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JP7764055B2 - 求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤 - Google Patents

求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤

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JP7764055B2 JP2023503842A JP2023503842A JP7764055B2 JP 7764055 B2 JP7764055 B2 JP 7764055B2 JP 2023503842 A JP2023503842 A JP 2023503842A JP 2023503842 A JP2023503842 A JP 2023503842A JP 7764055 B2 JP7764055 B2 JP 7764055B2
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Description

本発明は、求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤に関する。
ハロゲン化カルボニル化合物は、有機合成においてきわめて重要な反応原料であり、様々な分野で利用されている。例えば、ハロゲン化カルボニル化合物の一種であるホスゲンは、ポリカーボネート等の合成に用いられる（特許文献１等）。
しかしながら、ホスゲン等のハロゲン化カルボニル化合物は、不安定な物質であるため、安全性等の観点から取り扱いに注意を要する。そこで、（ａ）クロロホルム又はテトラクロロエタンに酸素存在下で光照射してホスゲンを含有する混合物を得る工程、及び（ｂ）分子内に２つ以上のアミノ基を持つ第一級アミン、又はアルコールを、ホスゲンを一旦単離することなく、前記混合物と反応させる工程を有することを特徴とするポリ尿素類又は炭酸エステル誘導体の製造方法が提案されている（特許文献２）。
特開２０００－１２８９７６号公報 特許第５９００９２０号公報
特許文献２のポリ尿素類又は炭酸エステル誘導体の製造方法によれば、取扱いに注意を有するホスゲンを単離することなく反応に用いることができるという利点がある。しかし、クロロホルム及びテトラクロロエタンは、反応性が低いため、これらを原料としてホスゲンを得るためには強いエネルギーが必要であり、強力な反応条件を要する。
そこで、本発明は、ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく反応に用いることができて、かつ、温和な反応条件でも行うことができる求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の求核反応生成物の製造方法は、
ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させるハロゲン化カルボニル化合物発生工程と、
前記ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく求核剤と反応させ、前記ハロゲン化カルボニル化合物と前記求核剤との求核反応生成物を製造する求核反応生成物製造工程と、を有することを特徴とする。
本発明の第１の求核反応生成物製造用反応剤は、
ハロゲン酸化物ラジカル又はハロゲン酸化物ラジカル発生剤を含み、
前記ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させ、前記本発明の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする。
本発明の第２の求核反応生成物製造用反応剤は、
ハロゲン化炭化水素を含み、
前記ハロゲン化炭化水素とハロゲン酸化物ラジカルとを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させ、前記本発明の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする。
本発明の第３の求核反応生成物製造用反応剤は、
求核剤を含み、
前記求核剤と、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程により発生した前記ハロゲン化カルボニル化合物とを反応させて前記本発明の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする。
本発明によれば、ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく反応に用いることができて、かつ、温和な反応条件でも行うことができる求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤を提供することができる。
図１は、参考例１の反応後重クロロホルム溶液の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトル図である。 図２は、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル及び実施例１の反応後混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを併せて示すスペクトル図である。 図３は、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、実施例２の反応後混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、及び実施例２の水で分液後の残渣の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを併せて示すスペクトル図である。 図４は、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、実施例３の反応後混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、及び実施例３の水で分液後の残渣の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを併せて示すスペクトル図である。 図５は、実施例４において、化合物１ｂ（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン）を条件２又は条件３で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図６は、実施例４において、化合物１ｃ（インドリン）を条件２で反応させた場合の図１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図７は、実施例４において、化合物１ｄ（ピペリジン）を条件２で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図８は、実施例４において、化合物１ｅ（ピロリジン）を条件２又は条件３で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図９は、実施例５において、フェノール（ヒドロキシベンゼン）を条件２で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図１０は、実施例５において、４－クロロフェノールを条件１で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図１１は、実施例５において、４－ニトロフェノールを条件２で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。 図１２は、実施例５において、１－プロパノール（ｎ－プロピルアルコール）を条件１で反応させた場合の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル図である。
以下、本発明について、例を挙げてさらに具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の説明により限定されない。
なお、以下において、前記本発明の第１の求核反応生成物製造用反応剤、前記本発明の第２の求核反応生成物製造用反応剤、及び前記本発明の第３の求核反応生成物製造用反応剤を、まとめて「本発明の求核反応生成物製造用反応剤」ということがある。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記ハロゲン酸化物ラジカルに光照射して活性化させてもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記光照射による活性化で前記ハロゲン酸化物ラジカルからハロゲンラジカルと一重項酸素とを生成させ、さらに、前記一重項酸素と前記ハロゲン化炭化水素とを反応させて前記ハロゲン化カルボニル化合物を発生させてもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記光照射における照射光が、可視光であってもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカルが、二酸化塩素ラジカルであってもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物が、ホスゲンであってもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記求核反応生成物が、前記求核剤のカルボニル化物であってもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記求核剤が、アミン、カルボン酸、アンモニア、アルコール、フェノール、ポリオール、ポリフェノール、ポリアミン、ホルムアミド、尿素、尿素誘導体、カルボン酸アミド、芳香族化合物、α－アミノ酸、及びチオールからなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
本発明の求核反応生成物の製造方法は、例えば、前記求核反応生成物が、アミド、ハロゲン化アミド、酸ハロゲン化物、エステル、カーボネート、ポリカーボネート、ポリウレタン、イソシアネート、尿素、尿素誘導体、ポリ尿素、ハロゲン化ギ酸エステル、カルバメート、イソシアニド、カルボジイミド、シアニド、芳香族アルデヒド、α－アミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、及びチオカーボネートからなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
本発明において、「ハロゲン」は、特に限定されないが、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本発明において、「ハロゲン化炭化水素」は、例えば、炭化水素における水素原子の全部又は一部がハロゲン原子で置換された化合物であってもよい。
本発明において、鎖状化合物（例えば、アルカン、不飽和脂肪族炭化水素等）または鎖状化合物から誘導される鎖状置換基（例えば、アルキル基、アルキレン基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）は、例えば、直鎖状でも分枝状でもよく、その炭素数は、特に限定されず、例えば、１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２でもよく、不飽和炭化水素基の場合、炭素数は、例えば、２～４０、２～３２、２～２４、２～１８、２～１２、２～６でもよい。本発明において、環状の化合物（例えば、環状飽和炭化水素、非芳香族環状不飽和炭化水素、芳香族炭化水素、ヘテロ芳香族化合物等）または環状の化合物から誘導される環状の基（例えば、環状飽和炭化水素基、非芳香族環状不飽和炭化水素基、アリール基、アリーレン基、ヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基等）の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されず、例えば、５～３２、５～２４、６～１８、６～１２、または６～１０でもよい。また、置換基等に異性体が存在する場合、例えば、異性体の種類は、特に制限されず、具体例として、単に「ナフチル基」という場合は、例えば、１－ナフチル基でも２－ナフチル基でもよい。
また、本発明において、塩とは、特に制限されず、例えば、酸付加塩でも、塩基付加塩でもよい。前記酸付加塩を形成する酸は、例えば、無機酸でも有機酸でもよく、前記塩基付加塩を形成する塩基は、例えば、無機塩基でも有機塩基でもよい。前記無機酸は、特に限定されず、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、及び過ヨウ素酸等があげられる。前記有機酸は、特に限定されず、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸等があげられる。前記無機塩基は、特に限定されず、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム及び炭酸カルシウム等があげられる。前記有機塩基は、特に限定されず、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があげられる。
以下、本発明の実施形態について、例を挙げてさらに具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の実施形態に限定されない。
［１．求核反応生成物の製造方法］
本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させるハロゲン化カルボニル化合物発生工程と、前記ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく求核剤と反応させ、前記ハロゲン化カルボニル化合物と前記求核剤との求核反応生成物を製造する求核反応生成物製造工程と、を有することを特徴とする。以下、本発明の求核反応生成物の製造方法について、例を挙げてさらに具体的に説明する。
［１－１．ハロゲン化カルボニル化合物発生工程］
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程においては、前述のとおり、ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させる。前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程は、例えば、前記求核反応生成物製造工程と異なる反応系中で行なってもよいし、前記求核反応生成物製造工程と同一の反応系中で行なってもよい。
［１－１－１．ハロゲン酸化物ラジカル］
前記ハロゲン酸化物ラジカルは、特に限定されないが、例えば、Ｆ２Ｏ・（二フッ化酸素ラジカル）、Ｆ２Ｏ２ ・（二フッ化二酸素ラジカル）、ＣｌＯ２ ・（二酸化塩素ラジカル）、ＢｒＯ２ ・（二酸化臭素ラジカル）、Ｉ２Ｏ5 ・（酸化ヨウ素（Ｖ））等のハロゲンの酸化物ラジカル等があげられる。前記ハロゲン酸化物ラジカルは、例えば、いずれか一種類でもよいし、二種類以上を併用してもよい。
前記ハロゲン酸化物ラジカルの入手方法は、特に限定されない。例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生源（以下、「ラジカル発生源」又は単に「発生源」ということがある。）から前記ハロゲン酸化物ラジカルを発生させてもよい。本発明は、例えば、さらに、前記ラジカル発生源から前記ハロゲン酸化物ラジカルを発生させるハロゲン酸化物ラジカル発生工程を含んでもよい。前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程に先立ち、又は前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同時に行うことができる。また、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と異なる反応系中で行なってもよいし、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同一の反応系中で行なってもよい。
前記ラジカル発生源は、特に制限されず、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカルの種類によって、適宜選択できる。前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生源は、例えば、１種類でもよいし、複数種類を併用してもよい。
前記ラジカル発生源は、例えば、酸素とハロゲンとを含む化合物であり、具体例として、例えば、亜ハロゲン酸（ＨＸＯ２）またはその塩があげられる。前記亜ハロゲン酸の塩は、特に限定されず、例えば、金属塩があげられ、前記金属塩は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、希土類塩等があげられる。前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生源は、例えば、酸素と、ハロゲンと、１族元素（例えば、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、及びＣｓからなる群から選択された少なくとも一つ）とを含む化合物でもよく、例えば、前記亜ハロゲン酸又はそのアルカリ金属塩である。前記ハロゲン酸化物ラジカルが前記二酸化塩素ラジカルの場合、その発生源は、特に限定されず、例えば、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）またはその塩であり、具体的には、例えば、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）、亜塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ２）、亜塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ２）、亜塩素酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣｌＯ２）２）、亜塩素酸カルシウム（Ｃａ（ＣｌＯ２）２）等である。中でも、コスト、取扱い易さ等の観点から、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）が好ましい。例えば、他のハロゲン酸化物ラジカルのラジカル発生源についても、同様の方法が採用できる。他のハロゲン酸化物ラジカルのラジカル発生源としては、例えば、亜臭素酸ナトリウム等の臭素酸塩類、亜要素酸ナトリウム等の亜ヨウ素酸塩類等があげられる。
前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程の反応系は、例えば、気相でもよいし、液相でもよいし、固相でもよいし、気相と液相との二相系でもよい。前記液相は、例えば、水相でもよいし、有機相でもよいし、水相と有機相との二相系でもよいし、水と有機溶媒との混合相であってもよい。前記反応系に水相を用いる例としては、例えば、前記ラジカル発生源（例えば亜ハロゲン酸又はその塩であり、例えば亜塩素酸ナトリウム）を、酸（例えば塩酸）とともに水に溶かして酸性水溶液とすることで、その酸性水溶液中からハロゲン酸化物ラジカル（例えば二酸化塩素ガス）を発生させることができる。このハロゲン酸化物ラジカルは、例えば、光照射により活性化させて次のハロゲン化カルボニル化合物発生工程に用いることができる。
前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程においては、反応系に光照射してもよいし、光照射しなくてもよい。なお、本発明において、反応系に「光照射しない」は、反応系に光が入射しないように遮光等をすることを含むが、これに限定されない。本発明において、反応系に「光照射しない」は、反応系に光が入射しないように遮光等をしてもよいし、しなくてもよい。本発明において、反応系に「光照射しない」は、例えば、反応系に対し、光源等を用いた積極的な光照射をしない状態で、反応系に自然光、室内光等が入射する状態であってもよい。例えば、反応系に光照射しないことで、簡便かつ低コストに反応を行うことができる。
前記水相において、前記発生源の濃度は、特に限定されない。前記発生源が前記化合物の場合、その濃度は、前記ハロゲン酸化物イオン濃度に換算した場合、例えば、下限が０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上であり、上限が、１ｍｏｌ／Ｌ以下であり、また、その濃度は、前記ハロゲン酸化物イオンのモル数に換算した場合、例えば、下限が、前記原料のモル数の１／１０００００倍以上であり、上限が、１０００倍以下である。前記発生源が亜ハロゲン酸または亜ハロゲン酸塩（例えば、亜塩素酸または亜塩素酸塩）の場合、その濃度は、亜ハロゲン酸イオン（例えば、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２ －））濃度に換算した場合、例えば、下限が０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上であり、上限が、１ｍｏｌ／Ｌ以下である。また、前記発生源の濃度は、亜ハロゲン酸イオン（例えば、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２ －））のモル数に換算した場合、例えば、下限が、前記原料のモル数の１／１０００００倍以上であり、上限が、１０００倍以下である。他の発生源についても、例えば、前記濃度が援用できる。
前記水相は、例えば、さらに、ルイス酸及びブレーンステッド酸の少なくとも一方を含み、これを前記ハロゲン酸化物イオンに作用させて前記ハロゲン酸化物ラジカルを発生させてもよい。前記ルイス酸及びブレーンステッド酸の少なくとも一方は、例えば、前記１族元素を含むルイス酸及びブレーンステッド酸の少なくとも一方である。前記ハロゲン酸化物イオンは、例えば、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２ －）である。前記水相は、例えば、前記ルイス酸及び前記ブレーンステッド酸の一方のみを含んでも、両方を含んでも、１つの物質が、前記ルイス酸及び前記ブレーンステッド酸の両方を兼ねてもよい。前記ルイス酸または前記ブレーンステッド酸は、それぞれ１種類のみを用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。本発明において、「ルイス酸」は、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生源に対してルイス酸として働く物質をいう。
前記水相において、前記ルイス酸及び前記ブレーンステッド酸の少なくとも一方の濃度は、特に限定されず、例えば、前記改質対象のポリマーの種類等に応じて、適宜設定できる。前記濃度は、例えば、下限が０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上であり、上限が１ｍｏｌ／Ｌ以下である。
前記ブレーンステッド酸は、特に限定されず、例えば、無機酸でもよいし、有機酸でもよく、具体例として、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸等があげられる。前記ブレーンステッド酸の酸解離定数ｐＫａは、例えば、１０以下である。前記ｐＫａの下限値は、特に限定されず、例えば、－１０以上である。
前記水相は、例えば、前記ハロゲン酸化物イオンと前記ブレーンステッド酸とを含み、例えば、前記化合物とブレーンステッド酸（例えば塩酸）とが水性溶媒に溶解した水相であることが好ましい。具体例として、前記ハロゲン酸化物ラジカルが二酸化塩素ラジカルの場合、前記水相は、例えば、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２ －）とブレーンステッド酸とを含み、例えば、前記亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）と前記ブレーンステッド酸（例えば塩酸）とが水性溶媒に溶解した水相が好ましい。
前記水相において、例えば、前記ルイス酸、前記ブレーンステッド酸、前記ラジカル発生源等は、前記水性溶媒に溶解した状態でも、非溶解の状態でもよい。後者の場合、これらは、例えば、水性溶媒に分散した状態でも、沈殿した状態でもよい。
前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程は、特に限定されず、例えば、前記水性溶媒に前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生源を含有させることによって、前記ハロゲン酸化物イオン（例えば、亜塩素酸イオン）から前記ハロゲン酸化物ラジカル（例えば、二酸化塩素ラジカル）を自然発生できる。前記水相は、例えば、前記発生源が前記水性溶媒に溶解していることが好ましく、また、静置させることが好ましい。前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程において、前記水相は、例えば、さらに、前記ルイス酸及び前記ブレーンステッド酸の少なくとも一方を共存させることによって、前記ハロゲン酸化物ラジカルの発生を、さらに促進できる。前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程は、例えば、前述のとおり、前記水相に光照射を施すことで前記ハロゲン酸化物ラジカルを発生させることもできるが、光照射せずに、例えば、単に静置するのみでも、前記ハロゲン酸化物ラジカルを発生させることができる。
前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程は、その他に、例えば、ＷＯ２０１８／１１０７１０Ａ１、ＷＯ２０１９／２２１２９９Ａ１、ＷＯ２０１９／２２１３００Ａ１等に記載の方法と同様又はそれに準じて行ってもよい。
［１－１－２．ハロゲン化炭化水素及びハロゲン化カルボニル化合物］
前記ハロゲン化炭化水素は、例えば、前述のとおり、炭化水素の水素原子の全部又は一部がハロゲン原子で置換された化合物であってもよい。前記ハロゲン化炭化水素は、特に限定されず、例えば、１種類のみ用いても複数種類併用してもよい。前記炭化水素は、特に限定されないが、例えば、直鎖又は分枝状のアルカン、不飽和脂肪族炭化水素等であってもよいし、環状飽和炭化水素、非芳香族環状不飽和炭化水素、芳香族炭化水素等であってもよい。前記炭化水素としては、例えば、メタン、エタン、プロパン、ｎ－ブタン、２－メチルプロパン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。前記ハロゲン化炭化水素としては、例えば、モノハロメタン（ＣＨ３Ｘ）、ジハロメタン（ＣＨ２Ｘ２）、トリハロメタン（ＣＨＸ３）、テトラハロメタン（ＣＸ４）、モノハロエタン（Ｃ２Ｈ５Ｘ１）、ジハロエタン（Ｃ２Ｈ４Ｘ２）、トリハロエタン（Ｃ２Ｈ３Ｘ３）、テトラハロエタン（Ｃ２Ｈ２Ｘ４）（Ｘはハロゲン原子）等が挙げられる。前記ハロゲン化炭化水素としては、さらに具体的には、例えば、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、トリフルオロメタン（ＣＨＦ３、フルオロホルムともいう）、クロロメタン（ＣＨ３Ｃｌ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレンともいう）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３、クロロホルムともいう）、テトラクロロメタン（ＣＣｌ４、四塩化炭素ともいう）、ジクロロエタン（Ｃ２Ｈ４Ｃｌ２）、テトラクロロエタン（Ｃ２Ｈ２Ｃｌ４）、ブロモメタン（ＣＨ３Ｂｒ）、ジブロモメタン（ＣＨ２Ｂｒ２、臭化メチレンともいう）、トリブロモメタン（ＣＨＢｒ３、ブロモホルムともいう）、テトラブロモメタン（ＣＢｒ４、四臭化炭素ともいう）、ジブロモエタン（Ｃ２Ｈ４Ｂｒ２）、テトラブロモエタン（Ｃ２Ｈ２Ｂｒ４）、ヨードメタン（ＣＨ３Ｉ）、ジヨードメタン（ＣＨ２Ｉ２）、トリヨードメタン（ＣＨＩ３、ヨードホルムともいう）等が挙げられる。本発明によれば、例えば、安価で入手が容易なハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）を用いてハロゲン化カルボニル化合物（例えばホスゲン）を発生させることができるため、低コストに反応を行うことができ、また、大スケール化も可能である。
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程において、発生する前記ハロゲン化カルボニル化合物は、特に限定されないが、例えば、二フッ化カルボニル、ホスゲン（二塩化カルボニル）、二臭化カルボニル、二ヨウ化カルボニル、オキサリルクロリド、オキサリルブロミド、オキサリルヨージド、ギ酸クロリド、ギ酸ブロミド、ギ酸ヨージド等が挙げられる。前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程において、前記ハロゲン化カルボニル化合物の原料となる前記ハロゲン化炭化水素は、目的とする前記ハロゲン化カルボニル化合物の種類に合わせて適宜選択することができる。反応効率、利便性、コスト等の観点から、前記ハロゲン化炭化水素がクロロ化炭化水素であり、前記ハロゲン化カルボニル化合物がホスゲンであることが、特に好ましい。
［１－１－３．ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応条件］
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程における反応条件は、特に限定されないが、例えば、以下のような反応条件で行うことができる。
まず、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系は、例えば、気相でもよいし、液相でもよいし、固相でもよいし、気相と液相との二相系でもよい。前記液相は、例えば、水相でもよいし、有機相でもよいし、水相と有機相との二相系でもよいし、水と有機溶媒との混合相であってもよい。
反応効率、利便性等の観点からは、液相中でハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させることが好ましい。この場合、例えば、前記ハロゲン化炭化水素以外の他の溶媒を用いてもよいが、前記ハロゲン化炭化水素自体を溶媒とすることが、反応効率、利便性等の観点から好ましい。
液相中でハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させる方法は、特に限定されず、例えば、前記ハロゲン化炭化水素を含む液相中に前記ハロゲン酸化物ラジカルを導入してもよい。前記ハロゲン化炭化水素を含む液相は、例えば、液体状の前記ハロゲン化炭化水素自体であってもよい。前記液相中に前記ハロゲン酸化物ラジカルを導入する方法は、特に限定されない。例えば、ハロゲン酸化物ラジカルが気体状である場合、前記ハロゲン酸化物ラジカルを、前記液相に接触させるか、又は前記液相中に吹き込んでもよい。前記ハロゲン酸化物ラジカルは、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程で発生させたハロゲン酸化物ラジカルであってもよい。この場合において、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程の反応系が水相であり、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系が有機相であってもよい。この場合において、前記水相から発生させた前記ハロゲン酸化物ラジカルを前記有機相中に導入する方法は、特に限定されない。例えば、前記水相と前記有機相とを直接接触させてもよい。この場合において、前記水相及び前記有機相を適宜攪拌等してもよい。又は、前記水相から発生した気体状の前記ハロゲン酸化物ラジカルが、気相を介して前記有機相中に移動可能な状態にしてもよい。この場合において、例えば、前記有機相中への前記ハロゲン酸化物ラジカルの導入効率を上げるために、前記有機相を適宜攪拌等してもよい。この場合の反応器具、反応装置等としては、例えば、後述する実施例のようにＨ字管を用いてもよい。また、例えば、より大スケールで反応を行う場合には、それに適した別の反応器具、反応装置等を用いてもよい。
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系中における前記ハロゲン酸化物ラジカルの濃度は、特に限定されない。例えば、前記反応系が液相の場合、前記ハロゲン酸化物ラジカルの濃度は、例えば、０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上、又は１．０ｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、例えば、１０ｍｏｌ／Ｌ以下、１．０ｍｏｌ／Ｌ以下、０．１ｍｏｌ／Ｌ以下、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以下、又は０．００１ｍｏｌ／Ｌ以下であってもよい。前記ハロゲン酸化物ラジカルの濃度は、例えば、０．００１～１０ｍｏｌ／Ｌ、０．０１～１ｍｏｌ／Ｌ、又は０．０２～０．５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。
また、例えば、後述するように、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系中に前記求核剤を共存させ、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同一の反応系中で前記求核反応生成物製造工程を行うようにしてもよい。
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程においては、前述のとおり、前記ハロゲン化炭化水素自体を溶媒としてもよいが、前記ハロゲン化炭化水素以外の他の溶媒を用いてもよい。例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同一の反応系中で前記求核反応生成物製造工程を行う場合、前記求核剤が溶解しやすくするために前記他の溶媒を用いてもよい。
前記他の溶媒は、特に限定されず、水でもよいし、有機溶媒でもよいし、水と有機溶媒との混合溶媒でもよい。前記有機溶媒は、特に限定されない。前記有機溶媒は、例えば、１種類のみ用いてもよいし、複数種類を併用してもよい。本発明において、前記有機溶媒は、例えば、炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等）、ニトリル（例えばアセトニトリル等）、エステル（例えば酢酸エチル等）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等）、ケトン（例えばアセトン等）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等）、アミド（例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルー２－ピロリドン）等）、スルホキシド（例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等）、ハロゲン化溶媒、フルオラス溶媒等があげられる。
「ハロゲン化溶媒」は、例えば、炭化水素の水素原子の全てまたは大部分が、ハロゲンに置換された溶媒をいう。前記ハロゲン化溶媒は、例えば、炭化水素の水素原子数の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上が、ハロゲンに置換された溶媒でもよい。前記ハロゲン化溶媒は、特に限定されず、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四臭化炭素、及び後述するフルオラス溶媒等があげられる。
「フルオラス溶媒」は、前記ハロゲン化溶媒の１種であり、例えば、炭化水素の水素原子の全てまたは大部分がフッ素原子に置換された溶媒をいう。前記フルオラス溶媒は、例えば、炭化水素の水素原子数の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上がフッ素原子に置換された溶媒でもよい。本発明において、前記フルオラス溶媒を使用すると、例えば、前記溶媒自体の反応性が低いため、副反応を、より抑制または防止できるという利点がある。
前記フルオラス溶媒の例は、例えば、下記化学式（Ｆ１）～（Ｆ６）で表される溶媒等があげられ、中でも、例えば、下記化学式（Ｆ１）におけるｎ＝４のＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ３等が好ましい。
前記有機溶媒の沸点は、特に限定されない。前記有機溶媒は、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の温度条件によって、適宜選択可能である。前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程において、反応温度を高温に設定する場合、前記有機溶媒として、高沸点溶媒を選択できる。なお、本発明は、例えば、後述するように、加熱が必須ではなく、例えば、常温常圧で行なうことができる。そのような場合、前記有機溶媒は、例えば、高沸点溶媒である必要はなく、取扱い易さの観点から、沸点があまり高くない溶媒が使用できる。
前記他の溶媒を用いる場合において、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系中における前記ハロゲン化炭化水素の濃度は、特に限定されない。例えば、前記反応系が液相の場合、前記ハロゲン化炭化水素の濃度は、例えば、０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上、又は１．０ｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、例えば、１０ｍｏｌ／Ｌ以下、１．０ｍｏｌ／Ｌ以下、又は０．１ｍｏｌ／Ｌ以下であってもよい。前記ハロゲン化炭化水素の濃度は、例えば、０．００１～１０ｍｏｌ／Ｌ、０．０１～１．０ｍｏｌ／Ｌ、又は０．０２～０．５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程においては、反応系に光照射してもよいし、光照射しなくてもよい。例えば、反応系に光照射することで、前記ハロゲン酸化物ラジカルと前記ハロゲン化炭化水素との反応効率を向上させることができる。具体的には、例えば、前述のとおり、前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記ハロゲン酸化物ラジカルに光照射して活性化させてもよい。より具体的には、例えば、前述のとおり、前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記光照射による活性化で前記ハロゲン酸化物ラジカルからハロゲンラジカルと一重項酸素とを生成させ、さらに、前記一重項酸素と前記ハロゲン化炭化水素とを反応させて前記ハロゲン化カルボニル化合物を発生させてもよい。例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカルが二酸化塩素ラジカルであり、前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルムである場合、下記スキーム１のような反応が起こると考えられる。下記スキーム１では、二酸化塩素ガス（二酸化塩素ラジカル）が光照射による活性化されて塩素ラジカルと一重項酸素とが生成され、その一重項酸素とクロロホルムとの反応によりホスゲンが発生している。ただし、下記スキーム１は、可能な反応メカニズムの例示であって、本発明はこれに限定されない。
前記光照射の条件は、特に制限されない。照射光の波長は、特に限定されないが、下限は、例えば、２００ｎｍ以上、３００ｎｍ以上、又は４００ｎｍ以上であってもよく、上限は、例えば、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、又は５００ｎｍ以下であってもよい。前記波長は、例えば、２００～８００ｎｍ、３００～７００ｎｍ、４００～６００ｎｍ、又は４００～５００ｎｍであってもよい。前記照射光は、例えば、紫外光でもよいし、可視光でもよいし、赤外光でもよいが、利便性、安全性、反応効率等を総合的に見た観点から、可視光が好ましい。光照射時間は、特に限定されないが、下限は、例えば、１秒以上であってもよく、上限は、特に限定されないが、例えば、１０００時間以下であってもよい。
前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応温度は、特に限定されず、下限は、例えば、－２０℃以上であり、上限は、例えば、１００℃以下、４０℃以下であり、範囲は、例えば、０～１００℃、０～４０℃である。反応時の雰囲気圧は、特に限定されず、下限は、例えば、０．１ＭＰａ以上であり、上限は、例えば、１００ＭＰａ以下、１０ＭＰａ以下、０．５ＭＰａ以下、であり、範囲は、例えば、０．１～１００ＭＰa、０．１～１０ＭＰａ、０．１～０．５ＭＰaである。前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応条件としては、例えば、温度０～１００℃または０～４０℃、圧力０．１～０．５ＭＰａが例示できる。前述のとおり、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程においては、反応系に光照射してもよいし、光照射しなくてもよい。本発明の求核反応生成物の製造方法によれば、例えば、加熱、加圧、減圧等を行うことなく、常温（室温）及び常圧（大気圧）下で、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程又はそれを含めた全ての工程を行なうこともできる。「室温」とは、特に限定されず、例えば、５～３５℃である。また、本発明によれば、例えば、不活性ガス置換等を行うことなく、大気中で、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程又はそれを含めた全ての工程を行なうこともできる。
前記光照射の光源は、特に限定されず、例えば、太陽光等の自然光に含まれる可視光が利用できる。自然光を利用すれば、例えば、励起を簡便に行うことができる。また、前記光源として、例えば、前記自然光に代えて、または前記自然光に加え、キセノンランプ、ハロゲンランプ、蛍光灯、水銀ランプ、ＬＥＤランプ等の光源を使用することもできるが、二酸化塩素の光吸収効率及び省電力の観点から、ＬＥＤランプが好ましく、３６５ｎｍ及び４０５ｎｍのＬＥＤランプがより好ましい。前記光照射においては、例えば、さらに、必要波長以外の波長をカットするフィルターを適宜用いることもできる。
［１－２．求核反応生成物製造工程］
本発明の求核反応生成物の製造方法において、前記求核反応生成物製造工程は、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の後に行ってもよいし、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同時に行ってもよい。
前記求核反応生成物製造工程は、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系と同一の反応系中で行ってもよいし、別の反応系中で行ってもよい。本発明の求核反応生成物の製造方法では、前記ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく求核剤と反応させるので、前記求核反応生成物製造工程を前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系と同一の反応系中で行うことが、利便性等の観点から好ましい。具体的には、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程の反応系中にあらかじめ前記求核剤を共存させ、この同一の反応系中で前記求核反応生成物製造工程及び前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程を行うようにしてもよい。より具体的には、例えば、溶媒中にあらかじめ前記ハロゲン化炭化水素と前記求核剤とを溶解又は分散させておき、この溶媒中で前記求核反応生成物製造工程及び前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程を行うようにしてもよい。
前記求核反応生成物製造工程の反応系中における前記求核剤の濃度は、特に限定されない。例えば、前記反応系が液相の場合、前記求核剤の濃度は、例えば、０．０００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．００１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上、又は１．０ｍｏｌ／Ｌ以上であってもよく、例えば、５０ｍｏｌ／Ｌ以下、１０ｍｏｌ／Ｌ以下、５．０ｍｏｌ／Ｌ以下、１．０ｍｏｌ／Ｌ以下、又は０．１ｍｏｌ／Ｌ以下であってもよい。前記求核剤の濃度は、例えば、０．０００１～５０ｍｏｌ／Ｌ、０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌ、又は０．１～１．０ｍｏｌ／Ｌであってもよい。
前記求核反応生成物製造工程において、反応温度、反応時間等の反応条件は特に限定されず、例えば、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との一般的な反応における反応条件と同様又はそれに準じてもよいし、それを参考にして適宜設定してもよい。また、例えば、前記求核反応生成物製造工程と前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程とを同一の反応系中で同時に行う場合、前記求核反応生成物製造工程の反応条件は、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同様でよい。また、前記求核反応生成物製造工程においては、反応系に光照射してもよいし、光照射しなくてもよい。光照射する場合の条件は、特に限定されないが、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程と同様でもよい。
前記求核反応生成物製造工程において、「求核剤」は、反応の相手となる分子（本発明では前記ハロゲン化カルボニル化合物）における電子密度の小さい部分と反応しやすい、又は前記電子密度の小さい部分を攻撃しやすい物質をいう。前記ハロゲン化カルボニル化合物において、前記電子密度の小さい部分とは、具体的には、カルボニル炭素である。前記求核剤は、電子密度の大きい部分を含む物質が好ましく、例えば、ブレーンステッド塩基（すなわち電子対供与体）、アニオン、脂肪族アミン、芳香族アミン（例えばアニリン等）、ヒドラジン、ジアミン、ポリアミン、アンモニア、アルコール、フェノール、ジオール、ポリオール、ポリフェノール、アミノアルコール、芳香族化合物、アミノ酸、チオール等であってもよい。
前記求核反応生成物製造工程において、原料である前記求核剤と、生成物である前記求核反応生成物とは、特に限定されず、例えば、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との一般的な反応と同様又はそれに準じてもよい。すなわち、本発明の求核反応生成物の製造方法は、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との一般的な反応と同様に、広範かつ多様な求核剤に対し適用可能であり、それにより、多様な求核反応生成物を製造可能である。原料である前記求核剤は、例えば、有機化合物でもよいし、無機物質でもよい。また、前記求核剤は、１種類のみ用いてもよいが、２種類以上併用してもよい。前記求核反応生成物は、前述のとおり特に限定されないが、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、又は酸ヨウ化物）、アミド、エステル、カーボネート、ポリカーボネート、ポリウレタン、イソシアネート、尿素、ポリ尿素、尿素誘導体、ハロゲン化ギ酸エステル（例えば、フルオロギ酸エステル、クロロギ酸エステル、ブロモギ酸エステル、又はヨードギ酸エステル）、カーボネート、カルバメート、イソシアニド、カルボジイミド、シアニド、アルデヒド（例えば芳香族アルデヒド）、α－アミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物（ＮＣＡ）等が挙げられる。これらの求核反応生成物の構造、及び対応する原料（求核剤）の構造は、特に限定されないが、例えば、下記スキームＩに示した化学式で表すことができる。なお、下記スキームＩは、神戸大学 新技術説明会［主催：国立研究開発法人科学技術振興機構、国立大学法人神戸大学、開催日：２０１９年０８月０１日］の発表資料（発表者：津田 明彦、https://shingi.jst.go.jp/var/rev0/0000/9540/2019_kobe-u_1.pdf［検索日：２０２１年２月１９日］）に掲載された図（化学式）を転載するとともに、本願出願人が「スキームＩ」の標題を付したものである。また、本発明において、下記スキームＩ中のホスゲンは、これに代えて、又はこれに加え、ホスゲン以外のハロゲン化カルボニル化合物を用いてもよい。
本発明においては、前記スキームＩ中のＲ、Ｒ１及びＲ２は、特に限定されず、任意の原子又は原子団であってもよい。Ｒ、Ｒ１及びＲ２の構造は、例えば、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との反応により求核反応生成物を生じる一般的な反応における、前記求核剤又は前記求核反応生成物と同様又はそれに準じてもよい。前記スキームＩ中のＲ、Ｒ１及びＲ２が１価の基である場合、前記Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、例えば、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、メルカプト基（チオール基）、カルボキシ基、アミノ基、又は鎖状置換基（例えば、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）であってもよく、又は環状の基（例えば、環状飽和炭化水素基、非芳香族環状不飽和炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基等）であってもよく、さらに他の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。前記スキームＩ中のＲ、Ｒ１及びＲ２が２価の基（架橋鎖）である場合、前記Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、例えば、それぞれ独立に、エーテル結合（－Ｏ－）、エステル結合（－ＣＯＯ－）、カーボネート結合（－ＯＣＯＯ－）、カーバメート結合（－ＮＣＯＯ－）、ウレア結合（－ＮＣＯＮ－）、又は鎖状置換基（例えば、アルキレン基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）であってもよく、又は環状の基（例えば、環状飽和炭化水素基、非芳香族環状不飽和炭化水素基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基等）であってもよく、さらに他の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。また、前記スキームＩ中のＡｒは、特に限定されないが、例えば、芳香族化合物（例えば、芳香族炭化水素、ヘテロ芳香族化合物等）又は芳香族化合物から誘導される基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基等）であってもよい。
さらに、本発明では、前記求核反応生成物製造工程において、原料である前記求核剤と、生成物である前記求核反応生成物とは、前記スキームＩに示した物質に限定されない。例えば、前記求核剤がチオールであり、前記求核反応生成物がチオカーボネートであってもよい。また、例えば、前記求核剤がアンモニア又はアミンであり、前記求核反応生成物がハロゲン化アミド（Ｘ－ＣＯ－ＮＲ１Ｒ２、ただしＸはハロゲンであり、ＣＯはカルボニル基であり、Ｒ１及びＲ２は前記スキームＩと同様）であってもよい。その他、前記求核剤としては、例えば、イミダゾール、ホスホン酸エステル、ラクタム、イミン、ヒドラジン、ピロール、トリアゾール、インドール、等が挙げられ、前記求核反応生成物としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ハロゲン化リン酸エステル（例えばクロロリン酸エステル）、イミドハライド（例えばイミドクロリド）、酸ハロゲン化物（例えばギ酸クロリド）等が挙げられる。
前記求核反応生成物製造工程において、原料である前記求核剤と、生成物である前記求核反応生成物との組み合わせは、特に限定されないが、例えば、下記表１に記載した組み合わせが挙げられる。なお、下記表１において、原料である求核剤に対し、生成物である求核反応生成物が２種類以上ある場合は、前記求核反応生成物は、いずれか１種類のみでもよいし、任意の２種類以上であってもよい。
前記求核反応生成物製造工程において製造した前記求核反応生成物の精製方法、単離方法等は特に限定されず、例えば、一般的な化学反応と同様の方法を適宜用いてもよい。具体的には、例えば、分液、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の方法を、必要に応じて適宜用いてもよい。また、例えば、前記求核反応生成物の精製方法、単離等に先立ち、又はそれと同時に、未反応の前記ハロゲン化カルボニル化合物を全て反応させて消費するために、水、メタノール、エタノール、フェノール、又はアミン等を適宜加えてもよい。このようにすると、例えば、前記ハロゲン化カルボニル化合物を反応系外に放出することなく、安全に前記求核反応生成物製造工程の後処理を行うことができる。
さらに、本発明の求核反応生成物の製造方法は、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程及び前記求核反応生成物製造工程以外の他の工程を含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。前記他の工程は、例えば、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程を含んでいても含んでいなくてもよいし、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生工程以外の工程を含んでいても含んでいなくてもよい。
［２．求核反応生成物製造用反応剤］
本発明の求核反応生成物製造用反応剤は、前述のとおり、前記本発明の第１の求核反応生成物製造用反応剤、前記本発明の第２の求核反応生成物製造用反応剤、及び前記本発明の第３の求核反応生成物製造用反応剤がある。それぞれの特徴は、前述のとおりである。すなわち、本発明の求核反応生成物製造用反応剤は、ハロゲン酸化物ラジカル若しくはハロゲン酸化物ラジカル発生剤を含むか、ハロゲン化炭化水素を含むか、又は求核剤を含む。前記ハロゲン酸化物ラジカル、前記ハロゲン酸化物ラジカル発生剤、前記ハロゲン化炭化水素、及び前記求核剤の化学構造は、特に限定されないが、例えば、前記「１．求核反応生成物の製造方法」において説明したとおりである。
［３．本発明の用途等］
本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との一般的な反応と同様に、広範かつ多様な求核剤に対し適用可能であり、それにより、多様な求核反応生成物を製造可能である。したがって、本発明の求核反応生成物の製造方法は、きわめて広範な分野に適用可能である。例えば、カルバモイルクロリドは、医薬品、ファインケミカル、樹脂合成において重要な中間体である。本発明の求核反応生成物の製造方法によれば、例えば、求核剤としてアミン又はイミンを用い、これをハロゲン化カルボニル化合物（例えばホスゲン）と反応させることで、求核反応生成物であるカルバモイルクロリドを製造することができる。その他、本発明を適用可能な産業上の分野としては、例えば、 ポリカーボネート業界、カルバメート関連業界、農薬、染料、香水、医薬品、及びイソシアネートの製造等が挙げられる。
また、本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく反応に用いることができるため、例えば、安全性が高い、作業工程の短縮、コストの削減等の利点を有する。
さらに、本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、温和な反応条件でも行うことができる。このため、例えば、従来の反応は適用が困難であった原料にも、本発明の求核反応生成物の製造方法を適用して求核反応生成物を製造することができる。具体的には、例えば、本発明の求核反応生成物の製造方法において光照射する場合、照射光は、前述のとおり、特に限定されず、例えば、紫外光でも可視光でも赤外光でもよい。例えば、従来の反応では紫外線照射が必須であった場合に、本発明の求核反応生成物の製造方法によって可視光照射で反応を行うことができれば、利便性、安全性、基質適用範囲、反応時間、反応効率、生産性等の向上が可能である。具体的には、例えば、従来の反応において、クロロホルムを直接光励起してホスゲンを発生させるためには、励起光として紫外光が必須であった。しかし、本発明によれば、例えば、前述のとおり、クロロホルムを直接光励起するのでなく、二酸化塩素ラジカルを可視光により活性化してクロロホルムと反応させることで、ホスゲンを発生させることもできる。また、例えば、紫外線照射が必須である反応は、芳香族化合物等の紫外線を吸収しやすい（すなわち、紫外線照射により分解しやすい）原料には適用しにくい。このような原料に対し、本発明の求核反応生成物の製造方法によって可視光照射で反応を行うことができれば、求核反応生成物の製造を適用できる原料（求核剤）の範囲が飛躍的に広がる。
以下、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例には限定されない。
なお、本実施例において、ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、ＪＥＯＬ社のＥＣＳ４００（商品名）を用いて測定した。
［参考例１］
本参考例では、二酸化塩素ラジカル（ハロゲン酸化物ラジカル）とクロロホルム（ハロゲン化炭化水素）とを反応させることで、反応系中にホスゲン（ハロゲン化カルボニル）が発生することを確認した。より具体的には、下記スキームＥ１にしたがって、二酸化塩素ラジカルと重クロロホルムとを反応させてホスゲンを発生させた。
前記スキームＥ１の反応は、以下のようにして行った。まず、亜塩素酸ナトリウム１１３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、水５．７ｍＬ、３５％塩酸５７μＬを混合し、室温で３０分以上静置することで、亜塩素酸ナトリウム酸化液とした。この亜塩素酸ナトリウム酸化液には、亜塩素酸が不均化して生成した二酸化塩素ラジカルが溶存している。この二酸化塩素ラジカルは、光照射により活性化する。
つぎに、Ｈ字管の両方の管に撹拌子を入れ、さらに、一方の管には重クロロホルム１ｍＬを加え、他方の管には前記亜塩素酸ナトリウム酸化液５．７ｍＬを加えた。その後、前記Ｈ字管の両方の管の蓋をしっかりと閉めた。このＨ字管を波長４０５ｎｍのＬＥＤランプ（照度９０ｍｗ／ｃｍ２）から２０ｃｍの位置に置き、撹拌しながら４０分光を当てて反応させた。反応後、Ｈ字管内の重クロロホルム溶液をそのまま１３Ｃ－ＮＭＲ測定にかけてホスゲンの生成を確認した。図１に、その１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを示す。また、以下に、その１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルの解析結果を示す。下記のとおり、δ１４３．５ｐｐｍのピークにより、ホスゲンの生成が確認された。前記亜塩素酸ナトリウム酸化液から発生した二酸化塩素ガス（二酸化塩素ラジカル）が前記Ｈ字管内の気相中に放出され、さらに前記重クロロホルムの相に溶け込み、さらに、前記二酸化塩素ラジカルが光照射により活性化されて前記重クロロホルムと反応し、ホスゲンが生成したと考えられる。
参考例１の反応後重クロロホルム溶液の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１４３．５ｐｐｍ
［実施例１］
本実施例では、本発明の求核反応生成物の製造方法により求核反応生成物を製造した。より具体的には、下記スキームＥ２に示すとおり、二酸化塩素ラジカル（ハロゲン酸化物ラジカル）とクロロホルム（ハロゲン化炭化水素）とを反応させてホスゲン（ハロゲン化カルボニル化合物）を発生させ（ハロゲン化カルボニル化合物発生工程）、さらに、そのホスゲンを単離することなくテトラヒドロキノリン（求核剤）と反応させてカルバモイルクロリド（求核反応生成物）を製造した（求核反応生成物製造工程）。
本実施例において、前記スキームＥ２の反応は、以下のようにして行った。まず、クロロホルム（０．３～１．０％エタノール含有）を水で分液し、シリカゲルとアルミナを通して精製した精製クロロホルムを準備した。この精製クロロホルムは、反応溶媒であるとともに、その一部が二酸化塩素ラジカルと反応してホスゲンを生成する。一方、亜塩素酸ナトリウム酸化液として、亜塩素酸ナトリウム１７０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、水５．７ｍＬ、３５％塩酸８６μＬを混合し、室温で３０分以上静置した亜塩素酸ナトリウム酸化液を準備した。
つぎに、Ｈ字管の両方の管に撹拌子を入れ、さらに、一方の管には１，２，３，４－テトラヒドロキノリン３７．６μＬ（０．３ｍｍｏｌ、１当量）及び前記精製クロロホルム３ｍＬを加え、他方の管には前記亜塩素酸ナトリウム酸化液５．７ｍＬ（４当量）を加えた。その後、前記Ｈ字管の両方の管の蓋をしっかりと閉めた。このＨ字管を波長４０５ｎｍのリング状のＬＥＤランプ（照度３．５ｍｗ／ｃｍ２）の中央に置き、撹拌しながら３時間光を当てた。前記ＬＥＤランプとしては、Ａｌｄｒｉｃｈ社のマイクロフォトケミカルリアクター（商品名ＡＬＤＲＰ２）に内蔵された青色ＬＥＤライトを用いた。反応後の混合物から溶媒を留去した後に１Ｈ－ＮＭＲを測定した。その１Ｈ－ＮＭＲのピーク強度比から収率を計算したところ、Ｎ－クロロカルボニル化された生成物であるカルバモイルクロリドが７８％の収率で得られたことが確認された。図２に、反応後の混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、出発物質である１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルと併せて示す。また、それぞれの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの解析結果を、以下に示す。なお、本実施例及び以下の各実施例では、参考例１と同様のメカニズムでクロロホルムの相中にホスゲンが発生し（ハロゲン化カルボニル化合物発生工程）、そのホスゲンが求核剤と反応して求核反応生成物が生成した（求核反応生成物製造工程）と考えられる。
１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔｔ，Ｊ＝５．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１の反応後混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．６３（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
［実施例２］
本実施例では、下記スキームＥ３に示すとおり、実施例１と同様に二酸化塩素ラジカルとクロロホルムとを反応させてホスゲンを発生させ、さらに、そのホスゲンを単離することなくテトラヒドロキノリンと反応させてカルバモイルクロリドを製造した。なお、本実施例では、光照射の光源として、実施例１のリング状のＬＥＤランプに代えて、照度がさらに強いＬＥＤランプ（パイフォトニクス社製、商品名「ホロライトカク」）を用いた。
本実施例において、前記スキームＥ３の反応は、以下のようにして行った。まず、溶媒としては、クロロホルム（アミレン含有）を使用した。このクロロホルムは、反応溶媒であるとともに、その一部が二酸化塩素ラジカルと反応してホスゲンを生成する。また、亜塩素酸ナトリウム酸化液は、実施例１と同じ方法で調製した物を使用した。
つぎに、Ｈ字管の両方の管に撹拌子を入れ、さらに、一方の管には１，２，３，４－テトラヒドロキノリン３７．６μＬ（０．３ｍｍｏｌ、１当量）、クロロホルム（アミレン含有）１ｍＬ、及びトリエチルアミン２０８μＬ（１．５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、他方の管には前記亜塩素酸ナトリウム酸化液５．７ｍＬ（４当量）を加えた。その後、前記Ｈ字管の両方の管の蓋をしっかりと閉めた。このＨ字管を波長４０５ｎｍのＬＥＤランプ（照度９０ｍｗ／ｃｍ２）から２０ｃｍの位置に置き、撹拌しながら４５分間光を照射した。反応後の混合物から溶媒を留去した後に重クロロホルムＣＤＣｌ３を溶媒として１Ｈ－ＮＭＲを測定した。一方、反応後の混合物を水で分液した。具体的には、反応後の溶液に水５ｍＬ及びジクロロメタン５ｍＬを加え有機層を抽出した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥後、溶媒を留去した。その残渣に対しても、同様に重クロロホルムＣＤＣｌ３を溶媒として１Ｈ－ＮＭＲを測定した。それらの１Ｈ－ＮＭＲのピーク強度比から収率を計算したところ、Ｎ－クロロカルボニル化された生成物であるカルバモイルクロリドが８６％の収率で得られたことが確認された。図３に、反応後の混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、及び、水で分液後の残渣の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、出発物質である１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルと併せて示す。また、それぞれの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの解析結果を、以下に示す。
１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔｔ，Ｊ＝５．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２の反応後混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．３８（ｂｒ，１Ｈ）、７．０１－６．９８（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２の水で分液後の残渣の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析結果：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ：７．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）
［実施例３］
本実施例では、実施例２と同じ前記スキームＥ３の方法で、反応物質の使用量及び光照射時間を若干変えてテトラヒドロキノリンからカルバモイルクロリドを製造した。具体的には、１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの使用量を０．３ｍｍｏｌから０．２ｍｍｏｌに変更し、クロロホルム（アミレン含有）の使用量を１ｍＬから２ｍＬに変更し、光照射時間を４５分間から４０分間に変更し、亜塩素酸ナトリウムの使用量を１７．０ｍｇから１１３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）に変更し、３５％塩酸の使用量を８６μＬから５７μＬに変更したこと以外は実施例２と同条件で反応を行った。反応後の混合物の処理は実施例２と同様に行い、実施例２と同様に１Ｈ－ＮＭＲのピーク強度比から収率を計算したところ、Ｎ－クロロカルボニル化された生成物であるカルバモイルクロリドが９５％の収率で得られたことが確認された。すなわち、カルバモイルクロリドの収率は、実施例２では８６％であったところ、本実施例では９５％まで向上していた。なお、図４に、本実施例の出発物質である１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、反応後の混合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル、及び、水で分液後の残渣の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、本実施例の反応スキームと併せて示す。
［実施例４］
本実施例では、下記スキームＥ４に示すとおり、テトラヒドロキノリンに代えて各種アミン（下記化合物１）をホスゲンと反応させ、反応生成物であるカルバモイルクロリド（下記化合物２）及び尿素誘導体（下記化合物３）を製造した。本実施例では、反応条件として実施例３と同条件（条件１）で反応を行い、さらに、それに加えて下記条件２及び条件３のように条件を変更した系でも反応を行った。なお、下記条件２及び条件３において、下記以外の反応条件は、条件１と同条件（すなわち実施例３と同条件）である。また、下記条件２及び条件３において、「基質」は、反応原料のことであり、すなわち下記スキームＥ４中の化合物１（個別には、下記スキームＥ４中の化合物１ｂ、１ｃ、１ｄ又は１ｅ）のことである。

条件２：基質使用量０．１ｍｍｏｌ、クロロホルム使用量５ｍＬ、トリエチルアミン使用量０．５ｍｍｏｌ
条件３：基質使用量０．４ｍｍｏｌ、クロロホルム使用量１ｍＬ、トリエチルアミン使用量１．６ｍｍｏｌ亜塩素酸ナトリウム使用量５７ｍｇ、３５％塩酸使用量２８μＬ
本実施例において、反応後の混合物の処理は実施例２又は３と同様に行った。さらに、内部標準としてテトラクロロエチレンＣ２Ｈ２Ｃｌ４を用いたこと以外は実施例２又は３と同様に１Ｈ－ＮＭＲを測定し、そのピーク強度比から収率を計算した。これによると、前記スキームＥ４に示したとおり、原料のアミン（化合物１）として１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物１ｂ）を用いた場合は、対応するカルバモイルクロリド（化合物２）の収率が条件２で８９％、尿素誘導体（化合物３）の収率が条件３で４８％であった。また、原料のアミン（化合物１）としてインドリン（化合物１ｃ）を用いた場合は、条件１、２ともカルバモイルクロリド（化合物２）の生成は見られず、尿素誘導体（化合物３）の収率が条件２で８９％であった。原料のアミン（化合物１）としてピぺリジン（化合物１ｄ）を用いた場合は、対応するカルバモイルクロリド（化合物２）の収率が条件２で最高８３％であった。原料のアミン（化合物１）としてピロリジン（化合物１ｅ）を用いた場合は、対応するカルバモイルクロリド（化合物２）の収率が条件２で最高５８％、尿素誘導体（化合物３）の収率が条件３で最高４２％であった。また、化合物１ｂ、１ｃ，１ｄ及び１ｅのいずれを原料として用いた場合も、生成物への変換率（生成物と未反応の原料とを合わせた回収率）は１００％であった。なお、図５～８に、本実施例で用いた各種原料（出発物質）及び反応混合物の１Ｈ－ＮＭＲチャートを、反応スキームとともに示す。図５は、化合物１ｂ（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン）を条件２又は条件３で反応させた場合の図である。図６は、化合物１ｃ（インドリン）を条件２で反応させた場合の図である。図７は、化合物１ｄ（ピペリジン）を条件２で反応させた場合の図である。図８は、化合物１ｅ（ピロリジン）を条件２又は条件３で反応させた場合の図である。また、以下に、各１Ｈ－ＮＭＲチャートの解析結果を示す。
テトラヒドロイソキノリン（１ｂ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．１３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
条件２反応分液処理後：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー混合物 δ：７．１０－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｓ，０．８Ｈ），４．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１．２Ｈ）、３．７１－３．６６（ｍ，０．８Ｈ）、２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ）
条件３反応分液処理後：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー混合物 δ：７．１０－６．９１（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
インドリン（１ｃ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
条件１反応分液処理後（３ｃ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）
ピペリジン（１ｄ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：２．７８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ）
条件２反応分液処理後（２ｄ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー混合物 δ：３．５７－３．４５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，６Ｈ）
ピロリジン（１ｅ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：２．８０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）
条件２反応分液処理後（２ｅ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．５０－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，４Ｈ）
条件３反応分液処理後（３ｅ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．３０－３．２６（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，４Ｈ）
［実施例５］
本実施例では、下記スキームＥ５に示すとおり、原料として、各種アミンに代えて各種フェノール又はアルコール（下記化合物４）をホスゲンと反応させ、反応生成物であるフェノキシカルボニルクロリド（クロロギ酸エステル、下記化合物５）及びカーボネート（下記化合物６）の製造を試みた。
本実施例において、前記スキームＥ５の反応は、原料として、各種アミンに代えて各種フェノール又はアルコール（前記スキームＥ５中の化合物４）を用いたことと、各種物質の使用量を適宜変更したこと以外は実施例４と同様にして行った。ただし、本実施例では条件１、２のみを検討した。反応後の混合物の処理も実施例４と同様に（すなわち実施例２又は３と同様に）行った。さらに、実施例４と同様に、１Ｈ－ＮＭＲの溶媒として重クロロホルムＣＤＣｌ３を用い、内部標準としてテトラクロロエチレンＣ２Ｈ２Ｃｌ４を用いて１Ｈ－ＮＭＲを測定し、そのピーク強度比から収率を計算した。これによると、前記スキームＥ５に示したとおり、原料としてフェノール（ヒドロキシベンゼン）、４－クロロフェノール及び４－ニトロフェノールのいずれを用いた場合も、対応するフェノキシカルボニルクロリド（化合物５）の生成はみられなかった。一方、原料に対応するカーボネート（化合物６）の収率は、原料としてフェノール（ヒドロキシベンゼン）を用いた場合、及び、４－クロロフェノールを用いた場合において、何れも９９％以上であった（条件１，２）。また、原料として４－ニトロフェノールを用いた場合は、条件２において対応するカーボネート（化合物６）の収率は９９％以上であった。原料として１－プロパノールを用いた場合は、対応するフェノキシカルボニルクロリド（化合物５）とカーボネート（化合物６）の生成がみられ、条件２においてフェノキシカルボニルクロリド（化合物５）の収率が４１％であった。いずれの原料を用いた場合も、生成物への変換率（生成物と未反応の原料とを合わせた回収率）は１００％であった。なお、図９～１２に、本実施例で用いた各種原料（出発物質）及び反応混合物の１Ｈ－ＮＭＲチャートを、反応スキームとともに示す。図９は、フェノール（ヒドロキシベンゼン）を条件２で反応させた場合の図である。図１０は、４－クロロフェノールを条件１で反応させた場合の図である。図１１は、４－ニトロフェノールを条件２で反応させた場合の図である。図１２は、１－プロパノール（ｎ－プロピルアルコール）を条件１で反応させた場合の図である。また、以下に、各１Ｈ－ＮＭＲチャートの解析結果を示す。
フェノール（４ａ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８、８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
条件２反応分液処理後（６ａ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，３Ｈ）
４－クロロフェノール（４ｂ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ，１Ｈ）
条件１反応分液処理後（６ｂ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）
４－ニトロフェノール（４ｃ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ）
条件２反応分液処理後（６ｃ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ）
１－プロパノール（４ｄ）の反応
原料：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ）
条件１反応分液処理後（５ｄ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔｑ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
反応分液処理後（６ｄ）：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：３．９８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔｑ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
［実施例６］
本実施例では、下記スキームＥ６に示すとおり、実施例１～３と同様に二酸化塩素ラジカルとクロロホルムとを反応させてホスゲンを発生させ、さらに、そのホスゲンを単離することなくテトラヒドロキノリンと反応させてカルバモイルクロリドを製造した。なお、本実施例では、光照射の光源として、実施例１のリング状のＬＥＤランプ、及び実施例２～３のＬＥＤランプに代えて太陽光を用いた。
本実施例において、前記スキームＥ６の反応は、以下のようにして行った。まず、溶媒としては、クロロホルム（アミレン含有）を使用した。このクロロホルムは、反応溶媒であるとともに、その一部が二酸化塩素ラジカルと反応してホスゲンを生成する。また、亜塩素酸ナトリウム酸化液は、実施例１と同じ方法で調製した物を使用した。
つぎに、Ｈ字管の両方の管に撹拌子を入れ、さらに、一方の管には１，２，３，４－テトラヒドロキノリン２５．１μＬ（０．２ｍｍｏｌ、１当量）、クロロホルム（アミレン含有）２．０ｍＬ、及びトリエチルアミン１３８μＬ（１．０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、他方の管には前記亜塩素酸ナトリウム酸化液５．７ｍＬ（４当量）を加えた。その後、前記Ｈ字管の両方の管の蓋をしっかりと閉めた。このＨ字管を太陽光下に置き、撹拌しながら２時間太陽光を照射した。なお、実験日は西暦２０２１年３月１０日で、太陽光照射した時間は１１時２０分から１３時２０分までであり、天候は晴天であった。反応後の混合物から溶媒を留去した後に重クロロホルムＣＤＣｌ３を溶媒として１Ｈ－ＮＭＲを測定した。一方、反応後の混合物を水で分液した。具体的には、反応後の溶液に水５ｍＬ及びジクロロメタン５ｍＬを加え有機層を抽出した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥後、溶媒を留去した。その残渣に対しても、同様に重クロロホルムＣＤＣｌ３を溶媒として１Ｈ－ＮＭＲを測定した。それらの１Ｈ－ＮＭＲのピーク強度比から収率を計算したところ、Ｎ－クロロカルボニル化された生成物であるカルバモイルクロリドが９６％の収率で得られたことが確認された。すなわち、本実施例によれば、人工光源に代えて太陽光（自然光）を用いても、本発明の求核反応生成物の製造方法によりきわめて高収率に目的生成物（求核反応生成物）を製造可能であることが確認できた。
［実施例７］
本実施例では、基質（すなわち原料又は出発物質）として、ホスゲンと１：１のモル比で反応するエチレングリコールを選択した。本実施例では、下記スキームＥ７のとおりエチレングリコールに対し０．５当量の二酸化塩素を作用させたところ、生成物が６１％の収率で得られた。このことから、本実施例において、二酸化塩素はラジカル連鎖反応の開始剤及び酸素化剤として働いたことが示唆された。
本実施例において、前記スキームＥ７の反応は、以下のようにして行った。まず、Ｈ字管の両方の管に撹拌子を入れた。つぎに、前記Ｈ字管の一方の管にエチレングリコール２２．３μＬ（０．４ｍｍｏｌ、１当量）、クロロホルム（アミレン含有）４ｍＬ、及びピリジン１６１μＬ（２．０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。さらに、前記Ｈ字管の他方の管に前記亜塩素酸ナトリウム酸化液５．７ｍＬ（０．５当量）を加えた。その後、前記Ｈ字管の両方の管の蓋をしっかりと閉めた。このＨ字管を波長４０５ｎｍのＬＥＤランプ（照度９０ｍＷ／ｃｍ２）から２０ｃｍの位置に置き、撹拌しながら３時間光を照射し、反応させた。反応後の混合物から溶媒を留去した後に重クロロホルムＣＤＣｌ３を溶媒として１Ｈ－ＮＭＲを測定し、ピーク強度比から収率を計算したところ、カルボニル化された目的生成物である環状カーボネートが６１％の収率で得られたことが確認された。なお、反応後の混合物の１Ｈ－ＮＭＲによる同定は、出発物質（エチレングリコール）及び目的生成物（環状カーボネート）における公知の１Ｈ－ＮＭＲチャートとの対比により行なった。
なお、本実施例において二酸化塩素ラジカル（ハロゲン酸化物ラジカル）とクロロホルム（ハロゲン化炭化水素）との反応によりホスゲン（ハロゲン化カルボニル化合物）が発生したメカニズムは、例えば、下記スキームIIのようにラジカル連鎖反応で進行すると推測される。下記スキームIIにおいて、「１Ｏ２ ＊」は、一重項状態の酸素分子を表す。また、下記スキームIIにおいて、「－３．３」「－１４．８」等の数字は、ＤＦＴ計算（Ｍ０６－２ｘ／６－３１１＋＋Ｇ（ｄ，ｐ）レベル）により見積もられた反応前後のエネルギー差（単位：ｋｃａｌ・ｍｏｌ－１）を表す。「－６０．５（ｓ）」は、一重項酸素（ｓ）が付加した場合の反応前後のエネルギー差（単位：ｋｃａｌ・ｍｏｌ－１）を表す。「－２３．１（ｔ）」は、三重項酸素（ｔ）が付加した場合の反応前後のエネルギー差（単位：ｋｃａｌ・ｍｏｌ－１）を表す。これらの反応前後のエネルギー差がマイナスの数値であることは、生成系（反応後の系）の方が反応前の系よりもエネルギー的に低い（すなわち安定である）ことを意味し、反応が発熱的に進行することを示唆している。なお、本実施例では波長４０５ｎｍのＬＥＤランプにより光照射したが、前述のとおり、本発明はこれに限定されない。
以上、説明したとおり、本発明によれば、ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく反応に用いることができて、かつ、温和な反応条件でも行うことができる求核反応生成物の製造方法及び求核反応生成物製造用反応剤を提供することができる。前述のとおり、本発明の求核反応生成物の製造方法は、ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく反応に用いることができるため、例えば、安全性が高い、作業工程の短縮、コストの削減等の利点を有する。また、本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、求核剤とハロゲン化カルボニル化合物との一般的な反応と同様に、広範かつ多様な求核剤に対し適用可能であり、それにより、多様な求核反応生成物を製造可能である。したがって、本発明の求核反応生成物の製造方法は、きわめて広範な分野に適用可能である。さらに、本発明の求核反応生成物の製造方法は、前述のとおり、温和な反応条件でも行うことができる。このため、例えば、従来の反応は適用が困難であった原料にも、本発明の求核反応生成物の製造方法を適用して求核反応生成物を製造することができる。
以上のとおりであるから、本発明は、きわめて広範かつ多様な技術分野に適用可能であり、その産業上利用価値は多大である。
この出願は、２０２１年３月３日に出願された日本出願特願２０２１－０３３８０９を基礎とする優先権を主張し、その開示のすべてをここに取り込む。

Claims (12)

  1. ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させるハロゲン化カルボニル化合物発生工程と、
    前記ハロゲン化カルボニル化合物を単離することなく求核剤と反応させ、前記ハロゲン化カルボニル化合物と前記求核剤との求核反応生成物を製造する求核反応生成物製造工程と、を有することを特徴とする前記求核反応生成物の製造方法。
  2. 前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記ハロゲン酸化物ラジカルに光照射して活性化させる請求項１記載の求核反応生成物の製造方法。
  3. 前記ハロゲン化カルボニル発生工程において、前記光照射による活性化で前記ハロゲン酸化物ラジカルからハロゲンラジカルと一重項酸素とを生成させ、さらに、前記一重項酸素と前記ハロゲン化炭化水素とを反応させて前記ハロゲン化カルボニル化合物を発生させる請求項２記載の求核反応生成物の製造方法。
  4. 前記光照射における照射光が、可視光である請求項２又は３記載の求核反応生成物の製造方法。
  5. 前記ハロゲン酸化物ラジカルが、二酸化塩素ラジカルである請求項１から４のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法。
  6. 前記ハロゲン化カルボニル化合物が、ホスゲンである請求項１から５のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法。
  7. 前記求核反応生成物が、前記求核剤のカルボニル化物である請求項１から６のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法。
  8. 前記求核剤が、アミン、カルボン酸、アンモニア、アルコール、フェノール、ポリオール、ポリフェノール、ポリアミン、ホルムアミド、尿素、尿素誘導体、カルボン酸アミド、芳香族化合物、α－アミノ酸、及びチオールからなる群から選択される少なくとも一つである請求項１から７のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法。
  9. 前記求核反応生成物が、アミド、ハロゲン化アミド、酸ハロゲン化物、エステル、カーボネート、ポリカーボネート、ポリウレタン、イソシアネート、尿素、尿素誘導体、ポリ尿素、ハロゲン化ギ酸エステル、カルバメート、イソシアニド、カルボジイミド、シアニド、芳香族アルデヒド、α－アミノ酸Ｎ－カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、及びチオカーボネートからなる群から選択される少なくとも一つである請求項１から８のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法。
  10. ハロゲン酸化物ラジカル又はハロゲン酸化物ラジカル発生剤を含み、
    前記ハロゲン酸化物ラジカルとハロゲン化炭化水素とを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させ、請求項１から９のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする求核反応生成物製造用反応剤。
  11. ハロゲン化炭化水素を含み、
    前記ハロゲン化炭化水素とハロゲン酸化物ラジカルとを反応させてハロゲン化カルボニル化合物を発生させ、請求項１から９のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする求核反応生成物製造用反応剤。
  12. 求核剤を含み、
    前記求核剤と、前記ハロゲン化カルボニル化合物発生工程により発生した前記ハロゲン化カルボニル化合物とを反応させて請求項１から９のいずれか一項に記載の求核反応生成物の製造方法に使用されることを特徴とする求核反応生成物製造用反応剤。
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