JPH05301816A

JPH05301816A - 抗エイズ剤

Info

Publication number: JPH05301816A
Application number: JP12796592A
Authority: JP
Inventors: Akihisa Kato; 明久加藤; Yukinobu Iketani; 幸信池谷
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1992-04-22
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1993-11-16

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】副作用が少なく薬理効果の高い新しい抗エイズ
剤を提供する。【構成】下記式(1)で表される化合物を有効成分とする
抗エイズ剤。（式中R₁がメトキシ基を示すとき、R₂及びR₄は水酸基、
R₃は水素原子を示し、R₁とR₂がメチレンジオキシ基によ
って環状を示すとき、R₃は水酸基、R4はメトキシル基を
示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全症候群ウ
イルス(HIV)に起因する疾患(エイズ)に有効な抗エイズ
剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、エイズ(後天性免疫不全症候
群)の治療薬を開発すべく、盛んに研究が行われ、抗ウ
イルス剤など種々の薬物が開発されている。

【０００３】一方、下記式(1) で表される化合物のうち、R₁がメトキシル基、R₂及びR₄
が水酸基、R₃が水素原子である化合物はゴミシンJであ
り、従来より、血圧降下作用等の薬理効果を有すること
が知られている(特許公開昭和64年第42421号)。また、
式(1)で表される化合物のうち、R₁とR₂がメチレンジオ
キシ基による環状であり、R₃が水酸基、R₄がメトキシル
基である化合物は、従来より、肝障害改善作用等の薬理
効果を有することが知られている(特許公開昭和61年第2
82315号)。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来、エイズの治療に
効果があるとして研究されてきた薬物は、副作用が強
く、薬物耐性ウイルス株が比較的早く出現する等の問題
点があった。

【０００５】一例を挙げると、従来研究されてきた核酸
誘導体の抗ウイルス剤は、HIVの複製過程におけるDNA合
成を阻害し、HIVの増殖を抑制するという作用機序であ
った。それと同時に、正常細胞のDNA合成も抑制され、
重篤な副作用を起こすという問題点があった。

【０００６】そこで、生体における薬理効果が高く、副
作用の少ない薬物の開発が望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ゴミシンJ及び
ゴミシンAが、インビトロにおける抗HIV活性を有し、さ
らに生体における副作用も少ないことを見いだし本発明
を完成するに至った。

【０００８】すなわち従来の薬剤がHIVの複製過程にお
けるDNA合成を阻害し、HIVの増殖を抑制していたのに対
し、ゴミシンJ及びゴミシンAは、正常細胞へのエイズウ
イルスの感染を防ぐ一方、副作用が少ないという点で優
れている。

【０００９】ゴミシンJの製造方法は、特開昭64-42421
号に記載されている。

【００１０】ゴミシンAの製造方法は、田口らによるChe
m. Pharm. Bull. (Tokyo),23巻,3296頁(1975年)およ
び田口らによるChem. Pharm. Bull. (Tokyo),25巻,3
64頁(1977年)に記載され、またその改良製造方法が特開
平2-48592号に記載されている。

【００１１】次にゴミシンJ及びゴミシンAが、抗エイズ
剤として有用であることを実験例を挙げて説明する。

【００１２】実験例1 [実験方法] SupT₁細胞(1.0×10⁶細胞)にエイズウイルス [HIV-1(◆B);約20TCID₅₀(50% of Tissue Culture I
nhibition Dose)]を37℃、5%二酸化炭素下で1時間感染
させた後、予め段階希釈した被験薬物(ゴミシンJ又はゴ
ミシンAが入っている96穴マイクロプレートに、感染細
胞(0.4×10⁵細胞/穴)をまき、37℃、5%二酸化炭素下で4
日間培養した。

【００１３】上記の実験で被験薬物を用いない実験結果
をコントロールとした。

【００１４】感染による細胞障害抑制の判定は、4日間
培養後の多核巨細胞(GIANT CELL;mulnuclear giant
cells)数を算定し、コントロールと比較することにより
求めた。この結果を第1表に示す。第1表

【００１５】実験例2 [実験方法]MT-4細胞(T cell line系)1.0×10⁶細胞に
エイズウイルス[HIV-1(◆B);約20TCID₅₀(50% of Tiss
ue Culture Inhibition Dose)]を37℃、5%二酸化炭
素下で1時間感染させた後、予め段階希釈されたゴミシ
ンJが入っている96穴マイクロプレートに、感染細胞(0.
4×10⁵細胞/穴)をまき、37℃、5%二酸化炭素下で5日間
培養した。

【００１６】上記の実験でゴミシンJを用いない実験結
果をコントロールとした。

【００１７】感染による細胞障害抑制の判定は、5日間
培養後の生細胞をMTT法で測定することにより求めた。
この結果を第2表に示す。第2表

【００１８】実験例3 [実験方法]CloneH9細胞1.0×10⁶細胞にエイズウイルス
[HIV-1(◆B);約20TCID₅₀(50% ofTissue Culture Inh
ibition Dose)]を37℃、5%二酸化炭素下で1時間感染さ
せた後、CloneH9細胞の最終濃度が1×10⁵細胞/mlとなる
ように調製し、37℃、5%二酸化炭素下で5日間培養し
た。5日間培養後、培養上清を遠心分離により回収し、
回収された培養上清中のp24アンチゲン(p24 antigen;g
ag protein)をp24ディテクションキット(p24 detecti
on kit;COULTER社製)を用い、ELISA法によって測定し
た。キット付属のantigen reagentをポジティブコント
ロールとし、検量線を作成した。測定した各データは検
量線からグラム換算し、薬物未処理群のp24量を100と
し、薬物処理群(ゴミシンJ及びゴミシンA)のp24量を換
算した。さらにp24の減少をもって阻害率とした。この
結果を第3表に示す。第3表

【００１９】上記の実験結果より、ゴミシンJ及びゴミ
シンAが抗エイズ剤として高い薬理効果を有することが
確認された。

【００２０】次にマウスにおける腹腔内投与による急性
毒性は、ゴミシンJでは750mg/kg、ゴミシンAでは390mg/
kgであり、その有効投与量においては急性毒性は認めら
れず、毒性が低いことが確認された。

【００２１】次に、ゴミシンJおよびゴミシンAの投与量
および製剤実施例について説明する。

【００２２】ゴミシンJおよびゴミシンAはそのまま、あ
るいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与するこ
とができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。

【００２３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人でゴミシンJまたはゴミシンAの重量として30mg〜
0.5gを、1日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００２４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００２５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００２６】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００２７】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００２８】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００２９】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３０】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００３１】また、ゴミシンJおよびゴミシンAは、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤として
も投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯
臭剤、着色剤を含有してもよい。

【００３２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人でゴミシンJおよびゴミシンAの重量として1日5
mg〜50mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

【００３３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００３４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００３５】次に本発明の製剤の実施例を挙げて説明す
る。 [実施例1] 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、ゴミシンAが20mg含有されており、成人1日3〜10錠
を数回にわけて服用する。

【００３６】[実施例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ゴミシンJ 10g 計 100g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を
得た。この錠剤一錠には、ゴミシンJが20mg含有されて
おり、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【００３７】[実施例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g ゴミシンA 10g 計 145g 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠には、ゴ
ミシンAが20mg含有されており、成人1日3〜10錠を数回
にわけて服用する。

【００３８】[実施例4] 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤1gには、ゴミシンJが100mg含有され
ており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００３９】[実施例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g ゴミシンA 10g 計 131.5g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤1gには、ゴミシンAが100mg含有
されており、成人1日0.6〜2gを数回にわけて服用する。

【００４０】[実施例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g ゴミシンJ 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mgを2号
カプセルに充填した。このカプセル剤1カプセルには、
ゴミシンJが20mg含有されており、成人1日3〜10カプセ
ルを数回にわけて服用する。

【００４１】[実施例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g ゴミシンA 1g 全量 100g 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式(1) (式中R₁がメトキシル基を示すとき、R₂及びR₄は水酸
基、R₃は水素原子を示し、R₁とR₂がメチレンジオキシ基
によって環状を示すとき、R₃は水酸基、R₄はメトキシル
基を示す。)で表される化合物を有効成分とする抗エイ
ズ剤。