JP7725511B2 - ４－アミノキナゾリン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は医薬組成物、G12D変異KRAS阻害剤として有用であり、例えば膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される４－アミノキナゾリン化合物に関する。
膵管腺癌が主である膵臓癌は、5年生存率が10%以下（CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30）と非常に予後が悪い癌であり、世界中で年間46万人ほどが新たに症例として報告されている（CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424）。膵臓癌の治療で最も有効な療法は外科的手術だが、早期発見が難しいために転移していることが多く、外科的手術による治療効果が期待できないことが多い。手術治療をしない場合は、化学療法や放射線療法となるが生存率は芳しくない。現在、FOLFRINOX療法（5-FU、イリノテカンおよびオキサリプラチンの3種類の化学療法剤にレボホリナートを加えた多剤併用治療）が膵癌の標準療法として用いられているが、毒性が強いため、処方される患者はECOG Performance Statusが1以下に限られるなど、患者選択は慎重に行う必要がある（J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556）。分子標的治療薬としてはepidermal growth factor receptor（EGFR）阻害剤のエルロチニブがゲムシタビンとの併用療法で承認されているものの、全生存期間延長はゲムシタビン単独と比較して2週間程度であり、満足のいく治療効果は得られておらず、依然として有効性の高い治療薬が求められている（J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966）。
RASタンパク質は188-189個のアミノ酸から成る約21kDaの低分子グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質であり、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3つの遺伝子より生じる4種類の主要なタンパク質（KRAS（KRAS4A及びKRAS4B）、NRAS、HRAS）が存在する。RASタンパク質には活性型であるGTP結合型と、不活性型であるGDP結合型が存在する。RASタンパク質は、EGFRなど細胞膜受容体へのリガンド刺激等により、グアノシン二リン酸（GDP）とGTPが交換されることにより、活性化する。活性型RASは、RAF、PI3K、RALGDSなど20種類に及ぶエフェクタータンパク質と結合し、下流のシグナルカスケードを活性化する。一方、活性型RASは内在性のGTP加水分解（GTPase）活性により、GTPをGDPへと変換することで不活性型となる。このGTPase活性はGTPase活性化タンパク質（GAP）によって増強される。このことから、RASは、EGFRなどの細胞内シグナル伝達経路における重要な「分子スイッチ」の機能を担っており、細胞の成長、増殖、血管生成などの過程において、重要な役割を果たしている（Nature rev. cancer, 2011, 11, p.761-774、Nature rev. drug discov., 2014, 13, p.828-851、Nature rev. drug discov., 2016, 15, p.771-785）。
RAS遺伝子の突然変異によりアミノ酸置換が生じると、RASのGTPaseとしての機能低下やGAPに対する反応低下により恒常的な活性化状態となり、下流にシグナルを送り続ける。この過剰なシグナルが、発がんやがんの増殖亢進をもたらす。膵管腺癌は膵上皮内腫瘍性病変/pancreatic intraepithelial neoplasia（PanIN）において異形の弱い段階から強い段階を経て発生するとされており、KRAS遺伝子変異は初期段階のPanINですでに認められている。その後腫瘍抑制遺伝子のINK4A、p53やSMAD4の異常が生じ、悪性化する（Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695）。さらに、膵管腺癌の90%以上においてKRAS遺伝子に変異が認められており、中でもKRASエクソン2に位置するコドン12の点突然変異が大多数である（Cancer Cell 2017, 32, p.185-203）。このことから、KRASは膵臓癌の発がんや発展過程において、重要な役割を担っている。
近年、G12C変異KRASに対し、スイッチIIと呼ばれる領域の近傍にアロステリックポケットの存在が示される（Nature, 2013, 503, p.548-551）。G12C変異KRASのシステインに対して共有結合を形成することにより、不可逆的にG12C変異KRASと結合する化合物が複数報告されている（Cancer Discov., 2016, 6, p.316-329、Cell, 2018, 172, p.578-589、Nature, 2019, 575, p.217-223）。G12C変異KRAS選択的な阻害剤は、G12C変異KRASに対し共有結合することにより、不活性型から活性型への変換を阻害し、下流シグナルを遮断することでがん細胞死を誘導する。
G12C変異KRASは非小細胞肺癌では頻度が高い一方、膵臓癌では数%（Cancer Cell 2014, 25, p.272-281）であり、別のKRAS変異に対する治療薬が望まれている。G12D変異KRASは膵臓癌の約34%で認められており、KRAS変異の中でも割合が最も高いことが報告されている（Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777）。
特許文献1、2及び3にRAS阻害剤が開示されており、下記の式（A）及び式（B）で示される化合物が、それぞれ特許文献2及び3に開示されている。特許文献1、2及び3には、KRASのコドン12の変異が存在する癌に有用と記載され、その一つにG12D変異が含まれているが、KRAS G12D変異癌に対する作用については、開示されていない。
（A）
（B）
（式中の記号の意味は当該公報参照）
（B）
（式中の記号の意味は当該公報参照）
また、特許文献4、5及び6にKRAS G12D阻害剤が開示されている。
医薬組成物、例えばG12D変異KRAS阻害剤として有用であり、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される化合物を提供する。
本発明者らは、膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の４－アミノキナゾリン化合物が優れたG12D変異KRAS阻害活性を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
R1は、F及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルであり、
R2は、OHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R3は、下記式（III）であり、
R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
R5は、H、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a、R5bは、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7は、互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7は、それらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
Wは、CH又はNであり、
Xは、O又はNRxであり、
Rxは、H又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4は、４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルであり、
Y、Ybは、H、F、又はClであり、
Yaは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybは、それらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
Ycは、H、F、又はメチルであり、
Zは、N又はCHである。）
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
R1は、F及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルであり、
R2は、OHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R5は、H、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R6、R7は、互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7は、それらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
Wは、CH又はNであり、
Xは、O又はNRxであり、
Rxは、H又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4は、４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルであり、
Y、Ybは、H、F、又はClであり、
Yaは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybは、それらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
Ycは、H、F、又はメチルであり、
Zは、N又はCHである。）
更に、本発明のある態様としては、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
R1は、シクロプロピルであり、
R2は、下記式（IIc）であり、
R3は、下記式（IIIa）であり、
R4は、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
R5は、下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
R5a、R5bは、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
Xは、Oであり、
Yは、Fであり、
Zは、N又はCHである。）
R1は、シクロプロピルであり、
R2は、下記式（IIc）であり、
R5は、下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
Xは、Oであり、
Yは、Fであり、
Zは、N又はCHである。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、特に、膵臓癌の治療用医薬組成物、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療剤を包含する。
また、本発明は、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療方法に関する。
また、本発明は、G12D変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、G12D変異KRAS阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するG12D変異KRAS阻害剤にも関する。
なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
また、本発明は、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療方法に関する。
また、本発明は、G12D変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、G12D変異KRAS阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有するG12D変異KRAS阻害剤にも関する。
なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、G12D変異KRAS阻害活性を有し、膵臓癌の治療剤として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。ある態様としては無置換、若しくは置換基を１から３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、お互いに異なっていてもよい。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。ある態様としては無置換、若しくは置換基を１から３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、お互いに異なっていてもよい。
「C1-12アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から１２のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ドデシル等である（以降、炭素数については同様に表記する）。ある態様としてはエチル又はドデシルであり、ある態様としてはC1-6アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、又はn-ヘキシルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソペンチルである。ある態様としてはC1-3アルキルであり、ある態様としてはメチル、エチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはエチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはイソプロピルである。
「C2-3アルケニル」とは、炭素数が２から３のアルケニル、例えばビニル、プロぺニルである。ある態様としてはビニル、1-プロぺニル又は2-プロぺニルである。ある態様としてはビニルである。
「C3-6シクロアルキル」とは、炭素数が３から６のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。ある態様としてはシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロプロピル又はシクロブチルであり、ある態様としてはシクロプロピルであり、ある態様としてはシクロブチルである。
「４員～７員飽和複素環基」とは、例えば、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～７員飽和複素環基であって、架橋を有していてもよく、スピロ環を形成していてもよく、さらに、当該複素環に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよい。ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル、又はチアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはアゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはアゼチジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ある態様としてはモルホリニル又はオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、ある態様としてはテトラヒドロピラニルである。
「６員ヘテロアリール」とは、例えば、環構成原子として窒素原子を１～３個含有する６員環のヘテロアリールである。「６員ヘテロアリール」のある態様としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリミジニルであり、ある態様としてはピリミジニルである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。ある態様としてはF、Cl又はBrであり、ある態様としてはF又はClであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはClであり、ある態様としてはBrである。
「置換されていてもよいピリジル」、「置換されていてもよいオキサゾリル」及び「置換されていてもよいピリジルメチル」において許容される置換基のある態様としては、C1-3アルキルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはイソプロピルである。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」及び「置換されていてもよいC1-3アルキル」において許容される置換基のある態様としては、ハロゲン、OH、OCH3、シアノ、C1-3アルキル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、ジフルオロエチル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、ハロゲン、OCH3、シアノ、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、F、OCH3、シアノ、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基であり、ある態様としては、F、OCH3、又はシアノであり、ある態様としては、ハロゲン又はOCH3であり、ある態様としては、F又はOCH3であり、ある態様としては、ハロゲンである。
「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、ハロゲン、OCH3、又はOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、F、OCH3、又はOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、F、OCH3、又はメトキシメチルである。
「置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基」において許容される置換基のある態様としては、OH、OCH3、又はF、OCH3及びシアノからなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、OH、OCH3、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、メトキシエチル又はシアノメチルである。
「置換されていてもよい６員ヘテロアリール」において許容される置換基のある態様としては、C1-3アルキル又はN(CH3)2であり、ある態様としては、エチル又はN(CH3)2である。
「G12D変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからアスパラギン酸に変換している変異を示す。
「G12D変異KRAS」とは、上記「G12D変異」を有するKRASを示す。
「G12D変異KRAS」とは、上記「G12D変異」を有するKRASを示す。
「膵臓癌」とは、膵臓にできる悪性の腫瘍である。例えば膵管癌及び膵管腺癌であり、ある態様としては膵管癌であり、ある態様としては膵管腺癌である。
「KRAS G12D変異陽性膵臓癌」とは、G12D変異KRAS陽性の膵臓癌であり、例えばKRAS G12D変異が起こっている膵臓癌であり、又は、G12D変異KRASの陽性率が高い膵臓癌である。ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌及びKRAS G12D変異陽性膵管腺癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管腺癌である。
「KRAS G12D変異陽性膵臓癌」とは、G12D変異KRAS陽性の膵臓癌であり、例えばKRAS G12D変異が起こっている膵臓癌であり、又は、G12D変異KRASの陽性率が高い膵臓癌である。ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌及びKRAS G12D変異陽性膵管腺癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管癌であり、ある態様としてはKRAS G12D変異陽性膵管腺癌である。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）R1がF及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルである化合物又はその塩。
（１－２）R1がシクロプロピルである化合物又はその塩。
（２－１）R2がOHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
Y、YbがH、F、又はClであり、
YaがFで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybがそれらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
YcがH、F、又はメチルである化合物又はその塩。
（２－２）R2が下記式（IIc）であり、
YがFである化合物又はその塩。
（３－１）R3が下記式（III）であり、
WがCH又はNである化合物又はその塩。
（３－２）R3が下記式（IIIa）である化合物又はその塩。
（１－１）R1がF及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルである化合物又はその塩。
（１－２）R1がシクロプロピルである化合物又はその塩。
（２－１）R2がOHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
YaがFで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybがそれらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
YcがH、F、又はメチルである化合物又はその塩。
（２－２）R2が下記式（IIc）であり、
（３－１）R3が下記式（III）であり、
（３－２）R3が下記式（IIIa）である化合物又はその塩。
（４－１）R4が置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい４員～７員飽和複素環基、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4が４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－２）R4が、（１）C1-6アルキルであり、ここで、当該C1-6アルキルは、F；OCH3；OCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；F及びメトキシメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロブチル；OCH3で置換されていてもよいオキセタニル；テトラヒドロフラニル；OH、CF3及びシアノメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル及びC1-3アルキルで置換されていてもよいピリジルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、（２）OCH3で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、（３）Fで置換されていてもよいアゼチジニル、（４）テトラヒドロピラニル、（５）C1-3アルキル及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいピリミジニル、又は、（６）テトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4がモルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－３）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
（４－４）R4がテトラヒドロピラニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4が４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－２）R4が、（１）C1-6アルキルであり、ここで、当該C1-6アルキルは、F；OCH3；OCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；F及びメトキシメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロブチル；OCH3で置換されていてもよいオキセタニル；テトラヒドロフラニル；OH、CF3及びシアノメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル及びC1-3アルキルで置換されていてもよいピリジルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、（２）OCH3で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、（３）Fで置換されていてもよいアゼチジニル、（４）テトラヒドロピラニル、（５）C1-3アルキル及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいピリミジニル、又は、（６）テトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4がモルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル又はイミダゾリルである化合物又はその塩。
（４－３）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
（４－４）R4がテトラヒドロピラニルであり、
XがOである化合物又はその塩。
（５－１）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－２）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルは置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－３）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルはメトキシエチルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－４）式（IIIa）におけるR5が下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－５）式（IIIa）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（６）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4が置換されていてもよいピリジルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。
（７）式（III）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IV）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（V）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IX）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（X）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIV）である化合物又はその塩。
（８）R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってオキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってチアゾリルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってピラジニルである化合物又はその塩。
（９）前記（１－１）～（８）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－２）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルは置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－３）式（III）におけるR5がH、CONR6R7、又は式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、C1-3アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6、R7が互いに同一又は異なって、H又はC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7がそれらが結合している窒素と一体になってモルホリニル又はピペラジニルを形成し、当該ピペラジニルはメトキシエチルで置換されていてもよく、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－４）式（IIIa）におけるR5が下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（５－５）式（IIIa）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが互いに同一又は異なって、H、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルであり、
ZがN又はCHである化合物又はその塩。
（６）R4がテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピリジルメチル、又はテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R4が置換されていてもよいピリジルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R4がテトラヒドロイソキノリニルである化合物又はその塩。
（７）式（III）におけるR5が式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IV）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（V）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（VIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（IX）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（X）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XI）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIII）である化合物又はその塩。ある態様として、R5が式（XIV）である化合物又はその塩。
（８）R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル又はピラジニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なって置換されていてもよいC1-3アルキルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってシクロプロピルメチルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってオキセタニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってチアゾリルである化合物又はその塩。ある態様として、R5a及びR5bが互いに同一又は異なってピラジニルである化合物又はその塩。
（９）前記（１－１）～（８）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
前記（９）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１０－１）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－２）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－３）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－３）及び（５－４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－４）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－４）及び（５－５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－１）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）及び（５－１）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－２）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－２）及び（５－２）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－３）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－３）及び（５－４）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
（１０－４）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－４）及び（５－５）の態様の組み合わせである化合物又はその塩。
本発明に包含される具体的化合物の例として、ある態様としては、以下の化合物が挙げられる。
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-エチルピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-2-オン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(5R)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
2-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-2,5,6,8-テトラヒドロ-3H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサアジン-3-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-({4-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5-エチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-[(4-{[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキサン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[1-メチル-5-(1,3-チアアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、及び、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、及びこれらの塩。
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-エチルピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-2-オン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(5R)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
2-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-2,5,6,8-テトラヒドロ-3H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサアジン-3-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-({4-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5-エチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-[(4-{[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキサン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[1-メチル-5-(1,3-チアアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、及び、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、及びこれらの塩。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161や、「医薬品の開発」、第7巻 分子設計、廣川書店、1990年、p.163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。例えば、P. Heinrich Stahl著、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、Wiley-VCH、2008年に記載の塩が挙げられる。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMA：N,N-ジメチルアセトアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、TEA：トリエチルアミン、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tBuOK：カリウムtert-ブトキシド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd/C：パラジウム炭素、LAH：水素化アルミニウムリチウム、Me：メチル基。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMA：N,N-ジメチルアセトアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、TEA：トリエチルアミン、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tBuOK：カリウムtert-ブトキシド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd/C：パラジウム炭素、LAH：水素化アルミニウムリチウム、Me：メチル基。
式（Ｉ）の化合物を代表する式（Ｉ）－１の化合物は、化合物（１ａ）を脱保護反応に付すことにより得ることができる。ここで酸性条件で脱保護可能な保護基の例には、tert-ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基等が挙げられる。
本反応は、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、塩化水素（DOX溶液） 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられる。
保護基を選択することで、接触水素化反応により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等のフッ化物イオン源により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。さらに、塩基性条件で脱保護可能な保護基の例には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。また、PG1、PG2として、異なる脱保護条件で脱保護できる保護基をそれぞれ選択し、段階的に脱保護を行うこともできる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
なお、原料である化合物（１ａ）が軸不斉を有する場合、化合物（１ａ）を一旦分離して得られた光学活性体を用いて本反応を行っても良い。
また、式（Ｉ）のR2が、OHで置換されていてもよいナフチル又は式（IIb）である化合物は、前記と同様の製造法により得ることができる。
本反応は、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、塩化水素（DOX溶液） 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸が挙げられる。
保護基を選択することで、接触水素化反応により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等のフッ化物イオン源により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。さらに、塩基性条件で脱保護可能な保護基の例には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。また、PG1、PG2として、異なる脱保護条件で脱保護できる保護基をそれぞれ選択し、段階的に脱保護を行うこともできる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
なお、原料である化合物（１ａ）が軸不斉を有する場合、化合物（１ａ）を一旦分離して得られた光学活性体を用いて本反応を行っても良い。
また、式（Ｉ）のR2が、OHで置換されていてもよいナフチル又は式（IIb）である化合物は、前記と同様の製造法により得ることができる。
式（Ｉ）の化合物に、造塩反応として、下記の操作を加えることで、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得ることができる。
その化学構造の特徴から塩酸と塩を形成すると考えられる式（Ｉ）の化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、およびMeOH等のアルコール類に溶解させ、氷冷下で塩化水素（4M DOX溶液）を加えて、氷冷下で通常0.1時間から1日間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル等のエーテル類を加えて、生成した固体をろ取し減圧下で乾燥させて、当該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る。
その化学構造の特徴から塩酸と塩を形成すると考えられる式（Ｉ）の化合物をジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、およびMeOH等のアルコール類に溶解させ、氷冷下で塩化水素（4M DOX溶液）を加えて、氷冷下で通常0.1時間から1日間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル等のエーテル類を加えて、生成した固体をろ取し減圧下で乾燥させて、当該式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得る。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、脱塩反応として、下記の操作を加えることで、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩をオクタデシルシリル（ODS）カラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）で精製し、目的物を含むフラクションを集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、CHCl3／MeOH（5／1）で抽出する。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧下で濃縮して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄、減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩をオクタデシルシリル（ODS）カラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）で精製し、目的物を含むフラクションを集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、CHCl3／MeOH（5／1）で抽出する。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧下で濃縮して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄、減圧下で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
（原料合成１）
（式中PG3はOHの保護基、RLGはC1-12アルキル基、BLGはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル基などのボロン酸の保護基により保護されたボロン酸基、又はトリフルオロホウ酸塩基（以下、ボロン酸基等と記載する場合がある）、LG1は脱離基を示す。ここで示す脱離基の例には、Cl、Br、I、メタンスルホニル基、 p-トルエンスルホニル基等が挙げられる。）
本製法は原料化合物（１）を製造する第一の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２）と化合物（３）とのイプソ置換反応により化合物（４）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン（NMM）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本工程は化合物（２）と化合物（３）とのイプソ置換反応により化合物（４）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２）と化合物（３）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン（NMM）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
本工程は化合物（４）とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（５）を製造する方法である。ここで用いられるRLG-SHの例としては、C1-12アルキルチオールが挙げられる。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（４）とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（５）を製造する方法である。ここで用いられるRLG-SHの例としては、C1-12アルキルチオールが挙げられる。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（５）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（６）を製造する方法である。ここで用いられるPG3-OHの例としては、ベンジルアルコール及びｐ－メトキシベンジルアルコールが挙げられる。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（５）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（６）を製造する方法である。ここで用いられるPG3-OHの例としては、ベンジルアルコール及びｐ－メトキシベンジルアルコールが挙げられる。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（７）を製造する方法である。ここで用いられるボロン酸基等の例としては、特に限定はされないが、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、トリオールボレート塩基、及びトリフルオロホウ酸塩基が挙げられる。
本反応は、化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
本工程は化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（７）を製造する方法である。ここで用いられるボロン酸基等の例としては、特に限定はされないが、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、トリオールボレート塩基、及びトリフルオロホウ酸塩基が挙げられる。
本反応は、化合物（６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
（第五工程）
本工程は化合物（７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
本工程は化合物（７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第六工程）
本工程は化合物（９）の酸化反応により化合物（１０）を製造する方法である。
本反応は、化合物（９）を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、ｍ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素を用いた酸化が好適に用いられる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、クメンヒドロペルオキシド、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
[文献]
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第17巻、丸善、2004年
本工程は化合物（９）の酸化反応により化合物（１０）を製造する方法である。
本反応は、化合物（９）を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、ｍ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素を用いた酸化が好適に用いられる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、クメンヒドロペルオキシド、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
[文献]
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第17巻、丸善、2004年
（第七工程）
本工程は化合物（１０）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（１０）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第八工程）
本工程は化合物（１２）の接触水素化反応により化合物（１３）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１２）を水素雰囲気下、常圧から加圧下で、MeOH、EtOH、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間～5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
本工程は化合物（１２）の接触水素化反応により化合物（１３）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１２）を水素雰囲気下、常圧から加圧下で、MeOH、EtOH、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間～5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
（第九工程）
本工程は化合物（１３）と化合物（１４）との反応により化合物（１）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１３）と化合物（１４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、tBuOK等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
本工程は化合物（１３）と化合物（１４）との反応により化合物（１）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１３）と化合物（１４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、tBuOK等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
（原料合成２）
本製法は原料化合物（１）を製造する第二の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（５）と化合物（１５）とのイプソ置換反応により化合物（１６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（５）と化合物（１５）とのイプソ置換反応により化合物（１６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（１６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
本工程は化合物（１６）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（１７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
本工程は化合物（１７）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（１８）の酸化反応により化合物（１９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第六工程と同様である。
本工程は化合物（１８）の酸化反応により化合物（１９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第六工程と同様である。
（第五工程）
本工程は化合物（１９）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（１９）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（１）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（原料合成３）
（式中化合物（２５）のAは式（IV）、（V）、（VI）、又は（VII）の環状アミド部を示す。）
本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－１を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（４）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（２０）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（４）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（２０）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（２０）と化合物（２１）とのイプソ置換反応により化合物（２２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
本工程は化合物（２０）と化合物（２１）とのイプソ置換反応により化合物（２２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第一工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（２２）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２３）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
本工程は化合物（２２）とR1－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２３）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（２３）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
本工程は化合物（２３）と化合物（８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第五工程）
本工程は化合物（２４）の水酸基を脱離基に変換した後、化合物（２５）と反応することにより化合物（１）－１を製造する方法である。
本反応は、化合物（２４）を、塩化チオニル、メタンスルホン酸無水物、又は塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニル化合物と、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間反応させて得られる化合物と、化合物（２５）を、等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA、NMM若しくはtBuOK等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程は化合物（２４）の水酸基を脱離基に変換した後、化合物（２５）と反応することにより化合物（１）－１を製造する方法である。
本反応は、化合物（２４）を、塩化チオニル、メタンスルホン酸無水物、又は塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニル化合物と、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間反応させて得られる化合物と、化合物（２５）を、等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、氷冷下から加熱還流下、好ましくは0℃から120℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。
溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA、NMM若しくはtBuOK等の有機塩基、又は水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
（原料合成４）
（式中PG4は保護基又は水素原子、LG2は脱離基を示す。）
本製法は原料化合物（１４）におけるR3が式（III）であり、且つ式（III）におけるR5が式（IV）又は式（V）である化合物（１４）－１を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２６）の水酸基を脱離基に変換した後に、化合物（２５）と反応することにより化合物（２７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程と同様である。
本工程は化合物（２６）の水酸基を脱離基に変換した後に、化合物（２５）と反応することにより化合物（２７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（２７）を脱保護反応に付すことにより化合物（２８）を製造する方法である。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
本工程は化合物（２７）を脱保護反応に付すことにより化合物（２８）を製造する方法である。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
（第三工程）
本工程は化合物（２８）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－１を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
本工程は化合物（２８）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－１を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
（原料合成５）
（式中RはC1-3アルキル基、PG5は保護基又は水素原子、LG3は脱離基又は水酸基を示す。）
本製法は原料化合物（１４）におけるR3が式（III）であり、且つ式（III）におけるR5が式（VIII）である化合物（１４）－２を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２９）と化合物（３０）を反応させることにより、化合物（３１）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２９）と化合物（３０）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、ピリジン及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本工程は化合物（２９）と化合物（３０）を反応させることにより、化合物（３１）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２９）と化合物（３０）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、ピリジン及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
本工程は化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とをアシル化反応させた後、環化反応させることにより化合物（３３）を製造する方法である。
本反応の脱保護反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
本反応は、化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３２）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（３１）を脱保護して得られた化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第16巻、丸善、2005年
さらに本反応は、アシル化反応して得られた化合物を、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱下、好ましくは20℃から150℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、キシレン等の芳香族炭化水素類、イソアミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMA、DMSO、及びこれらの混合物が挙げられる。
本工程は化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とをアシル化反応させた後、環化反応させることにより化合物（３３）を製造する方法である。
本反応の脱保護反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
本反応は、化合物（３１）を脱保護反応に付した後、得られた化合物と化合物（３２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３２）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル、二塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（３１）を脱保護して得られた化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第16巻、丸善、2005年
さらに本反応は、アシル化反応して得られた化合物を、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱下、好ましくは20℃から150℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、キシレン等の芳香族炭化水素類、イソアミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMA、DMSO、及びこれらの混合物が挙げられる。
（第三工程）
本工程は化合物（３３）の還元反応により化合物（３４）を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、化合物（３３）を等量若しくは過剰量の還元剤と通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。還元剤としては例えば、LAH、ボラン‐テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
本工程は化合物（３３）の還元反応により化合物（３４）を製造する方法である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、化合物（３３）を等量若しくは過剰量の還元剤と通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。還元剤としては例えば、LAH、ボラン‐テトラヒドロフラン錯体、ジボラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
（第四工程）
本工程は化合物（３４）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－２を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
本工程は化合物（３４）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１４）－２を製造する方法である。
反応条件は原料合成３の第五工程に記載の脱離基への変換反応と同様である。
（原料合成６）
本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－２を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（１３）と化合物（３５）との反応により化合物（３６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
本工程は化合物（１３）と化合物（３５）との反応により化合物（３６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（３６）を加水分解することにより化合物（３７）を製造する方法である。
本反応は、化合物（３６）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化トリメチルすず等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
本工程は化合物（３６）を加水分解することにより化合物（３７）を製造する方法である。
本反応は、化合物（３６）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化トリメチルすず等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
（第三工程）
本工程は化合物（３７）のアミド化反応により化合物（１）－２を製造する方法である。
本反応は、化合物（３７）とアミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール (CDI)、ジフェニルリン酸アジド (DPPA) 等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３７）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
本工程は化合物（３７）のアミド化反応により化合物（１）－２を製造する方法である。
本反応は、化合物（３７）とアミン化合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（PyBOP）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール (CDI)、ジフェニルリン酸アジド (DPPA) 等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（３７）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（原料合成７）
本製法は化合物（１）に含まれる原料化合物（１）－４、（１）－５及び（１）－６を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（１）－３をオゾン分解したのちに、還元反応することにより化合物（１）－４を製造する方法である。
本反応は、まず、化合物（１）－３とオゾンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から0℃において、通常0.1時間～1日間撹拌する。続いて、酸素等でオゾンを除去した後、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から室温において、通常0.1時間～1日間撹拌する。ここで用いられる還元剤の例としては、亜リン酸トリメチル等の亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ペンタン等の炭化水素類、酢酸エチル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
続いて行う還元反応は、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いる還元剤の例としては、例えば、LAH、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Med. Chem., 2012, 55, p.3364-3386
日本化学会編「新実験化学講座」、第14巻(1977年)(丸善)
本工程は化合物（１）－３をオゾン分解したのちに、還元反応することにより化合物（１）－４を製造する方法である。
本反応は、まず、化合物（１）－３とオゾンとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から0℃において、通常0.1時間～1日間撹拌する。続いて、酸素等でオゾンを除去した後、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から室温下、好ましくは-78℃から室温において、通常0.1時間～1日間撹拌する。ここで用いられる還元剤の例としては、亜リン酸トリメチル等の亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ペンタン等の炭化水素類、酢酸エチル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
続いて行う還元反応は、反応溶液に還元剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは-20℃から60℃で、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いる還元剤の例としては、例えば、LAH、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Med. Chem., 2012, 55, p.3364-3386
日本化学会編「新実験化学講座」、第14巻(1977年)(丸善)
（第二工程）
本工程は化合物（１）－４のメチル化反応により化合物（１）－５を製造する方法である。
本反応は、化合物（１）－４とメチル化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。メチル化剤の例としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
本工程は化合物（１）－４のメチル化反応により化合物（１）－５を製造する方法である。
本反応は、化合物（１）－４とメチル化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。メチル化剤の例としては、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第三工程）
本工程は化合物（１）－３のオゾン分解により化合物（３８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成７の第一工程のオゾン分解の製造方法と同様である。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「新実験化学講座」、第15巻(1976年)(丸善)
本工程は化合物（１）－３のオゾン分解により化合物（３８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成７の第一工程のオゾン分解の製造方法と同様である。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「新実験化学講座」、第15巻(1976年)(丸善)
（第四工程）
本工程は化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤を反応させた後にフッ素化剤を用いてトリフルオロメチル化反応することにより化合物（１）－６を製造する方法である。
本反応は、化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。
続いて、反応溶液に、反応に不活性な溶媒中のフッ素化剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ジフルオロオレフィン化剤の例としては、Ph3P+CF2CO2 -、(Me2N)3P+CF2CO2 -等が挙げられる。フッ素化剤の例としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMA、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Org. Chem., 2014, 79, p.7122-7131
本工程は化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤を反応させた後にフッ素化剤を用いてトリフルオロメチル化反応することにより化合物（１）－６を製造する方法である。
本反応は、化合物（３８）とジフルオロオレフィン化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。
続いて、反応溶液に、反応に不活性な溶媒中のフッ素化剤を等量若しくは過剰量加え、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ジフルオロオレフィン化剤の例としては、Ph3P+CF2CO2 -、(Me2N)3P+CF2CO2 -等が挙げられる。フッ素化剤の例としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMA、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
J. Org. Chem., 2014, 79, p.7122-7131
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形、又は非晶質の固体形態の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体は軸不斉を有する場合があり、ジアステレオマーの混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれのジアステレオマーを単離することができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体は軸不斉を有する場合があり、ジアステレオマーの混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれのジアステレオマーを単離することができる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ KRAS G12D/SOS/c-Raf複合体形成阻害作用の評価
ヒトリコンビナントKRAS G12D、SOSおよびc-Rafタンパク質を用いてこれらタンパク質の複合体形成に対する被験化合物の阻害作用を時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法にて検討した。
384ウェルプレート（Corning社）へ、assay buffer（50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.05% Tween 20, pH7.0）に溶解したビオチン化AviTag -KRAS G12D（アミノ酸領域1-185, GDP）（2.5μL; 400nM）と被験化合物を40,000nMから40nMまで2.5μLの液量で添加した。これにSon of Sevenless（SOS）（アミノ酸領域564-1049, 2.5μL; 1.3μM）、GTP（Sigma-Aldrich社; 2μM）を含むc-Raf（アミノ酸領域51-131）GST（2.5μL; 130nM）を加え1時間室温にて静置した。その後LANCE Ulight-anti-GST（PerkinElmer社; 120nM）およびLANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin（PerkinElmer社; 100ng/mL）の混合液（10μL）を加え、EnVision 2104（PerkinElmer社）を用いて励起波長337nmの条件で、620nm及び665nmにおける蛍光強度を測定した。参照波長620nmによる蛍光強度で値を標準化した後、溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、GTP無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表１に示す。
ヒトリコンビナントKRAS G12D、SOSおよびc-Rafタンパク質を用いてこれらタンパク質の複合体形成に対する被験化合物の阻害作用を時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法にて検討した。
384ウェルプレート（Corning社）へ、assay buffer（50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.05% Tween 20, pH7.0）に溶解したビオチン化AviTag -KRAS G12D（アミノ酸領域1-185, GDP）（2.5μL; 400nM）と被験化合物を40,000nMから40nMまで2.5μLの液量で添加した。これにSon of Sevenless（SOS）（アミノ酸領域564-1049, 2.5μL; 1.3μM）、GTP（Sigma-Aldrich社; 2μM）を含むc-Raf（アミノ酸領域51-131）GST（2.5μL; 130nM）を加え1時間室温にて静置した。その後LANCE Ulight-anti-GST（PerkinElmer社; 120nM）およびLANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin（PerkinElmer社; 100ng/mL）の混合液（10μL）を加え、EnVision 2104（PerkinElmer社）を用いて励起波長337nmの条件で、620nm及び665nmにおける蛍光強度を測定した。参照波長620nmによる蛍光強度で値を標準化した後、溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、GTP無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表１に示す。
試験例２ ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株AsPC-1に対するERKリン酸化阻害作用の評価
KRASシグナルの下流にあるERKの202番目のスレオニン（Thr202）および204番目のチロシン（Tyr204）のリン酸化をCell ELISAにより測定することで、被験化合物によるERKリン酸化阻害作用を評価した。
AsPC-1細胞（ATCC, CRL-1682）を1ウェルあたり2.0x104細胞となるように、36μL/ウェルずつ384ウェルプレート（Greiner bio-one社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、陽性対照として終濃度1μMのトラメチニブ（MEK阻害剤）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加後、2時間培養した。培養後速やかに、各ウェルに30%グリオキサール液（40%グリオキサール [Wako社]をPhosphate Buffered Saline[PBS；Wako社]で希釈）を30μL添加し、1時間室温で静置することで細胞を固定した。その後、プレートを遠心（110xg, 7秒間、以下特記しない限り遠心は同条件で行った）することで上清を除き、0.1% Triton X-100（Amersham Biosciences社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加した。10分間室温静置後、遠心により上清を除き、さらに同じ操作を繰り返した。次に、0.5% sodium dodecyl sulfate (SDS；Invitrogen社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加し、室温で30分間静置後、遠心することで上清を除去した。続いて、ブロッキング溶液（Intercept Blocking Buffer；LI-COR Biosciences社）を20μLずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。遠心により上清を除き、1次抗体としてブロッキング溶液で2,500倍希釈したERK(Thr202/Tyr204)のリン酸化抗体（Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb；Cell Signaling Technology社）を10μLずつ各ウェルに添加して、4℃にて一晩静置した。
翌日、プレートを遠心して上清を除き、0.05% Tween-20含有PBS（Thermo Scientific社；20x PBS Tween-20をイオン交換水で20倍希釈して使用）を20μLずつ各ウェルに添加し、遠心により上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計3回行った。洗浄後、2次抗体としてブロッキング溶液で1,000倍希釈したIRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG（LI-COR Biosciences社）を10μLずつ各ウェルに添加して、1時間室温で静置した。プレートを遠心することにより上清を除き、0.05% Tween-20含有PBSで1次抗体反応後と同様にして、各ウェルを3回洗浄した。3回目の洗浄後の遠心は、171xg, 17秒間行った。上清を除いた後に、そのままプレートを室温で3時間以上風乾させ、Aerius（LI-COR Biosciences社）にて800nmの蛍光シグナルを測定した。
DMSO添加時のシグナル値を0%阻害、1μMのトラメチニブ添加時のシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表２に示す。
KRASシグナルの下流にあるERKの202番目のスレオニン（Thr202）および204番目のチロシン（Tyr204）のリン酸化をCell ELISAにより測定することで、被験化合物によるERKリン酸化阻害作用を評価した。
AsPC-1細胞（ATCC, CRL-1682）を1ウェルあたり2.0x104細胞となるように、36μL/ウェルずつ384ウェルプレート（Greiner bio-one社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、陽性対照として終濃度1μMのトラメチニブ（MEK阻害剤）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加後、2時間培養した。培養後速やかに、各ウェルに30%グリオキサール液（40%グリオキサール [Wako社]をPhosphate Buffered Saline[PBS；Wako社]で希釈）を30μL添加し、1時間室温で静置することで細胞を固定した。その後、プレートを遠心（110xg, 7秒間、以下特記しない限り遠心は同条件で行った）することで上清を除き、0.1% Triton X-100（Amersham Biosciences社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加した。10分間室温静置後、遠心により上清を除き、さらに同じ操作を繰り返した。次に、0.5% sodium dodecyl sulfate (SDS；Invitrogen社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加し、室温で30分間静置後、遠心することで上清を除去した。続いて、ブロッキング溶液（Intercept Blocking Buffer；LI-COR Biosciences社）を20μLずつ各ウェルに添加して1時間室温で静置した。遠心により上清を除き、1次抗体としてブロッキング溶液で2,500倍希釈したERK(Thr202/Tyr204)のリン酸化抗体（Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb；Cell Signaling Technology社）を10μLずつ各ウェルに添加して、4℃にて一晩静置した。
翌日、プレートを遠心して上清を除き、0.05% Tween-20含有PBS（Thermo Scientific社；20x PBS Tween-20をイオン交換水で20倍希釈して使用）を20μLずつ各ウェルに添加し、遠心により上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計3回行った。洗浄後、2次抗体としてブロッキング溶液で1,000倍希釈したIRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG（LI-COR Biosciences社）を10μLずつ各ウェルに添加して、1時間室温で静置した。プレートを遠心することにより上清を除き、0.05% Tween-20含有PBSで1次抗体反応後と同様にして、各ウェルを3回洗浄した。3回目の洗浄後の遠心は、171xg, 17秒間行った。上清を除いた後に、そのままプレートを室温で3時間以上風乾させ、Aerius（LI-COR Biosciences社）にて800nmの蛍光シグナルを測定した。
DMSO添加時のシグナル値を0%阻害、1μMのトラメチニブ添加時のシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表２に示す。
試験例３ ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株AsPC-1に対する足場非依存的細胞増殖阻害作用の評価
スフェロイド3次元培養により、被験化合物による足場非依存的な細胞増殖阻害作用を評価した。
AsPC-1細胞を1ウェルあたり5x102細胞となるように、36μL/ウェルずつ細胞低吸着U底384ウェルプレート（Prime Surface：住友ベークライト社）に播種した。細胞培養は、試験例２と同じ条件で行った。
翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加した。6日間、5%CO2存在下37℃で培養した後、CellTiter Glo 2.0（Promega社）を20μLずつ各ウェルに添加した。常温にて1時間プレートミキサー（FINEPCR社）を用いて撹拌した後、ARVO X3（PerkinElmer社）にて発光シグナルを測定した。
DMSO処理におけるシグナル値を0%阻害、細胞非存在下培地のみにおけるシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表３に示す。
スフェロイド3次元培養により、被験化合物による足場非依存的な細胞増殖阻害作用を評価した。
AsPC-1細胞を1ウェルあたり5x102細胞となるように、36μL/ウェルずつ細胞低吸着U底384ウェルプレート（Prime Surface：住友ベークライト社）に播種した。細胞培養は、試験例２と同じ条件で行った。
翌日、被験化合物（終濃度10μMから3.0 nMの範囲で6点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加した。6日間、5%CO2存在下37℃で培養した後、CellTiter Glo 2.0（Promega社）を20μLずつ各ウェルに添加した。常温にて1時間プレートミキサー（FINEPCR社）を用いて撹拌した後、ARVO X3（PerkinElmer社）にて発光シグナルを測定した。
DMSO処理におけるシグナル値を0%阻害、細胞非存在下培地のみにおけるシグナル値を100%阻害とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を表３に示す。
試験例４ ヒトKRAS G12D変異陽性膵癌株PK-1担癌マウスにおける抗腫瘍作用の評価
PK-1細胞（RIKEN BRC, RCB1972）を、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で培養した。PK-1細胞を回収してPBSで懸濁し、等量のマトリゲル（ベクトン・ディッキンソン社）を加えて3.0x107個/mLに調製した細胞懸濁液を4-5週齡の雄性ヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj (nu/nu), 日本チャールス・リバー社）皮下に100μLの容量で植え付けた。植え付け約2週間後、各群間の腫瘍体積および体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には10%プロピレングリコール（丸石製薬社）・5% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80；ナカライテスク社）・2.5%クエン酸一水和物（ナカライテスク社）・2.5% KLEPTOSE HPB（Roquette社）水溶液（溶媒A）を、被験化合物投与群には溶媒Aに被験化合物を混合して経口投与した。投与は14日間1日2回行い、腫瘍径および体重の測定は1週間に2回行った。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始前日の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、投与終了日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。また、被験化合物投与群の腫瘍体積が投与開始前日の腫瘍体積を下回った場合、投与開始前日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍体積0を100%退縮として、被験化合物の腫瘍退縮率(%)を算出した。
PK-1細胞（RIKEN BRC, RCB1972）を、10% 牛胎児血清（GE Life Sciences社）を含むRPMI1640培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5%CO2存在下37℃で培養した。PK-1細胞を回収してPBSで懸濁し、等量のマトリゲル（ベクトン・ディッキンソン社）を加えて3.0x107個/mLに調製した細胞懸濁液を4-5週齡の雄性ヌードマウス（CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj (nu/nu), 日本チャールス・リバー社）皮下に100μLの容量で植え付けた。植え付け約2週間後、各群間の腫瘍体積および体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各5匹で行い、溶媒群には10%プロピレングリコール（丸石製薬社）・5% ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80；ナカライテスク社）・2.5%クエン酸一水和物（ナカライテスク社）・2.5% KLEPTOSE HPB（Roquette社）水溶液（溶媒A）を、被験化合物投与群には溶媒Aに被験化合物を混合して経口投与した。投与は14日間1日2回行い、腫瘍径および体重の測定は1週間に2回行った。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始前日の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、投与終了日の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。また、被験化合物投与群の腫瘍体積が投与開始前日の腫瘍体積を下回った場合、投与開始前日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍体積0を100%退縮として、被験化合物の腫瘍退縮率(%)を算出した。
上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてG12D変異KRAS阻害作用、及び抗腫瘍作用が確認された。従って、式（Ｉ）の化合物は、膵臓癌、特に、KRAS G12D変異陽性膵臓癌の治療等に使用できる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（100 g）、DOX（1000 mL）、THF(500 mL)の混合物を氷冷した後、DIPEA（240 mL）、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（48 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下で溶液の総量が約400 mLになるまで濃縮した。得られた溶液に混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1, 1000 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（123 g）を固体として得た。
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（100 g）、DOX（1000 mL）、THF(500 mL)の混合物を氷冷した後、DIPEA（240 mL）、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（48 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下で溶液の総量が約400 mLになるまで濃縮した。得られた溶液に混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1, 1000 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（123 g）を固体として得た。
製造例２
(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.1 g）、DMF（150 mL）、DABCO（3.85 g）の混合物に、氷冷下で炭酸セシウム（12.3 g）とドデカン-1-チオール（9.05 mL）を加え、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（26.0 g）を油状物として得た。
(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.1 g）、DMF（150 mL）、DABCO（3.85 g）の混合物に、氷冷下で炭酸セシウム（12.3 g）とドデカン-1-チオール（9.05 mL）を加え、50℃にて終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（26.0 g）を油状物として得た。
製造例４
アルゴン気流下、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（38.5 g）、ベンジルアルコール（6.12 g）、THF（390 mL）の混合物に、氷冷下でtBuOK（6.54 g）を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール（0.5 mL）、tBuOK（540 mg）を氷冷下で追加し、同温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）をガム状物として得た。
アルゴン気流下、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（38.5 g）、ベンジルアルコール（6.12 g）、THF（390 mL）の混合物に、氷冷下でtBuOK（6.54 g）を加え、同温で1.5時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール（0.5 mL）、tBuOK（540 mg）を氷冷下で追加し、同温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下、溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）をガム状物として得た。
製造例７
アルゴン雰囲気下、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）、MeCN（500 mL）、DOX（330 mL）、水（165 mL）、シクロプロピルボロン酸（8.0 g）、リン酸三カリウム（38 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（4.0 g）の混合物を、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（27.1 g）をガム状物として得た。
アルゴン雰囲気下、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-2-(ドデシルスルファニル)-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（41.5 g）、MeCN（500 mL）、DOX（330 mL）、水（165 mL）、シクロプロピルボロン酸（8.0 g）、リン酸三カリウム（38 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（4.0 g）の混合物を、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（27.1 g）をガム状物として得た。
製造例１０
(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.6 g）、6-フルオロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（19.3 g）、リン酸三カリウム（38 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（3.1 g）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩（5.6 g）、DOX（500 mL）、水（80 mL）の混合物にアルゴンをバブリングした後、アルゴン雰囲気下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で1/2程度の溶液量となるまで濃縮した後、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムとセライトを加え撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.0 g）を泡状固体として得た。
(1S,4S)-5-[8-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.6 g）、6-フルオロ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（19.3 g）、リン酸三カリウム（38 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（3.1 g）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩（5.6 g）、DOX（500 mL）、水（80 mL）の混合物にアルゴンをバブリングした後、アルゴン雰囲気下、100℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で1/2程度の溶液量となるまで濃縮した後、塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に無水硫酸マグネシウムとセライトを加え撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（33.0 g）を泡状固体として得た。
製造例１３
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（34.5 g）のCH2Cl2（350 mL）溶液に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、10g）を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層と有機層を分液操作で分離し、得られた水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再度減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）を泡状固体として得た。
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデシルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（34.5 g）のCH2Cl2（350 mL）溶液に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、10g）を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層と有機層を分液操作で分離し、得られた水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残渣にトルエンを加え、再度減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）を泡状固体として得た。
製造例１５
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）、THF（420 mL）の混合物に、室温でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（5.9 g）とtBuOK（6.4 g）を加え1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）を泡状固体として得た。
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-(ドデカン-1-スルフィニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（35.1 g）、THF（420 mL）の混合物に、室温でテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（5.9 g）とtBuOK（6.4 g）を加え1時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）を泡状固体として得た。
製造例１８
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）、10% Pd/C（50%含水、4.8 g）およびEtOH（290ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、EtOH（100ml）で洗浄した。ろ液に再度10% Pd/C（50%含水、2.4 g）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.9 g）を泡状固体として得た。
(1S,4S)-5-{8-(ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（23.9 g）、10% Pd/C（50%含水、4.8 g）およびEtOH（290ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、EtOH（100ml）で洗浄した。ろ液に再度10% Pd/C（50%含水、2.4 g）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20.9 g）を泡状固体として得た。
製造例１９
1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（3.3 g）のCH2Cl2（66 mL）溶液に、氷冷下で塩化チオニル（3.5 mL）を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を固体（3.6 g）として得た。(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（6.0 g）と上記で得られた固体（2.91 g）のDMF（60 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（8.3 g）を加え、同温で1時間、その後50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。生じた不溶物を濾取し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）を固体として得た。
1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（3.3 g）のCH2Cl2（66 mL）溶液に、氷冷下で塩化チオニル（3.5 mL）を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を固体（3.6 g）として得た。(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（6.0 g）と上記で得られた固体（2.91 g）のDMF（60 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（8.3 g）を加え、同温で1時間、その後50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。生じた不溶物を濾取し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）を固体として得た。
製造例３８
[4-({[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール（7.0 g）のCH2Cl2（140 mL）溶液に、氷冷下でメタンスルホン酸無水物（9.66 g）とDIPEA（11.4 mL）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣と1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（5.0 g）のDMF（140 mL）溶液に、氷冷下でtBuOK（4.70 g）を加え、同温で1時間、その後室温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣のTHF（70 mL）溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、42 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（4.84 g）を固体として得た。
[4-({[tert-ブチルジ(メチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタノール（7.0 g）のCH2Cl2（140 mL）溶液に、氷冷下でメタンスルホン酸無水物（9.66 g）とDIPEA（11.4 mL）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣と1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（5.0 g）のDMF（140 mL）溶液に、氷冷下でtBuOK（4.70 g）を加え、同温で1時間、その後室温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣のTHF（70 mL）溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M THF溶液、42 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、1-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン（4.84 g）を固体として得た。
製造例４５
2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1 g）、[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ホウ酸（1.8 g）、DOX（24 mL）、水（4.8 mL）、リン酸三カリウム（3.2 g）の混合物にPdCl2(dppf)・CH2Cl2（490 mg）を加え、マイクロ波照射下、130℃にて2時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メタノール（1.15 g）を固体として得た。
2-(クロロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1 g）、[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ホウ酸（1.8 g）、DOX（24 mL）、水（4.8 mL）、リン酸三カリウム（3.2 g）の混合物にPdCl2(dppf)・CH2Cl2（490 mg）を加え、マイクロ波照射下、130℃にて2時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、{4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メタノール（1.15 g）を固体として得た。
製造例４８
6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（16 g）、トリイソプロピルシラン（24 mL）、CH2Cl2（320 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（18 mL）を室温で加え、4日間撹拌した。得られた反応混合物を、減圧下で、使用したCH2Cl2と同量程度の溶媒が留去されるまで濃縮した。得られた残渣にTHFと水を加え、氷冷下で、撹拌しながら反応液が弱塩基性となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（11.2 g）を固体として得た。
6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（16 g）、トリイソプロピルシラン（24 mL）、CH2Cl2（320 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（18 mL）を室温で加え、4日間撹拌した。得られた反応混合物を、減圧下で、使用したCH2Cl2と同量程度の溶媒が留去されるまで濃縮した。得られた残渣にTHFと水を加え、氷冷下で、撹拌しながら反応液が弱塩基性となるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えた。得られた混合物をCHCl3で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール（11.2 g）を固体として得た。
製造例４９
2-メチルカルバジン酸tert-ブチル（1.58 mL）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.0 g）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝1／4）で洗浄して、2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（2.06 g）を固体として得た。
2-メチルカルバジン酸tert-ブチル（1.58 mL）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.0 g）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝1／4）で洗浄して、2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（2.06 g）を固体として得た。
製造例５０
シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（392 mg）のピリジン（6.0 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（600 mg）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣にギ酸（6.0 mL）を加え、105℃で3時間、その後110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（210 mg）を油状物として得た。
シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（392 mg）のピリジン（6.0 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（600 mg）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣にギ酸（6.0 mL）を加え、105℃で3時間、その後110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（210 mg）を油状物として得た。
製造例５２
1-アミノピロリジン-2-オン一塩酸塩（1.3 g）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.55 g）を加え、同温で1時間撹拌した後、100℃で3日間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルに吸着後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]安息香酸メチル（1.13 g）を固体として得た。
1-アミノピロリジン-2-オン一塩酸塩（1.3 g）のピリジン（20 mL）溶液に、室温で4-(2-イミノ-2-メトキシエチル)安息香酸メチル一塩酸塩（2.55 g）を加え、同温で1時間撹拌した後、100℃で3日間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルに吸着後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]安息香酸メチル（1.13 g）を固体として得た。
製造例５３
窒素気流下、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（205 mg）のTHF（4.0 mL）溶液に、氷冷下でLAH（30 mg）を加え、同温で30分撹拌した。氷冷下で反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（513 mg）を少量ずつ加え、同温で10分、その後室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、{4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メタノール（182 mg）を油状物として得た。
窒素気流下、4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（205 mg）のTHF（4.0 mL）溶液に、氷冷下でLAH（30 mg）を加え、同温で30分撹拌した。氷冷下で反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（513 mg）を少量ずつ加え、同温で10分、その後室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、{4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メタノール（182 mg）を油状物として得た。
製造例６３
アルゴン雰囲気下、4-[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチル（3.63 g）、炭酸カリウム（3.5 g）、DMF（80 mL）の混合物に、氷冷下でヨードメタン（5.2 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を3回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチルとその位置異性体との混合物（3.7 g）を固体として得た。
アルゴン雰囲気下、4-[(2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチル（3.63 g）、炭酸カリウム（3.5 g）、DMF（80 mL）の混合物に、氷冷下でヨードメタン（5.2 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を3回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]安息香酸メチルとその位置異性体との混合物（3.7 g）を固体として得た。
製造例６４
4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.85 g）、炭酸セシウム（3.2g）、N-メチルピロリドン（15 mL）、3-ヨードオキセタン（1.79 g）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}安息香酸ベンジル（1.70 g）を油状物として得た。
4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.85 g）、炭酸セシウム（3.2g）、N-メチルピロリドン（15 mL）、3-ヨードオキセタン（1.79 g）の混合物をマイクロ波照射下、150℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで展開、その後CHCl3／MeOHで展開）にて精製し、4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}安息香酸ベンジル（1.70 g）を油状物として得た。
製造例６５
2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（400 mg）に室温でDOX（4.0 mL）、MeOH（4.0 mL）、塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）の順に加え、室温で3時間撹拌した。塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）を追加し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にCH2Cl2(8.0 mL)を加え、氷冷下でDIPEA（0.957 mL）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（0.154 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にM（4.0 ml）を加え、120℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（168 mg）を油状物として得た。
2-{2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エタンイミドイル}-1-メチルヒドラジン-1-カルボン酸tert-ブチル一塩酸塩（400 mg）に室温でDOX（4.0 mL）、MeOH（4.0 mL）、塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）の順に加え、室温で3時間撹拌した。塩化水素（4M DOX溶液、2.8 mL）を追加し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にCH2Cl2(8.0 mL)を加え、氷冷下でDIPEA（0.957 mL）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（0.154 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にM（4.0 ml）を加え、120℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下で溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸メチル（168 mg）を油状物として得た。
製造例６９
2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピラジン（3.9 g）、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（4.4 g）、DMF（60 mL）の混合物に、氷冷下で炭酸カリウム（6.7 g）とヨウ化カリウム（4.0 g）を加え、その後60℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルを加えた。分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}安息香酸メチル（1.33 g）を固体として得た。
2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピラジン（3.9 g）、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（4.4 g）、DMF（60 mL）の混合物に、氷冷下で炭酸カリウム（6.7 g）とヨウ化カリウム（4.0 g）を加え、その後60℃で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルを加えた。分液操作にて有機層と水層を分離し、得られた水層を2回酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}安息香酸メチル（1.33 g）を固体として得た。
製造例７０
4-[(4H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]安息香酸（1.0 g）、2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物（3.7 g）、TEA（1.5 mL）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（122 mg）とCH2Cl2（20 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した後、ベンジルアルコール（2.4 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（1.5 g）を加え、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム（1.5 g）、ベンジルアルコール（5.0 mL）とTHF（5.0 mL）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製した後、ヘキサンを加えて固体化することで、4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.24 g）を固体として得た。
4-[(4H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]安息香酸（1.0 g）、2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物（3.7 g）、TEA（1.5 mL）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン（122 mg）とCH2Cl2（20 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した後、ベンジルアルコール（2.4 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（1.5 g）を加え、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣に炭酸カリウム（1.5 g）、ベンジルアルコール（5.0 mL）とTHF（5.0 mL）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸（0.62 mL）と水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製した後、ヘキサンを加えて固体化することで、4-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]安息香酸ベンジル（1.24 g）を固体として得た。
製造例７１
(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メトキシ}-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（400 mg）のCH2Cl2（5.0 mL）溶液に、氷冷下でDIPEA（0.30 mL）とメタンスルホン酸無水物（210 mg）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で3回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。別途、4-メチル-3,4-ジヒドロピリジン[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン（196 mg）のDMF（5.0 mL）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約60%鉱油分散体、48 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、同温で10分間撹拌した。得られた反応混合物に上記の濃縮残渣のDMF（5.0 mL）溶液を氷冷下で加え、その後室温で終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（250 mg）を泡状固体として得た。
(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メトキシ}-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（400 mg）のCH2Cl2（5.0 mL）溶液に、氷冷下でDIPEA（0.30 mL）とメタンスルホン酸無水物（210 mg）を加え、同温で1時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に水を加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層をCH2Cl2で3回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。別途、4-メチル-3,4-ジヒドロピリジン[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン（196 mg）のDMF（5.0 mL）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（約60%鉱油分散体、48 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、同温で10分間撹拌した。得られた反応混合物に上記の濃縮残渣のDMF（5.0 mL）溶液を氷冷下で加え、その後室温で終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層と水層を分液操作で分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を混合した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（250 mg）を泡状固体として得た。
上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記表４～表２９に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを表４～表２９に示す。
実施例１
(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）、トリイソプロピルシラン（3.0 mL）、CH2Cl2（30 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（13 mL）を室温で加え、その後終夜撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ] キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）にて分離精製し、（１）高極性のジアステレオマー（peak-1）と（２）低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクション得た。このうち低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶媒（CHCl3／MeOH＝4／1）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの低極性のジアステレオマー(2.39 g)を固体として得た。
(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-({4-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（7.88 g）、トリイソプロピルシラン（3.0 mL）、CH2Cl2（30 mL）の混合物にトリフルオロ酢酸（13 mL）を室温で加え、その後終夜撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ] キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの2種のジアステレオマーを含む混合物を得た。得られた混合物をODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）にて分離精製し、（１）高極性のジアステレオマー（peak-1）と（２）低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクション得た。このうち低極性のジアステレオマー（peak-2）を含むフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合溶媒（CHCl3／MeOH＝4／1）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することで、1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの低極性のジアステレオマー(2.39 g)を固体として得た。
上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表３０～表３７に示す化合物を製造した。また、各実施例化合物の構造を後記表３０～表３７に、各実施例化合物の物理化学的データを表３８に示す。
また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、1は実施例1を示す。）、Str：化学構造式（化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が軸不斉に基づく単一のジアステレオマーであり、ODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）の分離条件にて低極性のジアステレオマー（peak-2）であることを示す。また、「＃」が付された化合物は、位置異性体との混合物であることを示す。）、DAT：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、NMR：DMSO-d6中の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、t：三重線(スペクトル)、m：多重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：brs）。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、1は実施例1を示す。）、Str：化学構造式（化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物が軸不斉に基づく単一のジアステレオマーであり、ODSカラムクロマトグラフィー（MeCN／0.1%ギ酸水溶液）の分離条件にて低極性のジアステレオマー（peak-2）であることを示す。また、「＃」が付された化合物は、位置異性体との混合物であることを示す。）、DAT：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、NMR：DMSO-d6中の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、t：三重線(スペクトル)、m：多重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：brs）。
また、本発明に包含される式（Ｉ）の具体的化合物の例として、下記構造のいずれかを有する化合物を示す。これらの化合物は、前記に示した代表的な製造方法、製造例及び実施例の製造法、又はこれらの製造法の組み合わせ、若しくは当業者に自明である方法によって製造された。
さらに、これらの化合物は、前記に示した試験例の試験方法によって、G12D変異KRAS阻害作用が確認された。したがって、これらの化合物は、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
さらに、これらの化合物は、前記に示した試験例の試験方法によって、G12D変異KRAS阻害作用が確認された。したがって、これらの化合物は、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
本発明化合物又はその塩は、G12D変異KRAS阻害剤として有用であり、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
Claims (6)
- 式（Ｉ）の化合物又はその塩：
R1は、F及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、ハロゲン、シクロプロピル、又はC2-3アルケニルであり、
R2は、OHで置換されていてもよいナフチル又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R5は、H、CONR6R7、又は下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）及び（XV）からなる群より選択される基であり、
R6、R7は、互いに同一又は異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6、R7は、それらが結合している窒素と一体になって４員～７員飽和複素環を形成し、当該４員～７員飽和複素環は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
Wは、CH又はNであり、
Xは、O又はNRxであり、
Rxは、H又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4は、４員～７員飽和複素環基又はイミダゾリルであり、
Y、Ybは、H、F、又はClであり、
Yaは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキル、シアノ、又はシクロプロピルであり、
若しくは、Ya、Ybは、それらが結合している炭素と一体になってシクロペンテニルを形成し、
Ycは、H、F、又はメチルであり、
Zは、N又はCHである）。 - R1が、シクロプロピルであり、
R2が、下記式（IIc）であり、
R5が、下記式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）及び（XIV）からなる群より選択される基であり、
Xが、Oであり、
Yが、Fであり、
Zが、N又はCHである、請求項１に記載の化合物又はその塩。 - R4が、（１）C1-6アルキルであり、ここで、当該C1-6アルキルは、F；OCH3；OCH3で置換されていてもよいシクロプロピル；F及びメトキシメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいシクロブチル；OCH3で置換されていてもよいオキセタニル；テトラヒドロフラニル；OH、CF3及びシアノメチルからなる群から選択される基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル及びC1-3アルキルで置換されていてもよいピリジルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、（２）OCH3で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、（３）Fで置換されていてもよいアゼチジニル、（４）テトラヒドロピラニル、（５）C1-3アルキル及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいピリミジニル、又は、（６）テトラヒドロイソキノリニルであり、
XがO又はNRxであり、
RxがH又はC1-3アルキルであり、
若しくは、X-R4がモルホリニル、オキサアザスピロ[3.3]ヘプタニル又はイミダゾリルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。 - 1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-エチルピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(オキサン-4-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-2-オン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-2-オン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(5R)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]オキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5,7-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
1-[(4-{[(6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[2-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]メトキシ}キナゾリン-8-イル)オキシ]メチル}フェニル)メチル]-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[5-メチル-3-(ピラジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
2-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-2,5,6,8-テトラヒドロ-3H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1,4]オキサアジン-3-オン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-({4-[([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(5-エチル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-[(4-{[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-8-({4-[(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]-8-[(4-{[1-(オキサン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-({4-[(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(4-{[1-メチル-5-(1,3-チアアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}フェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
6-シクロプロピル-8-({4-[(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン、
1-({4-[({6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}メチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、又は、
それらの塩。 - 請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその塩と、製薬学的に許容される賦形剤と、を含有する医薬組成物。
- 膵臓癌治療用医薬組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
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