる。この溶液に、参考例
１−(1)と同様にして、９−（１−イミダゾリル）
ノナン酸・塩酸塩0.84ｇから得られた９−（１−
イミダゾリル）ノナン酸クロリドの塩酸塩の塩化
メチレン溶液５mlを−20〜−10℃で滴下し、室温
で30分間反応させる。ついで、反応液に塩化メチ
レン50mlおよび水25mlを加え、1N−水酸化ナト
リウム水溶液を用いてPH９に調整する。ついで、
有機層を分取し、水25mlおよび飽和食塩水25mlで
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−
200：溶出溶媒、クロロホルム／エタノール混合
液（容量比：30／１）〕で精製すれば黄色油状の
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−〔２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔９−（１−イ
ミダゾリル）ノナノイル〕アミノ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル0.6ｇ（収率27.3％）
を得る。 IR（フイルム）cm^-1：2930、1685、1625、
1520、1350 NMR（CDCl₃）δ値： 0.90〜2.00（15H、ｍ）、2.38(s) 2.00〜2.55(m) 8H、 3.30〜4.75（10H，ｍ）、5.17（1H，ｓ）、 6.90〜8.40（13H，ｍ） 同様にして表−６の化合物を得る。

【表】 製造例 ３ (1) ７−（１−イミダゾリル）ヘプタン酸・塩酸
塩0.3ｇを塩化チオニル３mlに溶解させ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えて加熱還
流下に２時間反応させる。ついで、減圧下に過
剰の塩化チオニルを留去すれば、７−（１−イ
ミダゾリル）ヘプタン酸クロリドの塩酸塩が残
留物として得られ、これを塩化メチレン３mlに
溶解させる。 (2) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）
エチル〕エステル−５−エチルエステル0.56ｇ
を塩化エチレン５mlに溶解させ、これに氷冷
下、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド0.6mlを加えて室温で30分間攪拌させる。
ついで、この反応液に(1)で得られた塩化メチレ
ン溶液を−10〜−５℃で滴下した後、室温で１
時間反応させる。さらに、反応液に塩化メチレ
ン10mlおよび水10mlを加えて、室温で30分間攪
拌させる。ついで、これを1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてPH９に調整し、有機層を分
取した後、水10mlおよび飽和食塩水10mlで順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200：
溶出溶媒、クロロホルム／エタノール混合液
（容量比：30／１）〕で精製すれば、黄色油状の
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−〔２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔７−
（１−イミダゾリル）ヘプタノイル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル0.3ｇ
（収率35.4％）を得る。 IR（フイルム）cm^-1：2920、1690、1630、
1520、1340 NMR（CDCl₃）δ値： 0.90〜2.00（11H，ｍ）、2.40(s) 2.10〜2.60(m) 8H、 3.25〜4.88（10H，ｍ）、5.20（1H，ｓ）、 6.60〜8.82（13H，ｍ） 同様にしてつぎの化合物を得る。 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−〔２−〔Ｎ−〔４−（１−イミダゾリル）
ブタノイル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕エス
テル−５−エチルエステル（黄色油状） IR（フイルム）cm^-1：2930、1690、1625、
1520、1345 NMR（CDCl₃）δ値： 1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.38(s) 1.90〜2.60(m) 10H、 2.90（3H，ｓ）、3.63（2H，ｍ）、 3.90〜4.55（6H，ｍ）、5.15（1H，ｓ）、 6.85〜8.35（8H，ｍ） また同様にして２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−〔２−〔Ｎ−（４−ク
ロロベンジル）アミノ〕エチル〕エステル−５−
エチルエステル〔黄色油状。IR（フイルム）cm^-
１：3340、3020、1685、1615、1525、1350〕から
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−〔２−〔Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−
〔９−（１−イミダゾリル）ノナノイル〕アミノ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステルを得る。 黄色油状 IR（フイルム）cm^-1：2930、1690、1625、
1520、1350 NMR（CDCl₃）δ値： 0.90〜2.00（15H，ｍ）、2.38(s) 2.08〜2.68(m) 8H、 3.20〜4.70（10H，ｍ）、5.13（1H，ｓ）、 6.68〜8.30（12H，ｍ） 製造例 ４ (1) (E)−２−メチル−３−〔４−（３−ピリジルメ
チル）フエニル〕アクリル酸・塩酸塩0.2ｇを
塩化チオニル２mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１滴を加えて加熱還流下に３時
間反応させる。ついで、減圧下に過剰の塩化チ
オニルを留去すれば、(E)−２−メチル−３−
〔４−（３−ピリジルメチル）フエニル〕アクリ
ル酸クロリドの塩酸塩が残留物として得られ、
これを塩化メチレン３mlに溶解させる。 (2) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−エチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル0.25ｇ
を塩化メチレン５mlに溶解させ、これに氷冷
下、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド0.17mlを加えて室温で30分間攪拌させ
る。 ついで、この反応液に、(1)で得られた塩化メチ
レン溶液を−10〜−５℃で滴下した後、室温で１
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、
1N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてPH９に調
整し、有機層を分取する。この溶液を水10mlおよ
び飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー〔和光シリカゲルＣ−200：溶出溶媒、
ベンゼン／酢酸エチル混合液（容量比１／３）〕
で精製すれば、黄色粉末の２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステ
ル−５−〔２−〔Ｎ−(E)−〔３−〔４−（３−ピリジ
ルメチル）フエニル〕メタクリロイル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕エチル〕エステル0.17ｇ（収率43.5
％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：2940、1685、1610、1520、
1345 NMR（CDCl₃）δ値： 1.18（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.05（3H，ｓ）、 2.36（6H，ｓ）、3.01（3H，ｓ）、3.37〜4.60 （8H，ｍ）、5.15（1H，ｓ）、6.46（1H，bs）、 6.83〜8.80（13H，ｍ） 製剤例 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−〔２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔９−（１−
イミダゾリル）ノナノイル〕アミノ〕エチル〕エ
ステル−５−エチルエステル2.5mgを含有する錠
剤を、下記添加剤を用いて、自体公知の方法で調
製する。 10000錠について： 上記化合物 250ｇ セルロース 700ｇ ラクトース 780ｇ トウモロコシ澱粉 700ｇ ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 水 適量。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 「式中、R¹およびR⁷は、同一または異なつて
   低級アルキル基を；R²およびR³は、同一もしく
   は異なつて、水素原子あるいは低級アルキル、ア
   リール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール−
   低級アルキル、アリールまたはチエニル基を；
   R⁴は、置換されていてもよい、窒素原子を少な
   くとも１つ以上含む５員または６員複素環式基
   を；⁵は、置換されていてもよいフエニル基を；
   R⁶は、低級アルコキシカルボニル、低級アルコ
   キシ−低級アルコキシカルボニルまたはＮ−アリ
   ール−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ−
   低級アルコキシカルボニル基を；Ａは、アルキレ
   ンまたはアルケニレン基を；Ｂは、芳香族炭化水
   素環２価基または結合手を；Ｄは、アルキレン基
   または結合手を；およびｎは、１，２，３または
   ４を、それぞれ意味する。」 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体お
   よびその塩類。