JP7754919B2 - 骨盤疾患の診断および治療 - Google Patents

Description

本発明は、子宮内膜症（endometriosis）、前立腺炎（prostatitis）、または良性前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia）などの骨盤疾患（pelvic condition）を診断するための方法および装置に関する。本発明は、骨盤疾患を治療するための方法および装置にも関する。

内分泌ホルモン（endocrine hormones）（例えば、コルチゾール（cortisol）、甲状腺ホルモン（thyroid hormone）、性ステロイド（sex steroids）、ＧＨ） は、視床下部（hypothalamus）、下垂体前葉（anterior pituitary）、および副腎（adrenal glands）の間、すなわち視床下部－下垂体－副腎の軸における複雑な互恵の相互作用（complex reciprocal interactions）によって調節されている。この中央制御メカニズムは、思春期（puberty）後の性腺ステロイドホルモン（gonadal sex steroid hormones）、女性のエストロゲン（estrogens）、男性のテストステロン（testosterone）の循環に関与している。このメカニズムの乱れは、視床下部－下垂体－副腎の中心軸に直接影響を与えるか、または、組織（tissues）内の局所的なホルモン環境（hormonal milieu）を変化させるかの何れで、環境変化（ストレス（stress）、エストロゲン様汚染物質（estrogen-like pollutants）、食物内の内分泌かく乱化合物（endocrine-disrupting compounds））、加齢、または病気の結果として発生する場合がある。ホルモンバランスの喪失は、例えば、うつ病（depression）および炎症性疾患（inflammatory disorders）などの病気にもたらす。損傷（injury）、炎症（inflammation）、および運動性（motility）が、例えば、エストロゲンなどの性ステロイドホルモンによって影響を受ける組織には、脳（brain）、内分泌腺（endocrine glands）、内分泌系（endocrine system）、免疫系（immune system）、肺（lungs）、心血管系（cardiovascular system）、泌尿生殖器（genitor-urinary）、生殖器系（reproductive system）が含まれる。

骨盤機能に適した環境を維持するプロセスは、局部的な制御メカニズムおよび中央の制御メカニズムと、内分泌系（endocrine system）および免疫系（immune system）における相互作用（interplay）とを含む複雑なものである。性腺臓器（gonadal organ）におけるエストロゲンの役割はよく理解されているが、多くの研究では、循環エストロゲン（circulating estrogen）への依存の有無に関わらず、骨盤腔（pelvic cavity）の内臓（visceral organ）の平滑筋緊張（smooth muscle tone）の調節における局在的なエストロゲン産生のための役割が強調されている。子宮内膜症および腺筋症（adenomyosis）などの疾患を有する女性では、月経血（menstrual blood）中のエストラジオール（estradiol）の濃度は健康な女性よりも高くなるが、それぞれの末梢レベル（peripheral levels）は同じであった（Ｔａｋａｈａｓｈｉなど、１９８９年）。男性では、良性前立腺肥大症（benign prostate hyperplasia）などの疾患は、血清エストロゲンレベル（serum estrogen level）の増加、および尿中エストロゲン含有量（urinary estrogen content）の増加と関連している（Ｓｏｄａｎｉ、２０１８年）。したがって、自己分泌（autocrine）および傍分泌（paracrine）は、これらの骨盤疾患の下で機能し、性ステロイドによって少なくとも部分的に調節されている。生理活性蛋白質（cytokines）と免疫系の他の構成要素との互恵的な相互作用（reciprocal interaction）は、内分泌系と相互作用を行う。これら二つのシステムにおけるこれらの相互作用は、男性および女性における多くの骨盤疾患の原因となっている。炎症は、身体の組織が損傷に反応する基本的なプロセスである。男性および女性では、ホルモンへの曝露（hormonal exposure）が異なるため、異なる損傷率（injury rate）を潜在的にもたらす一因となっている。さらに、男性または女性の人生における様々な段階で、ホルモン環境（hormonal milieus）が異なるため、骨盤内の臓器や構造に対する損傷リスクレベル（injury risk level）が変化する可能性がある（Ｂｏｗｍｉｎ－Ｃｏｌｉｎなど、２０１６年）。

性ステロイドへの曝露（sex-steroid exposure）のパターンは、男女ともに一日および生涯に亘って変化し、さらに生殖年齢（reproductive years）の女性については周期的に変化する。思春期（puberty）以降、男性および女性における性腺ステロイドの増加は、骨盤腔内の生殖臓器を活性化する。女性の卵巣（ovary）および子宮（uterus）は、生殖老化（reproductive senescence）または閉経（menopause）でレベルが急激に低下するまで、成人期（adult life）の特定期間の間に、主要な性腺ステロイドであるエストラジオールの周期的なパターンに晒される。対照的に、男性の精巣（testes）および前立腺（prostate）は、成人期のほとんどの間に、主要な性腺ステロイドであるテストステロン（testosterone）の比較的安定したレベルに晒される。ただし、男性が年をとるにつれて、血中の活性テストステロン（active testosterone）の量が減少し、エストロゲンの割合が高くなる。

これらの生殖腺由来（gonadal-derived）のホルモンは、全身循環（general circulation）に放出され、骨盤腔内の遠位のホルモン応答性内臓（hormone-responsive visceral organs）を対象にする。加齢男性におけるこのより大きなエストロゲン優勢（estrogen dominance）は、前立腺における平滑筋の緊張を高める。女性では、生殖年齢に亘る周期的なパターンが、内臓（visceral organs）、特に子宮に、より複雑な影響を及ぼす。子宮収縮（uterine contractions）（ＵＣ）の振幅（amplitude）、頻度（frequency）、基底緊張（basal tone）、および方向（direction）は、ホルモン周期（hormonal cyclic）の様々な期と相関している。

しかしながら、内臓への損傷は、病的な骨盤疾患（pathological pelvic conditions）をもたらす炎症および収縮（contractility）の増加につながる可能性がある。例えば、異常な子宮収縮（abnormal uterine contractility）は、子宮内膜症（Ｂｕｌｌｅｔｔｉなど、１９９７年）（Ｋｉｄｏなど、２００７年）、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome）（Ｓａｊａｄｉなど、２０１８年）、子宮内膜炎（endometritis）（Ｐｉｎｔｏなど、２０１５年）、子宮平滑筋腫（uterine leiomyoma）（Ｋｉｄｏなど、２０１４年）、および卵巣癌（ovarian cancer）（Ｍｏｄｚｅｌｅｗｓｋａなど、２０１７年）に関連付けられ、不妊症（infertility）、着床不全（implantation failure）、月経困難症自然流産（dysmenorrhea spontaneous miscarriage）、または早産（preterm birth）（Ａｇｕｉｌａｒなど、２０１０年）などの他の一般的で重要な疾患（disorders）の根底にあり得る。男性では、前立腺平滑筋収縮（prostate smooth muscle contractility）は、下部尿路症状（lower urinary tract symptoms）（ＬＵＴＳ）（Ｈｅｎｎｅｎｂｅｒｇなど、２０１８年）、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）（Ｋｕｇｌｅｒなど、２０１７年）、および前立腺炎などの骨盤疾患の病態生理学（pathophysiology）において役割を果たしている。

しかしながら、例えば、子宮などの一つの臓器の収縮性が高まると、ホルモン環境や炎症環境の変化などの傍分泌（paracrine）の変化によって、他の骨盤構造（身体のこの領域には、子宮、卵巣（ovaries）、子宮頸部（cervix）、五つの骨盤骨（pelvic bones）に沿った膣（vagina）およびクリトリス（clitoris）、筋肉（muscles）、靭帯（ligaments）、神経（nerves）、血管（blood vessels）、膀胱（bladder）、尿道（urethra）、結腸（colon）、ならびに直腸（rectum）などが含まれる）の緊張における変化に寄与する可能性がある。子宮収縮（uterine contractility）が上昇する子宮内膜症の例では、これは、仙骨神経過敏症（sacral nerve hypersensitivity）および仙骨巻き上げ（sacral cord wind-up）を伴う骨盤底筋の機能障害（pelvic floor muscle dysfunction）を引き起こす仙骨（sacral cord）への有害な刺激（noxious stimuli）を誘発する骨盤内臓（pelvic viscera）の炎症性疾患（inflammatory disorder）として現れる。防御反射（guarding reflex）は、日常的な日中の活動中に骨盤底（pelvic floor）の緊張（tone）を高めることを目的として活性化される内臓筋反射（viscero-muscular reflex）である。これらの患者では、骨盤底の緊張亢進（hypertonia）として現れる防御反射を強化して維持することができる求心性自律神経攻撃（afferent autonomic bombardment）がある。過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）、間質性膀胱炎（interstitial cystitis）、線維筋痛症（fibromyalgia）、および外陰痛（vulvodynia）などの他の疼痛障害（pain disorders）は全て、骨盤筋緊張亢進（pelvic hypertonia）を有することが判っている。多くの場合、慢性骨盤痛（chronic pelvic pain）（ＣＰＰ）は、これらの異なる疾患の重複によって特性化される。男性でも同様に、前立腺の炎症（prostatic inflammation）は、膀胱の感覚（bladder sensation）および機能などの他の骨盤構造に影響を与える。

損傷によって直接引き起こされるか、または別の臓器からの干渉（cross talk）から間接的に引き起こされるかに関わらず、骨盤内の臓器または構造の何れかの収縮性の変化は、以下を含む多くの骨盤疾患に寄与する。子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜炎、慢性骨盤痛、前立腺肥大症、前立腺炎、間質性膀胱炎、骨盤内炎症性疾患（pelvic inflammatory disease）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、月経出血過多（heavy menstrual bleeding）、機能不全子宮出血（dysfunctional uterine bleeding）、ホルモン依存性骨盤癌（hormone-dependent cancers of the pelvic）（卵巣（ovarian）、子宮（uterine）、子宮内膜（endometrial）、前立腺、精巣（testicular）、膀胱）、多嚢胞性卵巣症候群、卵胞成熟停止（follicular maturation arrest）、無排卵（anovulation）、月経困難症（dysmenorrhea）、無排卵、不妊症、子宮平滑筋腫、思春期早発症（precocious puberty）、子宮内膜炎、勃起不全（erectile dysfunction）、失禁（incontinence）（便失禁（faecal incontinence）、腹圧性尿失禁（stress urinary incontinence）、切迫性尿失禁（urge incontinence）、混合性尿失禁（mixed incontinence））、骨盤底筋痛（pelvic floor myalgia）、骨盤底機能不全（pelvic floor dysfunction）、間質性膀胱炎、排尿困難（dysuria）（排尿痛（painful urination））、性交困難（dyspareunia）（性交痛（pain during intercourse））、排便困難（dyschezia）（排便痛（painful defaecation））、射精困難（dysorgasmia）（射精痛（painful ejaculation））。国際公開公報２０１９／０１６７５９号は、子宮の電気的活動を監視し、子宮の電気的活動特性を抽出し、電気的活動の特性を分析して、早期陣痛（pre-term labor contraction）および陣痛を含む幾つかの陣痛疾患（labor condition）の一つとして、子宮活動を分類することを含む、妊娠中の女性（pregnant woman）における子宮活動を監視するためのシステムについて説明している。妊娠中の女性に関連する子宮収縮は、一般に周波数範囲０．３～５Ｈｚにおいて測定されている。

本発明の目的は、上記で参照された問題の少なくとも一つを克服することである。

出願人は、ホルモン周期（例えば、妊娠していない女性における月経周期（menstrual cycle）など）、またはホルモン周期の特定期などの期間に亘って対応付けされた妊娠していない被験者における骨盤構造の収縮性パラメータが、骨盤疾患を有する被験者と骨盤疾患を有しない被験者との間で異なり、そのため、被験者における骨盤疾患の状態を判定するために使用することができることを発見している。また、出願人は、装着型センサを使用して、長期間に亘る収縮性パラメータの測定を可能にするため、収縮性パラメータを非侵襲的に測定することができることを発見している。具体的な態様では、本発明のシステムおよび方法は、対象の骨盤臓器の徐波特性（slow waves characteristic）を分離し、徐波信号、または徐波から抽出された特徴を骨盤疾患の診断変数として使用する。本発明のシステムおよび方法の一態様において使用される徐波信号の例は、範囲０．００～０．０５Ｈｚにおける周波数を有する子宮筋層運動（uterine myometrial motility）である。出願人は、外部装着型センサを使用して、この徐波信号を分離し、処理し、基準信号（reference signals）と比較して、子宮内膜症および関連する疾患などのような、内分泌疾患（endocrine conditions）を識別することができる。関連する態様では、出願人は、ホルモン周期の特定期の間における対象の構造への電気的刺激が、骨盤構造の異常な収縮性活動を正常化し、それによって骨盤疾患を治療または予防するために使用することができることを発見している。例えば、子宮内膜症を有する女性の被験者の場合、出願人は、具体的に被験者のホルモン周期の卵胞期（follicular stage）の間に電気的刺激療法（electrostimulation therapy）を適用すると、子宮の収縮性活動が正常化されることを発見している。

したがって、出願人は、ホルモン周期（例えば、妊娠していない女性における月経システム（menstrual system）など）の間における時点で対象の骨盤構造（女性の子宮または男性の前立腺など）の収縮性パラメータを測定するための非侵襲的センサと、その測定値をデータプロファイルに編集するように構成された接続プロセッサとを使用し、例えば、参照データプロファイル（reference data profiles）を用いて生成された計算分類モデルなどを使用して、データプロファイルを骨盤疾患の状態と相関させる、被験者における骨盤疾患の状態を判定するシステムを提供する。このシステムは、一態様では、非侵襲性である骨盤構造刺激モデルも含み得て、プロセッサは、骨盤疾患の検出時に刺激モデルを作動させるように構成され得る。また、このプロセッサは、被験者におけるホルモン周期を監視し、ホルモン周期における特定期の間に刺激モジュールを作動させるように構成され得る。一実施形態では、このプロセッサは、異常な収縮性パラメータの活動がプロセッサによって検出されると、被験者のホルモン周期における特定期において刺激モジュールを（通常はコントローラを介して）作動させるように構成される（図１８および１９に例証される閉ループシステム（closed loop system））。

第一の態様では、本発明は、以下を備えて、対象の骨盤構造における異常な収縮性活動によって特性化される、被験者、一般には妊娠していない被験者における骨盤疾患の状態を判定するためのシステムを提供する。
被験者のホルモン周期の間における複数の時点で被験者の骨盤における電気的活動を測定するための検知モジュール、
検知モジュールから電気的活動の測定値を受信し、電気的活動の測定値から対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値を分離するように構成された信号処理モジュール、ならびに
信号処理モジュールに動作可能に接続され、次を行うように構成されているプロセッサモジュール。
対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値を入力として受信すること、
対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値を含む被験者のデータプロファイルを生成すること、および
データプロファイルを参照データプロファイルのデータベースと比較することと、
比較に基づいて被験者における骨盤疾患の状態を出力すること。

任意の実施形態では、信号処理モジュールは、対象の骨盤構造を表す徐波電気的収縮性パラメータの測定値を電気的活動の測定値から分離するように構成される。

一実施形態では、プロセッサモジュールは、被験者のホルモン周期の間における複数の時点で取得された少なくとも一つの非電気的ホルモン周期パラメータにおける複数の測定値を追加の入力として受信するように構成され、生成されたデータプロファイルは、対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値と、非電気的ホルモン周期パラメータの測定値とを含む。

一実施形態では、信号処理モジュールは、対象の骨盤構造における特性周波数に対応するフィルタを含む。一実施形態では、信号処理モジュールは、対象の骨盤構造における徐波運動性の特性的な周波数範囲に対応するフィルタを含む。対象の骨盤臓器における徐波運動性は、例えば、子宮内の子宮筋層（myometrium）の子宮内膜下層（sub-endometrial layer）、または男性の前立腺における筋原性平滑筋活動（myogenic smooth muscle activity）などの、内側平滑筋層（inner smooth muscle layer）の運動性である。そのため、フィルタは、対象の骨盤臓器における徐波収縮性信号を分離するように構成され得る。フィルタは、周波数範囲０．００～０．０５Ｈｚにおける徐波を分離するように構成され得る。

任意の実施形態において、電気的収縮性パラメータは、徐波収縮性周波数を含む、または徐波収縮性周波数からなる信号である。

任意の実施形態において、少なくとも一つの分離された電気的活動の測定値は、低周波成分を含む、または低周波成分からなる、骨盤臓器の内側平滑筋層から生じる信号に関する電気信号の測定値を含む。

任意の実施形態において、骨盤臓器が子宮である場合、電気的収縮性パラメータは、子宮筋層の子宮内膜下層から生じる信号である。

任意の実施形態では、プロセッサは、生成されたプロファイルを分析し、生成されたデータプロファイルに基づいて、基礎疾患（health condition）（骨盤疾患）が発症する可能性があるかどうかの推定を提供するか、または予測値を計算するように構成される。

任意の実施形態では、信号処理モジュールはフィルタを含み、フィルタは、対象の骨盤構造における徐波運動性の特性的な周波数範囲（characteristic frequency range）に対応する一つまたは複数の電気的収縮性パラメータの測定値を分離するように構成される。

一実施形態では、信号処理モジュールは、信号を増幅してデジタル化するように構成される。

一実施形態では、信号処理モジュールは、信号を周波数領域に変換し、通常は、信号の周波数スペクトル（frequency spectrum）を各骨盤構造の特性的な周波数に対応するセグメントに分割することによって、全体の信号（例えば、骨盤ＥＭＧ信号など）から対象の骨盤構造を表す信号を分離するように構成される。

一実施形態では、非電気的ホルモン周期パラメータは、痛みの位置、痛みの強度、痛みの発生、出血の発生、排尿習慣（urinary habits）（夜間頻尿（nocturia）、尿意切迫（urgency）、問題の開始または「停止－開始（stop-start）」）、前立腺の勃起不全の発症（onset）から選択される。腹部膨満（bloating）、卵巣癌による食欲の変化（食欲不振（poor appetite）、迅速な満腹感（feeling full quickly））。一実施形態では、プロセッサは、非電気的パラメータを時間制で記録し、収縮性パラメータと経時的に比較するように構成される。

一実施形態では、骨盤疾患は、内分泌障害（endocrine disorder）である。

一実施形態では、被験者は女性であり、通常は妊娠していない女性である。一実施形態では、女性の被験者は、成人、または初潮から思春期に達した女性（pubescent female from menarche）である。

任意の実施形態において、被験者は、体外受精治療（in-vitro fertilisation treatment）を受けている女性である。これに関連して、本発明のシステムおよび方法は、卵巣刺激の効果を監視し、胚移植（embryo transfer）のための最適なタイミングおよび子宮受容性（uterine receptivity）を識別するために使用され得る。最適な卵巣刺激プロトコルを決定するために、本発明のシステムおよび方法は、卵巣刺激投薬（ovarian stimulation medications）に対する子宮の反応を監視するために使用される。胚着床（embryo implantation）を成功させるには、排卵（ovulation）後の着床（implantation）の８～１０日の期間（window）中に胚（embryo）が子宮内にあり、子宮が胚を最適に受け入れる準備をしているように、適切なタイミングが必要である。そのため、本発明のシステムおよび方法は、胚着床のための子宮受容体（uterus receptive）を識別するために、ＩＶＦ治療中に使用され得る。任意の実施形態において、この方法およびシステムは、子宮を刺激して、胚を受け入れる準備を整えるように構成され得る。

一実施形態では、被験者は女性（通常は妊娠していない女性）であり、対象の骨盤構造は子宮または骨盤底であり、骨盤疾患は子宮内膜症などの内分泌障害である。ホルモン周期は、一般的に月経周期である。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、被験者における過敏性腸症候群を検出するためのものである。一実施形態では、被験者は妊娠していない女性である。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、妊娠中の女性における流産（miscarriage）、通常は早期流産（early miscarriage）のリスクを検出するためのものである。早期流産とは、妊娠（gestation）１３週以内の流産のことである。任意の実施形態において、このシステムおよび方法は、受胎（conception）前、または妊娠初期の間、またはその両方における子宮収縮の測定を行うことを備える。任意の実施形態において、子宮運動性の上昇（例えば、月経周期の１４日目またはその前後）は、被験者が妊娠している場合、その後の流産のリスクと相関する。本発明のシステムおよび方法は、通常は被験者の月経周期の１４日目またはその前後に、子宮の収縮を正常化するために子宮の電気的刺激によって早期流産のリスクがあると識別された被験者の治療を備え得る。図２７を参照のこと。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、生殖能力（fertility）の問題（例えば、不妊または低生殖能力など）を有する女性を検出するためのものである。任意の実施形態において、このシステムおよび方法は、被験者の月経周期の間に子宮収縮の測定を行うことを備える。任意の実施形態において、月経周期の１４日目またはその前後における子宮運動性の低下は、生殖能力の問題と相関する。図２８を参照のこと。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、妊娠していない女性の被験者における排卵に対するものである。そのため、本発明は、女性が妊娠するのを助けるため、または妊娠（conception）を避けるために使用され得る。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、体外受精（In-vitro Fertilisation）（ＩＶＦ）療法を受けている被験者から卵子（eggs）を採取する最適な時期を検出するものである。任意の実施形態において、周期の間で最大の子宮運動性は、卵子の最終成熟と相関し、ＩＶＦ治療中の卵子の採取に最適な時期を示す。図２９を参照のこと。

任意の実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、子宮内膜症の治療を監視するためのものである。任意の実施形態において、このシステムおよび方法は、治療期間中に子宮収縮の測定を行うことを備える。任意の実施形態において、治療期間中の一つまたは複数の時点に亘る子宮運動性の低下は、子宮内膜症病変（endometriotic lesions）および／または治療効果の低下と相関する。図３０を参照のこと。

任意の実施形態において、被験者は男性である。

任意の実施形態において、被験者は男性であり、対象の骨盤構造は前立腺であり、骨盤疾患は、前立腺炎、良性前立腺肥大症、および前立腺癌（prostate cancer）から選択される内分泌障害である。任意の実施形態において、少なくとも一つの分離された電気的活動の測定値は、低周波成分を含む、または低周波成分からなる、前立腺の筋原性平滑筋から生じる信号に関する電気信号の測定値を含む。

任意の実施形態では、プロセッサモジュールは、少なくとも一つの非電気的非ホルモン周期パラメータを追加の入力として受信するように構成され、生成されたデータプロファイルは、対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値、非電気的非ホルモン周期パラメータの測定値、および任意選択的に非電気的ホルモン周期パラメータの測定値を含む。

任意の実施形態において、非電気的非ホルモン周期パラメータは、性別、年齢、生殖状態、ホルモン周期状態、以前の診断または疾患、家族歴、医療記録、医療画像、体格指数（ＢＭＩ）、および投薬から選択される。

一実施形態では、データプロファイルに使用される電気的収縮性パラメータは、時間領域信号から抽出され、対象構造の収縮性における頻度、振幅、強度、および基底緊張から選択される。

一実施形態では、プロセッサは、例えば、高速フーリエ変換を使用して、フィルタ抽出された電気信号を周波数領域の信号に変換するように構成される。一実施形態では、データプロファイルに使用される電気的収縮性パラメータは、パワースペクトル密度（power spectrum density）、ＤＷＴ平均（Mean）、最大パワー（Max Power）、およびピーク周波数（peak frequency）から選択される。最大パワーは、信号の最大パワースペクトル密度を意味する。

一実施形態では、電気的収縮性パラメータは、独立成分分析に基づいて抽出される。

一実施形態では、信号処理モジュールは、パラメータの測定値を抽出する前に、電気信号を増幅してデジタル化するように構成される。

一実施形態では、検知モジュールは、装着可能で非侵襲的なセンサである。

一実施形態では、センサまたは信号処理モジュールは、任意選択的に通信デバイスを介して、収縮性パラメータの測定値をプロセッサに無線で送信するように構成された無線通信モジュールを含む。

一実施形態では、このシステムは、モバイル通信デバイスに以下を行わせるように構成された、モバイル通信デバイスのためのダウンロード可能なソフトウェアを含む。
信号処理モジュールから収縮性パラメータの測定値を受信すること、
収縮性パラメータの測定値をプロセッサモジュールに伝達すること、
プロセッサモジュールから骨盤疾患の状態を受信すること、および
受信された骨盤疾患の状態を表示すること。

一実施形態では、ダウンロード可能なソフトウェアは、モバイル通信デバイスのユーザーインターフェースを使用して、被験者が非電気的ホルモン周期パラメータの測定値、および／または非電気的非ホルモン周期パラメータの測定値を入力し、入力された測定値をプロセッサモジュールに伝達することを可能にするように構成される。

一実施形態では、骨盤疾患の状態は、骨盤疾患の陽性診断、骨盤疾患の陰性診断、骨盤疾患の発症または発生のリスクの診断、および骨盤疾患の治療に対する被験者の反応から選択される。

別の態様では、本発明は、以下を備えて、被験者における骨盤疾患を治療または予防するためのシステムを提供する。
本発明に係る被験者における骨盤疾患の状態を判定するためのシステム、および
刺激治療を骨盤構造に適用するための骨盤構造刺激モジュール。

一実施形態では、骨盤構造刺激モジュールは非侵襲的である。

一実施形態では、骨盤構造刺激モジュールは装着可能である。

一実施形態では、プロセッサは、装着可能な骨盤構造刺激モジュールに動作可能に接続され、被験者における骨盤疾患の状態が、骨盤疾患の陽性診断、または骨盤疾患の発症のリスクとして決定されると、骨盤構造刺激モジュールを作動させるように構成される。

一実施形態では、プロセッサは、骨盤構造刺激モジュールを作動させて、骨盤臓器の収縮性を正常化するように構成される。

一実施形態では、プロセッサは、
信号処理モジュールから受信された収縮性パラメータの測定値、および／または被験者のホルモン周期の間における複数の時点で取得された追加の被験者データを使用して、被験者のホルモン周期を監視すること、および
被験者のホルモン周期の特定期の間に、骨盤構造刺激モジュールを一時的に作動させて、例えば、骨盤臓器の収縮性を正常化すること
を行うように構成される。

一実施形態では、追加の被験者データは、体温、最終月経日、および子宮頸管分泌物状態（cervical discharge status）から選択された一つまたは複数の被験者データパラメータから選択される。

一実施形態では、プロセッサは、異常な収縮性パラメータの活動がプロセッサ（図１８および１９に例証される閉ループシステム）によって検出されると、被験者のホルモン周期における一つの期で刺激モジュールを（通常はコントローラを介して）作動させるように構成される。

一実施形態では、プロセッサは、対象の骨盤構造が刺激された後に、それに関する収縮性パラメータを測定し、骨盤構造の収縮性パラメータが異常であると判定された場合、骨盤構造刺激モジュールを再び作動させるように構成される。プロセッサは、検知モジュールによって検知された収縮性パラメータが正常化されたと決定されるまで、これらのステップを繰り返すように構成され得る。

一実施形態では、検知モジュールは、プロセッサに動作可能に接続された被験者の体温センサを含む。

一実施形態では、骨盤構造刺激モジュールは電気的刺激モジュールである。

一実施形態では、システムは、検知モジュールと、装着可能な骨盤構造刺激モジュールとを含む装着可能なデバイスを備える。

一実施形態では、装着可能なデバイスは信号処理モジュールを含む。

一実施形態では、ダウンロード可能なソフトウェアは、モバイル通信デバイスに以下を行わせるように構成される。
プロセッサモジュールから骨盤構造刺激モジュールのための作動指示を受信すること、および
指示に従って骨盤構造刺激モジュールを作動させること。

一実施形態では、ダウンロード可能なソフトウェアは、モバイル通信デバイスに、装着可能な骨盤構造刺激モジュールの作動に関する情報を表示するように構成される。

一実施形態では、骨盤疾患は、対象の骨盤構造が被験者の子宮または隣接する骨盤構造である子宮内膜症である。

一実施形態では、骨盤疾患は、対象の骨盤構造が被験者の子宮または隣接する骨盤構造である子宮内膜症であり、プロセッサは、被験者のホルモン周期の卵胞期（follicular phase）の間に骨盤構造刺激モジュールを作動させるように構成される。

一実施形態では、システムは、骨盤構造刺激モジュールの出力パラメータを制御するように構成されたコントローラを備える。

一実施形態では、コントローラは、刺激モジュールに電気パルス０．１～２０ｍＡを放出させるように構成される。

一実施形態では、コントローラは、刺激モジュールにパルス幅５００μｓ～２０ｍｓを有する電気パルスを放出させるように構成される。

一実施形態では、コントローラは、刺激モジュールに周波数０．１～５０Ｈｚで電気パルスを放出させるように構成される。

一実施形態では、コントローラは、治療時間３０～６０分間に刺激モジュールを作動させるように構成される。

一実施形態では、コントローラは、刺激モジュールを作動させて定電流方形波パルス（constant current square wave pulses）を放出するように構成される。

一実施形態では、コントローラは、刺激モジュールを作動させて、約１～２ｍＡ、約２ミリ秒／パルスの定電流方形波パルスを、交流周波数約２／１５Ｈｚで放出するように構成される。

別の態様では、本発明は、信号処理モジュールに動作可能に接続されたプロセッサモジュールを備えるコンピュータ実装方法を提供し、この方法は、
対象の骨盤構造を表す入力の電気的収縮性パラメータの測定値を受信するステップ、
対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値を含む被験者のデータプロファイルを生成するステップ、
異なる骨盤疾患の状態を有する被験者の参照データプロファイルを含む、参照データプロファイルのデータベースとデータプロファイルを比較するステップ、および
この比較に基づいて、特定の被験者における骨盤疾患の状態を出力するステップ
を備える。

別の態様では、本発明は、以下を含み、被験者の骨盤疾患の状態を判定する方法を提供する。
ホルモン周期の間における複数の時点で対象の骨盤構造に関する収縮性パラメータを測定するステップ、
収縮性パラメータの測定値を含むデータプロファイルを準備するステップ、
データプロファイルを一つまたは複数の参照データプロファイルと比較するステップ、および
この比較に基づいて骨盤疾患の状態を決定するステップ。

任意の実施形態において、収縮性パラメータは徐波電気的収縮性パラメータである。

一実施形態では、本方法は、被験者のホルモン周期の間における複数の時点で少なくとも一つの非電気的ホルモン周期パラメータを測定するステップを含み、データプロファイルは、対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値と、非電気的ホルモン周期パラメータの測定値とを含む。

一実施形態では、骨盤疾患は内分泌障害である。

任意の実施形態において、徐波電気的収縮性パラメータは周波数であり、通常は範囲０．００～０．０５Ｈｚにおける収縮性周波数である。

一実施形態では、対象の骨盤構造は、子宮、骨盤底、および前立腺から選択される。

一実施形態では、被験者は女性であり、対象の骨盤構造は子宮または骨盤底であり、骨盤疾患は子宮内膜症などの内分泌疾患である。

一実施形態では、被験者は男性であり、対象の骨盤構造は前立腺であり、骨盤疾患は、前立腺炎、良性前立腺肥大症、および前立腺癌から選択される前立腺の疾患である。

一実施形態では、方法は、少なくとも一つの非電気的非ホルモン周期パラメータを決定するステップを備え、データプロファイルは、対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値、非電気的非ホルモン周期パラメータの測定値、および任意選択的に非電気的ホルモン周期パラメータの測定値を含む。

一実施形態では、非電気的非ホルモン周期パラメータは、性別、年齢、生殖状態、ホルモン周期状態、以前の診断または疾患、家族歴、医療記録、医療画像、ＢＭＩ、および投薬から選択される。

一実施形態では、電気的収縮性パラメータは、対象構造の収縮における頻度、振幅、および基底緊張から選択される。

一実施形態では、電気的収縮性パラメータは、装着可能な非侵襲性センサである検知モジュールを使用して測定される。

別の態様では、本発明は、刺激モジュールで対象の骨盤構造を刺激するステップを備え、被験者における骨盤疾患を治療する方法を提供する。

一実施形態では、刺激装置は電気的刺激装置である。

一実施形態では、方法は、電気パルス０．１～２０ｍＡを用いて対象の骨盤構造を刺激することを含む。

一実施形態では、方法は、パルス幅５００μｓ～２０ｍｓを有する電気パルスを用いて対象の骨盤構造を刺激することを含む。

一実施形態では、方法は、周波数０．１～５０Ｈｚの電気パルスを用いて対象の骨盤臓器を刺激することを含む。

一実施形態では、方法は、治療時間３０～６０分間に対象の骨盤臓器を刺激することを含む。

一実施形態では、方法は、定電流方形波パルスで刺激することを含む。

一実施形態では、方法は、約１～２ｍＡ、約２ミリ秒／パルスの定電流方形波パルスを、交流周波数約２／１５Ｈｚで対象の骨盤構造を刺激することを含む。

一実施形態では、対象の骨盤構造は、非侵襲性の刺激モジュールを使用して刺激される。

一実施形態では、刺激は、ホルモン周期の特定期の間に実行される。

一実施形態では、刺激は、ホルモン周期の卵胞期の間に実行される。

一実施形態では、対象の骨盤構造の収縮性パラメータが刺激後に決定され、対象の骨盤構造の収縮性パラメータが異常のままである場合、さらなる刺激治療が実行される。これらのステップは、対象の骨盤構造に関する収縮性パラメータが正常化されていると判定されるまで繰り返され得る。

一実施形態では、被験者は、内分泌疾患（子宮内膜症など）を有する生殖年齢の女性である。

一実施形態では、被験者は、前立腺炎、前立腺癌、または良性前立腺肥大症などの前立腺疾患を有する男性である。

一実施形態では、対象の骨盤構造への刺激は、異常な骨盤構造の収縮性活動を正常化するように構成される。

別の態様では、本発明は、排卵期（ovulatory stage）の間でなく、被験者のホルモン周期における卵胞期の間に、被験者の子宮に電気的刺激療法を施すステップを備える、被験者における子宮内膜症を治療する方法を提供する。

別の態様では、本発明は、以下を備える、装着可能なデバイスを提供する。
被験者のホルモン周期の間における複数の時点で被験者の骨盤における電気的活動を測定するための検知モジュール、
検知モジュールから電気的活動の測定値を受信し、電気的活動の測定値から対象の骨盤構造を表す電気的収縮性パラメータの測定値を分離するように構成された信号処理モジュール、
骨盤構造に刺激処置を適用するための骨盤構造刺激モジュール、および
任意選択的に、対象の骨盤構造に関する電気的収縮性パラメータを正常化するように構成されたパターンで骨盤構造刺激モジュールの出力パラメータを作動させるように構成されたコントローラ。

任意の実施形態において、信号処理モジュールは、徐波電気的収縮性パラメータを電気的活動の測定値から分離するように構成される。

システムは、電気的医療システムであり得る。本システムは、リアルタイムオペレーティングシステムを含み得る。本システムには、自動化のための組み込みプラットフォームが含まれ得る。本システムには、ファームウェア・ソフトウェア・コンポーネントが含まれ得る。また、本システムは、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、デジタル回路を含み得るプログラマブル・ロジック・デバイス（ＰＬＤ）、デジタル信号プロセッサ、マイクロコントローラまたはマイクロプロセッサ、メモリコンポーネント、および制御回路を含み得る。

本システムには、アナログインターフェイス（デジタル－アナログ、アナログ－デジタル) が含まれ得る。本システムには、変圧器（voltage regulators）または電流調整器（current regulators）、および電源管理回路（power management circuits）が含まれ得る。本システムは、タイミングソース（timing sources）をさらに含み得る。

本発明に関する他の態様および好適な実施形態は、以下に提示されるその他の請求項において定義されて説明される。

ラットのホルモン周期の全期の間に、子宮内膜症ありのラット（ｎ＝８）、および子宮内膜症なしのラット（ｎ＝８）における子宮収縮を示す図である。子宮収縮は、電気的センサを使用して測定されたのであり、高速フーリエ変換（ＦＥＴ）を使用して周波数領域に変換された子宮筋電図（electrohysterogram）（ＥＨＧ）として表示される。 ラットのホルモン周期の発情間期（Diestrus stage）の間に、子宮内膜症ありのラット（ｎ＝３）、および子宮内膜症なしのラット（ｎ＝５）における子宮収縮を示す図である。子宮収縮は、電気的センサを使用して測定されたのであり、高速フーリエ変換（ＦＥＴ）を使用して周波数領域に変換された子宮筋電図（ＥＨＧ）である。 ラットのホルモン周期の発情前期（Proestrus stage）の間に、子宮内膜症ありのラット（ｎ＝３）、および子宮内膜症なしのラット（ｎ＝１）における子宮収縮を示す図である。子宮収縮は、電気的センサを使用して測定されたのであり、高速フーリエ変換（ＦＥＴ）を使用して周波数領域に変換された子宮筋電図（ＥＨＧ）である。 ラットのホルモン周期の発情期（Estrus stage）の間に、子宮内膜症ありのラット（ｎ＝２）、および子宮内膜症なしのラット（ｎ＝２）における子宮収縮を示す図である。子宮収縮は、電気的センサを使用して測定されたのであり、高速フーリエ変換 (FFT) を使用して周波数領域に変換された子宮筋電図 (EHG) として表示される。 非侵襲性な電気的刺激電極を使用して、子宮の電気的刺激により、ラットにおける子宮収縮を低下させることができることを示す図である。子宮収縮は、電気的センサを使用して測定され、高速フーリエ変換 (FFT) を使用して周波数領域に変換された子宮筋電図 (EHG) として表示される。 ラットのホルモン周期における発情期、発情前期、および発情間期の間に、対照ラット（子宮内膜症なし）における子宮収縮に対する電気的刺激の効果を明示する図である。子宮収縮が２０分間記録され、電気的刺激が２０分間適用され、それからさらに２０分間子宮収縮が記録された。グラフは、子宮内膜症なしのラットでは、ホルモン周期の発情期および発情前期の間における電気的刺激が、収縮の振幅に増加を引き起こしたのに対し、ホルモン周期の発情間期の間における電気的刺激は、収縮の振幅に減少を引き起こしたことを例証する。 ラットのホルモン周期における発情期および発情前期期、ならびに発情間期の間に、子宮内膜症ありのラットにおける子宮収縮に対する電気的刺激の効果を明示する図である。子宮収縮が２０分間記録され、電気的刺激が２０分間適用され、それからさらに２０分間子宮収縮が記録された。グラフは、子宮内膜症ありのラットでは、ホルモン周期の発情期および発情前期の間の電気的刺激が、収縮の振幅の減少を引き起こしたのに対し、ホルモン周期の発情間期の間の電気的刺激は、これと同じ効果を示さなかったことを例証する。 ラットのホルモン周期における発情期および発情前期期ならびに発情間期の間に、子宮内膜症ありのラットにおける子宮収縮に対する電気的刺激の効果を明示する図である。 本発明による骨盤疾患を診断する方法を例証するフローチャートである。 被験者の２８日ホルモン周期に亘って対応付けられた、二つの収縮性パラメータ（収縮頻度、基底緊張）および三つの非電気的ホルモン周期パラメータ（疲労、痛みの強度、出血）を使用して生成された、被験者のデータプロファイルの例を例証する図である。 被験者の２４時間ホルモン周期に亘って対応付けられた、二つの収縮性パラメータ（収縮頻度および基底緊張）、および一つの非電気的ホルモン周期パラメータ（痛みの強度）を使用して生成された、被験者のデータプロファイルの別例を例証する図である。 骨盤表面に配置されたセンサからユーザの電話上のモバイルアプリケーション、リモートサーバ、および臨床医の個人用デバイスへのデータの流れを示す、本発明の一実施形態による骨盤疾患を診断するためのシステムを例証する図である。 リモートサーバからアクセスされ、各個人用コンピューティング装置上で患者および臨床医に提示される、要約データを示す図である。 本発明による骨盤疾患を治療または予防する方法を例証するフローチャートである。 骨盤表面に配置されたセンサから、ユーザの電話上のモバイルアプリケーション、プロセッサを含むリモートサーバへの検知データの流れを示す、本発明の一実施形態による骨盤疾患を治療または予防するためのシステムを例証する図である。プロセッサは、被験者における骨盤疾患の状態を判定し、ホルモン周期の特定期を計算して刺激を適用し、被験者におけるホルモン周期の進行を監視し、電気的刺激デバイスを作動させて計算された期で電気的刺激を適用する。 子宮内膜症を有すると判定された女性の被験者のための治療計画（treatment protocol）を例証する図である。 上図：信号処理モジュールを使用して、電気信号を時間領域から周波数領域（ピーク周波数またはパワースペクトル密度）に変換する、電気的活動からの収縮性パラメータの抽出を示す図である。下図：被験者のデータプロファイルの一部を形成する非電気的ホルモン周期パラメータ（痛み）を示す図である。 上図：女性の被験者における対象臓器に対する非侵襲性な皮膚センサ電極の配置を示す図である。下図：男性の被験者における対象臓器に対する非侵襲性な皮膚センサ電極の配置を示す図である。電極は、前方または後方に配置され得る。 ホルモン周期に基づく閉ループ検知および刺激システムを例証する図である。 本発明のシステムおよびプロセスにおける比較機能を例証する図である。コントローラに組み込まれたソフトウェアは、センサから電気的収縮性パラメータを受信し、そのホルモン周期期（すなわち、月経周期日）に関連して健康人口テンプレート（healthy population template）とそれらを比較する。被験者の判断（reading）がその時点では正常範囲内であるかどうかを、アルゴリズムは評価する。これに基づいて、コントローラは、その日に対象の骨盤構造への刺激を行うか、または行わないように、電気的刺激装置に指示を送る。 本発明のシステムの一部を形成する装着可能な検知および刺激モジュールを示す図である。このモジュールは、骨盤領域における皮膚に適用するように構成されており、電極および中央筐体を含み、中央筐体は、バッテリー、ＰＣＢ、およびＳＤカードを組み込み、ＰＣＢは、マイクロコントローラ、電流制御モジュール、およびＢｌｕｅｔｏｏｔｈアンテナを含む。 子宮内膜症を有する志願者に関する記録された全信号（１日目、７日目、１４日目、２１日目）を示す図である。 子宮内膜症を有する志願者に関する記録された全信号（１日目、７日目、１４日目、２１日目）を示す図である。これは、図２１についてと同じ志願者である。 健康な志願者における１４日目および１５日目に関して記録された信号（上図）およびそれらのパワースペクトル（下図）を示す図である。 健康・薬なし（ｎ＝１１）および子宮内膜症・薬なし（ｎ＝１５）という志願者に関する、１４日目ＤＷＴ平均のボックスプロット（boxplot）および統計的要約を示す図である。 子宮内膜症・薬なし（ｎ＝１５）、健康・薬なし（ｎ＝１１）、子宮内膜症・薬あり（ｎ＝７）、健康・薬あり（ｎ＝２）という志願者に関する１日当たりの平均「最大パワー」(１、７、１４、２１日目)と、ホルモン介入による信号の変調と示す図である。 （ａ）スペクトル減少および平均周波数、ならびに（ｂ）ＤＷＴ標準偏差（Std）および自己相関における特徴を使用する、ＩＢＳ有り（赤色）およびＩＢＳ無し（青色）の志願者（ｎ＝３９）の散布図である。 （ａ）スペクトル減少および平均周波数、ならびに（ｂ）ＤＷＴ標準偏差（Std）および自己相関における特徴を使用する、ＩＢＳ有り（赤色）およびＩＢＳ無し（青色）の志願者（ｎ＝３９）の散布図である。 １４日目における志願者の最大パワーを比較する図である。流産ありの妊婦（ｎ＝１）、子宮内膜症・薬なし（ｎ＝１５）、健康・薬なし（ｎ＝１１）、子宮内膜症・薬あり（ｎ＝７）、健康・薬あり（ｎ＝２）。妊娠１４日目における流産ありの妊婦の最大パワーを見ると、他の全ての志願者と比較して、最大パワーは上昇している。すなわち、その女性は、着床を妨げる場合がある子宮の運動性がはるかに高くなっている。 種々の時点における志願者の最大パワーを示す図である。痛みのために外科的に診断された子宮内膜症を有する女性（ｎ＝１１）、健康な志願者（ｎ＝１５）、不妊の問題のために外科的に診断された子宮内膜症を有する女性（ｎ＝４）。不妊の問題がある人では、１４日目における子宮の運動性が大幅に低下している。 種々の時点における志願者の最大パワーを示す図である。不妊・ＩＶＦなし（ｎ＝４）、健康・薬なし（ｎ＝１１）、不妊・ＩＶＦあり（ｎ＝１）。ＩＶＦを受けている志願者における卵巣刺激プロトコルは、不妊治療を受けていない不妊の問題を抱えている志願者と比較して、排卵を促進している。 種々の時点における志願者の最大パワーを示す図である。子宮内膜症・薬なし（ｎ＝１５）、健康・薬なし（ｎ＝１１）、子宮摘出（hysterectomy）（ｎ＝１）。子宮内膜症の病変（lesion）による信号を検出することができるということは、この技術が病変の除去／退行に関して治療（手術および投薬）の有効性を監視することが可能になることを意味する。 本発明による子宮内膜症を診断する一方法を示すブロック図である。

［発明の詳細な説明］

本明細書で言及される全ての刊行物、特許、特許出願、およびその他の参考文献は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示され、その内容が完全に引用されているかのように、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。

（定義、および全般の設定）
本明細書で使用される場合、特に別段の指示がない限り、以下の用語は、当技術分野で用語が享受し得る、より広い（または、より狭い）任意の意味に加えて、次の意味を有することが意図される。

文脈上特に必要とされない限り、本明細書における単体形の使用は、複数形を含むものと解釈され、その逆も同様である。エンティティに関して使用される用語「ａ」または「ａｎ」は、そのエンティティの一つまたは複数を指すと解釈されるべきである。そのため、用語「ａ」(または「ａｎ」)、「一つまたは複数（one or more）」および「少なくとも一つ（at least one）」は、本明細書では交換可能に使用される。

本明細書で使用される場合、用語「備える（comprise）」、または「備える（comprises）」または「備える（comprising）」などのその変形は、列挙された任意の単体（integer）（例えば、特徴、要素、特性、属性、方法もしくはプロセスのステップ、または限定）、または単体のグループ (例えば、機能、要素、特性、属性、方法もしくはプロセスのステップ、または制限) を含むが、他の任意の単体、または単体のグループを除外しないことを示すように解釈される必要がある。そのため、本明細書で使用されるように、「含む（comprising）」という用語は、包括的または無制約であり、追加の列挙されていない単体、または方法もしくはプロセスのステップを排除しない。

本明細書で使用する「疾患（disease）」という用語は、生理学的機能を損ない、特定の症状に関連する任意の異常な疾患（condition）を定義するために使用される。この用語は、病因（aetiology）の性質（または、実際に疾患の病因学的根拠（aetiological basis）が確立されているかどうか）に関係なく、生理学的機能が損なわれている任意の障害（disorder）、病気（illness）、異常（abnormality）、病理（pathology）、病気（sickness）、疾患（condition）、または症候群（syndrome）を包含するために広く使用されている。したがって、感染（infection）、外傷（trauma）、損傷（injury）、手術（surgery）、放射線治療（radiological ablation）、年齢（age）、中毒（poisoning）、または栄養不足（nutritional deficiencies）から生じる疾患が含まれる。

本明細書で使用される場合、「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」という用語は、疾患の症状を治癒（cure）、改善（ameliorate）、もしくは軽減する（lessen）か、またはその原因を取り除く（または、その影響を軽減する）（例えば、リソソーム酵素（lysosomal enzymes）の病理学的レベルの蓄積における減少）介入（intervention）（例えば、被験者への薬剤の投与など）を指す。この場合、この用語は、「治療（therapy）」という用語と同義に使用される。

さらに、「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」という用語は、疾患の発症（onset）または進行（progression）を予防または遅延させるか、または治療集団内でのその発生率（incidence）を低下させる（または、根絶する（eradicate））介入（例えば、被験者への薬剤の投与など）を指す。この場合、治療（treatment）という用語は、「予防（prophylaxis）」という用語と同義に使用される。

本明細書で使用される場合、薬剤（agent）の有効量（effective amount）または治療有効量（therapeutically effective amount）は、過度の毒性（toxicity）、刺激（irritation）、アレルギー反応（allergic response）、または他の問題もしくは合併症（complicaiton）のないままに、合理的な利益／リスクの対比に見合った、被験者に投与することができる量を定義するが、望ましい効果、例えば、被験者の疾患における永続的または一時的な改善によって明示される治療（treatment）または予防（prophylaxis）を提供するのに十分である量を定義する。この投与量は、個人の年齢および一般的な疾患、投与方法、ならびにその他の要因に応じて、被験者ごとに異なることになる。そのため、正確な有効量を特定することは必ずしも可能でないが、当業者は、定期的な実験、および一般的な背景知識を使用して、個々の任意のケースで適切な「有効（effective）」量を決定することが可能になる。この関連における治療結果には、症状の根絶または軽減、痛みまたは不快感の軽減、生存期間の延長、可動性の改善、および臨床的改善の他のマーカーが含まれる。治療結果は、完全な治癒である必要がない。改善は、生物学的マーカーまたは分子マーカー、臨床的改善または観察的改善で観察され得る。好適な実施形態では、本発明の方法は、人間、大型競走動物（ウマ（horses）、ラクダ（camels）、イヌ（dogs））、および家畜（ネコ（cats）およびイヌ）に適用可能である。

上記で定義されたように、治療および有効量の関連において、被験者（subject）という用語（文脈が許す場合、「個体（individual）」、「動物（animal）」、「患者（patient）」または「哺乳動物（mammal）」を含むと解釈される必要がある）は、任意の被験者、特に哺乳類の被験動物を定義しており、その治療が指示されている。哺乳類の被験動物には、人間、家畜、農場の動物、動物園の動物、スポーツの動物、イヌ、ネコ、モルモット（guinea pigs）、ウサギ（rabbits）、ラット（rats）、マウス（mice）、ウマ、ラクダ、バイソン（bison）、畜牛（cattle）、乳牛（cows）などのペット動物、類人猿（ape）、サル（monkey）、オランウータン（orangutans）、およびチンパンジー（chimpanzees）などの霊長類（primates）、イヌおよびオオカミ（wolves）などのイヌ科動物（canids）、ネコ、ライオン（lions）、およびトラ（tigers）などのネコ科動物（felids）、ウマ、ロバ（donkeys）、およびシマウマ（zebras）などのウマ科動物（equids）、ウシ（cows）、ブタ（pigs）、およびヒツジ（sheep）などの食用動物、シカ（deer）およびキリン（giraffes）などの有蹄類（ungulates）、ならびにマウス、ラット、ハムスター（hamsters）、およびモルモットなどのげっ歯類（rodents）が含まれるが、これらに限定されない。好適な実施形態では、被験者は人間である。本明細書で使用される場合、「ウマ（equine）」という用語は、ウマ科（Equidae）の哺乳動物を指すが、この哺乳動物には、ウマ、ロバ（donkeys）、ロバ（asses）、キャン（kiang）、およびシマウマが含まれる。

「骨盤構造（pelvic structure）」は、女性における骨盤底、膀胱、直腸（rectum）および下行結腸（descending colon）、盲腸（caecum）、子宮、卵管（fallopian tube）、クリトリス（clitoris）、膣（vaginal）、子宮頸部（cervix）、ならびに卵巣（ovaries）、ならびに男性における前立腺、陰茎（penis）、および精巣を含む筋肉の構成要素を有する骨盤腔内の構造を含むことを意図している。一実施形態では、骨盤構造は骨盤臓器である。

「骨盤疾患（pelvic condition）」とは、一つまたは複数の骨盤構造における収縮性の変化に関連する内分泌障害および生殖疾患を指す。「生殖疾患（reproductive conditions）」は、不妊症、着床不全（自然生殖、または生殖補助医療中）、自然流産（spontaneous miscarriage）、または早産を含む病的または非病的な生殖疾患または生殖事象であり得る。本発明の方法およびシステムは、不妊症を治療または予防し、女性における着床不全、自然流産、または早産などの望ましくない生殖事象のリスクを予防または軽減するために使用または構成され得る。

「内分泌障害（endocrine disorder）」または「内分泌疾患（endocrine condition）」は、通常はホルモンの不均衡をもたらす身体の内分泌腺（endocrine glands）に関連する疾患（diseases）を指す。骨盤腔内の腺（grands）に由来する例には、子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜炎、慢性骨盤痛、良性前立腺肥大症、前立腺炎、間質性膀胱炎、骨盤内炎症性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、月経出血過多、機能不全子宮出血、ホルモン依存性骨盤癌（卵巣、子宮、子宮内膜、前立腺、精巣、膀胱）、多嚢胞性卵巣症候群、卵胞成熟停止、無排卵、月経困難症、無排卵、不妊症、子宮平滑筋腫、思春期早発症、子宮内膜炎、勃起不全、失禁（便失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁）、骨盤底筋痛、骨盤底機能不全、排尿困難（排尿痛）、性交困難（性交痛）、排便困難（排便痛）、射精困難（射精痛）が含まれる。

骨盤構造に適用される「収縮性パラメータ（contractility parameter）」は、運動性、緊張、発生、頻度、振幅、強度、方向、パワー、パワー密度、パターン、持続時間、周期性、優勢な周波数（dominant frequency）、ピークピーク値（peak to peak）、または骨盤構造内の収縮曲線（the curve of contractions）下の面積を意味することを意図している。好適には、収縮性パラメータは、頻度、振幅、および基底緊張から選択される。

「徐波電気的収縮性（slow wave electrical contractility）」。任意の態様において、収縮性パラメータは、徐波電気的収縮性周波数などの徐波電気的収縮性パラメータであり得る。徐波収縮性は、一般に、対象臓器における内側平滑筋層、例えば、子宮内の内側子宮内膜ＳＭ層、または前立腺内の筋原性ＳＭ層によって引き起こされる。子宮および盲腸における徐波収縮性は、一般に範囲０．００～０．０５Ｈｚで測定される。

被験者における骨盤疾患に適用される「状態（status）」は、骨盤疾患の陽性診断または陰性診断、骨盤疾患の発症（development）または発生（occurrence）のリスク、治療に対する骨盤疾患への反応、骨盤疾患の重症度（severity）、または骨盤疾患に関連するその他の任意の臨床的に有用な情報を意味すると理解される必要がある。具体的な例には、子宮内膜症、ＩＢＤ、女性（一般に妊娠していない女性）における流産または不妊のリスク、および男性における前立腺内分泌障害（prostate endocrine disorder）（例えば、前立腺癌またはＢＰＨなど）の診断が含まれる。

「検知モジュール（sensing module）」とは、対象の骨盤構造における収縮性パラメータを検出することができるセンサを意味する。検知モジュールは、通常、外部センサである。検知モジュールは、被験者への皮膚付着のために構成されたパッチの形態を取り得る。検知モジュールは、装着可能であり得る。検知モジュールは、皮下適用のために構成され得る。検知モジュールは、骨盤領域の電気的活動を検出するように構成された電気的センサであり得る。検知モジュールは、検知データを無線で、例えば、モバイル装置またはコンピュータに送信するように構成され得る。検知モジュールは、離間され得る一つまたは複数の検知電極を含み得る。検知モジュールは、対象構造に近接する被験者の腹部（abdomen）に配置され得る。適切な電気的検知モジュールの例には、バイオシグナルプラックス・ソロ・キット（Biosignalsplux Solo kit）、およびバイオシグナルプラックス胃筋電図検査（Electrogastrography）（ＥＧＧ）センサが含まれ、何れもワイヤレス・シグナルＳＡ（Wireless Signals SA）によって製造されている。

「被験者のホルモン周期の間における複数の時点（plurality of time points during the subjects hormonal cycle）」は、少なくとも二つの時点、通常は少なくとも５、１０、１５、２０または２５個の時点を意味する。時点は、一般に、ホルモン周期の間に離間している。通常、ホルモン周期の各期において少なくとも一つの時点が生じ、例えば、ホルモン周期の期（stage）毎に少なくとも２、３、４、５、または６個の時点が生じる。複数の時点で取得された測定値は、周期の過程に亘って測定される変数を対応付ける。この変数は、収縮性パラメータ（頻度または強度）、または非収縮性ホルモン周期パラメータ（出血、痛み、または疲労）であり得る。各時点で収集されたデータは、代表的なデータの要約に処理され得る。時点は、例えば、毎日など、延長された記録期間に亘って等間隔であり得る。記録が完了した後、ホルモン周期に亘る信号は、被験者のためのデータプロファイルを作成するために、各時点で生成された（電気的に、およびユーザによって入力された）要約データを対応付けることによって表現され得る。妊娠していない女性の場合、時点は、月経周期の １、７、１４、および２１日目（＋／－１日または２日）であり得る。不規則なホルモン周期を有する女性の場合、１３、１４、および１５日目に測定値を取得して比較し、その測定値のうちの一つ（例えば、最大パワーが最も高い測定値）を採用し得る。電気的活動（例えば、信号など）の測定値は、通常、少なくとも１０、１５、２０、または２５分間記録される。

女性の被験者に適用されるような「被験者のホルモン周期（subjects hormonal cycle）」は、次のホルモンの複雑な相互作用によって引き起こされる生殖年齢の間における女性の身体の周期的な変化を指す。すなわち、黄体形成ホルモン（luteinizing hormone）、卵胞刺激ホルモン（follicle-stimulating hormone）、ならびに女性ホルモンのエストロゲン（estrogen）およびプロゲステロン（progesterone）。女性ホルモン周期の期は、卵胞期（follicular phase）、排卵期（ovulatory）、および黄体期（luteal phase）である。発情周期（estrus cycles）を有する動物では、発情前期（proestrus stage）は卵胞期に相当し、発情期（estrus stage）は排卵期に相当し、発情期（diestrus stage）は黄体期に相当する。オスの哺乳動物に適用される場合、この用語は、一定期間（例えば、２４時間など）に亘る周期的なホルモンの変化、およびオスの加齢（すなわち、弾性更年期（andropause））に伴って発生する変化を指す。一実施形態では、本発明は、骨盤構造の収縮を正常化する目的で、被験者のホルモン周期における特定期で、対象の骨盤構造を刺激することを備える。子宮内膜症などの内分泌障害を有する生殖年齢の女性では、刺激は、通常、卵胞期に実施される。

「信号処理モジュール（signal processing module）」は、検知モジュールから電気的活動信号を受信し、信号を処理するように構成された装置を指す。信号は、信号を増幅および／またはデジタル化するために処理され得る。信号のデジタル化は、アナログからデジタルへの変換器によって実行され得る。信号は、対象の骨盤構造を表す信号（例えば、電気的収縮性パラメータ）を抽出するために処理され得る。幾つかの実施形態では、これは、その構造の優勢的または特性的な周波数（dominant or characteristic frequency）に対応するデジタルフィルタを適用することによって達成される。あるいは、デジタル化された信号は、周波数領域に変換することができ、例えば、周波数スペクトルを各骨盤構造の特性的な周波数に対応するセグメントに分割することによって、収縮性構造は、全体的な骨盤ＥＭＧ信号から分離される。幾つかの実施形態では、子宮、結腸、膀胱、前立腺および骨盤底を表す信号は、周波数０～０．０５Ｈｚ、０．２～０．４Ｈｚ、０．１～５Ｈｚ、０．０６～０．１１Ｈｚ、および２０～５００Ｈｚの範囲内内でそれぞれ分離される。幾つかの実施形態では、信号は、対象臓器における徐波電気的収縮の特性を分離するために処理される。関係のある多くの骨盤臓器では、徐波活動は、範囲０．００～０．０５Ｈｚ、通常は０．０１～０．０３Ｈｚ、または０．０１～０．０２Ｈｚにおける周波数を有する。徐波信号は、対象臓器の内部平滑筋、例えば、子宮内の子宮内膜ＳＭ層、および前立腺内の筋原性ＳＭ層における特性である。場合によっては、本発明の方法およびシステムは、分離された信号のアルゴリズム処理を含んで、身体の他の部分（心臓（heart）、ＧＩ管（GI tract）、呼吸（respiration）、骨格筋（skeletal muscle））に由来する身体の場所および人工産物（artefact）を補償し、さらに関係のあるパラメータ（例えば、頻度、基底緊張、振幅）を抽出することができる。これらの方法には、線形モデル化、デジタルフィルタ処理、スペクトル分析、および統計分析が含まれる。各時点において信号を長時間、例えば、３０分間に亘って記録し、信号を平均化して信号対雑音比を下げることにより、信号の品質をさらに向上させることができる。

「データプロファイル（data profile）」とは、定義された期間、例えば、ホルモン周期（例えば、妊娠していない女性の月経周期）の間隔に亘って対応付けられた一つまたは複数の収縮性パラメータに関する複数の測定値を指す。データプロファイルは、同じ期間の間に対応付けられた一つまたは複数の非電気的ホルモン周期パラメータを含み得て、例には、出血、疲労、痛みの強度、および痛みの発生などのホルモン周期パラメータが含まれる。一般に、一つ以上の変数を含むデータプロファイルでは、異なる変数を同じ時点に対応付けることになる。データ プロファイルの例を図９および１０に提示する。一般に、データプロファイルは、少なくとも一つの収縮性パラメータ（例えば、１、２、または３）、および任意選択的に少なくとも一つの非電気的ホルモン周期パラメータ（例えば、少なくとも１、２、３、４、または５）を含む。一実施形態では、収縮性パラメータは、時間領域から周波数領域に変換される。

「参照データプロファイル（reference data profiles）」は、既知の骨盤疾患の状態を有する被験者のデータプロファイルを指し、例えば、本システムまたは方法が被験者における子宮内膜症を検出するためのものである場合、参照データプロファイルは、疾患のために陽性の被験者、または陰性の被験者からのデータプロファイルであり得る。一般に、被験者のデータプロファイルは、既知な骨盤疾患の状態、例えば、陽性疾患、陰性疾患、疾患を発症するリスク、および疾患の重症度などを有する被験者の母集団からの参照データプロファイルを使用して生成された分類モデルを使用することにより、骨盤疾患の状態と関連付けられる。一般に、被験者のデータプロファイルが経時的に対応付けられた一つ以上の変数を含む場合、被験者のデータプロファイルが比較される参照データプロファイルには全て、経時的に対応付けられた同じ変数が含まれる。被験者のデータプロファイルを参照データプロファイルまたは複数のプロファイルと比較することには、一般に計算モデルが使用され、これは、複数の線形計算モデルであり得る。被験者のデータプロファイルを参照データプロファイルの一つと照合するために、数学的モデリングおよびパターン認識などを含む、種々の方法を使用し得る。一実施形態では、この比較を行うステップは、化学成長反応のサブセット（a subset of the chemical growth responses）を使用して、「線形判別分析（Linear discriminant analysis）」および「最近傍ユークリッド距離最小化（nearest neighbor Euclidian distance minimisation）」を使用する数学的モデリングによって実行され得る。問合せデータプロファイル（query data profile）を一つまたは複数の参照データプロファイルと照合または相関させる他の方法には、単純なユークリッド照合（simple Euclidian matching）、または階層クラスター分析（hierarchical cluster analysis）が含まれる。一実施形態では、参照データプロファイルは、以前に、例えば、治療前に得られた同じ被験者からのものである。これにより、被験者または医師は、骨盤疾患を経時的に監視して、被験者における骨盤疾患の変化（例えば、治療前または治療後）を判定することを可能にする。出生率を決定することに関連して、かつＩＶＦ関連の適用に関連する、参照データプロファイルは、通常、一人または複数人の健康な妊娠可能な女性から得られる。また、本発明のシステムおよび方法は、人々の共通因子群に関連して、例えば、年齢、地理、習慣（例えば、アルコール使用、喫煙など）、民族性、人種、性別、妊娠の回数（number of pregnancies）、またはそれらの任意の組み合わせ（例えば、２０～３０歳層における女性）などの任意の共通因子群（cohort）によって定義される人口に関連して、被験者における骨盤疾患の状態を判定するために使用され得る。

「非電気的ホルモン周期パラメータ（non-electrical hormonal cycle parameter）」とは、被験者における電気的でないホルモン周期性の関連パラメータを指す。例には、痛みの強度、痛みの位置、痛みの種類、出血、排尿パターン、排便パターン、気分、膨満感、疲労、衰弱、または日常生活への影響が含まれる。痛みには、骨盤痛（pelvic pain）、背部痛（back pain）、上腹部痛（upper abdominal pain）、膣痛（vaginal pain）、陰唇痛（labia pain）、会陰痛（perineum pain）、乳房痛（breast pain）、性交時痛（pain during intercourse）、性交後痛（pain after intercourse）、射精時痛（pain during ejaculation）、排尿時痛（pain during urination）または排便時痛（pain during defecation）、悪寒（chills）、発熱（fever）、またはエネルギーの欠乏（lack of energy）が含まれる可能性がある。出血パターンには、月経出血（menstrual bleeding）、斑点（spotting）、精液中の血（blood in semen）、または血尿（blood in urine）が含まれる。排尿パターンには、排尿（urinate）の頻度、流量、または排尿の必要感における増加または減少が含まれる。腸のパターンには、便秘（constipation）、下痢（diarrhoea）、頻度の増加、または頻度の減少が含まれる。日常生活への影響には、仕事や学校を欠席したり、運動ができなかったり、家事ができなかったりすることが含まれる。これらのパラメータの測定値は、例えば、携帯電話またはコンピュータのユーザーインターフェースを使用して、被験者によって入力され得る。

「非電気、非ホルモン周期パラメータ（non-electrical, non-hormonal cycle parameter）」。データプロファイルは、非電気的、非ホルモン周期のパラメータも含み得る。これらのパラメータは、例えば、年齢、性別、生殖状態（reproductive status）、ホルモン周期の状態、以前の診断または以前の疾患、家族歴、医療記録、医療画像、ＢＭＩ、症状、および投薬などの、被験者の表現型パラメータ（phenotype parameters）である。データプロファイルにおけるこれらの変数の一つまたは複数の使用は、被験者における骨盤疾患の状態を判定する際に使用される参照データプロファイルの情報を提供するために使用することができる。例えば、被験者が女性で３５歳である場合、特定の分類モデルは、骨盤疾患の状態を判定し、出力を提供するために使用され得る。

「骨盤構造刺激モジュール（pelvic structure stimulating module）」は、対象の骨盤構造を刺激して、骨盤構造における少なくとも一つの収縮性パラメータをモジュール化するように構成された装置である。本明細書に記載された実施形態では、電気的刺激装置が使用される。この装置は、電気パルス０．１～２０ｍＡを放出するように構成され得る。この装置は、パルス幅５００μｓ～２０ｍｓを有する電気パルスを放出するように構成され得る。この装置は、周波数０．１～５０Ｈｚで電気パルスを放出するように構成され得る。刺激は、一度に３０～６０分間適用され得る。この装置は、一つまたは複数の電極、または電極アレイを備え得る。このモジュールは、皮膚への適用、および被験者の身体の表面からの骨盤構造の刺激のために構成され得る。この刺激モジュールは、遠隔地、例えば、モバイル通信装置またはコンピュータから無線で信号を受信するように構成され得る。この信号は、電気的刺激の種類および程度、ならびに電気的刺激のタイミングに関する指示であり得る。 また、対象の骨盤構造への刺激は、電磁波（magnetic waves）、高強度光波（high-intensity light waves）、衝撃波（shockwaves waves）、高エネルギーレーザー放射（high-energy laser radiation）、または電気鍼（electroacupuncture）を使用して達成され得る。通常は、刺激モジュールは、骨盤構造の収縮性を正常化するように構成された刺激を適用する（例えば、疾患陰性の人からの対応する収縮性パラメータに似るように、収縮性パラメータを調節する）ように構成される。一般に、これには、収縮を正常化するか、または収縮における頻度、振幅、強度、または基底緊張を低下させるように構成された刺激が含まれる。

「対象のホルモン周期を監視する（monitor the subject's hormonal cycle）」。本発明のシステムおよび方法は、一実施形態において、被験者のホルモン周期を監視することを含む。これにより、ホルモン周期の一つまたは複数の特定期における被験者の治療を可能にする。監視は、少なくとも一つの収縮性パラメータ、またはホルモン周期に関連する別の変数、例えば、体温、最終月経日、または子宮頸管分泌物状態におけるホルモン周期の間に測定を行うことを含む。収縮性パラメータは、検知モジュールによって検知され、他の変数は、ユーザによって入力され得て、プロセッサは、受信された測定値からホルモン周期の進行を監視し、その後にホルモン周期の間における特定期においてシミュレーションモジュールを作動させるように構成され得る。

骨盤疾患の状態の決定に関連する「システム（system）」は、検知モジュール、任意選択的に信号処理モジュール、およびプロセッサを備える。また、このシステムは、計算装置のためのソフトウェア、特に携帯電話などの移動通信装置による使用に適したダウンロード可能なソフトウェアを含み得る。検知モジュールまたは信号処理モジュールは、計算装置に無線でデータを送信するように構成され得る。ソフトウェアは、通信デバイスに検知モジュールまたは信号処理モジュールからデータを受信し、任意選択的にデータを保存し、データをプロセッサ（例えば、遠隔地にあるプロセッサ）に送信し、被験者における骨盤疾患の状態に関連して、プロセッサからデータを受信し、そのデータの一部または全部を表示することを行わせるように構成され得る。プロセッサは、 骨盤疾患の状態に関するデータを別の場所、例えば、病院や診療所における計算装置などに送信するように構成され得る。

骨盤疾患の治療または予防に関連する「システム（system）」は、骨盤構造刺激モジュール、例えば、電気的刺激装置をさらに含む。このモジュールは、遠隔地、例えば、モバイル通信デバイスから治療指示を受信するように構成され得る。プロセッサは、治療が適用される必要があると、ホルモン周期の間隔、強度、および期（stage）を含む治療パラメータを含む、治療指示を生成するように構成され得る。ソフトウェアは、携帯電話にプロセッサから治療パラメータを受信させ、治療パラメータを刺激モジュールに送信させるように構成され得る。

「装着可能なデバイス（wearable device）」とは、検知モジュール、任意選択的に信号処理モジュール、および骨盤構造刺激モジュールを含む装置を指す。この装置は、装着可能であり、被験者の皮膚に適用することができる修正プログラム（patch）の形態で提供され得る。この装置は、一般に、遠隔地にデータを送信し、遠隔地からデータを受信するように構成された無線通信モジュールを含む。この装置は、一つまたは複数の検知電極または治療電極を含み得る。この装置は、装置のモジュールの何れかに動作可能に接続された電源（例えば、バッテリなど）を含み得る。この装置は、骨盤構造刺激モジュール、および任意選択的に電源に動作可能に接続されたコントローラ（例えば、マイクロコントローラ）を含み得る。

［実例］
ここで、特定例を参照して本発明を説明することになる。これらは、単なる例示であり、例証のみを目的としており、請求された独占の範囲、または記載された発明を限定することを意図されない。これらの例は、本発明を実施するために現在考えられる最良の形態を構成する。

（材料および方法）
（動物モデル）
体重２００～２５０ｇのあるメスのスプラーグドーリー系（Female Sprague Dawley）ラットが、２３℃に、１２時間の明／暗周期で、自由に（ab libitum）餌および水を与えて収容された。これらのラットは、子宮内膜症群または偽群に１群当たり８匹でランダムに割り当てられた。ゴールウェイ（Galway）におけるアイルランド国立大学の動物管理研究倫理委員会（ＡＣＲＥＣ）は、全ての手順を承認した。動物らは、操作ストレスを軽減するために実験を開始する前に７日間に（５分／日だけ）対処され、生殖周期を確認するために膣の細胞学的塗抹標本（cytological smears）が実施された。

（子宮内膜症の導入）
子宮内膜症は、バーノン（Vernon）およびウィルソン（Wilson）（１９８５年）による方法に基づいて、イソフルラン麻酔（isoflurane anaesthesia）下で外科的に導入された。右子宮角（right uterine horn）の末端（distal）２ｃｍが取り出され、温かい（３７℃）滅菌生理食塩水（sterile saline）に浸された。滅菌はさみ（sterile scosors）を用いて子宮角を縦に開くことによって、子宮内膜（endometrium）が露出された。生検パンチ（biopsy punch）を使用して、子宮角５ｍｍ²の四つの部分が切り取られた。着床（implants）は、小腸（small intestine）の腸間膜血管（mesenteric vessels）に隣接する漿膜表面（serosal surface）と、腹膜（peritoneum）に露出した子宮内膜表面（endometrial surface）とによって縫合された。疑似手術群（sham-operated groups）では、右子宮角が外植され、子宮着床のないままに腸（intestine）の腸間膜（mesentery）に四本の縫合糸（sutures）が取り付けられた。腹腔（peritoneal cavity）は、癒着（adhesions）を減らすために、手術中、多量の生理食塩水（saline solution）を用いて湿った状態に保たれた。子宮内膜症は、子宮筋電図（ＥＨＧ）の記録および電気的刺激の試験が完了する前に、導入手術後の５６日間進行することが許容された。

（子宮筋電図（ＥＨＧ）の記録）
イソフルラン麻酔下で開腹術（laparotomy）が行われた。直接測定のために、双極針電極（ＡＤインスツルメント（AD Instruments））が子宮筋層（myometrrum）に挿入された（二つの電極間の距離は８ｍｍであった）。非侵襲的測定のために、腹部皮膚切開（abdominal skin incision）が作成され、双極ディスク電極対（ＭＤＥ ＧｍｂＨ ヴァルドルフ（MDE GmbH Walldorf）、ドイツ）は、子宮の上の皮下に配置された（二つの電極間の距離は２０ｍｍであった）。子宮の基底収縮（basal contractility）が、６０分間検出された。電気信号を記録し、オンラインコンピュータおよび増幅器システム（ＡＤインスツルメントのパワーラブ（PowerLab）、およびクアッド（Quad）のバイオアンプ（BioAmplifier））によって記録されて分析された。全てのアナログ信号は、１０００Ｈｚのサンプリング周波数（sample rate）でデジタル信号に変換された。

記録中、動物らは、イソフルラン麻酔下で維持された。実験が完了すると、動物らは、指令２０１０／６３／ＥＵに従って屠殺された。記録された信号にデジタルフィルタ（ローパス０．１Ｈｚ）が適用された。群（子宮内膜症および疑似）間でＥＨＧを比較するために、探索的統計分析（exploratory statistical analysis）が、生の信号上で計算された（表１を参照）。それらは、電気的活動の頻度（frequency）はＨｚで特性化され、活動の規模（magnitude）はパワースペクトル密度として記述された（図１～４を参照）、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によってさらに分析された。

（電気的刺激の試験）
テフロン絶縁マルチストランドステンレス鋼製（Teflon-insulate multistranded stainless steel）製の第二の双極電極は、検知電極から１０ｍｍ離間された、子宮筋層に挿入された。非侵襲的な電気的刺激のために、双極ディスク電極対（ＭＤＥ ＧｍｂＨ ヴァルドルフ、ドイツ）が、子宮の上の皮下に配置された（二つの電極間の距離は、２０ｍｍであった）。基準（baseline）のＥＨＧが、（前述の通り）２０分間記録された。電極は、１～２ｍＡ、２ミリ秒／パルス、２～１５Ｈｚの定電流方形波パルスによって予めプログラムされたパルス発生器（マルチチャンネルシステム：Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ４００２）に接続された。電気的刺激が２０分間適用された後、パルス発生器から電極が外され、回復ＥＨＧがさらに２０分間記録された。

記録中、動物らは、イソフルラン麻酔下で維持された。実験が完了すると、動物らは、指令２０１０／６３／ＥＵに従って屠殺された。記録された信号にデジタルフィルタ（ローパス０．１Ｈｚ）が適用された。電気的活動の頻度がＨｚで特性化され、活動の規模がパワースペクトル密度（図５）として表された、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）によって、結果が分析された。 生の信号は、ホルモン周期における様々な時点での電気的刺激の効果を実証するために、図６～７で比較された。

（結果）
図１は、電気的センサを使用してホルモン周期の全期で測定された子宮収縮パラメータを使用して、子宮内膜症の有無に関わらず、ラットを区別することができることを例証している。子宮収縮は、ピーク周波数におけるパワースペクトル密度によって表現される。

図２および３は、子宮内膜症ありのラットと子宮内膜症なしのラットとの間の子宮収縮の違いが、ホルモン周期の発情前期および発情期の間で特に顕著であることを例証している。

子宮内膜症の動物および疑似の動物は、以下の表１に示すように、他の収縮性パラメータを使用して区別することもできる。

表２は、Ｔ１ないしＴ４の四つの時点で決定された電気的収縮性パラメータと、同じ時点で決定された非電気的ホルモン周期パラメータ（痛みの位置、痛みの強度、痛みの種類、および出血の強度）とを含む被験者のデータプロファイルを示している。

図５ないし７は、哺乳動物における子宮の収縮が電気的刺激を使用して調節することができること、および電気的刺激の効果が動物のホルモン状態によって情報提供されることを示している。例えば、図６では、発情前期（人間におけるホルモン周期の卵胞期に相当する）の間にラット（子宮内膜症なし）を制御するための電気的刺激の適用は、収縮性活動を増加させたが、発情前期の間に子宮内膜症ありのラットに電気的刺激を適用すると、図７に示されるように、収縮性活動が減少または正常化された。これを以下の表３に要約する。

ホルモン周期に亘る命令実行同期（SiSync）の電気的刺激効果の要約

（臨床データ）
（データソース）
以下のデータは、研究に同意した志願者から収集された。
１．子宮信号： これは、研究目的でＣＥマークが付けられた「バイオシグナルプラックス・ソロ（Biosignalplux solo）」装置を介して記録された子宮筋電図（ＥＨＧ）の信号である。これは、数値データ（nemerical data）、および時間順データ（time ordered data）である。
２．自己申告による症状： このデータは、各志願者が記入する毎日のアンケートを通じて収集される。質問は、痛み、出血パターン、全体的な健康状態、投薬などの、種々のトピックに触れている。これは、主に順序データ（ordinal data）および分類データ（categorical data）である。
３．その他の患者データ： このデータは、研究前のアンケートを通じて収集され、身長、体重、年齢、国籍などの情報が含まれる。これは、主に数値データおよび分類データである。

（研究募集）
最初の研究では、３９人の志願者からデータが収集された。全ての志願者は、以下に定義される四つのグループに分けられる。各グループは、志願者がホルモン介入を受けているかどうかによってさらに分けられる。
１．健康（Healthy）： 自己選択した志願者で、月経周期が正常で、周期を通して痛みがない志願者。
２．子宮内膜症（Endo）: 外科的に子宮内膜症と診断され、周期を通して痛みを感じる志願者。
３．その他（Others）： 医学的に子宮内膜症と診断された志願者、または子宮内膜症を患っており、周期を通して痛みを感じていると考えている志願者。
４．子宮摘出（Hysterectomy）： 子宮を有しない志願者。

表４に詳述されているように、１３人の女性が健康で、２２人の女性が子宮内膜症を患っている。３人の女性は、表５に列挙された種々の理由から「その他（Others）」に分類されている。

グループ別およびホルモン介入別の全志願者（ｎ＝３９）
※薬物は、ミレーナ（Mirena）、プロゲステロン・ピル（Progesterone Pill）、複合避妊ピル（Combined Contraceptive Pill）、およびＧｎＲＨアゴニスト（GnRH agonist）を含むホルモン介入を示す。一つ以上のホルモン介入を受けた人もいた。

「その他」に分類されている志願者（ｎ＝３）、および関連する理由。

子宮内膜症を有する志願者は、アイルランドの子宮内膜症協会、および子宮内膜症アウェアネス（EndoAware）の支援を受けて募集されたため、ほとんどがアイルランド人およびイギリス人である。健康な志願者は、種々の国籍に属し、家族や友人に研究の志願者を依頼した研究チームの多様性（diversity）を反映している。これらのグループは、年齢 （２９～３３歳）に関して十分一致しており、体重の分布に関して十分表れている。

健康（ｎ＝１３）、子宮内膜症（ｎ＝２２）の人口統計：（ａ）国籍、（ｂ）年齢、（ｃ）体重
延長研究では、（骨盤の慢性的な痛みではなく）生殖能力の問題のために診断された子宮内膜症を有する、さらに５人の志願者が募集されたが、そのうちの一人は、ＩＶＦ治療のために卵巣刺激を受けていた。

（データ収集、前処理、およびフィルタ処理）
データ収集： 子宮信号は、研究目的のためにＣＥマーク付きポータブルデバイス「バイオシグナルプラックス・ソロ（Biosignalplux solo）」を介して収集される。志願者は、月経周期の重要な４日間 (１日目、７日目、１４日目、および２１日目) に信号を記録するよう求められる。信号は、３０分間記録される。志願者は、各記録セッションの間は静かに横になり、可能であれば各記録セッションの間に同じ時刻で信号を収集するように求められる。特定の志願者について記録された四つの信号の例を図２２に示す。

前処理： 信号は、分析の前に幾つかのステップで前処理される。まず、信号は、範囲±０．２５ミリボルトに収まるように信号を調整する「伝達関数（transfer function）」を使用して変換される。次に、信号における最初および最後の３０秒間が削除される。最後に、２０分で信号が遮断される。２０分未満である信号は破棄される。

フィルタ処理: バイオシグナルプラックス・ソロ・デバイス（Biosignalplux Solo device）（および、ＥＭＧセンサ）は、０．０１５９１～ ０．１５９１Ｈｚ（－０．９６ｃｐｍ～９．５ｃｐｍ； ｃｐｍ＝１分当たりの収縮数）間の信号を収集する。このレポートで実行された全ての分析では、カットオフ周波数が０．０３Ｈｚに等しいバターワース（Butterworth）のローパス・フィルタを使用して、生の信号は、濾波（フィルタ処理）される。理論的根拠は、徐波によって最もよく説明される、妊娠していない子宮の収縮性活動に関心があるということである。このアプローチは、前臨床的な研究（pre-clinical studies）で検証された。

データのラベル付け： 月経周期の重要な日に関して、月経出血における最初の日は、周期の１日目と見なされ、この日は、エストロゲンのレベルが低く、出血が一般的に激しい。通常、7 日目までに出血が止まり、エストロゲンのレベルが上昇し、卵子を含む優性卵胞（dominant follicle）が成長する。１４日目は、卵子が卵巣から放出される日であり、排卵日と呼ばれる。２１日目は、卵管（fallopian tube）内を移動する際に卵子が精子（sperm）と結合し、受精後に結果として生じる胚（embryo）が子宮壁（uterine wall）に着床する。ただし、妊娠していない場合は、エストロゲンのレベルが再び低下し、子宮内膜（uterine lining）が脱落する準備が整うことになる。

しかしながら、月経周期は、個人差が大きく、正統的な２８日周期より長くなったり短くなったりする場合がある。そのため、排卵は、周期の１４日目に対して早く、または遅く発生する場合がある。このような理由で、周期が不規則であると述べている女性は、周期の １３日目、１４日目、および１５日目中の信号を記録するように求められている。これらの信号は比較され、最も高い最大パワー（MaxPower）を有する信号が保持された。健康な志願者についての二つの記録（１４日目および１５日目）の例を図２３に示す。

（信号の特徴分析）
ＤＷＴ平均（ハールウェーブレット（Harr wavelet）を使用して計算された離散ウェーブレット変換（discrete wavelet transform）における係数の平均値）は、１４日目に健康な志願者と子宮内膜症を有する女性との間に統計的に有意な差（statistically significant difference）を示した。

健康な女性および子宮内膜症を有する女性の平均最大パワーの値を四つの時点で描画すると、ホルモン周期または月経周期に亘る子宮運動におけるそのようなパターンが現れる。子宮内膜症を有する女性の信号は、健康な志願者に比較して排卵期の辺りで上昇する。ホルモン介入は、健康な志願者および子宮内膜症を有する女性の両方の信号を低減する。これは、子宮運動のための非侵襲的なデジタルマーカーとしての、この信号の有用性を示している。

多くの異なるフィルタ処理および数学的技法が、一つまたは複数の電気的収縮性パラメータの測定値を分離および識別して、対象の骨盤構造を表す、分離された電気的収縮性パラメータの測定値を含む、被験者のデータプロファイルを生成するために、使用することができることが理解されることになる。本発明のシステムおよび方法は、電気的収縮性パラメータが、低周波成分によって特性化される平滑筋または臓器に由来する、徐波収縮性周波数の電気信号の測定値を含む信号であるという事実を利用する。子宮および盲腸における低周波成分を、周波数範囲０．００～０．０５Ｈｚによって特性化することができる。このシステムは、これらの低周波信号を分離および識別し、他のプロファイルと比較して骨盤領域内の臓器の健康状態の診断を提供することができる、被験者のプロファイルを作成する。さらに、生成されたプロファイルは、これまでその疾患の無症候性（asymptomatic）であった被験者における疾患を、単純かつ非侵襲的な方法で検出することができる。このシステムは、生成されたプロファイルに基づいて、基礎疾患が発症する可能性があるかどうかの推定を提供するか、または予測値を計算するようにさらに構成することができる。

（体重超過な人での使用）
腹部に配置されことになる非侵襲的なデバイスを開発する際の一つの課題は、太りすぎの人に関係のある信号を検知する能力である。体重および身長を報告したそれらの志願者（ｎ＝３３）について、表３に概説されるように、ＢＭＩを計算した。データ分析の観点から、抽出された特徴およびＢＭＩの間に相関関係はなく、体重超過な人も含め、全ての個人でデジタルバイオマーカー（digital biomarker）を検知することができることが確認された。これは、ＤＷＴ平均および最大パワーの二つに対して確立された。

［等価物（equivalents）］
前述の説明は、本発明の現在好適な実施形態を詳述している。これらの説明を考慮すれば、当業者には、その実施における多数の変更および変形を想到することが予想される。これらの変更および変形は、本明細書に添付さたれ特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (15)

1. 女性の被験者における子宮内膜症の状態を判定するシステムであって、
   前記被験者の月経周期に亘って、間隔を空けた複数の時点において前記被験者の子宮における電気的活動を測定するように構成される検知モジュールであって、装着型非侵襲性センサーである、検知モジュールと、
   前記検知モジュールから電気的活動の測定値を受信し、各電気的活動の測定値から、前記子宮を表す収縮性信号であって、範囲０．００～０．０５Ｈｚにおける収縮性周波数を含む信号を分離するように構成される信号処理モジュールと、
   前記信号処理モジュールに動作可能に接続され、
   前記子宮を表す収縮性周波数を含む複数の前記信号を入力として受信することと、
   前記被験者の月経周期に亘って、間隔を空けた前記複数の時点に対応付けられた、前記被験者の子宮の前記収縮性周波数を表す複数の前記信号を含む、前記被験者のデータプロファイルを生成することと、
   子宮内膜症の有無に関わらず、参照被験者の参照データプロファイルおよび参照子宮内膜症の状態を含む参照データプロファイルのデータベースから生成された分類モデルを使用して、前記被験者のデータプロファイルと、前記被験者の子宮内膜症の状態を相関させることであって、各参照データプロファイルは、参照被験者の前記月経周期に亘って対応付けられた前記参照被験者の前記収縮性周波数を表す複数の信号を含む、ことと、
   前記被験者における算出された子宮内膜症の状態を出力することであって、前記分類モデルは、
   分析技術を利用して、前記被験者の月経周期に亘る前記被験者のデータプロファイルと、前記参照データプロファイルとの比較を実行し、
   この比較と、前記参照子宮内膜症の状態とに基づいて、前記被験者の前記子宮内膜症の状態の分類を算出し、前記システムは、前記被験者の月経周期を監視するように構成される、
   ことと
   を行うように構成されるプロセッサモジュールと
   を備えることを特徴とする、システム。
2. 前記被験者のデータプロファイルにおける前記複数の信号は、前記被験者の月経周期の各期における前記被験者の子宮の前記収縮性周波数を表す信号を含むことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
3. 前記被験者のデータプロファイルにおける前記複数の信号は、前記被験者の月経周期（＋／－２日）の１日目、７日目、１４日目、および２１日目における前記被験者の子宮の前記収縮性周波数を表す信号を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載のシステム。
4. 前記被験者の月経周期の間における前記複数の時点は、１日目、７日目、１４日目、および２１日目であり、前記１４日目の測定値は、１４日目＋／－１日に取得され得ることを特徴とする、請求項３に記載のシステム。
5. 前記プロセッサモジュールは、前記被験者の月経周期の間における複数の時点において取得された少なくとも一つの非電気的月経周期パラメータまたは非電気的非月経周期パラメータに関する複数の測定値を追加の入力として受信するように構成され、前記被験者の前記生成されたデータプロファイルは、前記子宮を表す電気的な収縮性パラメータの測定値と、前記非電気的月経周期パラメータまたは非電気的非月経周期パラメータの測定値とを含むことを特徴とする、請求項１ないし４の何れか一つに記載のシステム。
6. 前記非電気的月経周期パラメータは、痛みの位置、痛みの強度、痛みの種類、および出血の発生から選択されることを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
7. モバイル通信デバイスに、
   前記信号処理モジュールから前記収縮性パラメータの測定値を受信することと、
   前記収縮性パラメータの測定値を前記プロセッサモジュールに伝達することと、
   前記プロセッサモジュールから前記被験者の前記子宮内膜症の状態を受信することと、
   前記受信された子宮内膜症の状態を表示することと
   を行わせるように構成される、前記モバイル通信デバイスのためのダウンロード可能なソフトウェアを含む、請求項５または６の何れか一つに記載のシステム。
8. 前記ダウンロード可能なソフトウェアは、前記モバイル通信デバイスのユーザーインターフェースを使用して、前記被験者が前記非電気的月経周期パラメータの測定値、および／または、非電気的非月経周期パラメータの測定値を入力し、前記入力された測定値を前記プロセッサモジュールに伝達することを可能にすることを特徴とする、請求項７に記載のシステム。
9. 前記プロセッサモジュールは、子宮内膜症の陽性検出、および子宮内膜症の陰性検出から選択される前記被験者の子宮内膜症の状態を出力するように構成されることを特徴とする、請求項１ないし８の何れか一つに記載のシステム。
10. 前記信号処理モジュールは、前記信号を増幅してデジタル化するように構成されることを特徴とする、請求項１ないし９の何れか一つに記載のシステム。
11. 前記信号処理モジュールは、前記信号を周波数領域に変換するように構成されることを特徴とする、請求項１ないし１０の何れか一つに記載のシステム。
12. 前記信号処理モジュールは、前記受信された電気活動測定値の周波数スペクトルを、各骨盤構造の特性周波数に対応するセグメントに分割することによって、前記受信された電気活動測定値から、子宮を表す収縮周波数を含む前記信号を分離するように構成されることを特徴とする、請求項１１に記載のシステム。
13. 女性の被験者における子宮内膜症を治療または予防するためのシステムであって、
    被験者における子宮内膜症の状態を判定するための、請求項７または８に記載のシステムと、
    前記被験者の子宮に刺激治療を適用して、前記子宮の収縮性を正常化するための、装着可能型非侵襲性の子宮刺激モジュールと
    を備え、
    前記プロセッサモジュールは、
    前記信号処理モジュールから受信された前記信号、および/または前記被験者の月経周期の間における複数の時点において取得された追加の被験者データを使用して、前記被験者の月経周期を監視することと、
    前記被験者の月経周期の卵胞期の間に前記子宮刺激モジュールを一時的に作動させて、前記子宮の収縮性を正常化することと
    を行うように構成されることを特徴とする、システム。
14. 前記検知モジュールと、前記装着可能型非侵襲性の子宮刺激モジュールと、任意選択で前記信号処理モジュールとを含む、装着可能型デバイスを含むことを特徴する、請求項１３に記載のシステム。
15. 前記モバイル通信デバイスに
    前記プロセッサモジュールから前記装着可能型非侵襲性の子宮刺激モジュールに対する作動の指示を受信することと、
    前記指示に従って前記子宮刺激モジュールを作動させることと
    を行わせるように構成される、ダウンロード可能なソフトウェアを含む、請求項１３または１４に記載のシステム。