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JP7765613B2 - 新規化合物及びその情緒行動障害の治療用途 - Google Patents

新規化合物及びその情緒行動障害の治療用途

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JP7765613B2 JP2024515606A JP2024515606A JP7765613B2 JP 7765613 B2 JP7765613 B2 JP 7765613B2 JP 2024515606 A JP2024515606 A JP 2024515606A JP 2024515606 A JP2024515606 A JP 2024515606A JP 7765613 B2 JP7765613 B2 JP 7765613B2
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キョン ジャ クォン，
チリー ゲイ ルモンド，
セ ジン ジョン，
キュ ソク チョ，
ジョン ヒョン チェ，
エドソン ラック ゴンザレス，
ウン ヨン ソン，
ソ ヒョン ジュ，
スレシュ ポーデル，
キョン マン キム，
ジェ フン チョン，
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Description

本発明は、新規化合物およびその情緒行動障害の治療用途に関する。
情緒行動障害は治療剤のない唯一の精神疾患であって、社会性やコミュニケーションの難しさと常同行動を示し、発作、不安、うつ病、攻撃性、認知障害などの多様な共存症状を示すスペクトラム疾患といえる。
情緒行動障害の明確な発症機序は解明されておらず、最も多くの研究が行われたのは興奮性／抑制性神経の不均衡（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ／Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｂａｌａｎｃｅ）である。興奮性／抑制性神経の不均衡の調節は、神経連結性（ｎｅｕｒａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）及び統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）に影響を与え、自閉症などの情緒行動障害の重要な症状が改善される可能性を示唆している。
本発明の目的は、新規化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の目的は、情緒行動障害の予防または治療に有用な新規化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の目的は、情緒行動障害関連症状の予防または治療に有用な新規化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。
また、本発明の目的は、新規化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
１．下記化学式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ１は水素またはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ａは、Ｃ５－Ｃ１０の単一または二重環状基であり、
前記環状基の各環は、１～３個のヘテロ原子で置換されたもの又は非置換のものであり、
前記環状基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２で置換されたもの又は非置換のものである。）
２．前記項目１において、前記Ａは、以下の環状基からなる群より選択される、化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳである。）
３．前記項目１において、前記Ａは、以下の環状基からなる群より選択される、化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳである。）
４．前記項目１において、前記Ａは、以下の環状基からなる群より選択される、化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２である。）
５．前記項目１において、以下の化合物からなる群より選択される、化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メチルベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メトキシベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－クロロベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ベンゾイルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート。
６．前記項目１～５のいずれかに記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、情緒行動障害関連症状の予防または治療用薬学組成物。
７．前記項目６において、前記情緒行動障害関連症状は、社会性の欠如、社会的認知能の欠如、常同行動、過多行動、衝動性及び散漫さからなる群より選択されるいずれかである、情緒行動障害関連症状の予防または治療用薬学組成物。
８．前記項目１～５のいずれかに記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物。
９．前記項目１～５のいずれかに記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、神経変性疾患の予防または治療用薬学組成物。
１０．前記項目８において、前記情緒行動障害は、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、強迫性障害、うつ病、不安障害、パニック障害および注意欠陥・多動性障害からなる群より選択されるいずれかである、情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物。
本発明の新規化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、アグマチナーゼ阻害剤として作用し、情緒行動障害及びそれに関連する症状の改善に効果がある。
図１は、表１～７に示す本発明の化合物の一部に対するアグマチナーゼ阻害活性を示すものである。 図２は、本発明の化合物の処理によるＶＰＡマウスの社会性改善効果を確認したものである。 図３は、本発明の化合物の処理によるＶＰＡマウスの認知改善効果を確認したものである。 図４は、ＶＰＡ（Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導自閉症動物モデルを用いてセルフグルーミング試験（ｓｅｌｆ ｇｒｏｏｍｉｎｇ ｔｅｓｔ）を行ったものである。 図５は、本発明の化合物の処理による神経細胞保護効果を示すものである。 図６は、本発明の化合物の処理による神経細胞保護効果を示すものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で使用されるすべての技術用語は、特に定義されない限り、本発明の関連分野で当業者が一般に理解するような意味で使用される。また、本明細書には好ましい方法や試料が記載されているが、これと同様または相当のものも本発明の範囲に含まれる。
本発明は、下記化学式１で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
前記構造式において、置換基が必要な位置（ｓｉｔｅ）であるにもかかわらず、いずれの置換基も記載されていない場合は、水素置換基が省略されていることを意味する。これは本発明の全ての構造式において同様に適用される。
前記式中、Ｒ１は、水素またはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であってもよい。
前記式中、ＡはＣ５－Ｃ１０の単一または二重環状基であり、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インデン、シクロペンタ－１，３－ジエン、シクロヘキサン、テトラヒドロナフタレンなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
前記環状基の各環は、１～３個のヘテロ原子で置換されていてもよい。前記ヘテロ原子は、Ｃ以外の原子中に環を構成できる原子をいい、例えば、それぞれ独立して１～３個の原子が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より選択されるいずれか１つ以上で置換されてもよいが、これらに限定されるものではない。
前記環状基において、ヘテロ原子で置換され得る位置は、具体的には、以下に示す構造におけるＱ１～Ｑ３であってもよいが、これらに限定されるものではない。
前記環状基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２で置換されていてもよく、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、メトキシ基（ＯＭｅ）、エトキシ基（ＯＥｔ）、ＣＮ、ＮＯ２などであってもよいが、これらに限定されるものではない。
前記環状基において、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２で置換され得る位置は、具体的にはＲ２～Ｒ４であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の一実施形態によれば、前記Ａは以下の環状基から選択することができる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳである。）
また、前記の本発明の一実施形態によれば、より具体的には、前記Ａは以下の環状基から選択することができる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２であり、
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳである。）
また、前記の本発明の一実施形態によれば、最も具体的には、前記Ａは以下の環状基から選択することができる。
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５のアルキル、Ｃ１－Ｃ５のアルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２である。）
下記の表１～７は、化学式１で表される化合物において、具体的には、Ｒ１及びＡの組み合わせにより、化学式１で表される化合物構造の例示及びその薬学的に許容される塩の一部を例示として示すものである。下記表の順番は、本明細書の化合物番号を意味する。
本発明は、以下の化合物からなる群より選択される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関するものであり得る：
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メチルベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メトキシベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－クロロベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ベンゾイルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート。
また、本発明は、前記化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物に関するものである。
アグマチナーゼは、アグマチンを分解する酵素であり、実際に自閉症患者の一部においてアグマチンの含有量が低下していることを確認した。これは、アグマチナーゼの過度の作用によると考えられる。また、アグマチナーゼを抑制すると、過度の興奮性神経活性を抑制することが予想され、情緒行動障害およびその関連症状の予防または治療効果が期待される。本発明の化合物はアグマチナーゼ阻害活性があり、前記効果が期待されると言える。
前記薬学組成物は、情緒行動障害関連症状の予防または治療用薬学組成物であってもよい。情緒行動障害関連症状は、具体的には、社会性の欠如、社会的認知能の欠如、常同行動、過多行動、衝動性および散漫さであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明で「社会性の欠如」とは、対象の患者が接しなければならない人々や周囲の人々との関係において正常に円満な関係を形成できない状態、または正常な社会生活ができない状態をいう。例えば、人々との関係において交わることができず、自分だけの世界に入り込んでいるなどの状態をいう。
本発明で「社会的認知能の欠如」とは、対人関係や社会生活への適応に役立つ社会的行動を決定する内在的能力である社会的認知能が欠如している状態を意味する。例えば、自分が置かれた状況で他人の表情、行動、感情などを理解して推論する行動をすることができず、その集団から求められる人習、道徳性、相互関係における適切な行動などが正常に行われない状態を意味する。
本発明で「常同行動」とは、持続的かつ反復的な行動であり、体を前後に振る行動、手を動かし続ける行動、意味なく音を反復する行動などを意味し、同じ行為を周囲の状況にかかわらず継続的に行う状態を意味する。
本発明で「過多行動」は「過剰行動」とも呼ばれ、異常に過度に活動したり動いたりする行動などを意味し、学習を妨げて行動制御に深刻な問題を引き起こす状態をいう。
本発明で「衝動性」とは、考えずに、行為の結果をほとんど考慮せず、内的衝動により突然行動する特性を意味する。
本発明で「散漫さ」とは、一つの活動を継続的に行うことができず、根気がなく、すぐに他の活動に移ったり、何をすべきかが分からなくて戸惑ったりする状態を意味する。
また、前記薬学組成物は、情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物であってもよく、具体的には、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、強迫性障害、うつ病、不安障害、パニック障害および注意欠陥・多動性障害の予防または治療用薬学組成物であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明で「自閉症スペクトラム障害」は、「自閉スペクトラム症」とも呼ばれ、これは重大な不適応を示す代表的な発達障害を意味する。基本的に、社会的相互作用やコミュニケーション技術の欠陥や制限的・反復的・常同的な行動特性と成長に応じて要求される行動、技術、選好、機能実行、学習などにおいて非常に多様な特性を示す。
本発明で「統合失調症」とは、過去の「精神分裂症」と呼ばれていた疾患であり、思考、感情、知覚、行動などの人格の様々な側面にわたって広範な臨床的異常症状を引き起こす精神疾患を意味する。精神分裂症は様々な種類で現れ、単一の疾患ではなく、共通の特徴を持ついくつかの疾患からなる疾患群として考えられている。
本発明で「強迫性障害」とは、自分の意思に反してある考えと行動を繰り返す不安障害のサブタイプを意味し、反復的に意識に浸透する痛みを伴う思考、衝動またはイメージである強迫観念（ｏｂｓｅｓｓｉｏｎ）と、不安を減少させるために反復的に示す強迫行為（ｃｏｍｐｕｌｓｉｏｎ）が主な症状である。強迫行為は清潔行為、確認行為、反復行為、整列行為、先延ばし行為などの形で現れ、自ら不適切で過度であることを知っていても強迫観念による不安から回復するために反復することになる。
本発明で「うつ病」とは、一時的に気分だけが低下した状態を意味するものではなく、思考内容、思考過程、動機、意欲、関心、行動、睡眠、身体活動などの全般的な精神機能が低下した状態がほぼ一日中、毎日現れることを意味する。
本発明で「不安障害」とは、様々な形態の異常または病的な不安や恐怖により日常生活に障害を起こす精神疾患を意味し、パニック障害、広場恐怖症、社交不安障害、特定の恐怖症、分離不安障害などを含む。
本発明で「パニック障害」とは、不安障害の一種であり、突然起こる激しい恐怖、「死ぬのではないか」という強烈な不安であるパニック発作が繰り返し現れる不安障害を意味する。
本発明で「注意欠陥・多動性障害」は、一般にＡＤＨＤとも呼ばれる、注意散漫、過剰行動、衝動性を主な症状とする精神疾患であり、初期児童期に発症して慢性的な経過をたどる特徴がある。
また、前記薬学組成物は、神経変性疾患の予防または治療用薬学組成物であってもよい。
本発明の化合物は、社会性および社会的認知能の症状を改善することができ、酸化的ストレスによる細胞損傷および細胞死から神経細胞を保護する効果があるため、様々な神経変性疾患に対して薬効を示すことができる。
神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経芽細胞腫、脳卒中、ルーゲーリッグ病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、心的外傷後ストレス障害、うつ病、統合失調症、神経系自己免疫疾患、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、及び記憶力・認知能力の低下であり得るが、これらに限定されるものではない。
本発明で薬学組成物は、本発明の化合物である有効成分に加えて、薬剤学的に適した生理学的に許容される助剤を用いて調製するか、または哺乳動物に投与することができる。前記助剤としては、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、結合剤、被覆剤、膨張剤、潤滑剤、滑沢剤または香味剤などを用いることができる。
また、本発明の薬学組成物は、投与のために前記の薬学的に有効な量の有効成分に加えて、さらに薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含むことにより、薬剤学的組成物として好ましく製剤化することができる。
前記「薬学的に有効な量」は、医学的な治療に適用可能な合理的な利益／リスクの比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量の水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時用いられる薬物を含む要素及びその他の医学分野でよく知られている要素により決定され得る。本発明による薬学的組成物は、個々の治療剤として投与しても、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤と順次または同時投与することができ、単一または多重投与することができる。前記要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定され得る。
具体的には、本発明の薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内での活性成分の吸収度、不活性率および排泄速度、疾患の種類、併用する薬物によって異なり、一般的には体重１ｋｇ当たりに０．００１～１５０ｍｇ、好ましくは０．０１～１００ｍｇを毎日または隔日投与するか、または１日１～３回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢等によって増減できるので、前記投与量はいかなる方法でも本発明の範囲を限定しない。
また、前記「薬剤学的に許容される」というのは、生理学的に許容され、ヒトに投与されたときに、通常、胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応又はこれと類似した反応を引き起こさないことを意味する。
前記担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などが挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などをさらに含んでもよい。
また、本発明の組成物は、ヒトを含む本発明の薬学組成物を必要とする個体に投与された後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供できるように、当業界で公知の方法を用いて製剤化することができる。製剤は、粉末、顆粒、錠剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、滅菌粉末であってもよい。
本発明の化学式１で表される化合物は、各種文献に示されている方法で製造することができる。以下の製造例では、前記表１に示す化合物の一部の合成方法を簡単に記載しているが、これらに限定されるものではない。
以下、本発明の製造例及び実施例により本発明を詳細に説明する。
製造例
１．化合物１の合成
［反応式１］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコにＳＭＩ（１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を入れた。０℃でＮａＨ（５ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、窒素条件下で約２時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたアリールクロリド（ＳＭＩＩ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７～１０ｍｌ）を反応に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して白色固体を得た。残留物をｎ－ヘキサン：エチルアセテート（４：１及び２：１）と共に使用し、フラスコカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）：０．４１（Ｈ：Ｅ＝１：１）
収量（Ｙｉｅｌｄ）：２２９ｍｇ（６６％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３），３．５２（ｓ，８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
２．化合物３の合成
［反応式２］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコにＳＭＩ（１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を入れた。０℃でＮａＨ（５ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、窒素条件下で約２時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたアリールクロリド（ＳＭＩＩ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７～１０ｍｌ）を反応に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して白色固体を得た。残留物をｎ－ヘキサン：エチルアセテート（４：１及び２：１）と共に使用し、フラスコカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：０．３０（Ｈ：Ｅ＝１：１）
収量：２２５ｍｇ（６２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
３．化合物５の合成
［反応式３］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコにＳＭＩ（１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を入れた。０℃でＮａＨ（５ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、窒素条件下で約２時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたアリールクロリド（ＳＭＩＩ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７～１０ｍｌ）を反応に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して白色固体を得た。残留物をｎ－ヘキサン：エチルアセテート（４：１及び２：１）と共に使用し、フラスコカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：０．４３（Ｈ：Ｅ＝１：１）
収量：２２０ｍｇ（６０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
４．化合物６の合成
［反応式４］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコにＳＭＩ（１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を入れた。０℃でＮａＨ（５ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、窒素条件下で約２時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたアリールクロリド（ＳＭＩＩ、２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７～１０ｍｌ）を反応に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥及びろ過し、真空で濃縮して白色固体を得た。残留物をｎ－ヘキサン：エチルアセテート（４：１及び２：１）と共に使用し、フラスコカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：０．４０（Ｈ：Ｅ＝１：１）
収量：２３４（７０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
５．化合物２８の合成
［反応式５］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２８ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（５．６ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭを真空で濃縮し、水に溶解した。ＲＭのｐＨをＮａＯＨにより中性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＲＭをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ濃度勾配を用いて行い、所望の生成物を粘い液体として得た。
保持因子：０．４１（Ｈ：Ｅ：ＥｔＯＨ＝１：１）
収量：１４ｍｇ（＞２０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．７５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．９６－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
６．化合物２９の合成
［反応式６］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３２ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（６．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１０６ｍｇ（９２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
７．化合物３２の合成
［反応式７］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（５．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：８８ｍｇ（８７％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ）．
８．化合物３５の合成
［反応式８］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３２ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（６．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１１７％（９６％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，４Ｈ）．
９．化合物３７の合成
［反応式９］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．４２ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（８．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１４４ｍｇ（９９％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，４Ｈ）．
１０．化合物７６の合成
［反応式１０］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（６．２ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１１０ｍｇ（９０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ）．
１１．化合物３９の合成
［反応式１１］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３９ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（７．８ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１３２ｍｇ（９１％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，４Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ）．
１２．化合物１０２の合成
［反応式１２］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．４３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（８．６ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１２３ｍｇ（８５％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ）．
１３．化合物４１の合成
［反応式１３］

マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（７．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１３５ｍｇ（９３％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ）．
１４．化合物７７の合成
［反応式１４］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：８９ｍｇ（９０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），８．５４－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１５２．６，１３４．６０，１３１．９，１３０．４１，１２９．０７，１２９．０３，１２８．２，１２８．０，１２７．６，１２６．９，１２４．４，４２．６
１５．化合物４０の合成
［反応式１５］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：８８．５ｍｇ（９１％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，４Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６６．１，１５２．６，１３７．８，１３２．８，１２９．３，１１８．６，１１４．８，４３．０
１６．化合物４２の合成
［反応式１６］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１０７ｍｇ（９２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６６．０，１５２．６，１４９．９，１３９．５，１３０．０，１２３．９，４３．０
１７．化合物３８の合成
［反応式１７］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：８３ｍｇ（９３．２４％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，２Ｈ），７．８８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，４Ｈ）．
１８．化合物１０３の合成
［反応式１８］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．４０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（４ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：９１．５ｍｇ（８８％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．５５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１５６．６，１５１．９，１４６．７，１４６．１，１１６．５，１１２．２，４２．５
１９．化合物３０の合成
［反応式１９］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２８ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（２．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：７３ｍｇ（９２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６６．３，１５２．７，１４２．６，１３０．２，１２８．９，１２８．２，４２．５，２１．０
２０．化合物３３の合成
［反応式２０］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：８４．５６ｍｇ（９１％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６６．７，１６２．５，１５２．９，１３０．３，１２５．０，１１３．６，５５．５，４２．５
２１．化合物３６の合成
［反応式２１］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３８ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１０６ｍｇ（９２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６５．６，１５２．４，１３７．１，１３１．９，１３０．１，１２８．４，４２．５
２２．化合物４３の合成
［反応式２２］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３８ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（７．６ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１４２ｍｇ（９０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ）．
２３．化合物４５の合成
［反応式２３］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２６ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（５．２ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：９７．５ｍｇ（８８％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ）．
２４．化合物１０４の合成
［反応式２４］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３２ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（６．４ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１０４ｍｇ（９２％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，２Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ）．
２５．化合物１２９の合成
［反応式２５］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（４．６ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：７９ｍｇ（８５％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ）．
２６．化合物４７の合成
［反応式２６］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３６ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（７．２ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１０５ｍｇ（８０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，２Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，４Ｈ）．
２７．化合物１５４の合成
［反応式２７］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＳＭＩ（０．５０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（１０ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：１５０ｍｇ（８６．１３）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ）．
２８．化合物４４の合成
［反応式２８］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（１ｍｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：６２ｍｇ（９１．５５％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，４Ｈ）．
２９．化合物４６の合成
［反応式２９］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．１９ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（０．９５ｍｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：６１ｍｇ（９２．１０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１６５．８，１５２．４，１３２．３，１３１．４，１３０．２，１２６．２，４２．５
３０．化合物１３０の合成
［反応式３０］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．２１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（１．０５ｍｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：６０ｍｇ（８７．７０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１３（ｍ，４Ｈ）．
３１．化合物１５５の合成
［反応式３１］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＳＭＩ（１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（２ｍｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：９７ｍｇ（８９．５０％）
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，２Ｈ），８．９８－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，４Ｈ）．
３２．化合物４８の合成
［反応式３２］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３１ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞９０％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，４Ｈ）．
３３．化合物１０５の合成
［反応式３３］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３５ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞９０％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，２Ｈ），８．０２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，４Ｈ）．
３４．化合物５１の合成
［反応式３４］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞９０％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ）．
３５．化合物５３の合成
［反応式３５］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞８５％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，２Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
３６．化合物５５の合成
［反応式３６］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３７ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ジエチルエーテル（３．７ｍｍｏｌ）に溶かしたＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞８５％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，４Ｈ）．
３７．化合物５２の合成
［反応式３７］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．４３ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（８．６ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞９０％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，４Ｈ）．
３８．化合物５４の合成
［反応式３８］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．４０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（８ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞８５％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
３９．化合物５６の合成
［反応式３９］
マグネチックスターラーを備えた火炎乾燥した丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびＳＭＩ（０．３９ｍｍｏｌ）溶液を入れた。ＴＦＡ（７．８ｍｍｏｌ）を０℃でＲＭに加え、室温で一晩撹拌した。その後、ＲＭをメタノールとジクロロメタン（ＤＣＭ）を用いて真空で濃縮して固体生成物を得た。得られた生成物をＤＣＭで洗浄し、ろ過して、所望の生成物を白色固体として得た。
保持因子：ＮＡ
収量：＞８５％
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例
１．化合物のアグマチナーゼ阻害活性の確認－Ｕｒｅａ Ａｓｓａｙの利用
（１）実験試薬及び製造方法
表１に示す本発明の化合物の一部に対して、アグマチナーゼ阻害活性（図１）を測定した。
アッセイ（Ａｓｓａｙ）バッファーとしてはＭg含有バッファーを使用した。アグマチナーゼ（ｓｐｅＢ）および組換えタンパク質は０．１ｍｌ（最終濃度：２ｍｇ／ｍｌ）で使用した。
（２）実験の方法及び結果
アクティビティバッファー（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｕｆｆｅｒ）に試料、アグマチナーゼ（ａｇｍａｔｉｎａｓｅ）を入れて反応させた後、アグマチン（ａｇｍａｔｉｎｅ）を１ｕｌ（ｆｉｎａｌ ｃｏｎｃ．５００ｕＭ）入れた。その後、アッセイを行って吸光度を測定し、ステンダードカーブに合わせて量を換算した。
Ｕｒｅａの濃度は、下記化学式１を用いて計算した。
［数学式１］
各化合物ごとに濃度を１ｕＭ、１０ｕＭ、３０ｕＭ、５０ｕＭ、３００ｕＭまで処理した後、アグマチナーゼ阻害活性をパーセントで確認した結果、図１から確認したように、濃度が高くなるほどアグマチナーゼ阻害活性が増加したことが分かる。
図１から分かるように、本発明のほとんどの化合物がアグマチナーゼ阻害活性を示すことが分かる。
２．自閉症動物モデルにおける化合物の社会性改善効果及び認知改善効果の確認
発達障害の表現型の１つである社会性の欠如に対する本発明の化合物の治療効果を確認するために、ＶＰＡ（Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導自閉症動物モデルを用いてスリーチャンバーテスト（ｔｈｒｅｅ ｃｈａｍｂｅｒ ｔｅｓｔ）を行った。チャンバー滞在時間（ｃｈａｍｂｅｒ ｄｕｒａｔｉｏｎ）は、ストレンジャー（ｓｔｒａｎｇｅｒ、マウスへの滞在時間）、エンプティ（ｅｍｐｔｙ、空きスペースへの滞在時間）、センター（ｃｅｎｔｅｒ、中央スペースへの滞在時間）として示され、空きスペースよりもマウスへの滞在時間が多いと、社会性があると判断した。
実験の結果、ＶＰＡマウスの場合は、マウスへの滞在時間よりも空きスペースへの滞在時間が多かったが、これは社会性が低下したことを意味する。
これに対し、ＶＰＡマウスに本発明の化合物を処理した場合は、空きスペースへの滞在時間よりもマウスへの滞在時間が多いことが確認されたが、これは化合物の処理によりＶＰＡマウスの社会性が改善されたことを意味する（図２）。
実験動物に刺激（ｓｔｉｍｕｌｕｓ）マウス（ｆａｍｉｌｉａｒ）を１０分間探索させ、新しい刺激マウス（ｎｏｖｅｌ）を共に入れてから更に１０分間探索させた。その後、ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いかどうかを評価し、その結果を確認した（図３）。ここで、以前のマウスを「ｆａｍｉｌｉａｒ」とし、新しく入れたマウスを「ｎｏｖｅｌ」とする（ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いと、社会的認知能があると判断する。）。つまり、既存のｆａｍｉｌｉａｒマウスと新規のｎｏｖｅｌマウスを区別できる認知能を持っていると判断する。
実験の結果として、テストマウスが各マウスを探索する時間、又はテストマウスの各マウスに対するスニッフィング時間（ｓｎｉｆｆｉｎｇ ｔｉｍｅ）を測定して示した。ｆａｍｉｌｉａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多いほど、またはｆａｍｉｌａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスに対するスニッフィング時間が多いほど、社会的選好性が高いことを意味する。
実験の結果、ＶＰＡマウスの場合、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌａｒマウスと過ごす時間が多く、Ｎｏｖｅｌマウスよりもｆａｍｉｌａｒマウスに対するスニッフィング時間が多かったが、これは社会的選好性が低下したことを意味する。
これに対し、ＶＰＡマウスに本発明の化合物を処理した場合は、ｆａｍｉｌａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスと過ごす時間が多く、ｆａｍｉｌａｒマウスよりもＮｏｖｅｌマウスに対するスニッフィング時間が増加する結果が出た。このことから、本発明の化合物の処理により、社会的選好性を改善できることが分かる（図２～３）。
社会性及び社会的選好性を確認した結果、社会性及び社会的選好性が改善されると、社会性及び社会的認知能の症状が改善され、これらの症状が改善されると、自閉症スペクトラム障害、統合失調症などの情緒行動障害だけでなく、認知能関連の知的障害、またはアルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患の予防または治療に効果があると期待される。したがって、本発明の化合物を前記情緒行動障害患者群に投与する場合、予防または治療効果があると予測することができる。
反復行動の実験
発達障害の表現型の１つである常同性に対する本発明の化合物の治療効果を確認するために、ＶＰＡ（Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）誘導自閉症動物モデルを用いてセルフグルーミング試験（ｓｅｌｆ ｇｒｏｏｍｉｎｇ ｔｅｓｔ）を行った（図４）。
空のケージに動物を入れ、１時間あたり、体を舐めたり毛づくろいをしたりする行為（「セルフグルーミング」と称する。）の持続時間を測定してグラフで示した。持続時間の増加は、反復行動などが現れることを意味する。
反復行動を確認した結果、反復行動が減少するなどの改善があると、常同行動および衝動性の症状が改善され、常同行動の症状が改善されると、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害などの情緒行動障害の予防または治療に効果があると期待される。また、衝動性の症状が改善されると、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、うつ病、不安障害、パニック障害、注意欠陥・多動性障害などの情緒行動障害の予防または治療に効果があると期待される。従って、化合物を前記情緒行動障害患者群に投与する場合、予防または治療効果があると予測することができる。
ＧＳＨアッセイ
本発明の化合物の神経細胞保護効果を確認するために、前処理２４時間後にＨ２Ｏ２で細胞酸化刺激を誘導し、ＧＳＨアッセイを行った後（図５）、細胞画像を確認した（図６）。使用した細胞は一次神経細胞であり、本発明の化合物は０．１、１、１０、５０、１００、３００ｕＭで処理した。

Claims (7)

  1. 下記化学式１の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
    （式中、Ｒ１は水素またはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、
    Ａは、以下の環状基からなる群より選択され、
    式中、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ５ のアルキル、Ｃ １ －Ｃ ５ のアルコキシまたはＣＮであり、
    但し、前記Ｒ １ が水素である場合、Ｒ ３ 及びＲ ４ は、それぞれフッ素ではない。）
  2. 以下の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
    ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メチルベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－メトキシベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（４－クロロベンゾイル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ－ブチル－４－（ベンゾイルカルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
    Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（２－ナフトイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－シアノベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－ベンゾイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（２，４－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－ブロモベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－イソニコチノイルピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（４－フルオロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（チオフェン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミドヒドロクロリド；
    Ｎ－（３－クロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（３－メチルベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート；
    Ｎ－（３－メトキシベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキサミド－２，２，２－トリフルオロアセテート。
  3. 請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、情緒行動障害関連症状の予防または治療用薬学組成物。
  4. 前記情緒行動障害関連症状は、社会性の欠如、社会的認知能の欠如、常同行動、過多行動、衝動性及び散漫さからなる群より選択されるいずれかである、請求項３に記載の情緒行動障害関連症状の予防または治療用薬学組成物。
  5. 請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物。
  6. 請求項１または２に記載の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、神経変性疾患の予防または治療用薬学組成物。
  7. 前記情緒行動障害は、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、強迫性障害、うつ病、不安障害、パニック障害および注意欠陥・多動性障害からなる群より選択されるいずれかである、請求項５に記載の情緒行動障害の予防または治療用薬学組成物。
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