JP7777589B2 - ジヒドロイソキノリニル誘導体 - Google Patents
ジヒドロイソキノリニル誘導体Info
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Description
本発明は、ジヒドロイソキノリニル誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。とくに、本発明は、薬理学的に活性な縮合ジヒドロイソキノリニル誘導体及びその類似体に関する。より詳細には、本発明は、置換３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル誘導体及びその類似体に関する。
本発明による化合物は、Ｄ１陽性アロステリック調節因子であり、そのためＤ１受容体が関与している疾患の治療のための医薬品として有用である。
モノアミンドーパミンは、ＧＰＣＲの２つのファミリーを介して作用し、運動機能、報酬機構、認知プロセス及び他の生理学的機能を調節する。具体的には、ドーパミンは、主にＧｓ Ｇタンパク質に結合し、それによってｃＡＭＰ産生を刺激する受容体であるドーパミンＤ１及びＤ５を含むＤ１様受容体、並びにＧｉ／ｑＧタンパク質に結合し、ｃＡＭＰ産生を減弱させる受容体であるＤ２、Ｄ３及びＤ４を含むＤ２様受容体を介してニューロンに作用している。これらの受容体は、異なる脳領域で広く発現される。とくに、Ｄ１受容体は、多数の生理学的機能及び行動プロセスに関与している。Ｄ１受容体は、例えば、シナプス可塑性、認知機能及び目標指向性運動機能に関与しているが、報酬プロセスにも関与している。生理学的／神経学的プロセスにおける関わりのため、Ｄ１受容体は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛を含む様々な障害に関与している。
Ｄ１受容体を標的とする、経口的に生物学的に利用可能な小分子を開発することは困難であることは周知の事実である。これまでに開発されたＤ１アゴニストは、一般にカテコール部分を特徴とするため、その臨床的使用は侵襲的治療に限定されてきた。十分な選択性を達成することも、ドーパミン受容体サブタイプ間（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５）のリガンド結合部位における高度の相同性のために困難であった。また、Ｄ１アゴニストは、ジスキネジア及び血圧低下を非限定的な例とする潜在的に制限的な副作用に関連している。
したがって、Ｄ１受容体を調節することができる新しい薬剤のデザインに対する要請がある。
受容体機構を理解するためのツールとして、及び潜在的な治療薬としての両方で、ＧＰＣＲのアロステリック調節因子の同定に大きな関心が寄せられている。ＧＰＣＲは、細胞表面受容体の最大ファミリーを表し、多数の市販薬は、これらの受容体によって媒介されるシグナル伝達経路を直接活性化又は遮断する。しかしながら、いくつかのＧＰＣＲ（例えばペプチド受容体）では、サブタイプ間（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５又はＤ２及びＤ３）のリガンド結合部位における高度の相同性のために、小分子を開発すること、又は十分な選択性を達成することは困難であることが判明している。したがって、多くの薬物研究は、オルソステリック天然アゴニストとは異なる部位を標的とする小分子の同定に移行している。これらの部位に結合するリガンドは、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化を誘導し、それによって受容体機能をアロステリックに調節する。アロステリックリガンドは、親和性及び／又は有効性に影響を及ぼすことによって、内因性リガンドの効果を増強（陽性アロステリック調節因子、ＰＡＭ）又は減弱（陰性アロステリック調節因子、ＮＡＭ）する能力を含む多様な範囲の活性を有する。サブタイプ選択性と同様に、アロステリック調節因子は、直接的な効果又は固有の有効性の欠如、放出された場合及び放出されたときにおける天然の伝達物質の効果のみの増強、アゴニストへの常時曝露から生じる脱感作を誘導する傾向の減少、並びに標的関連副作用を誘導する傾向の減少、などの創薬の観点から他の潜在的な利点を示す可能性がある。
本発明による化合物は、アロステリック機構を介してＤ１受容体に対するＤ１アゴニスト又は内因性リガンドの効果を増強するところ、それゆえに、Ｄ１陽性アロステリック調節因子（Ｄ１ ＰＡＭ）である。
Ｄ１ ＰＡＭである本発明による化合物は、Ｄ１受容体が関与する疾患及び障害の治療及び／又は予防において有益である。かかる疾患には、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛が含まれる。
国際特許出願のＷＯ２０１７／１７８３７７は、Ｄ１陽性アロステリック調節因子として有用な特定の置換３，４－ジヒドロイソキノル－２（１Ｈ）－イル誘導体及びその類似体を開示している。
国際特許出願のＷＯ２０１９／２０４４１８は、Ｄ１陽性アロステリック調節因子であり、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に有用である可能性がある特定のピラゾ－テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。
しかしながら、選択的Ｄ１アゴニストを含む治療に従来関連する副作用、例えば血圧低下又はジスキネジアを低減しながら、有利な薬物動態学的及び薬力学的特性を組み合わせた強力なＤ１陽性アロステリック調節因子を開発する必要性は、依然として存在する。
本発明により、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
ただし、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルを表す。
ただし、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルを表す。
本明細書で用いられる「Ｃ１－６アルキル」という用語は、直鎖状又は分岐鎖状であってもよく、鎖に１～６個の炭素原子を含んでもよい脂肪族炭化水素基を指す。本発明で使用される化合物に存在してもよい好適なアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基が含まれる。例示的なＣ１－６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル及びブチルが挙げられる。
式（Ｉ）及び以下に示される式は、とくに明記又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。
式（Ｉ）の化合物の立体異性体には、２種類以上の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のシス及びトランス異性体、Ｒ及びＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、並びに配座異性体、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ体及びジアステレオマー対）が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を含む。式（Ｉ）の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書では実線（
）、実線くさび（
）又は点線くさび（
）を用いて示される。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示すための実線又は点線のくさびの使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含み得ることが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。
）、実線くさび（
）又は点線くさび（
）を用いて示される。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示すための実線又は点線のくさびの使用は、示されている立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を含み得ることが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在してもよい。そのような形態は、上記の式に明示されていないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。互変異性体の例としては、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）←→エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）←→ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体が挙げられる。式（Ｉ）及び以下に示される式は、とくに明記又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。
式（Ｉ）の原子又は以下に示される式に存在する個々の原子は、実際にはいずれのその天然に存在する同位体の形態で存在してもよく、最も豊富な同位体が好ましいことを理解されたい。したがって、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在してよい。同様に、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してよい。
本発明による式（Ｉ）の化合物の具体的な実施形態を以下に説明する。
本発明による一態様では、Ｒａは水素を表す。本発明による別の実施形態では、ＲａはＣ１－６アルキルを表す。この実施形態による特定の態様では、Ｒａはメチルを表す。
本発明による一態様では、Ｒｂは水素を表す。本発明による別の実施形態では、ＲｂはＣ１－６アルキルを表す。この実施形態による特定の態様では、Ｒｂはメチルを表す。
したがって、特定の態様では、本発明は、添付の例に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
例示的には、本発明は、
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明はまた、治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明はまた、Ｄ１受容体が関与している疾患及び／又は障害の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
この態様の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
したがって、特定の一態様では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｄ１受容体が関与している疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。
別のさらなる態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。
この態様の特定の実施形態では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。
特定の一態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、パーキンソン病及び他の運動障害の治療に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。
本発明はまた、Ｄ１陽性アロステリック調節因子の投与が指定されている（indicated）障害の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
この態様の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
特定の一態様では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害の治療のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
上記の治療適応症又は障害のいずれかにおける活性は、もちろん、特定の適応症について及び／又は一般的な臨床試験の設計において当業者に公知の方法で好適な臨床試験を実施することによって決定され得る。
医薬において用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩になる。一方、他の塩も、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用である可能性がある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎である標準的な原理は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって例えば形成されてよい酸付加塩が含まれる。
本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水を用いて形成されてよい。
本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」の技術用語は、中性分子成分が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状態を描写するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSC Publishing,2012を参照）。
本発明による化合物は、異なる多形体で存在してよい。上記の式に明示の記載により示されていないが、かかる形態は本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの形態並びに同化合物の種々の部分からなる下位の範囲（sub-scopes）及び下位グループ（sub-groups）を包含する。
疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効な一日投与量で用い、医薬組成物の形態で投与してもよい。
したがって、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１つ以上を、当業者に公知の従来の医薬配合技術に従って医薬希釈剤又は担体と密接に混合する。
好適な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内に応じて多種多様な形態をとってもよい。
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口、非経口、すなわち静脈内、筋肉内又は皮下、髄腔内、吸入又は鼻腔内投与され得る。
経口投与に好適な医薬組成物は、固体又は液体であり得、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であり得る。
この目的のために、前記活性成分は、不活性希釈剤又は非毒性の薬学的に許容される担体、例えばデンプン又はラクトースと混合されてよい。場合により、これらの医薬組成物はまた、微結晶セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香味剤を含有することができる。
本発明はまた、制御された様式で活性物質を放出することができる組成物を企図する。非経口投与のために使用され得る医薬組成物は、アンプル、使捨てシリンジ、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に一般に含まれる水性又は油性の溶液又は懸濁液などの従来の形態である。
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、場合により、滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースも含有することができる。
これらの医薬形態は、薬剤師によって日常的に使用される方法を用いて調製される。
医薬組成物中の活性成分の量は、広範囲の濃度内に入ることができ、患者の性別、年齢、体重及び病状、並びに投与方法などの様々な要因に依存する。したがって、経口投与用組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大８０重量％であり得る。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与され得ることも見出された。
非経口投与用組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％であり得る。好ましい非経口組成物について、投与単位は、０．５ｍｇ～３０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の範囲である。
一日用量は、式（Ｉ）の化合物の広範囲の投与単位内に入ることができ、一般に０．５～３０００ｍｇの範囲である。しかしながら、特定の用量は、医師の判断で、個々の要件に応じて特定の場合に適合させることができることを理解されたい。
当業者には、本発明による化合物をもたらし得る様々な合成経路が存在することが明らかであろう。以下の方法は、これらの合成経路のいくつかを例示することを目的としているが、本発明による化合物がどのように調製されるべきかに対する限定として決して解釈されるべきではない。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることを含む方法によって調製してよい。
Ｒａ及びＲｂは、本明細書において、上記に定義される通りである。
Ｒａ及びＲｂは、本明細書において、上記に定義される通りである。
中間体（ＩＩＩ）は、好適な溶媒、例えばアセトニトリル中、過剰量の塩基、例えばトリエチルアミンと共に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ）又は当業者に公知の別のカップリング剤の存在下で、式（ＩＩ）の中間体と好都合に反応させてよい。
中間体（ＩＩＩ）は、式（ＩＶ）の中間体の反応を含む方法によって調製してよい。
Ｒａは、本明細書で上記で定義される通りである。
Ｒａは、本明細書で上記で定義される通りである。
当該反応は、好適な溶媒、例えばエタノールと水の混合物中、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、高温で好適に行われる。
式（ＩＶ）の中間体は、中間体（Ｖ）を含む方法によって調製してよい。
Ｚはハロゲンを表す。
Ｚはハロゲンを表す。
当該反応は、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン／水混合物中、ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラート又は１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの存在下で、塩基、例えば炭酸カリウム及び好適な触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、高温で好適に行われる。
式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体から多段階方法によって調製してよい。
Ｒｃは、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表し、及び
Ｚは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである。
（ｉ）式（ＶＩ）の中間体のアミノ基を、当業者に公知の従来の方法又は添付の例に記載される方法に従って最初に保護する。
（ｉｉ）次いで、両方の保護基（Ｒｃ及びアミノ基上の保護基）を、好適な溶媒、例えば２－プロパノール中、酸、例えばＨＣｌの添加によって除去する。
（ｉｉｉ）得られた式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｚは、上記で定義される通りであり、Ｒｃは、水素を表す）のＨＣｌ塩を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、中間体（Ｖ）を得る。
Ｒｃは、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表し、及び
Ｚは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである。
（ｉ）式（ＶＩ）の中間体のアミノ基を、当業者に公知の従来の方法又は添付の例に記載される方法に従って最初に保護する。
（ｉｉ）次いで、両方の保護基（Ｒｃ及びアミノ基上の保護基）を、好適な溶媒、例えば２－プロパノール中、酸、例えばＨＣｌの添加によって除去する。
（ｉｉｉ）得られた式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｚは、上記で定義される通りであり、Ｒｃは、水素を表す）のＨＣｌ塩を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、好適な塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて、中間体（Ｖ）を得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、上記で定義される式（ＩＩ）の中間体と上記で定義される式（ＶＩ）の中間体との反応を含む多段階方法によって調製してよい。
第１の工程は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又は当業者に公知の別のカップリング剤の存在下での、過剰量の塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとのカップリング反応である。
第２の工程は、好適な溶媒、例えばジオキサン／水混合物中、好適な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、第１の工程で得られた中間体の、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールとの別のカップリング反応を含む。
第３の工程では、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル保護基を、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、フッ化セシウムとの反応によって除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｚ及びＲｃは、式（Ｖ）の中間体について上記で定義される通りである）の反応を含む方法によって調製してよい。
当該反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩化メチルマグネシウムの存在下で、低温で好適に行われる。
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体の反応を含む二段階方法によって調製してよい。
Ｚは、式（Ｖ）の中間体について上記で定義される通りであり、Ｒｄは、水素又はｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す。
Ｚは、式（Ｖ）の中間体について上記で定義される通りであり、Ｒｄは、水素又はｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す。
第１の工程では、中間体（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒｄは水素を表す）を、好適な塩基、例えば４－ジメチルアミノ－ピリジンの存在下で、室温でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル＝クロリドと反応させて、中間体（ＶＩ）（式中、Ｒｄはｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す）を得る。
第２の工程では、中間体（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒｄはｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す）を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、中間体（ＶＩＩ）を得る。
中間体（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒｄは水素を表す）は、式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｚは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである）を含む方法によって調製してよい。
当該反応は、好適な溶媒、例えばエタノールと水の混合物中、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、高温で好適に行われる。
式（ＩＸ）の中間体は、中間体（Ｘ）の反応を含む方法によって調製してよい。
Ｚは、式（Ｖ）の中間体について本明細書において上記にて定義される通りである。
Ｚは、式（Ｖ）の中間体について本明細書において上記にて定義される通りである。
当該反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフラート及びパラホルムアルデヒドの存在下で、好適に行われる。
中間体（Ｘ）は、市販の中間体（ＸＩ）を含む二段階方法によって調製してよい。
Ｚは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである。
Ｚは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである。
当該反応は、添付の例に記載される方法に従って、又は当業者に公知の方法に従って、好適に行われる。
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることを含む方法によって調製してよい。
Ｒｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義される通りである。
Ｒｂは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義される通りである。
当該反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、Ｎ－クロロスクシンイミドの存在下で、好適に行われる。
式（ＸＩＩ）の中間体は、国際特許出願ＷＯ２０１６／０５５４７９及びＷＯ２０１７／１７８３７７に記載の方法に従って調製してよい。
生成物の混合物が、本発明による化合物又は中間体の調製のための上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系と組み合わせたシリカ及び／若しくはアルミナを利用する順相カラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切な段階でそこから分離され得る。
本発明による化合物の調製のための上記の方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離されてよい。とくに、式（Ｉ）の化合物又は中間体（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を用いて、エナンチオマーの対応する混合物から生成されてよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との混合物の反応によって生成されてよい。次いで、ジアステレオマーを、任意の好適な手段によって、例えば結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸による処理によって回収してもよい。別の分割方法において、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣを用いて分離してもよい。
さらに、所望であれば、特定のエナンチオマーを、上記の方法の１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得てもよい。あるいは、特定のエナンチオマーを、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを未反応のエステル対掌体から精製することによって得てもよい。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順を、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、中間体又は最終生成物と共に用いてもよい。あるいは、非所望のエナンチオマーを、当業者に公知の方法に従って、又は添付の例に記載される方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望のエナンチオマーにラセミ化してもよい。
上記の合成順序のいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要なかつ／又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,3rd edition,1999に記載されているものなどの従来の保護基によって達成されてよい。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去されてよい。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ１受容体を直接活性化しないが、アロステリック機構を介してＤ１受容体、ドーパミンに対するＤ１アゴニスト又は内因性リガンドの効果を増強し、したがってＤ１陽性アロステリック調節因子（Ｄ１ ＰＡＭ）である。
ドーパミン及び他のＤ１アゴニストは、それ自体でドーパミンＤ１受容体を直接活性化する。
アッセイは、ドーパミンの非存在下（「活性化アッセイ」）及びドーパミンの存在下（「増強アッセイ」）で本発明による化合物の効果を測定するように設計されている。
活性化アッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにおける環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の産生の刺激を測定し、内因性アゴニストであるドーパミンの濃度の増加によるｃＡＭＰの最大増加を１００％活性化として定義する。
試験において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１０μＭの濃度で存在する場合、活性化の程度は（ドーパミン最大応答との対比で）２０％未満であるため、有意な直接的なアゴニスト様の効果を欠いている。
増強アッセイは、化合物が低閾値濃度のドーパミンによって産生されるｃＡＭＰのレベルを増加させる能力を測定する。使用されるドーパミンの濃度（［ＥＣ２０］）は、ドーパミンの濃度の増加と共に見られる最大応答（１００％）と比較して２０％の刺激をもたらすように設計されている。この増強を測定するために、ドーパミンの［ＥＣ２０］を有する化合物の増加する濃度をインキュベートし、増強をｃＡＭＰ産生の増加として測定し、ｃＡＭＰレベルの増強の５０％を生じる化合物の濃度を測定する。
ｃＡＭＰ ＨＴＲＦアッセイで試験した場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、約７．５超、好適には約８．０超のｐＥＣ５０の値を示し、これは、それらがＤ１陽性アロステリック調節因子であることを示す。
ＧＡＢＡＡ受容体阻害は、発作及びてんかんに密接に関連することが知られている。したがって、Ｄ１陽性アロステリック調節因子であり、同時にそのような効果を最小限に抑える化合物を開発することが望ましい。
したがって、本明細書に記載のＧＡＢＡ－Ａ受容体阻害アッセイによる試験において、式（Ｉ）の化合物は、１０μＭの式（Ｉ）の化合物の濃度で測定した場合に、約５％未満のＧＡＢＡＡ受容体の阻害率を示すことが望ましい。
ｃＡＭＰ ＨＴＲＦアッセイ
本発明の化合物の試験における条件を以下に特定して記載する。
本発明の化合物の試験における条件を以下に特定して記載する。
ａ．方法Ｄ１細胞培養
細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ、ベルビエ、ベルギー）、４００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ溶液、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標））を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、メレルベーケ、ベルギー）中で増殖させた。ドーパミンＤ１受容体を発現するＬＭｔｋ（Ｌｔｋ－）マウス線維芽細胞（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ Ｉｎｃ、モントリオール、カナダ、現在はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、それらは効率的に結合し、堅牢な機能的応答を与えることが示されているので、使用した（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ，１９９５）。
細胞を、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ、ベルビエ、ベルギー）、４００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ溶液、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標））を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、メレルベーケ、ベルギー）中で増殖させた。ドーパミンＤ１受容体を発現するＬＭｔｋ（Ｌｔｋ－）マウス線維芽細胞（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ Ｉｎｃ、モントリオール、カナダ、現在はＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、それらは効率的に結合し、堅牢な機能的応答を与えることが示されているので、使用した（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ，１９９５）。
ｂ．ｃＡＭＰアッセイ
細胞内環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の変化の測定は、ＣｉｓＢｉｏ（コドレ、フランス）製のＨＴＲＦ ｃＡＭＰ動的アッセイキットを用いて決定された。均一時間分解蛍光技術を用いて、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定される。ドーパミンの非存在下でアッセイを行うことによって化合物単独の効果（アゴニズム）を決定し、一方、陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての化合物の効果をＥＣ２０濃度のドーパミンの存在下で決定した。細胞（ウェルあたり２万個）を、ドーパミン（最終１．１ｎＭ）の存在下及び非存在下で、イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、最終０．１ｍＭ）、様々な濃度の試験化合物（典型的には１０－９．５Ｍ～１０－４．５Ｍ）を含有する最終容量２０μＬのＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ、カルシウム、マグネシウム及びＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７．４を含む）中、室温で１時間、３８４プレート中でインキュベートする。次いで、反応を終了させ、製造業者の説明書に従って、溶解緩衝液（１０μＬ）中のｄ２検出試薬及び溶解緩衝液（１０μＬ）中のクリプタート試薬を添加することによって細胞を溶解させる。次いで、これを室温でさらに６０分間インキュベートし、レーザ励起を伴うＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ザベンテム、ベルギー）を用いて、製造業者の説明書に従ってＨＴＲＦ蛍光発光比の変化を決定する。全てのインキュベーションを二重反復で行い、結果をドーパミンに対する濃度効果曲線と比較した。（１０－１１Ｍ～１０－６Ｍ）。
細胞内環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の変化の測定は、ＣｉｓＢｉｏ（コドレ、フランス）製のＨＴＲＦ ｃＡＭＰ動的アッセイキットを用いて決定された。均一時間分解蛍光技術を用いて、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定される。ドーパミンの非存在下でアッセイを行うことによって化合物単独の効果（アゴニズム）を決定し、一方、陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての化合物の効果をＥＣ２０濃度のドーパミンの存在下で決定した。細胞（ウェルあたり２万個）を、ドーパミン（最終１．１ｎＭ）の存在下及び非存在下で、イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、最終０．１ｍＭ）、様々な濃度の試験化合物（典型的には１０－９．５Ｍ～１０－４．５Ｍ）を含有する最終容量２０μＬのＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ、カルシウム、マグネシウム及びＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７．４を含む）中、室温で１時間、３８４プレート中でインキュベートする。次いで、反応を終了させ、製造業者の説明書に従って、溶解緩衝液（１０μＬ）中のｄ２検出試薬及び溶解緩衝液（１０μＬ）中のクリプタート試薬を添加することによって細胞を溶解させる。次いで、これを室温でさらに６０分間インキュベートし、レーザ励起を伴うＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ザベンテム、ベルギー）を用いて、製造業者の説明書に従ってＨＴＲＦ蛍光発光比の変化を決定する。全てのインキュベーションを二重反復で行い、結果をドーパミンに対する濃度効果曲線と比較した。（１０－１１Ｍ～１０－６Ｍ）。
ｃ．データ解析
Ｅｘｃｅｌ及びＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを分析して、４パラメータロジスティック方程式（ＤｅＬｅａｎ ｅｔ ａｌ，１９７８）を用いてｐＥＣ５０及びＥｒｅｌを得た。ここで、Ｅｒｅｌは、試験化合物の適合最大応答から基底値を引いたものであり、ドーパミンを用いて得られたものに対する百分率として表され、これを１００％と定義した。
Ｅｘｃｅｌ及びＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを分析して、４パラメータロジスティック方程式（ＤｅＬｅａｎ ｅｔ ａｌ，１９７８）を用いてｐＥＣ５０及びＥｒｅｌを得た。ここで、Ｅｒｅｌは、試験化合物の適合最大応答から基底値を引いたものであり、ドーパミンを用いて得られたものに対する百分率として表され、これを１００％と定義した。
化合物のｐＥＣ５０は、ｃＡＭＰレベルの増強の５０％を生じる化合物の濃度の－ｌｏｇ１０である。
Ｅｒｅｌは、ドーパミンの濃度の増加によってもたらされる最大応答（１のＥｒｅｌ＝ドーパミン最大応答）と比較した、化合物によってもたらされる最大増強％として定義される相対的有効性であり、これを測定した。
上記アッセイで試験した場合、例による式（ＩＩ）の化合物は、以下のｐＥＣ５０及びＥｒｅｌ値を示す。
上記アッセイで試験した場合、例による式（ＩＩ）の化合物は、以下のｐＥＣ５０及びＥｒｅｌ値を示す。
ＧＡＢＡ Ａ 受容体細胞に関する自動パッチクランプ試験
ヒトＧＡＢＡＡ受容体α１、β２及びγ２サブユニットを安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を使用した。トリプシンを用いて細胞を回収し、室温の無血清培地中で維持した。細胞を洗浄し、試験前に細胞外溶液に再懸濁した。
ヒトＧＡＢＡＡ受容体α１、β２及びγ２サブユニットを安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を使用した。トリプシンを用いて細胞を回収し、室温の無血清培地中で維持した。細胞を洗浄し、試験前に細胞外溶液に再懸濁した。
パッチクランプ試験
ヒトＧＡＢＡＡ（α１β２γ２）チャネルに関する実験を、自動パッチクランプアッセイ（ＩｏｎＦｌｕｘ（商標）ＨＴ）を用いて行った。化合物を３～４個の細胞において３つの濃度（０．１、１、及び１０μＭ）で試験した。ＧＡＢＡＡ電流を記録するための外部溶液は、塩化ナトリウム１３７ｍＭ、塩化カリウム４ｍＭ、塩化カルシウム１．８ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、及びグルコース１０ｍＭから構成された。外部溶液及び内部溶液の両方をＮａＯＨ又はＫＯＨで滴定して、それぞれ７．３５又は７．３のｐＨを得た。内部ピペット溶液は、フッ化カリウム７０ｍＭ、塩化カリウム６０ｍＭ、塩化ナトリウム７０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、及びマグネシウムＡＴＰ ４ｍＭを含有していた。化合物を希釈するために使用したビヒクルの最終濃度は、各ウェルにおいて０．３３％ＤＭＳＯであった。ビククリン（０．０３２～１００μＭ）を陽性対照阻害剤として使用した。ＧＡＢＡ（１５μＭ）をアゴニストとして使用した。全ての記録は、－６０ｍＶの保持電位から得た。
ヒトＧＡＢＡＡ（α１β２γ２）チャネルに関する実験を、自動パッチクランプアッセイ（ＩｏｎＦｌｕｘ（商標）ＨＴ）を用いて行った。化合物を３～４個の細胞において３つの濃度（０．１、１、及び１０μＭ）で試験した。ＧＡＢＡＡ電流を記録するための外部溶液は、塩化ナトリウム１３７ｍＭ、塩化カリウム４ｍＭ、塩化カルシウム１．８ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、及びグルコース１０ｍＭから構成された。外部溶液及び内部溶液の両方をＮａＯＨ又はＫＯＨで滴定して、それぞれ７．３５又は７．３のｐＨを得た。内部ピペット溶液は、フッ化カリウム７０ｍＭ、塩化カリウム６０ｍＭ、塩化ナトリウム７０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ＥＧＴＡ ５ｍＭ、及びマグネシウムＡＴＰ ４ｍＭを含有していた。化合物を希釈するために使用したビヒクルの最終濃度は、各ウェルにおいて０．３３％ＤＭＳＯであった。ビククリン（０．０３２～１００μＭ）を陽性対照阻害剤として使用した。ＧＡＢＡ（１５μＭ）をアゴニストとして使用した。全ての記録は、－６０ｍＶの保持電位から得た。
化合物添加順序は、以下の通りであった。ＥＣ８０濃度のＧＡＢＡを１回添加してベースライン応答を確立した。各濃度の化合物を３０秒間適用し、続いて化合物の存在下で１５μＭ ＧＡＢＡを２秒間添加した。次の上昇濃度の化合物を用いて方法を繰り返した。単一濃度の化合物の存在下でのＧＡＢＡ添加に応答したピーク内向き電流を測定した。全ての化合物データを、１５μＭ ＧＡＢＡの２秒間の添加によって誘導されたベースラインピーク電流に対して正規化した。
上記のアッセイで１０μＭの濃度で試験した場合、例による式（Ｉ）の化合物は、ＧＡＢＡＡの以下の阻害率を示す。
以下の例は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
例
以下の例は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
以下の例は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
略語／繰り返し用いられる試薬
ＡＣＮ：アセトニトリル
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎＢｕ：ｎ－ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスファート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＣ２０／５０：最大応答の２０％／５０％をもたらす濃度
Ｅｒｅｌ：相対的有効性
ＥＳＩ：エレクトロスプレー正イオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＢＴＵ：［ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノホスファート
ＩＵＰＡＣ名は、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｒａｗ２０．１を用いて決定されている。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎＢｕ：ｎ－ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスファート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＣ２０／５０：最大応答の２０％／５０％をもたらす濃度
Ｅｒｅｌ：相対的有効性
ＥＳＩ：エレクトロスプレー正イオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＢＴＵ：［ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノホスファート
ＩＵＰＡＣ名は、Ｂｉｏｖｉａ Ｄｒａｗ２０．１を用いて決定されている。
分析方法
空気又は感湿試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。市販の溶媒及び試薬は、一般に、さらに精製することなく使用され、適切な場合には無水溶媒（一般に、Aldrich Chemical Company製のSure-Seal（商標）製品又はACROS Organics製のAcroSeal（商標））が含まれる。全体として、反応の後に薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は質量分析を行った。
空気又は感湿試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。市販の溶媒及び試薬は、一般に、さらに精製することなく使用され、適切な場合には無水溶媒（一般に、Aldrich Chemical Company製のSure-Seal（商標）製品又はACROS Organics製のAcroSeal（商標））が含まれる。全体として、反応の後に薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は質量分析を行った。
ＬＣＭＳモードでの質量分析測定は、以下のように異なる方法及び機器を用いて行われる。
－塩基性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純（simple）四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
－塩基性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純（simple）四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
－塩基性ＬＣＭＳ方法２：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
－酸性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２００～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２００～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。
いくつかの反応混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）分離器相カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、酸性カラム又は捕捉及び放出ＳＰＥ（固相抽出）カートリッジを用いて処理することができた。粗物質を、順相クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー、キラル分離、トリチル化又は再結晶化によって精製することができた。
順相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュシリカゲル又は順相カラムクロマトグラフィーシステム用のカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）のＩｓｏｌｅｒａ（商標）Ｆｏｕｒ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＮｏｒｍａｌ相カラム（登録商標））を用いて行った。
分取逆相クロマトグラフィーを以下のように行う。
－塩基性ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ：
ＳＱＤ Ｗａｔｅｒｓシングル四重極質量分析計を使用したＬＣＭＳ精製（塩基性モード、ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ）をＬＣＭＳ精製に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源、２７６７サンプルマネージャ及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）に結合されたＷａｔｅｒｓ ２５２５バイナリポンプを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正モード及び負モードでｍ／ｚ１００～８５０のフルＭＳスキャンで取得される。
－塩基性ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ：
ＳＱＤ Ｗａｔｅｒｓシングル四重極質量分析計を使用したＬＣＭＳ精製（塩基性モード、ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ）をＬＣＭＳ精製に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源、２７６７サンプルマネージャ及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）に結合されたＷａｔｅｒｓ ２５２５バイナリポンプを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正モード及び負モードでｍ／ｚ１００～８５０のフルＭＳスキャンで取得される。
ＬＣパラメータ：逆相分離を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）で室温で行う。勾配溶出を、溶媒Ａ１（Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ＋５０μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ１（１００％ＡＣＮ）（ｐＨ約８．５）を用いて行う。ＨＰＬＣ流量：３５ｍＬ／分～４５ｍＬ／分、注入量：９９０μＬ。分割比をＭＳに対して＋／－１／６０００に設定する。
生成物は、一般に、最終分析及び生物学的試験に供する前に真空下で乾燥させた。
ＮＭＲスペクトルを、Topspin3.2ソフトウェアを実行するWindows 7 Professionalワークステーション及び５ｍｍ二重共鳴ブロードバンドプローブ（PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075）又は１ｍｍ三重共鳴プローブ（PATXI 1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004）を装備したBRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield ＮＭＲ分光計で記録した。
化学シフトは、重水素化溶媒（DMSO-d6、MeOH-d4又はCDCl3）の残留プロトンに由来するシグナルを基準とする。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）及び多重項（ｍ）として示される。
全ての最終生成物を、以下のように、塩基性モード及び酸性モードの両方でＬＣＭＳによって分析した。
－塩基性ＬＣＭＳ方法３：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
－塩基性ＬＣＭＳ方法３：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。
－酸性ＬＣＭＳ方法２：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。
１．中間体ＩＩａの調製－２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸Ｘａ（ＣＡＳ：１９０４６６２－０８－３、ＷＯ２０１６０５５４７９、２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一晩撹拌する。１００ｍＬの水を滴下することによって反応混合物をクエンチする。１時間撹拌した後、生成物が沈殿する。固体を濾過し、母液相で２回及び水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。次いで、固体を真空下４５℃で一晩乾燥させて２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩａ（２．０ｇ、純度９３％、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２４５／２４７／２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H).
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸Ｘａ（ＣＡＳ：１９０４６６２－０８－３、ＷＯ２０１６０５５４７９、２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一晩撹拌する。１００ｍＬの水を滴下することによって反応混合物をクエンチする。１時間撹拌した後、生成物が沈殿する。固体を濾過し、母液相で２回及び水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。次いで、固体を真空下４５℃で一晩乾燥させて２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩａ（２．０ｇ、純度９３％、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２４５／２４７／２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H).
２．中間体ＩＩｂの調製
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸
２－（５－クロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸Ｘｂ（ＣＡＳ：２１３９３６０－０５－５、ＷＯ２０１７１７８３７７、１．３ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）及びＤＭＦ（６．５０Ｌ）を５０Ｌの三口丸底フラスコに２０℃で投入する。Ｎ－クロロスクシンイミド（７７２ｇ、５．７９ｍｏｌ）を２０℃で少しずつ加え、混合物を２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（２５Ｌ）に注ぎ入れ、濾過する。粗生成物をイソプロピルエーテル：酢酸エチル（３：１）（７．０Ｌ）を用いて２０℃で２時間粉砕し、次いで濾過し、乾燥させる。この全体的な手順を、同じサイズの３つのバッチに対して並行して行う。３つのバッチから得られた固体を合わせ、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩｂ（２．１ｋｇ、７．９０ｍｏｌ、純度９７．５％、収率４５．５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.67 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H).
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸
２－（５－クロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸Ｘｂ（ＣＡＳ：２１３９３６０－０５－５、ＷＯ２０１７１７８３７７、１．３ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）及びＤＭＦ（６．５０Ｌ）を５０Ｌの三口丸底フラスコに２０℃で投入する。Ｎ－クロロスクシンイミド（７７２ｇ、５．７９ｍｏｌ）を２０℃で少しずつ加え、混合物を２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（２５Ｌ）に注ぎ入れ、濾過する。粗生成物をイソプロピルエーテル：酢酸エチル（３：１）（７．０Ｌ）を用いて２０℃で２時間粉砕し、次いで濾過し、乾燥させる。この全体的な手順を、同じサイズの３つのバッチに対して並行して行う。３つのバッチから得られた固体を合わせ、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩｂ（２．１ｋｇ、７．９０ｍｏｌ、純度９７．５％、収率４５．５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.67 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H).
３．中間体（ＶＩ）の調製
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
３．１．中間体ａ６の調製
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オール
（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸ａ５（３４．０ｋｇ、１３９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２３８Ｌ）を反応器に投入する。水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｋｇ、４１３ｍｏｌ）を２０～３０℃でゆっくり添加する。乾燥ＴＨＦ（２０．０Ｌ）中のヨウ素（３５．３ｋｇ、１３９ｍｏｌ）の溶液を０～１０℃でゆっくり添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。反応物を０℃でメタノール（７０．０Ｌ）でクエンチし、３０分間８０℃に加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ（３０．０Ｌ、２Ｎ）に懸濁し、次いで濾過する。濾過ケークを真空下で乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６を白色固体（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ、収率９６．７％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.91 (m, 3H).
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
３．１．中間体ａ６の調製
（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オール
（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸ａ５（３４．０ｋｇ、１３９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２３８Ｌ）を反応器に投入する。水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｋｇ、４１３ｍｏｌ）を２０～３０℃でゆっくり添加する。乾燥ＴＨＦ（２０．０Ｌ）中のヨウ素（３５．３ｋｇ、１３９ｍｏｌ）の溶液を０～１０℃でゆっくり添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。反応物を０℃でメタノール（７０．０Ｌ）でクエンチし、３０分間８０℃に加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ（３０．０Ｌ、２Ｎ）に懸濁し、次いで濾過する。濾過ケークを真空下で乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６を白色固体（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ、収率９６．７％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.91 (m, 3H).
３．２．中間体ａ７の調製
（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン
（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２２０Ｌ）を反応器に投入する。トリホスゲン（１３．９ｋｇ、４７．１ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．１ｋｇ、３０３ｍｏｌ）を０～１０℃でゆっくり添加する。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０．０Ｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７をジクロロメタン中溶液として得、これを次の工程で直接使用する。
（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン
（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２２０Ｌ）を反応器に投入する。トリホスゲン（１３．９ｋｇ、４７．１ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．１ｋｇ、３０３ｍｏｌ）を０～１０℃でゆっくり添加する。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０．０Ｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７をジクロロメタン中溶液として得、これを次の工程で直接使用する。
３．３．中間体ａ８の調製
（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
ジクロロメタン（２２０Ｌ）中の（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７（１３５ｍｏｌ）の溶液を反応器に投入し、０～５℃に冷却する。トリメチルシリルトリフラート（３５．９ｋｇ、１６２ｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．３ｋｇ、１４８ｍｏｌ）を０～５℃で添加し、次いで、１５～２０℃で２時間撹拌する。水（１７０Ｌ）を混合物に添加し、次いで、ジクロロメタン（５０．０Ｌ）で２回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。石油エーテル：酢酸エチル（１：１、４５．０Ｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、濾過する。固体を乾燥させて、（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８を灰白色固体（２９．０ｋｇ、収率８０．２％）として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 11.0 Hz, 1H).
（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
ジクロロメタン（２２０Ｌ）中の（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７（１３５ｍｏｌ）の溶液を反応器に投入し、０～５℃に冷却する。トリメチルシリルトリフラート（３５．９ｋｇ、１６２ｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．３ｋｇ、１４８ｍｏｌ）を０～５℃で添加し、次いで、１５～２０℃で２時間撹拌する。水（１７０Ｌ）を混合物に添加し、次いで、ジクロロメタン（５０．０Ｌ）で２回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。石油エーテル：酢酸エチル（１：１、４５．０Ｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、濾過する。固体を乾燥させて、（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８を灰白色固体（２９．０ｋｇ、収率８０．２％）として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 11.0 Hz, 1H).
３．４．中間体ａ９の調製
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール
エタノール（１２０Ｌ）及び水（６０．０Ｌ）を反応器に混合する。（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８（２９．７ｋｇ、１１１ｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化ナトリウム（１３．３ｋｇ、３３２ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加する。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。水（３００Ｌ）を混合物に添加し、これを遠心分離する。遠心分離ケークを循環オーブン内で乾燥させて、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９を白色固体（２３．７ｋｇ、収率８８．３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.47 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (ddt, J = 11.3, 7.6, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 1.93 (br s, 2H).
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール
エタノール（１２０Ｌ）及び水（６０．０Ｌ）を反応器に混合する。（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８（２９．７ｋｇ、１１１ｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化ナトリウム（１３．３ｋｇ、３３２ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加する。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。水（３００Ｌ）を混合物に添加し、これを遠心分離する。遠心分離ケークを循環オーブン内で乾燥させて、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９を白色固体（２３．７ｋｇ、収率８８．３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.47 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (ddt, J = 11.3, 7.6, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 1.93 (br s, 2H).
３．５．中間体ａ１０の調製
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９（２３．７ｋｇ、９７．８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２４０Ｌ）を反応器に投入する。ＤＭＡＰ（１２０ｇ、０．９８ｍｏｌ）及びイミダゾール（１３．３ｋｇ、１９６ｍｏｌ）を添加する。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル＝クロリド（ＴＢＳＣｌ）（１７．７ｋｇ、１１７ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加し、混合物を１２時間撹拌する。塩化アンモニウム（１００Ｌ）を混合物に添加する。有機相を分離し、水（５０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０を黄色油状物（３７．６ｋｇ、純度８６％、収率９３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 1.76 - 2.20 (m, 2H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.08 - 0.14 (m, 6H).
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９（２３．７ｋｇ、９７．８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２４０Ｌ）を反応器に投入する。ＤＭＡＰ（１２０ｇ、０．９８ｍｏｌ）及びイミダゾール（１３．３ｋｇ、１９６ｍｏｌ）を添加する。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル＝クロリド（ＴＢＳＣｌ）（１７．７ｋｇ、１１７ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加し、混合物を１２時間撹拌する。塩化アンモニウム（１００Ｌ）を混合物に添加する。有機相を分離し、水（５０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０を黄色油状物（３７．６ｋｇ、純度８６％、収率９３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 1.76 - 2.20 (m, 2H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.08 - 0.14 (m, 6H).
３．６．中間体ａ１１の調製
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０（３．４２ｋｇ、８．３１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１．１７ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌する。乾燥メタノール（７．００Ｌ）中のＫＯＨ（１．５２ｋｇ、２７．１ｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌する。反応物を水（１０．０Ｌ）でクエンチし、石油エーテル：酢酸エチル（１：２、５．００Ｌ）で抽出する。有機層を分離し、ブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を同じサイズの１０のバッチに対して並行して行い、１０の反応濾液を合わせ、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１を褐色油状物として得（２８．０ｋｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 0.88 - 0.91 (m, 9H), 0.07 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０（３．４２ｋｇ、８．３１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１．１７ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌する。乾燥メタノール（７．００Ｌ）中のＫＯＨ（１．５２ｋｇ、２７．１ｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌する。反応物を水（１０．０Ｌ）でクエンチし、石油エーテル：酢酸エチル（１：２、５．００Ｌ）で抽出する。有機層を分離し、ブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を同じサイズの１０のバッチに対して並行して行い、１０の反応濾液を合わせ、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１を褐色油状物として得（２８．０ｋｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 0.88 - 0.91 (m, 9H), 0.07 (d, J = 1.5 Hz, 6H).
３．７．中間体（ＶＩ）の調製
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１（３．１０ｋｇ、８．７５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０．０Ｌ）を反応器に投入する。混合物を０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、１１．６Ｌ）を添加する。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。相を分離し、水層を石油エーテル：酢酸エチル（３：１、５．００Ｌ）で２回抽出する。合わせた有機相をブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの９つのバッチに対して並行して行い、９つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）を褐色油状物（４．６０ｋｇ、純度９９．７％、収率１５．７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 4.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.93 (m, 9H), 0.07 (d, J=0.9 Hz, 6H).
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１（３．１０ｋｇ、８．７５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０．０Ｌ）を反応器に投入する。混合物を０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、１１．６Ｌ）を添加する。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。相を分離し、水層を石油エーテル：酢酸エチル（３：１、５．００Ｌ）で２回抽出する。合わせた有機相をブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの９つのバッチに対して並行して行い、９つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）を褐色油状物（４．６０ｋｇ、純度９９．７％、収率１５．７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 4.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.93 (m, 9H), 0.07 (d, J=0.9 Hz, 6H).
２．例１及び２の化合物の調製
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン
２．１．中間体ａ１２の化合物の合成
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸（ＩＩｂ）（３８５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．６１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４×１０ｍＬ）で４回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１２（５９０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：６１０／６１２／６１４（Ｍ＋Ｈ）＋
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン
２．１．中間体ａ１２の化合物の合成
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）酢酸（ＩＩｂ）（３８５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．６１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４×１０ｍＬ）で４回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１２（５９０ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：６１０／６１２／６１４（Ｍ＋Ｈ）＋
２．２ 中間体ａ１３－ａの合成
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／０．７ｍＬ）中の１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１２（０２９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を１１５℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４×１０ｍＬ）で４回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ａ（０．１４ｇ、４９％）を白色固体として得、これは依然として不純物を含有しているが、次の工程でそのまま使用される。
１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／０．７ｍＬ）中の１－［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１２（０２９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を１１５℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４×１０ｍＬ）で４回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣を順相カラムクロマトグラフィー（溶出：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ａ（０．１４ｇ、４９％）を白色固体として得、これは依然として不純物を含有しているが、次の工程でそのまま使用される。
塩基性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：６１２／６１４／６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラートを用いて上記と同じ手順を用いて、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ｂを白色固体（収率１７％）として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：５９８／６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラートを用いて上記と同じ手順を用いて、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ｂを白色固体（収率１７％）として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：５９８／６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
２．３．例１の化合物の合成
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
０℃に冷却したＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ａ（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で一晩加熱する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣をＬＣＭＳ精製（塩基性ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ）によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン１（３０．０ｇ、収率２５％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４９８／５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４９８／５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.32 -5.17 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
０℃に冷却したＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）エタノンａ１３－ａ（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で一晩加熱する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で３回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗残渣をＬＣＭＳ精製（塩基性ＬＣＭＳ ｐｒｅｐ）によって精製して、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン１（３０．０ｇ、収率２５％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４９８／５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４９８／５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 5.32 -5.17 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
２．４． 例２の化合物の合成
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
中間体ａ１３－ｂから出発して上記と同じ手順を用いて、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン２（収率４９％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
中間体ａ１３－ｂから出発して上記と同じ手順を用いて、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン２（収率４９％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
３．例３及び４の化合物の調製
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
３．１．中間体ａ１４の調製
ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）（１．８５ｋｇ、４．９９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｋｇ、１４．９ｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカーボネート（１．１４ｋｇ、５．２４ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０Ｌ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの２つのバッチに対して並行して行い、２つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラートａ１４を黄色油状物（４．００ｋｇ、純度９９％、収率８５％）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.46 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.94 (br dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9 H), 1.28 (br s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エテノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
３．１．中間体ａ１４の調製
ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＶＩ）（１．８５ｋｇ、４．９９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｋｇ、１４．９ｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝ジカーボネート（１．１４ｋｇ、５．２４ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０Ｌ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの２つのバッチに対して並行して行い、２つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラートａ１４を黄色油状物（４．００ｋｇ、純度９９％、収率８５％）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.46 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.94 (br dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9 H), 1.28 (br s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).
３．２．中間体ａ１５の調製
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩
２－プロパノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラートａ１４（５１．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩酸（２００ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物を一晩室温に加温させる。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた固体を真空下で２時間乾燥させて、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩ａ１５（３１．８ｇ、粗収率９９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩
２－プロパノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル＝（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラートａ１４（５１．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩酸（２００ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を滴下し、得られた混合物を一晩室温に加温させる。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた固体を真空下で２時間乾燥させて、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩ａ１５（３１．８ｇ、粗収率９９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
３．３．中間体ａ１６の調製
（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩ａ１５（３１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３５．０ｇ、２１５６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５４１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で一晩撹拌させる。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。得られた有機層を５００ｍＬのＨＣｌ １Ｍ及び５００ｍＬの水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１６（３１．８ｇ、定量的粗収率）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.55 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 16.7, 4.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール＝塩酸塩ａ１５（３１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３５．０ｇ、２１５６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応混合物を０℃に冷却し、１５分間撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５４１．８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で一晩撹拌させる。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。得られた有機層を５００ｍＬのＨＣｌ １Ｍ及び５００ｍＬの水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１６（３１．８ｇ、定量的粗収率）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
酸性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.55 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 16.7, 4.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
３．４．中間体ａ１７－ａの調製
（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
室温の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１６（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラート（１．５当量、３２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色油状物を得、これを塩基性条件（１２ＣＶ超の水／ＮＨ４ＯＨ中５％～７０％ＡＣＮの勾配でのＣ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇゲルカラム）で逆相フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒによって精製する。最も純粋な画分を直接凍結乾燥して、（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ａ（８４．０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 4.86 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.98 (dd, J= 16.3, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン
室温の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中の（５Ｓ，１０ａＲ）－９－ブロモ－５－メチル－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１６（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル＝４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボキシラート（１．５当量、３２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色油状物を得、これを塩基性条件（１２ＣＶ超の水／ＮＨ４ＯＨ中５％～７０％ＡＣＮの勾配でのＣ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇゲルカラム）で逆相フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒによって精製する。最も純粋な画分を直接凍結乾燥して、（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ａ（８４．０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 4.86 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.98 (dd, J= 16.3, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.4, 10.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて上記と同じ手順を用いて、（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ｂ（収率６３％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 0.4H), 7.71 (s, 0.6H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 0.4H), 7.71 (s, 0.6H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
３．５．中間体ＩＩＩａの調製
［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール
室温のエタノール（０．４ｍＬ）中の（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ａ（８４．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ水溶液、０．０８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間３０分間撹拌する。次いで、得られた混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＣｌの飽和溶液を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色固体黄色油状物を得、これを塩基性条件（１２ＣＶ超の水／ＮＨ４ＯＨ中５％～９５％ＡＣＮの勾配でのＣ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇゲルカラム）で逆相フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒによって精製する。最も純粋な画分を直接凍結乾燥して、［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールＩＩＩ－ａ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８７％。
［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール
室温のエタノール（０．４ｍＬ）中の（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ａ（８４．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（５０％ｗ／ｗ水溶液、０．０８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間３０分間撹拌する。次いで、得られた混合物にＥｔＯＡｃ及びＮａＣｌの飽和溶液を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色固体黄色油状物を得、これを塩基性条件（１２ＣＶ超の水／ＮＨ４ＯＨ中５％～９５％ＡＣＮの勾配でのＣ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇゲルカラム）で逆相フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒによって精製する。最も純粋な画分を直接凍結乾燥して、［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールＩＩＩ－ａ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度８７％。
（５Ｓ，１０ａＲ）－５－メチル－９－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ１７－ｂから出発して上記と同じ手順を使用する。粗混合物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ９５％－ＡＣＮ５％＋ＮＨ４ＨＣＯ３ ５０ｍＭ＋２００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ（１００％ＡＣＮ）９５／５～５／９５（ｐＨ約８．５）を用いて勾配溶出を行い、［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールＩＩＩ－ｂ（収率６５％）を無色油状物として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
塩基性ＬＣＭＳ方法１（ＥＳ＋）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
３．６．例３の化合物の調製
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
０℃のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩａ（３５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ１８－ａ（４０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ、４４．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させる。次いで、得られた混合物にＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色固体を得て、これをＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ９５％－ＡＣＮ５％＋ＮＨ４ＨＣＯ３ ５０ｍＭ＋２００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ（１００％ＡＣＮ）（ｐＨ約８．５）２５％～４５％を用いて勾配溶出を行い、２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン３（３．６０ｍｇ、収率６％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４７０／４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４７０／４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.89 (bs, 3H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 0.3H), 5.08 (q, J = 6.5 Hz, 0.7H), 4.93 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 0.7H), 4.72 - 4.32 (m, 3.3H), 3.52 - 3.30 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 0.9H), 1.35 - 1.21 (m, 2.1H).
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
０℃のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸ＩＩａ（３５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ１８－ａ（４０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＴＣＦＨ、４４．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌させる。次いで、得られた混合物にＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて黄色固体を得て、これをＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ９５％－ＡＣＮ５％＋ＮＨ４ＨＣＯ３ ５０ｍＭ＋２００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ（１００％ＡＣＮ）（ｐＨ約８．５）２５％～４５％を用いて勾配溶出を行い、２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン３（３．６０ｍｇ、収率６％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４７０／４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４７０／４７２／４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、純度１００％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.89 (bs, 3H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 0.3H), 5.08 (q, J = 6.5 Hz, 0.7H), 4.93 (dd, J = 6.2, 4.0 Hz, 0.7H), 4.72 - 4.32 (m, 3.3H), 3.52 - 3.30 (m, 1H), 3.10 - 2.75 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 0.9H), 1.35 - 1.21 (m, 2.1H).
３．７．例４の化合物の調製
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ１８－ｂから出発して上記と同じ手順を使用する。得られた粗混合物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ９５％－ＡＣＮ５％＋ＮＨ４ＨＣＯ３ ５０ｍＭ＋２００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ（１００％ＡＣＮ）７５／２５～５０／５０（ｐＨ約８．５）を用いて勾配溶出を行い、２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン４（１６．４ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.04 (m, 3H), 5.35 (m, 0.3H), 5.08 (q, J = 6.3 Hz, 0.7H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 0.7H), 4.70 - 4.26 (m, 3.3H), 3.90 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 0.3H), 2.84 (q, J = 9.4, 8.9 Hz, 0.7H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 2.1H).
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン
［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ１８－ｂから出発して上記と同じ手順を使用する。得られた粗混合物をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ９５％－ＡＣＮ５％＋ＮＨ４ＨＣＯ３ ５０ｍＭ＋２００μｌ／Ｌ ＮＨ４ＯＨ）及び溶媒Ｂ（１００％ＡＣＮ）７５／２５～５０／５０（ｐＨ約８．５）を用いて勾配溶出を行い、２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン４（１６．４ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得る。
塩基性ＬＣＭＳ方法３（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９８％。
酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ＋）：４８４／４８６／４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、純度９９％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.04 (m, 3H), 5.35 (m, 0.3H), 5.08 (q, J = 6.3 Hz, 0.7H), 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 0.7H), 4.70 - 4.26 (m, 3.3H), 3.90 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 15.8, 5.3 Hz, 0.3H), 2.84 (q, J = 9.4, 8.9 Hz, 0.7H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 0.9H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 2.1H).
Claims (15)
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
ただし、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルを表す。 - Ｒａが水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ＲａがＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- Ｒｂが水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- ＲｂがＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン、及び
２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン。 - 治療に用いるための、請求項１～６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｄ１受容体が関与している疾患及び／又は障害の処置及び／又は予防に用いるための、請求項１～７のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の処置及び／又は予防に用いるための、請求項１～８のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に用いるための、請求項１～９のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｄ１受容体が関与している疾患及び／又は障害の処置及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用。
- 請求項１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法（neuroleptic therapy）に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の処置及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用。
- Ｄ１陽性アロステリック調節因子の投与が適応とされる障害の処置及び／又は予防に用いるための医薬組成物であって、請求項１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
- 統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法（neuroleptic therapy）に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の処置及び／又は予防に用いるための医薬組成物であって、請求項１～６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む、前記医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体とともに用いられる、請求項１～６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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