JPH051794B2

JPH051794B2 -

Info

Publication number: JPH051794B2
Application number: JP60295172A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Hirata; Mitsuru Takahashi; Tsutomu Muragata; Hiroshi Kase; Koji Yamada; Kazuyuki Iwahashi
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1993-01-11
Also published as: JPS62155284A

Description

[Detailed description of the invention]

産業上の利用分野本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナ
ーゼと記載する）を阻害し、種々な薬理作用を有
する新規化合物及びその製法に関する。従来の技術Ｃ−キナーゼはフオスフオリピドおよびカルシ
ウムに依存して活性化されるタンパク質リン酸化
酵素であり、広く生体内の組織や臓器に分布して
いる。近年、本酵素は多くのホルモンや神経伝達
物質などの細胞膜受容伝達機構において、極めて
重要な役割を果たしていることが知られるように
なつた。そのようなＣ−キナーゼが関与する情報
伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム
酵素遊離および凝集反応、好中球のスーパーオキ
シド生成やリンゾーム酵素の遊離、副腎髄質から
のエピネフリン遊離、腎糸球体からのアルドステ
ロン分泌、ランゲルハンス島からのインシユリン
分泌、マスト細胞からのヒスタミン遊離、回腸か
らのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収縮等が
報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられてい
る〔参考文献：Y.Nishizuka，Science，225，
1365（1984）；H.Rasmussen et al.，Advance in
Cyclic Nucleotide and Protein
Phosphorylation Research，Vol.18，P159，
edited by P.Greengard and G.A.Robison，
Raven Press，New York，1984〕。このように
本酵素は生体内の多くの重要な生理反応や各種病
態に係わることが明らかになつてきた。従つて、
Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤等を用いる
ことにより人為的に抑制することができれば、広
く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン
等の抗精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジ
ベナミンやテトラカイン、あるいはカルモジユリ
ン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−（６−aminohexyl）−５−
chloro−１−maphthalenesulfonamide〕等の薬
剤にＣ−キナーゼの抑制活性があることが見出さ
れているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用
は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑
制活性も低い〔Y.Nishizuka et al.，J.Biol.
Chem.，255，8378（1980）；R.C.Schatzman et
al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，98，669
（1981）；B.C.Wise et al.，J.Biol.Chem.，257，
8489（1982）〕。一方、次式で表されるＫ−252，KT−5556に
ついての出願があり、Ｋ−252についての出願は
すでに公開されている（特開昭60−41489，特開
昭60−17531）。Ｋ−252：R_A＝CH₃，R_B＝Ｈ KT−5556：R_A＝Ｈ，R_B＝Ｈ特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊
離作用、抗アレルギー作用を有することが記載さ
れている。最近、Ｋ−252，KT−5556と同一化
合物と推定される化合物が抗菌物質として報告さ
れた〔M.Senzaki et al.，J.Antibiotics，38
（10），1437（1985）〕。この文献には上式でR_A＝
CH₃，R_B＝A_CNO化合物も開示されている。さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有す
る化合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有
するStaurosporineが知られている〔S.Omura et
al.，J.Antibiotics，30（４），275（1977），A.
Furusaki et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，
800（1978）〕。発明が解決しようとする問題点Ｋ−252，KT−5556もＣ−キナーゼ抑制活性
を有するが、より優れたＣ−キナーゼ抑制活性を
有する化合物を探索するべく、Ｋ−252誘導体を
創成した。問題点を解決するための手段本発明は式〔〕｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、アラルキ
ル、またはアシルである。ＹはOR¹（式中R¹は水
素、低級アルキルおよびアラルキルより選ばれ
る。ただし、Ｒが水素のときはR¹は水素および
メチルではなく、ＲがアセチルのときはR¹はメ
チルではない。）、または INDUSTRIAL APPLICATION FIELD The present invention relates to a novel compound that inhibits protein kinase C (hereinafter referred to as C-kinase) and has various pharmacological actions, and a method for producing the same. BACKGROUND OF THE INVENTION C-kinase is a protein kinase that is activated depending on phosphalipids and calcium, and is widely distributed in tissues and organs within the body. In recent years, it has become known that this enzyme plays an extremely important role in the cell membrane receptor and transmission mechanisms for many hormones and neurotransmitters. Examples of physiological reactions induced by such information transduction mechanisms involving C-kinase include serotonin release in platelets, lysosomal enzyme release and aggregation reactions, neutrophil superoxide production and lysosomal enzyme release, and adrenal medulla. Release of epinephrine from the kidneys, aldosterone secretion from the renal glomeruli, insulin secretion from the islets of Langerhans, histamine release from mast cells, acetylcholine release from the ileum, contraction of vascular smooth muscle, etc. have been reported. Furthermore, C-kinase is thought to be involved in cell proliferation and carcinogenesis [References: Y. Nishizuka, Science, 225 ,
1365 (1984); H. Rasmussen et al., Advance in
Cyclic Nucleotide and Protein
Phosphorylation Research, Vol.18, P159,
edited by P.Greengard and GARobison,
Raven Press, New York, 1984]. In this way, it has become clear that this enzyme is involved in many important physiological reactions and various pathological conditions within the body. Therefore,
If C-kinase activity can be artificially inhibited by using its specific inhibitor, it is thought that it will be possible to prevent and treat a wide variety of diseases of the circulatory system, inflammation, allergies, tumors, and the like. On the other hand, antipsychotic drugs such as trifluoperazine and chloropromazine, dibenamine and tetracaine known as local anesthetics, and the calmodilin inhibitor W-7 [N-(6-aminohexyl)-5-
Although it has been found that drugs such as chloro-1-maphthalenesulfonamide have C-kinase inhibitory activity, the C-kinase inhibitory effect is not the main effect of each drug and has low specificity, and Activity is also low [Y. Nishizuka et al., J. Biol.
Chem., 255 , 8378 (1980); RCSchatzman et
al., Biochem.Biophys.Res.Commun., 98 , 669
(1981); BCWise et al., J.Biol.Chem., 257 ,
8489 (1982)]. On the other hand, there are applications for K-252 and KT-5556 represented by the following formulas, and the applications for K-252 have already been published (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-41489, JP-A No. 60-17531). K-252: R _A = CH ₃ , R _B = H KT-5556: R _A = H, R _B = H K-252 has antihistamine-releasing action and anti-allergic action in JP-A-60-41489. is listed. Recently, a compound presumed to be the same as K-252 and KT-5556 was reported as an antibacterial substance [M. Senzaki et al., J. Antibiotics, 38
(10), 1437 (1985)]. In this document, R _A =
CH ₃ , R _B = _AC NO compounds are also disclosed. Furthermore, Staurosporine, which has the following structure and has an antibacterial effect, is known as a compound with a structure relatively similar to that of K-252 [S.Omura et al.
al., J. Antibiotics, 30 (4), 275 (1977), A.
Furusaki et al., J.Chem.Soc.Chem.Commun.
800 (1978)]. Problems to be Solved by the Invention K-252 and KT-5556 also have C-kinase inhibitory activity, but in order to search for a compound with better C-kinase inhibitory activity, a K-252 derivative was created. Means for solving the problems The present invention is based on the formula [] {wherein R is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, or acyl. Y is OR ¹ (wherein R ¹ is selected from hydrogen, lower alkyl and aralkyl. However, when R is hydrogen, R ¹ is not hydrogen or methyl; when R is acetyl, R ¹ is not methyl. ),or

[Step 1]

式〔〕においてＲが水素である化合物〔1A〕
とRaXで表されるハライドとを不活性溶媒中、
塩基の存在下反応させることにより化合物(1)を得
ることができる。ハライドは反応性に富むヨウ化物または臭化物
が好ましく、化合物〔1A〕に対し通常１〜２当
量用いる。塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド等を包含し、副反応を抑えるために
化合物〔1A」に対し１当量以内、特に0.9〜１当
量用いるのが好ましい。ただし、置換基Ｙに活性
水素が含まれる場合には、それと対応する量の塩
基を追加することが必要である。不活性溶媒とし
てはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、テ
トラヒドロフラン（THF）等が用いられる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、数時
間〜１日で終了する。なお、化合物〔1A〕は既知物質（例えばＫ−
252）であるが、又は後記工程３，４，６の工程
によつて製造される。以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・
精製は通常の有機合成で用いられる方法、たとえ
ば抽出、結晶化、クロマトグラフイー等を組み合
わせることにより行うことができる。式（）において、Ｒがアシルである化合物(2)
は、次の工程により合成される。（式中、R_bCOはアシル、Ｙは前記と同義であ
る）〔工程２〕化合物〔Ａ〕と（R_bCO）₂Ｏで表される酸無
水物またはR_bCOClで表される酸クロリドのよう
なアシル化試薬とを適当な溶媒中塩基存在下で反
応させることにより、目的化合物(2)を得ることが
できる。塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン等が用い
られる。アシル化試薬、塩基は化合物〔Ａ〕に
対し、通常1.1〜２当量用いられる。反応溶媒と
して、クロロホルム、ジクロルメタン等が用いら
れる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、
15分〜数時間で終了する。化合物〔IA〕の置換
基Ｙに反応性官能基（たとえば水酸基、アミノ基
等）を含む場合には、反応に先だちこれらの基を
適当な保護基（たとえばベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等）で保護してからアシル化を
行い、ついで保護基を除去（接触還元等）するこ
とが好ましい。式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹの定義中R¹が水素の化合物
(3)は、次の工程により合成される。（式中、R_cはR_aもしくはR_bCOである）〔工程３〕Ｋ−252をアルカリ加水分解することにより、
カルボキシル体〔Ｂ〕を得る。反応は、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または
DMFに水を加えた混合溶媒中で、水酸化ナトリ
ウムあるいは水酸化カリウムをＫ−252に対し１
〜1.5当量用いて行われる。反応は通常室温で行
われ、数時間〜１日で終了する。化合物〔Ｂ〕
から化合物(3)への変換は、前述した工程１または
２に準じて行われる。式〔〕において、Ｒが水素でＹの定義中R¹
が低級アルキルまたはアラルキルである化合物(4)
は、次の工程により合成される。〔工程４〕エステル体(4)は、化合物〔Ｂ〕にアルコール
R_dOHおよび過剰の塩化チオニルを加え、加熱還
流することにより得ることができる。塩化チオニ
ルは、溶媒をかねて用いるアルコールの10分の１
程度（体積比）の量が通常用いられる。反応は80
〜100℃の範囲内で行われ、数時間〜１日でほぼ
終了する。式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹが Compound [1A] in which R is hydrogen in formula []
and a halide represented by RaX in an inert solvent,
Compound (1) can be obtained by reacting in the presence of a base. The halide is preferably a highly reactive iodide or bromide, and is usually used in an amount of 1 to 2 equivalents relative to compound [1A]. Bases are sodium hydride, potassium t
-butoxide, etc., and is preferably used in an amount of 1 equivalent or less, particularly 0.9 to 1 equivalent, relative to compound [1A] in order to suppress side reactions. However, if substituent Y contains active hydrogen, it is necessary to add a corresponding amount of base. As the inert solvent, N,N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), etc. are used. The reaction is usually carried out at a temperature of 0° C. to room temperature and is completed in several hours to one day. In addition, compound [1A] is a known substance (e.g. K-
252), or by the steps 3, 4, and 6 below. The same applies to the following steps, but product isolation and
Purification can be carried out by a combination of methods commonly used in organic synthesis, such as extraction, crystallization, chromatography, etc. Compound (2) in which R is acyl in formula ()
is synthesized by the following steps. (In the formula, R _b CO is acyl, and Y is the same as defined above.) [Step 2] Compound [A] and an acid anhydride represented by (R _b CO) ₂ O or an acid represented by R _b COCl The target compound (2) can be obtained by reacting with an acylating reagent such as chloride in an appropriate solvent in the presence of a base. As the base, pyridine, N,N-dimethylaminopyridine, triethylamine, etc. are used. The acylating reagent and base are usually used in an amount of 1.1 to 2 equivalents based on compound [A]. Chloroform, dichloromethane, etc. are used as a reaction solvent. The reaction is usually carried out within the range of 0°C to room temperature,
Finishes in 15 minutes to several hours. When the substituent Y of compound [IA] contains a reactive functional group (e.g. hydroxyl group, amino group, etc.), these groups are protected with a suitable protecting group (e.g. benzyl group, benzyloxycarbonyl group, etc.) prior to the reaction. It is preferable to perform acylation after protection, and then remove the protecting group (catalytic reduction, etc.). In the formula [], R is lower alkyl, aralkyl or acyl, and in the definition of Y, R ¹ is hydrogen.
(3) is synthesized by the following steps. (In the formula, R _c is R _a or R _b CO.) [Step 3] By alkaline hydrolysis of K-252,
Carboxyl body [B] is obtained. The reaction can be carried out using alcohols such as methanol, ethanol or
In a mixed solvent of DMF and water, add 1 part sodium hydroxide or potassium hydroxide to K-252.
Performed using ~1.5 equivalents. The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within several hours to one day. Compound [B]
The conversion of from to compound (3) is carried out according to step 1 or 2 described above. In the formula [], R is hydrogen and in the definition of Y R ¹
Compounds where is lower alkyl or aralkyl (4)
is synthesized by the following steps. [Step 4] Ester form (4) is obtained by adding alcohol to compound [B].
It can be obtained by adding R _d OH and excess thionyl chloride and heating to reflux. Thionyl chloride is 1/10th the amount of alcohol that also serves as a solvent.
Amounts by volume are usually used. reaction is 80
The process is carried out at a temperature of ~100°C and is completed within a few hours to a day. In formula [], R is lower alkyl, aralkyl or acyl, and Y is

【式】（R²およびR³ は前記と同義である）である化合物(6)は、次の工
程により合成される。〔工程５〕化合物(3)を塩化チオニル中加熱還流して、酸ク
ロリド(5)を得ることができる（工程５−１）。つ
いで化合物(5)をアミンCompound (6) represented by the formula (R ² and R ³ are as defined above) is synthesized by the following steps. [Step 5] Acid chloride (5) can be obtained by heating and refluxing compound (3) in thionyl chloride (Step 5-1). Then compound (5) is converted into amine

【式】と反応させることにより、アミド体(6)を得ることができる（工
程５−２）。工程５−２において、アミン成分は
通常、化合物(5)に対し等量〜過剰、通常１〜５等
量用い、反応溶媒として無水クロロホルム、ジク
ロルメタン等が用いられる。反応は通常室温で行
われ、数時間で終了する。式〔〕において、Ｒが水素でＹがBy reacting with [Formula], amide compound (6) can be obtained (Step 5-2). In Step 5-2, the amine component is usually used in an amount of equivalent to excess, usually 1 to 5 equivalents, relative to compound (5), and anhydrous chloroform, dichloromethane, etc. are used as the reaction solvent. The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within several hours. In formula [], R is hydrogen and Y is

【式】（R²およびR³は前記と同義である）である化合物
(7)は次の工程により合成される。〔工程６〕Ｒがアシルである化合物(6)（６−１）をアルカ
リ加水分解することにより、化合物(7)を得ること
ができる。反応はメタノール、エタノールのよう
なアルコール類に水を加えた混合溶媒中で、水酸
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを化合物
（６−１）に対し、1.5〜３当量用いて行われる。
反応は通常室温で行われ、数時間で終了する。実施例以下に本発明の実施例、実験例を示す。実施例１Ｏ−メチル−メチルエステル体（1a）Ｋ−252，184mg（0.4mmol）のDMF（２ml）溶
液を氷冷し、50％油性水素化ナトリウム19.2mg
（0.4mmol）を加えた。20分後、ヨウ化メチル
25μl（0.4mmol）を加え、さらに１時間攪拌した。
反応混合物にクロロホルム20mlを加え、この溶液
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によ
り精製して、淡黄色粉末状の1a 65mg（34％）を
得た。 ○融点 250〜252℃（CH₂Cl₂−CH₃OHより再結
晶） ○1H−NMR（CDCl₃）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.85（ｍ，2H），7.7〜7.2（ｍ，5H），
7.03（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.08（ｓ，2H），
4.05（ｓ，3H），3.37（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
3.13（ｓ，3H），2.21（ｓ，3H），ca.2.20（dd，
1H） ○ MS ｍ／z481（M⁺）実施例２Ｏ−ｎ−プロピル−メチルエステル体（1b）実施例１と同様の方法で、Ｋ−252およびヨウ
化ｎ−プロピルより、白色結晶状の一ｂを得た。 ○融点 244〜246℃（CH₂Cl₂〜CH₃OH） ○1H−NMR（CDCl₃）δ9，47（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.7〜7.3（ｍ，5H），
7.08（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.11（ｓ，2H），
4.04（ｓ，3H），3.55〜3.25（m3H），2.26（ｓ，
3H），2.22（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），1.26（ｍ，
2H），0.44（t.3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／z509（M⁺）実施例３Ｏ−ベンジル−メチルエステル体（1c）実施例１と同様の方法で、Ｋ−252および臭化
ベンジルより、淡黄色粉末状の1cを得た。 ○融点 176〜178℃（CH₂Cl₂−CH₃OH） ○1H−NMR（CDCl₃）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜6.6（ｍ，11Hz），
5.09（ｓ，2H），4.57（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），
4.16（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），4.06（ｓ，3H），
3.44（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.31（ｓ，3H），
2.27（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz） ○MS ｍ／ｚ 558（M⁺＋１）実施例４Ｏ−アセチル−カルボン酸（3a）Ｋ−252，11.69ｇ（25mmol）のDMF（40ml）
溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、
室温で一晩攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧
下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加え攪拌した。
不溶物を取し、1N塩酸水、ついでメタノール
で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状の
カルボキシル体〔1B〕9.83ｇ（87％）を得た。化合物〔1B〕4.53ｇ（10mmol）の無水ピリジ
ン（50ml）溶液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物中の
溶媒を減圧下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加
え攪拌した、不溶物を取し、1N塩酸、ついで
水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状
の3a 4.79ｇ（97％）を得た。 ○融点 267〜270℃ ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.7（ｍ，3H），7.7〜7.25
（ｍ，4H），7.27（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.07（ｓ，2H），3.98（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.35（ｓ，3H），2.12（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.72（ｓ，3H） ○IR（KBr）3430，1750，1680，1640，1590，
1460，1235，745cm^-1 実施例５エチルエステル体（4a）化合物〔1B〕227mg（0.5mmol）のエタノール
（20ml）懸濁溶液に塩化チオニル１mlを加え、加
熱還流した。２時間および４時間後、さらに塩化
チオニルを１mlずつ加え、のべ８時間加熱還流し
た。反応混合物中の揮発性物質を減圧下に除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）により精製し、淡
黄色粉末状の4a〜160mg（66％）を得た。 ○融点 193〜195℃（アセトン−CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
４Hz），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，７Hz），4.40（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ
＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.02（dd，1H，
Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.43（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M⁺） ○IR（KBr）3430，1730，1675，1635，1590，
1460，745cm^-1 実施例６ｎ−プロピルエステル体（4b）実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−プロパノールより、淡黄色粉末状の4b138
mg（56％）を得た。 ○融点 173〜178℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，7.9
Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.09（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17.7Hz），4.30（ｔ，2H，Ｊ＝6.6Hz），3.39（dd，
1H，Ｊ＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.84（ｍ，2H）
1.07（t.3H，Ｊ＝7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M⁺）実施例７ｉ−プロピルエステル体（4c）実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び２−プロパノールより、淡黄色粉末状の4c30mg
（12％）を得た。 ○融点 186〜190℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.19
（septet，1H，Ｊ＝6.3Hz），5.04（ｄ，1H，Ｊ
＝17，２Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝17.2Hz），
2.18（ｓ，3H），2.01（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9
Hz），1.45（ｄ，3H，Ｊ＝6.2Hz），1.41（d.3H，
Ｊ＝6.2Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M⁺）実施例８ｎ−ブチルエステル体（4d）実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ブタノールより、淡黄色粉末状の4d 152
mg（60％）を得た。 ○融点 159〜163℃（アセトン−CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，８Hz），4.34（ｔ，2H，Ｊ＝6.5Hz），3.38
（dd，1H，Ｊ＝7.3，14.0Hz），2.16（ｓ，3H），
2.03（dd，1H，Ｊ＝4.9，14.0Hz），1.81
（m.2H），1.51（ｍ，2H），1.01（ｔ，3H，Ｊ＝
7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 509（M⁺）実施例９ｎ−ヘキシルエステル体（4e）実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ヘキサノールより、淡黄色粉末状の4e 179
mg（67％）を得た。 ○融点 145〜147.5℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.23（ｄ，1H，Ｊ＝
7.7Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，17，７
Hz），4.33（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ＝7.3，
13.9Hz），2.16（ｓ，3H），2.04（dd，1H，Ｊ＝
4.9，13.9Hz），1.81（m.2H），1.50（ｍ，2H），
1.45〜1.3（ｍ，4H），0.92（ｍ，3H）実施例 10 ベンジルエステル体（4f）実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
びベンジルアルコールより、淡黄色粉末状の4f58
mg（21％）を得た。 ○融点 255〜257℃ ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.65〜7.25（ｍ，
9H），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.44
（ｄ，1H，Ｊ＝12.2Hz），5.40（ｄ，1H，Ｊ＝
12，２Hz），5.03（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.97
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），3.42（dd，1H，Ｊ＝
7.3，13.9Hz），2.07（ｓ，3H），ca.2.06（dd.1H） ○MS ｍ／ｚ 544（M⁺＋１）実施例 11 Ｏ−アセチル−イソブチルアミド体（6a）化合物5a 128mg（0.25mmol）の無水（P₂O₅）
クロロホルム（５ml）溶液に、イソブチルアミン
0.10ml（1.0mmol）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応混合物にTHF40mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の6a〜56mg（41％）を得た。 ○融点 215〜217℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.65〜7.95（ｍ，3H），7.8〜
7.3（ｍ，4H），7.14（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｓ，2H），4.01（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），3.6
〜2.85（ｍ，2H），2.30（ｓ，3H）2.13（dd，
1H，Ｊ＝5.14Hz）ca.1.95（ｍ，1H），1.77（ｓ，
3H），1.00（ｄ，6H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 551（M⁺＋１）実施例 12 Ｏ−アセチル−アミド体（6b）実施例11と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の6b 50mg
（40％）を得た。 ○融点 266〜268℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.5〜7.9（ｍ，3H），7.9〜7.3
（ｍ，4H），7.18（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07
（ｓ，2H），4.03（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.38（ｓ，3H）2.14（dd，1H，Ｊ＝5.14Hz）1.77
（ｓ，3H ○MS ｍ／ｚ 495（M⁺＋１）実施例 13 Ｏ−アセチル−アニリド体（6c）実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の6c 78mg（55％）を
得た。 ○融点 252〜255℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.52（ｍ，1H），8.05（ｍ，
1H），7.8〜7.1（ｍ，11H），5.07（ｓ，2H），
4.07（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（ｓ，3H）
2.19（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz）1.85（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 571（M⁺＋１）実施例 14 Ｏ−アセチル−ピペリジド体（6d）実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびピ
ペリジンより、淡黄色粉末状の6d 71mg（50％）
を得た。 ○融点 235〜238℃（CH₃OH−Et₂Ｏ） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.37（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.2（ｍ，7H），7.08
（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07（ｓ，2H），4.24
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），4.1〜3.6（ｍ，4H）
2.34（ｓ，3H），2.10（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.95〜1.5（ｍ，6H），1.65（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 563（M⁺＋１）実施例 15 メチルアミド体（7a）化合物（3a）2.5ｇの塩化チオニル（60ml）溶
液を２時間加熱還流した。反応溶液中の塩化チオ
ニルを減圧下に除去し、固体残渣にエチルエーテ
ル40mlを加え攪拌した。不溶物を取し、エチル
エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状のＯ−アセチル−酸クロリド（5a） 2.29ｇ
（88％）を得た。化合物（5a）206mg（0.4mmol）の無水（P₂
O₅）クロロホルム（５ml）溶液に、30％メチル
アミン／メタノール0.51mlを加え、室温で３時間
攪拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液１mlお
よびメタノール５mlを加え、さらに１時間攪拌し
た。反応混合物にTHF 70mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の（6a）109mg（58％）を得た。 ○融点 261〜263℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝4.7，7.5Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.5Hz），，4.97（ｄ，1H，Ｊ＝
17.5Hz），3.26（dd，1H，Ｊ＝7.5，13.6Hz）2.81
（ｄ，3H，Ｊ＝4.7Hz）2.12（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.7，13.6Hz） ○MS ｍ／ｚ 466（M⁺） ○IR（KBr）3440，1670，1590，1535，1460，
745cm^-1 実施例 16 エチルアミド体（7b）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
チルアミン（エチルアミン塩酸塩、トリエチルア
ミン）より、淡黄色粉末状の7b 119mg（62％）
を得た。 ○融点 238〜240℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.8〜7.2
（ｍ，5H），7.05（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.7〜3.15（ｍ，3H），2.32（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H）1.32（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M⁺＋１）実施例 17 ｎ−プロピルアミド体（7c）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびｎ
−プロピルアミンより、淡黄色粉末状の7c 115mg
（58％）を得た。 ○融点 226〜228℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.11（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.75〜7.1
（ｍ，5H），7.00（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），4.98
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.71（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.65〜3.15（ｍ，3H），2.58（dd，1H，Ｊ
＝７，14Hz），2.20（ｓ，3H）1.73（ｍ，2H），
1.07（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M⁺＋１）実施例 18 ２−ヒドロキシエチルアミド体（7d）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
タノールアミンより、淡黄色粉末状の7d 118mg
（59％）を得た。 ○融点 237〜239℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.29（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.8（ｍ，3H），7.7〜7.15
（ｍ，4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.98（br，ｓ，2H），3.9〜3.45（ｍ，4H），3.31
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.29（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 497（M⁺＋１）実施例 19 アニリド体（7e）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の7e 115mg（54％）を
得た。 ○融点 282〜283℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.2（ｍ，12H），7.11
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.05（ｄ，1H，Ｊ
＝17Hz），4.83（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），3.41（dd，
1H，Ｊ＝７，14Hz），2.50（dd，1H，Ｊ＝５，
14Hz），2.31（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 529（M⁺＋１）実施例 20 アミド体（7f）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の7f 93mg
（51％）を得た。 ○融点 262〜265℃（CH₂Cl₂−CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.30（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.1（ｍ，7H），7.05
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），4.99（br ｓ，2H），
3.33（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（dd，1H，
Ｊ＝５，14Hz），2.29（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 453（M⁺＋１）実施例 21 Ｎ−ヒドロキシアミド体（7g）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびヒ
ドロキシルアミンより、淡黄色粉末状の7g 91mg
（49％）を得た。 ○融点 259〜263℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.28（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.8（ｍ，2H），7.7〜
7.15（ｍ，5H），7.06（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.06（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝
17Hz），3.36（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.33
（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），2.26（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 469（M⁺＋１）実施例 22 ジメチルアミド体（7h）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびジ
メチルアミンより、淡黄色粉末状の7h 92mg（48
％）を得た。 ○融点 235〜236℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.16（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜7.1
（ｍ，5H），6.95（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
3.74（br ｓ，3H），3.63（dd，1H，Ｊ＝７，14
Hz），3.16（br ｓ，3H），2.50（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 481（M⁺＋１）実施例 23 モルホリド体（7i）実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびモ
ルホリンより、淡黄色粉末状の7i 97mg（46％）
を得た。 ○融点 248〜243℃（CH₃OH） ○1H−NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）δ9.18（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.05〜7.75（ｍ，2H），7.7〜
7.1（ｍ，5H），6.96（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.84（br ｓ，2H），4.25〜3.7（ｍ，8H），3.66
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.54（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.25（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 523（M⁺＋１）実験例１本発明により得られた化合物のＣ−キナーゼ阻
害活性を、Y.Nishizuka et al.の方法〔J.Biol.
Chem.，257，13341（1982）〕に準じて測定した。
試験化合物の濃度を変え、酵素活性を50％阻害す
る化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第１表に
示す。第１表合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性化合物 IC₅₀，ng／ml 1a 50 3a 13 4a 50 6a 4.4 6a 5.0 実験例２本発明により得られた化合物のヒスタミン遊離
抑制作用を以下のようにして調べた。体重150〜180ｇのラツトを乾エーテル麻酔下に
放血致死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.
114 1473.（1975）〕に準じて作成した肥満細胞用
培液（mast cell medium）（MCMと略記、組
成：150mM NaCl，3.7mM KCl，3mM Na₂
HPO₄，3.5mM KH₂PO₄，1mM CaCl₂，5.6mM
グルコース、0.1％牛血清アルブミン、10U／ml
ヘパリン）、６ml／animalを腹腔内に注入した。
腹部を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸
出液を採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、
100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞
数が約３×10⁴cells／mlとなるように細胞浮遊液
（peritoneal exudate cells PECと略記）を調製
した。なお、肥満細胞の同定は0.05％トルイジン
ブルーで細胞内顆粒を染色することにより行つ
た。このようにして得たPEC1mlを37℃、10分間
プレインキユベートした後、種々の濃度の被検薬
液0.1mlを加えて10分間インキユベートし、フオ
スフアチジル−Ｌ−セリン100μｇ／ml及びコン
カナバリンA1000μｇ／mlそれぞれ0.1mlを加えて
さらに15分間インキユベートした。氷冷した生理
食塩水３mlを加えて反応を停止後、４℃，1100×
ｇで10分間遠心分離して上清と沈渣を得た。上清
及び沈渣のヒスタミン量は小松の方法〔アレルギ
ー 27，67（1978）〕に従い蛍光法で測定した。ヒ
スタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する
上清のヒスタミン量の百分率として表した。また
次式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算
出した。遊離抑制率（％）＝（１−薬物存在下のヒスタミ
ン遊離−自発遊離／薬物不存在下のヒスタミン遊離−自
発遊離）×100 試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50
％抑制する化合物濃度（IC₅₀）を求めた。結果を第２表に示す。第２表合成化合物のヒスタミン遊離抑制作用化合物 IC₅₀，ng／ml 4b 290 6f 76 発明の効果化合物〔〕およびその塩は、Ｃ−キナーゼ阻
害作用を有し、広く循環器系の疾病や炎症、アレ
ルギー、腫瘍などの予防、治療に用いられる可能
性を有する。 [Formula] (R ² and R ³ are as defined above)
(7) is synthesized by the following steps. [Step 6] Compound (7) can be obtained by alkali hydrolysis of compound (6) (6-1) in which R is acyl. The reaction is carried out in a mixed solvent of water and an alcohol such as methanol or ethanol, using 1.5 to 3 equivalents of sodium hydroxide or potassium hydroxide based on compound (6-1).
The reaction is usually carried out at room temperature and is completed within several hours. Examples Examples and experimental examples of the present invention are shown below. Example 1 O-methyl-methyl ester (1a) A solution of K-252, 184 mg (0.4 mmol) in DMF (2 ml) was cooled on ice, and 19.2 mg of 50% oily sodium hydride was added.
(0.4 mmol) was added. After 20 minutes, methyl iodide
25 μl (0.4 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour.
20 ml of chloroform was added to the reaction mixture, and the solution was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 65 mg (34%) of 1a as a pale yellow powder. ○Melting point 250-252℃ (recrystallized from _CH2Cl2 - _CH3OH ) ○1H-NMR ( _CDCl3 ) δ9.42 (d, _1H , J=8
Hz), 8.1 to 7.85 (m, 2H), 7.7 to 7.2 (m, 5H),
7.03 (dd, 1H, J=5,7Hz), 5.08 (s, 2H),
4.05 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H, J=7, 14Hz),
3.13 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), ca.2.20 (dd,
1H) ○ MS m/z481 (M ⁺ ) Example 2 O-n-propyl-methyl ester (1b) In the same manner as in Example 1, white crystalline 1b was obtained from K-252 and n-propyl iodide. ○Melting point 244-246℃ ( _CH2Cl2 _- _CH3OH ) ○1H-NMR ( _CDCl3 ) δ9,47 (d, 1H, J=8
Hz), 8.1 to 7.9 (m, 2H), 7.7 to 7.3 (m, 5H),
7.08 (dd, 1H, J=5,7Hz), 5.11 (s, 2H),
4.04 (s, 3H), 3.55~3.25 (m3H), 2.26 (s,
3H), 2.22 (dd, 1H, J=5, 14Hz), 1.26 (m,
2H), 0.44 (t.3H, J=7Hz) ○MS m/z509 (M ⁺ ) Example 3 O-benzyl-methyl ester (1c) In the same manner as in Example 1, pale yellow powder 1c was obtained from K-252 and benzyl bromide. ○Melting point 176-178℃ ( _CH2Cl2 _- _CH3OH ) ○1H-NMR (CDCl3) δ9.42 (d, _1H , J=8
Hz), 8.1-7.8 (m, 2H), 7.7-6.6 (m, 11Hz),
5.09 (s, 2H), 4.57 (d, 1H, J=12Hz),
4.16 (d, 1H, J=12Hz), 4.06 (s, 3H),
3.44 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 2.31 (s, 3H),
2.27 (dd, 1H, J=5, 14Hz) ○MS m/z 558 (M ⁺ +1) Example 4 O-acetyl-carboxylic acid (3a) K-252, 11.69 g (25 mmol) in DMF (40 ml)
Add 10ml of 3N sodium hydroxide aqueous solution to the solution,
Stir overnight at room temperature. The solvent in the reaction mixture was removed under reduced pressure, and 50 ml of 1N hydrochloric acid was added to the residue, followed by stirring.
Insoluble matter was removed and washed with 1N hydrochloric acid and then with methanol. It was dried under reduced pressure to obtain 9.83 g (87%) of carboxyl compound [1B] as a pale yellow powder. Add 1.42 ml (15 mmol) of acetic anhydride to a solution of 4.53 g (10 mmol) of compound [1B] in anhydrous pyridine (50 ml).
was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent in the reaction mixture was removed under reduced pressure, and 50 ml of 1N hydrochloric acid was added to the residue and stirred. Insoluble matter was removed and washed with 1N hydrochloric acid and then with water. Drying under reduced pressure gave 4.79 g (97%) of 3a as a pale yellow powder. ○Melting point 267-270℃ ○1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.36 (d,
1H, J=8Hz), 8.2-7.7 (m, 3H), 7.7-7.25
(m, 4H), 7.27 (dd, 1H, J=5,7Hz),
5.07 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7, 14Hz),
2.35 (s, 3H), 2.12 (dd, 1H, J=5, 14Hz),
1.72 (s, 3H) ○IR (KBr) 3430, 1750, 1680, 1640, 1590,
1460, 1235, 745 cm ^-1 Example 5 Ethyl ester (4a) To a suspension of 227 mg (0.5 mmol) of compound [1B] in ethanol (20 ml) was added 1 ml of thionyl chloride, and the mixture was heated to reflux. After 2 and 4 hours, 1 ml of thionyl chloride was added, and the mixture was heated under reflux for a total of 8 hours. Volatile substances in the reaction mixture were removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 160 mg (66%) of 4a as a pale yellow powder. ○Melting point 193-195℃ (acetone- _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.22 (d, 1H, J=
7.6Hz), 8.1~7.85 (m, 3H), 7.55~7.25 (m,
4Hz), 7.11 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.04
(d, 1H, J = 17.7Hz), 4.98 (d, 1H, J =
17, 7Hz), 4.40 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J
=7.3, 13.9Hz), 2.17 (s, 3H), 2.02 (dd, 1H,
J=4.9, 13.9Hz), 1.43 (t, 3H, J=7.1Hz) ○MS m/z 481 (M ⁺ ) ○IR (KBr) 3430, 1730, 1675, 1635, 1590,
1460,745cm ^-1 Example 6 n-propyl ester (4b) In the same manner as in Example 5, pale yellow powder 4b138 was obtained from compound [1B] and 1-propanol.
mg (56%). ○Melting point 173-178℃ ( _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.22 (d, 1H, 7.9
Hz), 8.1-7.85 (m, 3H), 7.55-7.25 (m,
4H), 7.09 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.04
(d, 1H, J = 17.7Hz), 4.98 (d, 1H, J =
17.7Hz), 4.30 (t, 2H, J = 6.6Hz), 3.39 (dd,
1H, J=7.3, 13.9Hz), 2.17 (s, 3H), 2.04
(dd, 1H, J=4.9, 13.9Hz), 1.84 (m, 2H)
1.07 (t.3H, J=7.4Hz) ○MS m/z 495 (M ⁺ ) Example 7 i-propyl ester (4c) From compound [1B] and 2-propanol in the same manner as in Example 5 , pale yellow powder 4c30mg
(12%). ○Melting point 186-190℃ ( _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.22 (d, 1H, J=
7.6Hz), 8.1~7.85 (m, 3H), 7.55~7.25 (m,
4H), 7.08 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.19
(septet, 1H, J=6.3Hz), 5.04(d, 1H, J
= 17, 2Hz), 4.98 (d, 1H, J = 17.2Hz),
2.18 (s, 3H), 2.01 (dd, 1H, J=4.9, 13.9
Hz), 1.45 (d, 3H, J=6.2Hz), 1.41 (d.3H,
J=6.2Hz) ○MS m/z 495 (M ⁺ ) Example 8 n-butyl ester (4d) In the same manner as in Example 5, a pale yellow powder was prepared from compound [1B] and 1-butanol. 4d 152
mg (60%). ○Melting point 159-163℃ (acetone- _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.22 (d, 1H, J=
7.9Hz), 8.1~7.85 (m, 3H), 7.55~7.25 (m,
4H), 7.08 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.04
(d, 1H, J = 17.8Hz), 4.98 (d, 1H, J =
17, 8Hz), 4.34 (t, 2H, J = 6.5Hz), 3.38
(dd, 1H, J=7.3, 14.0Hz), 2.16 (s, 3H),
2.03 (dd, 1H, J=4.9, 14.0Hz), 1.81
(m.2H), 1.51 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J=
7.4Hz) ○MS m/z 509 (M ⁺ ) Example 9 n-hexyl ester (4e) In the same manner as in Example 5, pale yellow powder 4e 179 was prepared from compound [1B] and 1-hexanol.
mg (67%). ○Melting point 145-147.5℃ ( _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.23 (d, 1H, J=
7.7Hz), 8.1~7.85 (m, 3H), 7.55~7.25 (m,
4H), 7.08 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.04
(d, 1H, J = 17.7Hz), 4.98 (d, 1H, 17, 7
Hz), 4.33 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J=7.3,
13.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.04 (dd, 1H, J=
4.9, 13.9Hz), 1.81 (m.2H), 1.50 (m, 2H),
1.45-1.3 (m, 4H), 0.92 (m, 3H) Example 10 Benzyl ester (4f) Pale yellow powder 4f58 was prepared from compound [1B] and benzyl alcohol in the same manner as in Example 5.
mg (21%). ○Melting point 255-257℃ ○1H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ9.22 (d, 1H, J=
7.9Hz), 8.1~7.8 (m, 3H), 7.65~7.25 (m,
9H), 7.11 (dd, 1H, J=4.9, 7.3Hz), 5.44
(d, 1H, J = 12.2Hz), 5.40 (d, 1H, J =
12, 2Hz), 5.03 (d, 1H, J = 17.8Hz), 4.97
(d, 1H, J=17.8Hz), 3.42(dd, 1H, J=
7.3, 13.9Hz), 2.07 (s, 3H), ca.2.06 (dd.1H) ○MS m/z 544 (M ⁺ +1) Example 11 O-acetyl-isobutylamide (6a) Compound 5a 128 mg (0.25 mmol) anhydrous (P ₂ O ₅ )
Isobutylamine in chloroform (5 ml) solution
0.10 ml (1.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The solution obtained by adding 40 ml of THF to the reaction mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 56 mg (41%) of 6a as a pale yellow powder. ○ Melting point 215-217℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.35 (d,
1H, J=8Hz), 8.65~7.95 (m, 3H), 7.8~
7.3 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H, J=5.7Hz), 5.06
(s, 2H), 4.01 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 3.6
~2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.13 (dd,
1H, J=5.14Hz) ca.1.95 (m, 1H), 1.77 (s,
3H), 1.00 (d, 6H, J = 7Hz) ○MS m/z 551 (M ⁺ +1) Example 12 O-acetyl-amide compound (6b) Compounds 5a and 28 were prepared in the same manner as in Example 11.
% ammonia water, pale yellow powder 6b 50mg
(40%). ○ Melting point 266-268℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.36 (d,
1H, J=8Hz), 8.5-7.9 (m, 3H), 7.9-7.3
(m, 4H), 7.18 (dd, 1H, J=5.7Hz), 5.07
(s, 2H), 4.03 (dd, 1H, J=7, 14Hz),
2.38 (s, 3H) 2.14 (dd, 1H, J=5.14Hz) 1.77
(s, 3H ○MS m/z 495 (M ⁺ +1) Example 13 O-acetyl-anilide compound (6c) In the same manner as in Example 11, 78 mg of pale yellow powder 6c ( 55%) ○ Melting point 252-255°C (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.35 (d,
1H, J=8Hz), 8.52 (m, 1H), 8.05 (m,
1H), 7.8-7.1 (m, 11H), 5.07 (s, 2H),
4.07 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 2.39 (s, 3H)
2.19 (dd, 1H, J = 5, 14Hz) 1.85 (s, 3H) ○MS m/z 571 (M ⁺ +1) Example 14 O-acetyl-piperidide compound (6d) In the same manner as Example 11, From compound 5a and piperidine, 71 mg (50%) of 6d as pale yellow powder
I got it. ○Melting point 235-238℃ ( _CH3OH - _Et2O ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 + _CDCl3 ) δ9.37 (d,
1H, J=8Hz), 8.15-7.2 (m, 7H), 7.08
(dd, 1H, J=5.7Hz), 5.07 (s, 2H), 4.24
(dd, 1H, J=7, 14Hz), 4.1~3.6 (m, 4H)
2.34 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H, J=5, 14Hz),
1.95-1.5 (m, 6H), 1.65 (s, 3H) ○MS m/z 563 (M ⁺ +1) Example 15 Methylamide compound (7a) A solution of 2.5 g of compound (3a) in thionyl chloride (60 ml) was heated under reflux for 2 hours. Thionyl chloride in the reaction solution was removed under reduced pressure, and 40 ml of ethyl ether was added to the solid residue, followed by stirring. Insoluble matter was removed, washed with ethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain 2.29 g of O-acetyl-acid chloride (5a) as a pale yellow powder.
(88%). Compound (5a) 206 mg (0.4 mmol) anhydrous (P ₂
O ₅ ) To a chloroform (5 ml) solution, 0.51 ml of 30% methylamine/methanol was added and stirred at room temperature for 3 hours, then 1 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 5 ml of methanol were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The solution obtained by adding 70 ml of THF to the reaction mixture was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 109 mg (58%) of (6a) as a pale yellow powder. ○Melting point 261-263℃ ( _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 ) δ9.22 (d, 1H, J=
7.9Hz), 8.1~7.8 (m, 3H), 7.55~7.25 (m,
4H), 7.04 (dd, 1H, J=4.7, 7.5Hz), 5.04
(d, 1H, J=17.5Hz), 4.97(d, 1H, J=
17.5Hz), 3.26 (dd, 1H, J=7.5, 13.6Hz) 2.81
(d, 3H, J=4.7Hz) 2.12 (s, 3H), 2.04
(dd, 1H, J=4.7, 13.6Hz) ○MS m/z 466 (M ⁺ ) ○IR (KBr) 3440, 1670, 1590, 1535, 1460,
745cm ^-1 Example 16 Ethylamide derivative (7b) 119 mg (62%) of 7b in pale yellow powder form was obtained from compound 5a and ethylamine (ethylamine hydrochloride, triethylamine) in the same manner as in Example 15.
I got it. ○ Melting point 238-240℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.27 (d,
1H, J=8Hz), 8.1-7.9 (m, 2H), 7.8-7.2
(m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J=5.7Hz), 5.06
(d, 1H, J=17Hz), 4.86 (d, 1H, J=17
Hz), 3.7-3.15 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H, J=
5, 14Hz), 2.23 (s, 3H) 1.32 (t, 3H, J =
7Hz) ○MS m/z 481 (M ⁺ +1) Example 17 n-propylamide compound (7c) Compounds 5a and n
- 115mg of 7c in pale yellow powder form from propylamine
(58%). ○ Melting point 226-228℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.11 (d,
1H, J=8Hz), 8.1~7.9 (m, 2H), 7.75~7.1
(m, 5H), 7.00 (dd, 1H, J=5.7Hz), 4.98
(d, 1H, J=17Hz), 4.71 (d, 1H, J=17
Hz), 3.65-3.15 (m, 3H), 2.58 (dd, 1H, J
=7, 14Hz), 2.20 (s, 3H) 1.73 (m, 2H),
1.07 (t, 3H, J = 7Hz) ○MS m/z 495 (M ⁺ +1) Example 18 2-Hydroxyethylamide compound (7d) In the same manner as in Example 15, it was purified from compound 5a and ethanolamine. 7d 118mg in yellow powder form
(59%). ○ Melting point 237-239℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.29 (d,
1H, J=8Hz), 8.2-7.8 (m, 3H), 7.7-7.15
(m, 4H), 7.04 (dd, 1H, J=5,7Hz),
4.98 (br, s, 2H), 3.9-3.45 (m, 4H), 3.31
(dd, 1H, J = 7, 14Hz), 2.29 (dd, 1H, J
= 5, 14Hz), 2.23 (s, 3H) ○MS m/z 497 (M ⁺ +1) Example 19 Anilide compound (7e) A pale yellow powder was prepared from compound 5a and aniline in the same manner as in Example 15. Obtained 115 mg (54%) of 7e. ○ Melting point 282-283℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.27 (d,
1H, J=8Hz), 8.2-7.2 (m, 12H), 7.11
(dd, 1H, J = 5, 7Hz), 5.05 (d, 1H, J
= 17Hz), 4.83 (d, 1H, J = 17Hz), 3.41 (dd,
1H, J=7, 14Hz), 2.50 (dd, 1H, J=5,
14Hz), 2.31 (s, 3H) ○MS m/z 529 (M ⁺ +1) Example 20 Amide compound (7f) Compounds 5a and 28 were prepared in the same manner as in Example 15.
% ammonia water, pale yellow powder 7f 93mg
(51%). ○Melting point 262-265℃ ( _CH2Cl2 _- _CH3OH ) ○1H-NMR (DMSO- _d6 + _CDCl3 ) δ9.30(d,
1H, J=8Hz), 8.15-7.1 (m, 7H), 7.05
(dd, 1H, J=5,7Hz), 4.99 (br s, 2H),
3.33 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 2.39 (dd, 1H,
J = 5, 14 Hz), 2.29 (s, 3H) ○MS m/z 453 (M ^{+ +} 1) Example 21 N-Hydroxyamide compound (7 g) From compound 5a and hydroxylamine in the same manner as Example 15 , pale yellow powder 7g 91mg
(49%). ○ Melting point 259-263℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.28 (d,
1H, J=8Hz), 8.15~7.8 (m, 2H), 7.7~
7.15 (m, 5H), 7.06 (dd, 1H, J=5,7Hz),
5.06 (d, 1H, J = 17Hz), 4.86 (d, 1H, J =
17Hz), 3.36 (dd, 1H, J=7, 14Hz), 2.33
(dd, 1H, J=5, 14Hz), 2.26 (s, 3H) ○MS m/z 469 (M ⁺ +1) Example 22 Dimethylamide compound (7h) Compound 5a and From dimethylamine, 7h 92mg (48
%) was obtained. ○ Melting point 235-236℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.16 (d,
1H, J=8Hz), 8.1~7.8 (m, 2H), 7.7~7.1
(m, 5H), 6.95 (dd, 1H, J=5,7Hz),
3.74 (br s, 3H), 3.63 (dd, 1H, J=7, 14
Hz), 3.16 (br s, 3H), 2.50 (dd, 1H, J=
5,14Hz), 2.23 (s, 3H) ○MS m/z 481 (M ⁺ +1) Example 23 Morpholide compound (7i) In the same manner as in Example 15, a pale yellow powder was prepared from compound 5a and morpholine. 7i 97mg (46%)
I got it. ○ Melting point 248-243℃ (CH ₃ OH) ○ 1H-NMR (DMSO-d ₆ + CDCl ₃ ) δ9.18 (d,
1H, J=8Hz), 8.05~7.75 (m, 2H), 7.7~
7.1 (m, 5H), 6.96 (dd, 1H, J=5,7Hz),
4.84 (br s, 2H), 4.25-3.7 (m, 8H), 3.66
(dd, 1H, J = 7, 14Hz), 2.54 (dd, 1H, J
=5, 14Hz), 2.25 (s, 3H) ○MS m/z 523 (M ⁺ +1) Experimental Example 1 The C-kinase inhibitory activity of the compound obtained according to the present invention was determined by the method of Y. Nishizuka et al. [ J. Biol.
Chem., 257 , 13341 (1982)].
The concentration of the test compound was varied, and the compound concentration that inhibited the enzyme activity by 50% (IC ₅₀ ) was determined. The results are shown in Table 1. Table 1 Compounds with C-kinase inhibitory activity of synthetic compounds IC ₅₀ , ng/ml 1a 50 3a 13 4a 50 6a 4.4 6a 5.0 Experimental example 2 The histamine release inhibiting effect of the compounds obtained according to the present invention was investigated as follows. Ta. Rats weighing 150-180 g were exsanguinated to death under dry ether anesthesia using the method of Sullivan et al. [J. Immunol.
114 1473. (1975)] Mast cell medium (abbreviated as MCM, composition: 150mM NaCl, 3.7mM KCl, 3mM _Na2)
_HPO4 , _3.5mM _KH2PO4 , 1mM _CaCl2 , 5.6mM
Glucose, 0.1% bovine serum albumin, 10U/ml
Heparin) was injected intraperitoneally at 6 ml/animal.
After 2 minutes of abdominal surgery, the abdomen was opened and intraperitoneal exudate was collected. The exudate collected from 6 animals was heated to 4°C.
After centrifugation at 100 x g for 5 minutes, pour an appropriate amount of cooling water onto the sediment.
After adding MCM and washing three times, a cell suspension (abbreviated as peritoneal exudate cells PEC) was finally prepared so that the number of mast cells was about 3 x ¹⁰⁴ cells/ml. Note that mast cells were identified by staining intracellular granules with 0.05% toluidine blue. After pre-incubating 1 ml of the PEC obtained in this way at 37°C for 10 minutes, 0.1 ml of test drug solutions of various concentrations were added and incubated for 10 minutes. 0.1 ml was added and incubated for an additional 15 minutes. After adding 3 ml of ice-cold physiological saline to stop the reaction, 4℃, 1100×
The supernatant and precipitate were obtained by centrifugation at g for 10 minutes. The amount of histamine in the supernatant and sediment was measured by a fluorescence method according to Komatsu's method [Allergy 27 , 67 (1978)]. Histamine release rate was expressed as a percentage of the amount of histamine in the supernatant relative to the total amount of histamine in the cells. In addition, the histamine release inhibition rate of the test drug solution was calculated using the following formula. Release inhibition rate (%) = (1 - histamine release in the presence of drug - spontaneous release / histamine release in the absence of drug - spontaneous release) x 100 By changing the concentration of the test compound, histamine release was reduced to 50
The compound concentration (IC ₅₀ ) that inhibits the results by % was determined. The results are shown in Table 2. Table 2 Synthetic compounds that inhibit histamine release Compound IC ₅₀ , ng/ml 4b 290 6f 76 Effects of the invention The compound [ ] and its salts have a C-kinase inhibitory effect and are widely used to treat diseases of the circulatory system, inflammation, etc. It has the potential to be used for the prevention and treatment of allergies, tumors, etc.

Claims

[Claims] 1 formula {wherein R is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, or acyl. Y is OR ¹ (wherein R ¹ is selected from hydrogen, lower alkyl and aralkyl. However, when R is hydrogen, R ¹ is not hydrogen or methyl; when R is acetyl, R ¹ is not methyl. ), or [Formula] [wherein R ² and R ³ are the same or different, hydrogen, lower alkyl,
hydroxy-substituted lower alkyl or unsubstituted or substituted phenyl (substituents selected from amino, hydroxyl, lower alkyl, lower alkoxy, carboxyl, halogen and cyano), or R ² is hydrogen and R ³ is hydroxyl. Or, R ² and R ³ are combined into −(CH ₂ ) _o − (in the formula, n
is 4 _, 5 or ₆ ) _or _{-CH2CH2OCH2CH2-} . ]. } K-252 derivative and its salt.