JPH0532602A - ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記に示す式Ι 【化１】 （式Ι中、Ｒ¹は下記に示す 【化２】 であり、Ｒ²は水素、炭素数１〜７の分枝状または環状
構造を有してもよいアルキル基または４−イミダゾリル
メチル基であり、Ｒ³は 【化３】 である）で示されるナフチルメチルアミン誘導体。 【効果】優れたレニン阻害活性を有するので、高血圧症
の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なレニン阻害作用
を有するナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有す
るレニン阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から分泌さ
れる蛋白分解酵素であり、レニンーアンジオテンシン系
においてアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI
に変換する。

【０００３】更にアンジオテンシンIはアンジオテンシ
ン変換酵素によりアンジオテンシンIIに変換され、強力
な昇圧作用を示す。従ってレニン阻害剤は高血圧症の治
療に有効である。

【０００４】従来、レニン阻害剤としては、特開昭５９
−１５５３４５号公報のようなトリペプチド、特開昭５
９−１１０６６１号公報のようなテトラペプチド、特開
昭５９−２３１０５５号公報のようなデカペプチドなど
が見いだされてきた。しかし、これらのペプチド誘導体
は、レニン自体及び血漿中の他のペプチダーゼの作用に
より容易に加水分解されてしまうため、降圧作用の持続
性が極めて短時間となり、臨床上の適用が制限されてし
まう、という問題点があった（米国特許第４，２６９，
８２７号明細書）。また、薬剤として使われる化合物の
分子量が５００を超える場合、胆汁排泄される割合が高
くなり、体吸収率が低下することが一般に知られている
が、従来のペプチド誘導体も分子量が大きく、上記の理
由により実際の薬剤効果が半減してしまうことが考えら
れた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本題発明者等は、生体
内での代謝を受け易いペプチド結合を消去し、低分子量
化する意向で研究を進め、ナフチルメチルアミン誘導体
を含有する化合物が、レニン阻害剤として非常に有用で
あることを見いだし、本発明を完成した。したがって本
発明は、新規なレニン阻害剤を提供することを目的とす
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成する本
発明は、下記に示す化８

【化８】 （式中Ｒ¹ は下記に示す化９、化１０、化１１、または
化１２

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】 で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
アルキルアミノ基であり、Ｒ²は 、水素、炭素数１から
７の分岐状又は環状構造を有しても良いアルキル基、ま
たは４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ³ は、下記に
示す化１３または化１４

【化１３】

【化１４】 である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体及び
その塩である。また、本発明は前記化８で示される化合
物又はその塩を含有するレニン阻害剤である。

【０００７】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は、
下記に示す化１５

【化１５】 （式中Ｒ⁴ は化１６、化１７、化１８または化１９

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】 を示し（Ｒ⁵ は炭素数１から６のアルキル基（同一にな
って閉環していてもよい）を示す。）、Ｒ² は前記と同
じ意味を持つ（ただし、４−イミダゾリルメチル基の場
合、適当なカルバメート保護基を有する。））を出発原
料とし、適当な縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドに１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを併用
したもの、好ましくはジフェニルホスホリルアジド）を
用いて、下記に示す化２０または化２１

【化２０】

【化２１】 と縮合させた後、脱保護基反応を行うことによって得ら
れる。

【０００８】この反応で出発原料として用いられる化合
物は、下記に示す化２２

【化２２】 と化２３から化２６のうちの１つ

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】 （式中Ｒ⁵ は前記と同じ意味を持つ。）とを、適当な強
塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて反応させた
後、水素添加による脱保護基反応を行い、下記の化２７

【化２７】 （式中Ｒ⁴ は前記と同じ意味を持つ。）のアミン誘導体
と下記の化２８

【化２８】 （式中Ｒ⁶ は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ² は
前記と同じ意味を持つ。）で示されるコハク酸誘導体と
の縮合反応、更にエステル部分の脱保護基反応の後に得
ることができる。上述のコハク酸誘導体は、酸クロライ
ドを用いて反応性に富む混合酸無水物としたあと、アミ
ン誘導体との縮合反応を行うとよい。また、前記の２つ
の脱保護基反応はともに、適当な触媒（好ましくは１０
％パラジウム−炭素）存在下、エタノール中で実施され
る。

【０００９】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は、
レニン阻害剤及び高血圧症治療剤として使用され、投与
量は症状により異なるが一般に成人１日量１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは５〜１００ｍｇであり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静注も可能である。

【００１０】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は有
効成分もしくは有効成分の１つとして単独又は通常の方
法で製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣
錠、散剤カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。

【００１１】なお、本発明のナフチルメチルアミン誘導
体は、薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩）の形態でも同等のレニン阻害活性を発揮す
る。

【００１２】次に実施例及び試験例を示して本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。

【００１３】

【実施例】

（実施例１） （１）アルゴン雰囲気下において、１−ナフタレンメチ
ルアミン１．４７ｍｌとトリエチルアミン２．８０ｍｌ
をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下塩化カルボベ
ンゾキシ２．５６ｇを滴下し、０℃で３０分間、室温で
一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残さを酢酸
エチルで溶解した。この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾過した後、濾液を減圧下留去し、得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）溶出画分よりベ
ンジルオキシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミ
ン１．７８ｇを得た。

【００１４】次に、アルゴン雰囲気下で、モルホリン
０．９５ｍｌとトリエチルアミン１．６８ｍｌをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下で塩化クロロアセチル
を滴下し、０℃で３０分間、室温で一夜撹拌した。

【００１５】反応液に水を加えクロロホルムで抽出した
後、この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、濾液を減圧下留去すると、塩化４−モルホリニル
カルボニルメチル１．０５ｇが得られた。

【００１６】次に、アルゴン雰囲気下において水素化ナ
トリウム０．７３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
ｍｌに懸濁し、氷冷下、先の反応で得られたベンジルオ
キシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミン１．７
８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加
え、０℃で３０分間撹拌した。これに、先の反応で得ら
れた塩化４−モルホリニルカルボニルメチル１．０５ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、
氷冷下３０分間、室温で一夜撹拌した。反応液に１Ｍ硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）溶出画分より
１−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）ベンジルオキシアミド１．９６ｇを
得た。ついでこの化合物１．０ｇをエタノール１０ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水
素雰囲気下で一夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下留去すると、１−（４−モルホリニルカルボニル）
メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５５０ｍｇ
が得られた。

【００１７】（２） 次に、アルゴン雰囲気下でイソカ
プロン酸２．５２ｍｌをテトラヒドロフラン５０ｍｌに
溶解し、−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン３．
３６ｍｌと塩化ピバロイル２．５８ｍｌを加え、−７８
℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した。

【００１８】一方、アルゴン雰囲気下において、（４
Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン２．５
８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７８℃
中に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を
１２．５ｍｌ滴下し、３０分間撹拌した。この反応液を
先の反応液に−７８℃を保ちながら加え０℃で３０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ
ｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エ
チルで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、１Ｍ
硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾
液を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：４ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３−（４−メ
チルペンチオニル）−４−（２−プロピル）オキサゾリ
ジン−２−オン４．１８ｇを得た。

【００１９】次に、この化合物４．１８ｇをアルゴン雰
囲気下テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ビストリ
メチルシリルアミドのナトリウム塩１．０Ｍ溶液２７．
５８ｍｌを−７８℃中に滴下し、３０分間撹拌した後、
ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル４．２０ｍｌを滴下し、
−７８℃を保ちながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去
した。得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過の後、濾液を減圧下留去し得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３
−（（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチ
ル）−４−メチルペンチオニル）−４−（２−プロピ
ル）オキサゾリジン−２−オン５．１６ｇを得た。

【００２０】次いでアルゴン雰囲気下ベンジルアルコー
ル３．２７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、
氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を１４．２０
ｍｌ滴下した。３０分間撹拌した後、前記の化合物５．
１６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下し、１
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧
下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：９ｖ
／ｖ）溶出画分より（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチル）−４−メチルペンタン酸ベンジルエ
ステル４．６８ｇを得た。

【００２１】次にこの化合物５７６．６ｍｇをアルゴン
雰囲気下１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷冷下で
トリフルオロ酢酸７．０ｍｌを加え、０℃で３０分間、
室温で一時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、（２Ｒ）−
２−カルボキシメチル−４−メチルペンタン酸ベンジル
エステル４７５．５ｍｇを得た。

【００２２】（３）次に、（２）で得られた化合物４７
５．７ｍｇをアルゴン雰囲気下においてテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解し、−１５℃中でトリエチルアミン３
０８μｌと塩化ピバロイル２７１μｌを加え、１５分間
撹拌後、（１）で合成した１−（４−モルホリニルカル
ボニル）メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５
０１．１ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、
−１５℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩
酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２
Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボニル）メチ
ル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメ
チル−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル５５０．
０ｍｇを得た。

【００２３】次に、この化合物３７０．０ｍｇをエタノ
ール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２
ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液
を濾過後、濾液を減圧留去すると、（２Ｒ）−２−（１
−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１−
ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメチル−４−メチ
ルペンタン酸が２６０．０ｍｇ得られた。

【００２４】（４）（３）で得られた化合物１８０．０
ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５３，６１０９（１９８８）に従
い合成した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン９９．８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌ溶液を加え、氷冷下でジフェニルホスホリルアジド１
３５．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶
液とトリエチルアミン６９μｌを滴下し、０℃で３０分
間、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた
残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液
を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
００：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−（（２Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボ
ニル）メチル−Ｎ−（１ーナフチルメチル）アミノ）カ
ルボニルメチル−４−メチルペンチオニル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン５５．２ｍｇを得た。

【００２５】このものの分光学的データは下記に示す化
２９の構造を支持する。

【化２９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６〜２．１（ｍ，３１Ｈ） ２．３〜５．３（ｍ，２０Ｈ） ６．２〜６．４（ｍ，１Ｈ） ７．２〜８．２（ｍ，７Ｈ） （試験例） ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用 血漿レニン活性（Ｐｌａｓｍａ ｒｅｎｉｎ ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ；ＰＲＡ）とは、血漿中に内在性のレニンとア
ンジオテンシノーゲン（レニン基質）による酵素反応で
の単位時間当たりのアンジオテンシンI（ＡｎｇI）産生
能であり、＜ｎｇＡｎｇI／ｍｌ／ｈｒ＞で表される。
ヒト血漿２００μｌと、アンジオテンシンI変換酵素阻
害剤としてフェニルメチルスルホニルフルオライドの１
０ｍｇ／ｍｌエタノール溶液を１０μｌ、ｐＨ調整用の
０．６Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．８）２０μｌ、及び
本発明の化合物（実施例１）のジメチルスルホキシド溶
液１０μｌまたはコントロールとしてジメチルスルホキ
シド１０μｌを混合し、４℃及び３７℃で１時間インキ
ュベートした後、氷冷並びにペプスタチンＡの５．０ｍ
ｇ／ｍｌメタノール溶液１０μｌを入れて、反応を停止
する。生じたアンジオテンシンIの量をラジオイムノア
ッセイ法により測定し血漿１ｍｌ当たりに換算して、下
記に示す数１よりレニン活性を求める。

【数１】 本発明の化合物のレニン活性阻害作用は、下記に示す数
２により求めた。

【数２】 数２により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣ₅₀）を求め、その結果を表１に示す。

【表１】 表１の結果より、本発明に係る化合物は優れたレニン活
性阻害作用を有することが確認された。 （急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った。本発明の化合物
（実施例１）のＬＤ₅₀は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。

【００２６】

【発明の効果】以上述べたように、本発明に係る新規な
ナフチルメチルアミン誘導体は優れたレニン阻害作用を
有するので、高血圧症の治療に有効である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年５月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１】 （式中Ｒ¹は下記に示す化２、化３、化４または化５

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】 で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
アルキルアミノ基であり、Ｒ²は水素、炭素数１から７
の分枝状又は環状構造を有してもよいアルキル基または
４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ³は、下記に示す
化６または化７

【化６】

【化７】 である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体又は
その薬学的に許容可能な塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 7252−4Ｃ 295/18 Ｚ 6701−4Ｃ 317/32 7729−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 7823−4Ｂ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記に示す化１ 【化１】 （式中Ｒ¹は下記に示す化２、化３、化４または化５ 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
   アルキルアミノ基であり、 Ｒ²は水素，炭素数１から７
   の分枝状又は環状構造を有してもよいアルキル基または
   ４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ³は、下記に示す化
   ６または化７ 【化６】 【化７】 である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体又は
   その薬学的に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のナフチルメチルアミン
   誘導体又はその塩のうち少なくともいずれかを含有する
   レニン阻害剤。