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JP7747666B2 - がん治療のためのｍｌｈ１および／またはｐｍｓ２の阻害剤 - Google Patents

がん治療のためのｍｌｈ１および／またはｐｍｓ２の阻害剤

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JP7747666B2
JP7747666B2 JP2022573775A JP2022573775A JP7747666B2 JP 7747666 B2 JP7747666 B2 JP 7747666B2 JP 2022573775 A JP2022573775 A JP 2022573775A JP 2022573775 A JP2022573775 A JP 2022573775A JP 7747666 B2 JP7747666 B2 JP 7747666B2
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Description

［序文］
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２タンパク質活性の阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。本発明に係る化合物は、少なくとも部分的に、不適切なＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性、例えば、がんにより媒介される疾患または状態を治療するために用いることができる。本発明はまた、医薬品としての化合物の使用、それらを作製する方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
がんは、細胞増殖の変更により引き起こされる。より正確には、細胞を悪性にするならびに制御されないおよび調節されない方式で増殖させるものは、過去数十年にわたる集中的な研究の焦点となっている。このような研究によって、かかる悪性病変を可能にする最重要な経路と関連する分子標的が同定されている。
ミスマッチ修復（ＭＭＲ）は、ＤＮＡ複製、修復および組換え中、ならびに真核生物における減数分裂中および哺乳動物における免疫グロブリンの成熟／多様化中、大きな役割を果たす、高度に保存されたＤＮＡ修復経路である。ＭＭＲは、正常なＤＮＡ複製プロセス中、時折生じ得るＤＮＡ塩基ミスマッチおよび挿入／欠失（インデル）ループを補正することにより、すべての生物体におけるゲノム安定性を促進する。間違ったヌクレオチドが新たに合成されたＤＮＡ鎖に挿入されるおよびＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を回避する場合、塩基対ミスマッチは起こる。原核生物および真核生物ゲノムを通して分布する高度に多型の短い反復ＤＮＡ配列であるマイクロサテライトと関連して、インデルループは、一般に生じる。通常、マイクロサテライトで、鋳型鎖およびプライマー鎖は、複製中、スリッページ（解離および再アニーリング）を起こしやすく、これは、ループ構造および鋳型鎖と新たに合成された鎖との間の反復単位の不調和な数を生成し得る。
ＤＮＡミスマッチ修復は、規定された鎖切断でからミスマッチの３’－または５’－側で開始する双方向の切り出しおよび再合成システムであり；その切り出しトラクト（excision tract）は、ミスマッチをちょうど超えたところまで伸長する。ＭＭＲは、４つのステップに分けることができる：１）ＭＳＨタンパク質によるミスマッチ認識；２）ミスマッチ認識シグナルを、ＤＮＡ鎖切断が始まるところと結びつけるＭＬＨタンパク質の動員；３）誤ったＤＮＡ鎖の切り出し、および４）鋳型［１］として残りのＤＮＡ鎖を用いた切り出しギャップの再合成。ＭＭＲは、高度に保存された生物学的経路である。ヒトにおいて、ｈＭｕｔＳα（ＭＳＨ２－ＭＳＨ６）またはｈＭｕｔＳβ（ＭＳＨ２－ＭＳＨ３）によるミスマッチ認識によって、ＭＭＲ経路が開始される。ミスマッチ部位へのｈＭｕｔＳαまたはｈＭｕｔＳβの結合によって、ＭｕｔＬα（ＭＬＨ１－ＰＭＳ２）の動員がもたらされて、三元複合体が形成され、そのタンパク質－タンパク質およびタンパク質－ＤＮＡ相互作用はＡＴＰ／ＡＤＰ補助因子によりモジュレートされる。増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、複製フォーク［１］の近傍へのＭＭＲタンパク質の動員においてある役割を果たし得る。ＰＣＮＡはまた、真核生物ＭｕｔＬαタンパク質における潜在型エンドヌクレアーゼ活性を活性化し得る。ＤＮＡの切断後、エキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）が、動員され、これによって、新たに合成されたＤＮＡ鎖が切り出され、ＤＮＡ切り出しギャップは、ＤＮＡポリメラーゼδ（Ｐｏｌδ）により再合成される。ＤＮＡ再合成が完全である場合、残りのニックは、ＤＮＡリガーゼにより連結されて、二本鎖［２］の完全性が回復される。この機能と整合して、ＭＭＲは、散発性がんを４０％まで減らす重要な腫瘍抑制因子経路である。さらに、ＭＭＲ遺伝子中の生殖細胞系列変異を有する個体は、がん素因状態を発現する。
リンチ症候群（ＬＳ、遺伝性非ポリポーシス大腸がんと以前に命名された）は、遺伝性結腸直腸がん（ＣＲＣ）の最も一般的な原因であり、全症例の２～５％を占めている。ＬＳはまた、いくつかの結腸外の部位、例えば、その中でもとりわけ、子宮内膜、卵巣、胃および小腸などでの悪性病変のリスクの増加を特徴とする［３］。ＬＳは、常染色体優性遺伝パターンを有し、ＭＭＲ遺伝子ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２における生殖細胞系列変異により引き起こされる。第２のヒットによって、野生型アレルが不活性化され、ＭＭＲ欠損がもたらされるまで、１種の野生型アレルから得られた遺伝子発現は、適切なＭＭＲ活性に十分である。
先天性ミスマッチ修復遺伝子異常症（ＣＭＭＲＤ）症候群は、４つのＭＭＲ遺伝子、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２のうちの１つにおける両アレル性生殖細胞系列変異から生じる異なる小児がん素因症候群である。患者は、ＭＭＲ遺伝子のホモ接合の両アレルの変更またはヘテロ接合の変更を有し得る。
ＭＭＲ－異常がんは、一般におよび通常、正常な細胞および他の腫瘍より速い速度でのＤＮＡ変異の蓄積を特徴とし；例えば、ＣＭＭＲＤ腫瘍は、一般に、超高度変異した表現型を有する（＞２５０置換変異／Ｍｂ）［４］。ＭＭＲ欠損はまた、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）と呼ばれる、マイクロサテライトの反復長の増加または減少をもたらす。４０％を超えるマイクロサテライト変異（ルーチン的に検査した５つのマイクロサテライトマーカーのうち２つ以上に陽性）を有するがんは、高頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）として記載されている。ＭＳＩがない腫瘍は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であり、４０％未満のマイクロサテライト変異（マイクロサテライト不安定性を示す５つのマーカーのうちの１つ）を有するものは、低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）である［５］。ＭＳＩ分析は、広く用いられるＭＭＲ－欠損腫瘍の診断バイオマーカーであり、ＭＳＩステータスは、コーディングマイクロサテライト内の挿入／欠失のために起こり得るフレームシフト（ＦＳ）突然変異の高い罹患率に関連している。タンパク質の下流機能を変更することに加え、ＦＳは、抗原プロセシングおよび提示のための基質として作用する新たなアミノ酸配列を創出し［６］、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化（クラスＩ）およびＣＤ４＋Ｔ細胞の「ヘルパー」機能（クラスＩＩ）を刺激する。
より多数のネオアンチゲンを有するがんは、より免疫監視の傾向があり、免疫療法への応答の可能性が高く［７］；より高いネオアンチゲン負荷は、全リンパ球の浸潤、ＴＩＬ、メモリーＴ細胞、および結腸直腸がんにおける生存と関連する［８、９］。この特徴は、免疫療法に基づいた治療戦略のための理論的根拠を裏付けている［６］。この概念と整合して、免疫チェックポイント阻害剤は現在、ＭＭＲ－異常がんの治療における重要な治療の進歩を示す。ＰＤ－１の阻害剤；例えば、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）は、それらが示す有意な延命効果に基づいて、ＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを伴う患者用に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ）は、化学療法で以前に治療したＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ患者の治療用のニボルマブと組み合わせて用いるために承認されている。重要なことには、ＦＤＡは、組織学的な腫瘍のタイプを問わず、ＭＭＲ－Ｄ／ＭＳＩ－Ｈがんにおけるペムブロリズマブの使用を承認した［１０］。
免疫チェックポイント阻害剤への臨床応答は、腫瘍ネオアンチゲンの存在およびかかるネオアンチゲンを認識するＴ細胞の浸潤を要することが現在受け入れられている。より高いネオアンチゲン負荷は、黒色腫および非小細胞肺がんを伴う患者における、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１遮断への応答と関連する［１１、１２、１３］。ネオアンチゲンの数は、ＴＭＢに関連付けられ、いくつかの大規模研究によって、高ＴＭＢが、いくつかの腫瘍のタイプ、例えば、尿路上皮癌［１４］、非小細胞肺がん［１５～１８］および小細胞肺がん［１９］などにおける、チェックポイント阻害剤応答の増強ならびに全生存期間の改善と相関することが確認されている。
近年、Ｇｅｒｍａｎｏらによって、ＭＬＨ１のサイレンシングによるＭＭＲ不活性化が、ＴＭＢを増加させ、「動的変異プロファイル」をもたらし、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでネオアンチゲンを持続的に再生させることが提案されている。これは、免疫監視機構を誘発し、特に、マウスモデルにおける免疫チェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍増殖の制御をもたらす［２０］。類似の結果が、ＭＳＨ２のサイレンシングにおいて観察されている［２１］。
ＧｕａｎらおよびＬｕらは、ＭＬＨ１欠損が、サイトゾルＤＮＡ放出、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路およびＩＦＮ－β産生の活性化をもたらすことを報告している。Ｇｕａｎらは、ＭＬＨ１の消失によって、ＤＮＡハイパー切り出し（DNA hyperexcision）、ＲＰＡ消耗、染色体不安定性およびサイトゾルＤＮＡの蓄積をもたらすことを実証している。Ｌｕらは、ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ経路によるサイトゾルＤＮＡのセンシングが、ＭＭＲ欠損腫瘍を有する患者における免疫療法の臨床的有用性に寄与することを報告している。これらの報告は、合わせると、ＭＭＲ活性を抑止することによって、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって有益な免疫活性化を誘発できるということが示唆されている。
このように、抗－腫瘍免疫応答を復活させるＤＮＡ ＭＭＲの最重要な構成成分であるＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２タンパク質を標的にする阻害剤の必要性を強調する頑強な生物学的および臨床的根拠がある。
したがって、本発明は、単剤としてならびに免疫療法剤、他のＤＮＡ損傷応答経路モジュレーターおよび／または標準治療の化学療法剤と組み合わせて小分子を用いて、ＤＮＡ ＭＭＲ構成成分ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２に結合し、その機能をモジュレートすることによる、がんの治療のための方法を提供する。
がん分野以外では、トリプレットリピート障害は、３０種を超えるヒト神経変性疾患および神経筋遺伝性疾患、例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）を含む。かかる障害は、ゲノムＤＮＡにおける単純な反復の伸長を特徴とする。これらの不安定な反復は、一般に、いくつかの遺伝子の異なる領域で見出されており、それらの伸長は、例えば、遺伝子産物の発現または特性を妨げることによって、またはスプライシングもしくはアンチセンス調節に影響することにより様々な機能欠失型および機能獲得型経路により疾患を引き起こすおそれがある。ＤＮＡ複製、減数分裂期組換え、転写、ＤＮＡ修復、およびクロマチンリモデリング中、エラーを含めた、いくつかの機構は、反復不安定性に寄与することが提案されており、これは、細胞周期の様々な段階で起こり得る。機能性ＭＭＲ経路が、マイクロサテライト配列の安定性を維持するために必要とされるという証拠があり：例えば、（ＣＡＧ反復を含有する）ヒトＨＤエクソン１のコピーを有するＭｓｈ２－／－トランスジェニックマウスでは、Ｍｓｈ２＋／＋ＨＤエクソン１マウスのカウンターパートと比較した場合、導入された（ＣＡＧ）ｎ反復の伸長の縮小が示される［２２］。
したがって、トリプレットリピート障害を治療するための、ＤＮＡ ＭＭＲプロセスのＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２構成成分を標的にする化合物がさらに必要とされています。本発明は、前述のものを念頭においてなされた。
（参照文献）
１．Ｍａｒｔｉｎ－Ｌｏｐｅｚ， Ｊ．Ｖ． ａｎｄ Ｒ．Ｆｉｓｈｅｌ， Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｌｙｎｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆａｍ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１３．１２（２）：ｐ．１５９－６８．
２．Ｌｉｕ， Ｄ．， Ｇ． Ｋｅｉｊｚｅｒｓ， ａｎｄ Ｌ．Ｊ． Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ， ＤＮＡ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｎｙ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ， ２０１７．７７３：ｐ．１７４－１８７．
３．Ｌｙｎｃｈ， Ｈ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｙｎｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｈｉｓｔｏｒｙ， ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｍｅｄｉｃｏｌｅｇａｌ ｒａｍｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ， ２００９．７６（１）：ｐ．１－１８．
４．Ｓｈｌｉｅｎ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｅｒｒｏｒ ｒｅｐａｉｒ ｇｅｎｅｓ ｒｅｓｕｌｔ ｉｎ ｒａｐｉｄ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｕｌｔｒａ－ｈｙｐｅｒｍｕｔａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， ２０１５．４７（３）：ｐ．２５７－６２
５．Ｓｅｈｇａｌ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｌｙｎｃｈ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ． Ｇｅｎｅｓ（Ｂａｓｅｌ）， ２０１４．５（３）：ｐ．４９７－５０７
６．Ｗｉｌｌｉｓ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｓｍａｔｃｈ Ｒｅｐａｉｒ－Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｒｅ Ｔｈａｎ Ｊｕｓｔ Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｅ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２０１９．
７．Ｇｕｂｉｎ， Ｍ．Ｍ． ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ， ＣＡＮＣＥＲ． Ｔｈｅ ｏｄｄｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｕｃｃｅｓｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１５．３５０（６２５７）：ｐ．１５８－９．
８．Ｋｌｏｏｒ， Ｍ． ａｎｄ Ｍ． ｖｏｎ Ｋｎｅｂｅｌ Ｄｏｅｂｅｒｉｔｚ， Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ－Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１６．２（３）：ｐ．１２１－１３３．
９．Ｇｉａｎｎａｋｉｓ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ－Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ， ２０１６．１７（４）：ｐ．１２０６．
１０．Ｌｅｍｅｒｙ， Ｓ．， Ｐ． Ｋｅｅｇａｎ， ａｎｄ Ｒ． Ｐａｚｄｕｒ， Ｆｉｒｓｔ ＦＤＡ Ａｐｐｒｏｖａｌ Ａｇｎｏｓｔｉｃ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｉｔｅ － Ｗｈｅｎ ａ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ Ｄｅｆｉｎｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１７．３７７（１５）：ｐ．１４０９－１４１２．
１１．Ｌｅ， Ｄ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， ＰＤ－１ Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｓｍａｔｃｈ－Ｒｅｐａｉｒ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１５．３７２（２６）：ｐ．２５０９－２０．
１２．Ｒｉｚｖｉ， Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ． Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＰＤ－１ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１５．３４８（６２３０）：ｐ．１２４－８．
１３．Ｖａｎ Ａｌｌｅｎ， Ｅ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１５．３５０（６２５７）：ｐ．２０７－２１１．
１４．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ， Ｊ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ．， Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｈｏ ｈａｖｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ， ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ， ２０１６．３８７（１００３１）：ｐ．１９０９－２０．
１５．Ｈｅｌｌｍａｎｎ， Ｍ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１８．３３（５）：ｐ．８４３－８５２ ｅ４．
１６．Ｒｉｚｖｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ａｎｔｉ－Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ（ＰＤ）－１ ａｎｄ Ａｎｔｉ－Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ １（ＰＤ－Ｌ１）Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｆｉｌｅｄ Ｗｉｔｈ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１８．３６（７）：ｐ．６３３－６４１．
１７．Ｃａｒｂｏｎｅ， Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ．， Ｆｉｒｓｔ－Ｌｉｎｅ Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｉｎ Ｓｔａｇｅ ＩＶ ｏｒ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１７．３７６（２５）：ｐ．２４１５－２４２６．
１８．Ｈｅｌｌｍａｎｎ， Ｍ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｐｌｕｓ Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ａ Ｈｉｇｈ Ｔｕｍｏｒ Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｒｄｅｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１８．３７８（２２）：ｐ．２０９３－２１０４．
１９．Ｈｅｌｌｍａｎｎ， Ｍ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｒ Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１８．３３（５）：ｐ．８５３－８６１ ｅ４．
２０．Ｇｅｒｍａｎｏ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｔｒｉｇｇｅｒｓ ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｔｕｍｏｕｒ ｇｒｏｗｔｈ． Ｎａｔｕｒｅ， ２０１７．５５２（７６８３）：ｐ．１１６－１２０．
２１．Ｍａｎｄａｌ， Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１９．３６４（６４３９）：ｐ．４８５－４９１．
２２．Ｌｕ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ． ＤＮＡ ｓｅｎｓｉｎｇ ｉｎ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２０２１， ３９（１）， ９６－１０８．
２３．Ｇｕａｎ Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， ＭＬＨ１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ＤＮＡ ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｓｉｏｎ ｂｙ ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅ １ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０２１， ３９（１）， １０９－１２１，
２４．Ｍａｎｌｅｙ， Ｋ．， ｅｔ ａｌ．， Ｍｓｈ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｏｍａｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＣＡＧ ｒｅｐｅａｔ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ， １９９９．２３（４）：ｐ．４７１－３．
本発明の第１の態様によれば、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）を阻害する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）が、かかる治療を必要とする患者に関連付けられる、疾患または障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてトリプレット障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、療法における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、医薬品としての使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、がんの治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。
本発明の更なる一態様によれば、トリプレット障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレット障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
本発明の更なる一態様によれば、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）が関連付けられる、疾患または障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、トリプレット障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレット障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
本発明の更なる一態様によれば、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）が関連付けられる、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、本明細書にて定義する化合物を調製する方法により得ることが可能な、またはそれにより得られる、またはそれにより直接得られる化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、本明細書中に記載の合成方法のうちのいずれか１つにおける使用に適している、本明細書にて定義する、新規な中間体が提供される。
本発明の上記態様において、増殖性障害は、適当には、がんであり、がんは、適当には、ヒトのがんである。詳細には、本発明に係る化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害および／またはｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路活性化は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫（desmoplastic infantile ganglioglioma）、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍 － ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん（Hematological cancer）、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。
本発明の一態様に関し、任意選択的な、適当な、および好ましい特徴を含む特徴は、本発明の任意の他の態様に関して、任意選択的な、適当なおよび好ましい特徴を含む特徴でもあり得る。
［定義］
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は、以下に記載されている次の意味を有する。
「治療すること」または「治療」には、予防ならびに状態の確立された症状の緩和が含まれるということが理解されるものとする。したがって、状況、障害または状態を「治療すること」または状況、障害または状態の「治療」には、（１）状況、障害または状態に苦しみ得るまたはその素因になり得るが、状況、障害または状態の臨床または不顕性症状をいまだ経験していないまたは示していないヒトにおいて発現している、状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）状況、障害または状態を抑制すること、すなわち、（維持治療の場合には）疾患もしくはその再発の発現または少なくとも１つのその臨床または不顕性症状を停止する、減少させるまたは遅延させること、または（３）疾患を軽減するまたは減弱すること、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床もしくは不顕性症状のうちの少なくとも１つの後退をもたらすことが含まれる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のためのかかる治療を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療しようとする哺乳動物の疾患およびその重症度ならびに年齢、体重などに応じて変わる。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量が、実験室または臨床状況において実験的に決定できる、または治療有効量が、治療されようとする、ある特定の疾患および対象のための、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の規制機関のガイドラインにより求められる量であり得るということが理解されるべきである。妥当な剤形、投与量、および投与経路の決定は、医薬および医学分野の当業者のレベルの範囲内であるということが理解されるべきである。
「対象（複数可）」および「患者（複数可）」は、単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて本明細書で使用される場合、動物（例えば、哺乳動物）、特に、ヒトを指す。適当には、「対象（複数可）」および「患者（複数可）」は、非－ヒト動物（例えば、家畜もしくは家庭の愛玩動物）またはヒトであり得る。
「薬学的に許容される」は、単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて本明細書で使用される場合、一般に、他の成分（例えば、配合物に関してなど）に化学的におよび／または物理的に適合する、および／または一般に、そのレシピエント（例えば、対象など）に生理的に適合する材料を指す。
用語「アルキル」には、本明細書にて、直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。個別のアルキル基への参照、例えば、「プロピル」は、直鎖バーションのみに特異的であり、個別の分枝鎖アルキル基への参照、例えば、「イソプロピル」は、分枝鎖バーションのみに特異的である。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ－ブチルが含まれる。
用語「（ｍ～ｎＣ）」または「（ｍ～ｎＣ）基」は、単独でまたは接頭辞として用いられ、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基（any group）を指す。
「アルキレン」基は、２つの他の化学基間に位置するおよびそれらを結合させるのに役立つアルキル基である。「（１～６Ｃ）アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基または３～６個の炭素原子の分枝状の飽和の二価の炭化水素基、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ３）－および－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを意味する。
用語「アルケニル（alkyenyl）」は、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が、その基内に存在する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニルおよびブタ－２，３－エニルが含まれ、すべてのあり得る幾何（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる。
用語「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が、その基内に存在する。アルキニル基の例には、アセチレニルおよびプロピニルが含まれる。
「（ｍ～ｎＣ）シクロアルキル」は、炭素原子数ｍ～ｎ個を含有する飽和炭化水素環系を意味する。模範的なシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
用語「アルコキシ」は、Ｏ結合型直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシおよびｔ－ブトキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書にて、１個または複数の水素原子が、ハロゲン（例えば、フッ素）原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＦ３が含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、適当には、フルオロ、クロロおよびブロモ、より適当には、フルオロおよびクロロを指す。
用語「カルボシクリル」、「炭素環式の」または「炭素環」は、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式炭素－含有環系（複数可）を意味する。単環式炭素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有する。二環式炭素環は、環中、６～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式炭素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式の」または「複素環」は、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式複素環式の環系（複数可）を意味する。単環式複素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有し、１～５個（適当には、１、２または３個）のヘテロ原子は、環中、窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は、環中、７～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式複素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。複素環式基の例には、環式エーテル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテルなどが含まれる。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが含まれる。典型的な硫黄を含有する複素環には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロ－オキサチオリル、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（dioxolinyl）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環はまた含まれる。例には、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホンの形態、例えば、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１－ジオキシドなどが含まれる。複素環は、１もしくは２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含むことができる。１または２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基について適した値は、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６－ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式３～７員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者が理解するはずである通り、任意の複素環は、任意の適当な原子によって、例えば、炭素または窒素原子によって、別の基に連結できる。しかし、ピペリジノまたはモルホリノへの本明細書中の参照とは、環窒素によって連結されているピペリジン－１－イルまたはモルホリン－４－イル環を指す。
「架橋環系」は、２つの環が２個以上の原子を共有する環系を意味し、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓ １３１－１３３， １９９２を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系の例には、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが含まれる。
「スピロ２－環式環系（spiro bi-cyclic ring systems）」は、本発明者らによって、２つの環系が、１個の共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち、複素環式の環が、単一の共通のスピロ炭素原子によってさらなる炭素環式のまたは複素環式の環に連結されていることを意味する。スピロ環系の例には、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンおよび２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンが含まれる。
「芳香族」は、単独でまたは別の１つの用語もしくは複数の用語と併せて本明細書で使用される場合、４ｎ＋２π電子（式中、ｎは、整数である）を含有する単環式および多環式環系を指す。芳香族は、炭素原子のみを含有する環系（すなわち、「アリール」）ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系（すなわち、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」）を指すおよびそれらが含まれるものと理解されるべきである。芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
「非－芳香族」は、単独でまたは別の１つの用語もしくは複数の用語と併せて本明細書で使用される場合、幅のある共役π系の一部でない、少なくとも１つの二重結合を有する単環式または多環式環系を指す。本明細書で使用される場合、非芳香族とは、炭素原子のみを含有する環系ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系を指すおよびそれらが含まれる。非芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば、１～４個、特に、１、２または３個）のヘテロ原子を取り込む、芳香族の単環－、二環－、または多環式環を意味する。ヘテロアリールには、一価の種および二価の種が含まれる。ヘテロアリール基の例は、５～１２個の環員、より通常には、５～１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５－もしくは６－員の単環式環または９－もしくは１０－員の二環式環、例えば、５および６員の縮合環または２つの６員の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、通常、窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含有できる。通常、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より通常には、２個までの、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一態様にて、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、インドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非－塩基性でもよい。一般に、その環の任意のアミノ基置換基を含めた、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
ヘテロアリールには、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族二環式－または多環式環系を包含し、少なくとも１つの環は、芳香族環であり、他の環（複数可）のうちの１つまたは複数は、非－芳香族の、飽和または部分的に飽和の環であり、ただし、少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニルおよび３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルが含まれる。
５員のヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
６員のヘテロアリール基には、例えば、それだけに限らないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、オキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、フラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロペンチル環から選択される基であり得る。
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の詳細な例には、それだけに限らないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル（guaninyl））、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が含まれる。
２つの６員の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基の詳細な例には、それだけに限らないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
用語「アリール」は、５～１２個の炭素原子を有する、環式または多環式芳香族環を意味する。用語アリールには、一価の種および二価の種が含まれる。アリール基の例には、それだけに限らないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれる。詳細な実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書はまた、いくつかの合成語を使用して、２つ以上の官能基を含む基を記載する。かかる用語は、当業者により理解される。例えば、（３～６Ｃ）シクロアルキル（ｍ～ｎＣ）アルキルは、（３～６Ｃ）シクロアルキルにより置換されている（ｍ～ｎＣ）アルキルを含む。
用語「場合により置換されている」は、置換されている基、構造、または分子および置換されない基、構造、または分子を指す。例えば、用語「式中、Ｒ１基内の１つ／いずれかのＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわち、ＮＨ）は、場合により置換されている（wherein a/any CH, CH2, CH3 group or heteroatom (i.e. NH) within a R1 group is optionally substituted）」は、Ｒ１基の水素基のうちの（いずれか）１つが、関連する規定された基により置換されていることを適当には意味する。
任意の置換基（optional substituents）が「１つまたは複数の」基から選ばれる場合、当該定義には、指定された基のうちの１つから選ばれているすべての置換基または指定された基のうちの２つ以上から選ばれている置換基が含まれるということが理解されるものとする。いくつかの実施形態では、１つまたは複数とは、１つ、２つまたは３つを指す。別の実施形態では、１つまたは複数とは、１つまたは２つを指す。詳細な実施形態では、１つまたは複数とは、１つを指す。
語句「本発明に係る化合物」とは、総称的にはおよび詳細には、本明細書にて開示する化合物を意味する。
測定可能な値、例えば、量または期間などと併せて、本明細書で使用される場合、「約」は、例えば、前記値の測定中の実験誤差について許容される、値の妥当な変動を包含することを意味する。
［化合物］
一態様にて、本発明は、以下に示す構造式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
（式中、
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニル、または（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される）であり；
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の単環式芳香族複素環またはベンゼン環に縮合される５～７員の単環式複素環式の環を形成するように連結され、それにより、８～１１員の二環式ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０中に存在する、環のうちのいずれか１つまたはそれ以上は、１つまたは複数のＲ１３で場合により独立に置換され；
各Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、オキソ、エポキシおよび
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルおよび（２～４Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルまたは（２～４Ｃ）アルキニルは（any (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl or (2-4C)alkynyl in R14 is）、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換され；
Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルは（any (1-6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-8C)cycloalkyl, (3-8C)cycloalkyl(1-3C)alkyl, aryl, aryl(1-3C)alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl(1-3C)alkyl, heteroaryl or heteroaryl(1-3C)alkyl in Q1 is）、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換され；
各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｎ（Ｒ１５ｂ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および－Ｎ（Ｒ１５ｂ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂ基中に存在するいずれかの（１～３Ｃ）アルキル部分は（any (1-3C)alkyl moiety present in a R15a or R15bis）、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ１５ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ｃから独立に選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、水素および（１～２Ｃ）アルキルから独立に選択される。］を有する化合物，または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
別の一態様にて、本発明は、以下に示す構造式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
（式中、
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニル、または（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される）であり；
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の単環式芳香族複素環またはベンゼン環に縮合される５～７員の単環式複素環式の環を形成するように連結され、それにより、８～１１員の二環式ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０中に存在する、環のうちのいずれか１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ１３で場合により独立に置換され；
各Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、オキソ、エポキシおよび
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～３Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルおよび（２～４Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルまたは（２～４Ｃ）アルキニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換され；
Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換され；
各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｎ（Ｒ１５ｂ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および－Ｎ（Ｒ１５ｂ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂ基中に存在するいずれかの（１～３Ｃ）アルキル部分は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ１５ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ｃから独立に選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、水素および（１～２Ｃ）アルキルから独立に選択される。］を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
本発明に係る特定の化合物には、例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および／または溶媒和物が含まれ、別段の記載がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０（Ｒ１１およびＲ１２を含む）のそれぞれならびに任意の関連する置換基は、上記定義した意味のうちのいずれかまたは以下のパラグラフ（１）～（１３５）のうちのいずれかを有する：
（１）Ｒ１およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシである。
（２）Ｒ１およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、フルオロおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシである。
（３）Ｒ１およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、フルオロおよびメトキシからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの少なくとも１つはヒドロキシである。
（４）Ｒ１およびＲ３は、いずれもヒドロキシである。
（５）Ｒ２は、フルオロである。
（６）Ｒ２は、水素である。
（７）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換されている。
（８）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂで場合により置換されている。
（９）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂで場合により置換されている。
（１０）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは２つのＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキル基は、１つまたは２つのＲ５ｂで場合により置換されている。
（１１）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ（１～４Ｃ）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つのＲ５ａにより場合により置換され、前記シクロプロピルおよびシクロブチル基は、１つのＲ５ｂで場合により置換されている。
（１２）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル イソ－プロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（１３）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（１４）Ｒ４は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
（１５）Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選択される。
（１６）Ｒ４は、水素である。
（１７）Ｒ４は、メチルである。
（１８）各Ｒ５ａは、ハロゲン、ヒドロキシまたは（１～３Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１９）各Ｒ５ａは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシまたは（１～２Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（２０）各Ｒ５ａは、フルオロ、ヒドロキシまたはメトキシから独立に選択される。
（２１）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（２２）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（２３）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（２４）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される。
（２５）Ｒ７は、水素または（１～２Ｃ）アルキルである。
（２６）Ｒ７は、（１～３Ｃ）アルキルである。
（２７）Ｒ７は、水素またはメチルである。
（２８）Ｒ７は、水素である。
（２９）Ｒ７は、メチルである。
（３０）ｎは１である。
（３１）ｎは２である。
（３２）Ｒ８は、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９で場合により置換されている。
（３３）Ｒ８は、フェニル、またはＮおよびＯから独立に選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つのＲ９で場合により置換されている。
（３４）Ｒ８は、フェニルまたは１、２もしくは３個の環Ｎ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つのＲ９で場合により置換されている。
（３５）Ｒ８は、次の構造：
［式中、Ｒ９は、本明細書にて定義する通り（または下記パラグラフ（４４）から（５０）のうちのいずれか１項の場合のよう）であり、各ｍ１は、独立に、０、１、２または３であり；各ｍ２は、独立に、０、１または２である。］のうちのいずれか１つを有する。
（３６）Ｒ８は、次の構造：
［式中、ｍ１は、０、１、２または３であり、Ｒ９は、本明細書にて定義する通り（または以下のパラグラフ（４４）から（５０）のうちのいずれか１項の場合のよう）である。］を有する。
（３７）Ｒ８は、次の構造：
［式中、Ｒ９は、本明細書にて定義する通り（または以下のパラグラフ（４４）から（５０）のうちのいずれか１項の場合のよう）である。］のうちのいずれか１つを有する。
（３８）Ｒ８は、次の構造：
のうちのいずれか１つを有する。
（３９）Ｒ８は、次の構造：
を有する。
（４０）各ｍ１は、独立に、０、１または２であり；
（４１）各ｍ１は、独立に、０または１であり；
（４２）各ｍ１は、０である。
（４３）各ｍ２は、独立に、０または１であり；
（４４）各Ｒ９は、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニルまたは（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される。
（４５）各Ｒ９は、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニルまたは（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される。
（４６）各Ｒ９は、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２Ｃ）アルケニルまたは（２Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される。
（４７）各Ｒ９は、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（２Ｃ）アルケニルおよび（２Ｃ）アルキニルからなる群から独立に選択される。
（４８）各Ｒ９は、フルオロ、クロロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（４９）各Ｒ９は、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（５０）各Ｒ９は、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される。
（５１）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の単環式芳香族複素環またはベンゼン環に縮合される５～７員の単環式複素環式の環を形成するように連結され、それにより、８～１１員の二環式ヘテロアリール環を形成し；それらの環のうちのいずれかは、１つまたは複数のＲ１３で場合により置換されている。
（５２）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の単環式芳香族複素環またはベンゼン環に縮合される５～６員の単環式複素環式の環を形成するように連結され、それにより、８～１０員の二環式ヘテロアリール環を形成し；それらの環のうちのいずれかは、２つまでのＲ１３で場合により置換されている。
（５３）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｗ１は、ＣＨ、ＮまたはＯであり；
各Ａ環は、ベンゼン環または５～６員の芳香族複素環であり；
いずれかの環は（any ring is）、１つまたは２つのＲ１３で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５４）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｗ１は、ＣＨ、ＮまたはＯであり；
各Ａ環は、ベンゼン環またはＮおよびＯから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員の芳香族複素環であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは（any (1-3C)alkyl and (1-3C)alkoxy in R13a is）、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換され；
各ｑ２独立に、０、１または２であり；
各ｑ３は、独立に、０または１である。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５５）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
ｖ１は、１、２または３であり；
ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｗ１は、ＣＨ、ＮまたはＯであり；
各Ａ環は、ベンゼン環または１、２もしくは３個のＮ原子を含有する５～６員の芳香族複素環であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいすれかの（any）（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは（is）、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換され；
各ｑ２は、独立に、０、１または２であり；
各ｑ３は、独立に、０または１である。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５６）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
Ｗ９は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗ１０は、ＣまたはＮであり；
Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
Ｗ１８は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗ１９は、ＣまたはＮであり；
Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯである。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５７）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立に、１または２であり；
Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
Ｗ９は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗ１０は、ＣまたはＮであり；
Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
Ｗ１８は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗ１９は、ＣまたはＮであり；
Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５８）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、上記の環のうちのいずれかは、１、２または３つのＲ１３で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（５９）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、各ｑ２は、独立に、０または１であり、各ｑ３は、独立に、０、１または２である。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（６０）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり、各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（６１）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
ｖ２は、１または２であり；
Ａ環は、ベンゼン環または５～６員の芳香族複素環であり；
いずれかの環は、１つまたは２つのＲ１３で場合により置換されている。］を形成するように連結されている。
（６２）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
ｖ２は、１または２であり；
Ａ環は、ベンゼン環またはＮおよびＯから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員の芳香族複素環であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換され；
各ｑ２は、独立に、０、１または２であり；
各ｑ３は、独立に、０または１である。］を形成するように連結されている。
（６３）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ３は、独立に、１または２であり；
Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８は、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６およびＷ７のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］を形成するように連結されている。
（６４）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、ｖ３は、独立に、１または２であり；
いずれかの環は、１つまたは２つのＲ１３で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（６５）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ３は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ３は、独立に、１または２である。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（６６）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ３は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ３は、独立に、１または２であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（６７）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ３は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０，１または２であり；
ｖ３は、独立に、１または２である。］を形成するように連結されている。
（６８）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ３は、独立に、０または１であり；
各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
ｖ３は、独立に、１または２であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］を形成するように連結されている。
（６９）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、上記の環のうちのいずれかは、１、２または３つのＲ１３で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（７０）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり、各ｑ３は、独立に、０、１または２である。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（７１）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、
各ｑ２は、独立に、０または１であり、各ｑ３は、独立に、０、１または２であり；
各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］を形成するように連結されている。
（７２）各Ｒ１３は、（上記で定義された通りまたは以下のパラグラフ（８０）から（１０１）または（１２６）から（１３５）のうちのいずれか１項における）ハロゲン、オキソ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（７３）各Ｒ１３は、（上記定義した通りまたは以下のパラグラフ（９７）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちのいずれか１項における）ハロゲン、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（７４）各Ｒ１３は、（上記定義した通りまたは以下のパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３４）から（１３５）のうちのいずれか１項における）フルオロ、ブロモ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（７５）各Ｒ１３は、（上記定義した通りまたは以下のパラグラフ（１００）または（１０１）または（１３４）から（１３５）のうちのいずれか１項における）フルオロおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（７６）各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシは（any (1-2C)alkyl and (1-2C)alkoxy in R13a is）、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
（７７）各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよびメトキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルは（any (1-2C)alkyl in R13a is）、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。
（７８）各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３およびメトキシからなる群から独立に選択される。
（７９）各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－ＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される。
（８０）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンである。
（８１）Ｌ１は、存在しない、またはメチレンである。
（８２）Ｌ１は、存在しない。
（８３）Ｌ１は、メチレンである。
（８４）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換されている。
（８５）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換されている。
（８６）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、フルオロ、クロロおよびヒドロキシからなる群から選択される１、２または３つの基で場合により独立に置換されている。
（８７）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択される。
（８８）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノおよび（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される。
（８９）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－および－ＮＲ１４－［式中、Ｒ１４は、出現する毎に、水素および（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される。］からなる群から選択される。
（９０）Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（９１）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルおよび５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（９２）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルおよび５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールは、１、２または３つのＲ１５基で場合により置換されている。
（９３）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロシクリル、ならびにＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールは、１、２または３つのＲ１５基で場合により置換されている。
（９４）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキルならびにＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは５～６員のヘテロシクリルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（９５）Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキルおよびピペラジニルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルまたはピペラジニルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（９６）Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキルおよびピペラジニルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルまたはピペラジニルは、１つまたは２つのＲ１５基で場合により置換されている。
（９７）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換され；
Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（９８）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、フルオロ、クロロおよびヒドロキシからなる群から選択される１、２または３つの基で場合により独立に置換され；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルおよび５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールは、１、２または３つのＲ１５基で場合により置換されている。
（９９）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、ＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロシクリル、ならびにＮおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールは、１、２または３つのＲ１５基で場合により置換されている。
（１００）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノおよび（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキルおよびピペラジニルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルまたはピペラジニルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１０１）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－および－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素および（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキルおよびピペラジニルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～２Ｃ）アルキルまたはピペラジニルは、１つまたは２つのＲ１５基で場合により置換されている。
（１０２）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂおよび－Ｎ（Ｒ１５ｂ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂ基中に存在するいずれかの（１～３Ｃ）アルキル部分は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄおよび－Ｎ（Ｒ１５ｃ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ｄから独立に選択される１つまたは複数の置換基により、場合によりさらに置換され、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、水素および（１～２Ｃ）アルキルから独立に選択される。
（１０３）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂおよび－Ｎ（Ｒ１５ｂ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂ基中に存在するいずれかの（１～３Ｃ）アルキル部分は、ヒドロキシ、ハロゲンおよび－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄから独立に選択される１つまたは複数の置換基により、場合によりさらに置換され、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、水素および（１～２Ｃ）アルキルから独立に選択される。
（１０４）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素または（１～３Ｃ）アルキルである。
（１０５）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素またはメチルである。
（１０６）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素またはメチルである。
（１０７）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、（１～３Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立に選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立に、水素またはメチルである。
（１０８）各Ｒ１５は、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（１～３Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される。
（１０９）Ｒ６は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１０）Ｒ６は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１１）Ｒ６は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－または６－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１２）Ｒ６は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはテトラヒドロピラン、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１３）Ｒ６は、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１４）Ｒ６は、以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１５）Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１６）Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１７）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－または６－員のヘテロシクリル環、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１８）Ｒ６は、（１～３Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはテトラヒドロピラン、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１１９）Ｒ６は、（１～２Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル、または以下に示す式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ本明細書にて定義する通りである。］である。
（１２０）Ｒ６は、メチルである。
（１２１）Ｒ６は、エチルである。
（１２２）Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらは、次の環系：
［式中、上記の環のうちのいずれかは、１、２または３つのＲ１３で場合により置換されている。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている。
（１２３）各Ｒ１３は、（本明細書中のいずれかに定義される通り）ハロゲン、シアノ、オキソ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（１２４）各Ｒ１３は、（本明細書中のいずれかに定義される通りまたはパラグラフ（９７）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちのいずれか１項における）ハロゲン、シアノ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（１２５）各Ｒ１３は、（本明細書中のいずれかに定義される通りまたはパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちのいずれか１項における）フルオロ、ブロモ、シアノ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立に選択される。
（１２６）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換されている。
（１２７）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノおよび（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される。
（１２８）Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－および－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素および（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択される。
（１２９）Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３０）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３１）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１～２Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールおよび４～６員のヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１～２Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールまたは４～６員のヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３２）Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールおよび４～６員のヘテロアリール（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールまたは４～６員のヘテロアリール（１Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３３）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立に選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立に置換され；
Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３４）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、シアノおよび（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、アリール、アリール（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～２Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～２Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
（１３５）Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－および－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素および（１～２Ｃ）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールおよび４～６員のヘテロアリール（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、フェニル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル（１Ｃ）アルキル、４～６員のヘテロアリールまたは４～６員のヘテロアリール（１Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている。
適当には、Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りである。最も適当には、Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（４）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項において定義した通りである。
適当には、Ｒ５ａは、付番したパラグラフ（１９）または（２０）にて定義した通りである。最も適当には、Ｒ５ａは、付番したパラグラフ（２０）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ５ｂは、付番したパラグラフ（２３）または（２４）にて定義した通りである。最も適当には、Ｒ５ａは、付番したパラグラフ（２４）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）にて定義した通りである。
適当には、ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（３４）から（３９）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りである。
適当には、ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りである。最も適当には、ｍ１は、付番したパラグラフ（４２）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ９は、付番したパラグラフ（５０）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りである。
適当には、Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項において定義した通りである。
適当には、Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りである。
適当には、Ｘ１は、付番したパラグラフ（１２６）から（１２８）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｘ１は、付番したパラグラフ（１２８）にて定義した通りである。
適当には、Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）のうちいずれか１項において定義した通りである。
適当には、Ｑ１は、付番したパラグラフ（１２９）から（１３２）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｑ１は、付番したパラグラフ（１３０）または（１３２）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｑ１は、付番したパラグラフ（１３１）または（１３２）にて定義した通りである。
適当には、Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項において定義した通りである。
適当には、Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りである。
適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０９）から（１１４）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１１）、（１１２）、（１１３）または（１１４）のうちいずれか１項において定義した通りである。
適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１５）から（１２１）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１８）、（１１９）、（１２０）または（１２１）のうちいずれか１項において定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義（sub-definition）である）式Ｉ－Ｉ：
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、および任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３１）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３４）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３４）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＩＩ：
［式中、ｎ、ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０および任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３４）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＩＩＩ：
［式中、ｎ、ｍ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、および任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３４）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＩＶ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－Ｖ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５６）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＶＩ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６５）または（６６）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＶＩＩ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６８）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＶＩＩＩ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＶＩＩＩａ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３１）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３４）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１００）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１７）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１０１）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１００）または（１３４）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩもしくはＩ－ＶＩＩＩａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１７）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７５）または（１２５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＩＸ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５６）にて定義した通りであり；
ｎ、ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－Ｘ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６８）にて定義した通りであり；
ｎ、ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－Ｘａ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
ｎ、ｍ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸまたはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、パラグラフ（３）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１００）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸもしくはＩ－Ｘの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、パラグラフ（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１７）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１０１）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸ、Ｉ－ＸもしくはＩ－Ｘａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、付番したパラグラフ（３）または（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸ、Ｉ－ＸもしくはＩ－Ｘａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、パラグラフ（３）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１００）または（１３４）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＩＸ、Ｉ－ＸもしくはＩ－Ｘａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ１およびＲ３は、パラグラフ（４）にて定義した通りであり；
ｍ１は、付番したパラグラフ（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１７）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７５）または（１２４）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＸＩ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５６）にて定義した通りであり；
ｎ、ｍ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＸＩＩ：
［式中、
Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６８）にて定義した通りであり；
ｎ、ｍ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ９、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）または（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４１）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１００）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
ｍ１は、付番したパラグラフ（４２）にて定義した通りであり；
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１７）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１０１）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１０９）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１０）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１１）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１２）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１３）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１４）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１５）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１６）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１７）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１８）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１９）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１２０）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉの化合物のある特定の基では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１２１）にて定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ定義である）式Ｉ－ＸＩＩＩ：
［式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１０、ならびに任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにて定義した通りであり、Ｒ６は、上記の（１０９）から（１２１）のパラグラフのうちのいずれか１項において定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物を有する。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１０９）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１０）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１１）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１２）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１３）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１４）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１５）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１６）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１７）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１８）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１１９）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１２０）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（１２１）にて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０９）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３１）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１１）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３４）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（９３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）または（８９）にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）または（９６）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）または（１１４）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）または（１１４）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）または（７１）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（７５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１０）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０９）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３１）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１１）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３４）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４６）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５３）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）から（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）または（１２６）から（１２８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）または（１２９）から（１３２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（５７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）、（１２４）または（１２５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）または（１２６）から（１２８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）または（１３０）から（１３２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６１）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８６）から（８９）または（１２６）から（１２８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９３）から（９６）または（１３１）から（１３２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（５）または（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）または（１１９）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）から（８９）または（１２７）から（１２８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）から（９６）または（１３１）から（１３２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）または（１１９）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６４）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２３）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１は、付番したパラグラフ（８１）から（８３）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｘ１は、付番したパラグラフ（８８）から（８９）または（１２７）から（１２８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｑ１は、付番したパラグラフ（９５）から（９６）または（１３１）から（１３２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１２）から（１１４）または（１１９）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３６）から（３９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ９は、付番したパラグラフ（４８）から（５０）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０５）から（１０８）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）から（１１４）または（１２０）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（６７）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）から（１７）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）から（１１４）または（１２０）から（１２１）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）から（２９）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（７０）から（７１）または（１２２）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）、（７５）または（１２４）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）または（７９）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（９９）から（１０１）または（１３３）から（１３５）のうちいずれか１項にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）または（１０８）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
式Ｉ－ＸＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／または溶媒和物の一実施形態では、
Ｒ２は、付番したパラグラフ（６）にて定義した通りであり；
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１５）にて定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１１３）にて定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２７）にて定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３０）にて定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３９）にて定義した通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、付番したパラグラフ（１２２）にて定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（７４）または（１２５）にて定義した通りであり；
Ｒ１３ａは、付番したパラグラフ（７８）にて定義した通りであり；
Ｌ１、Ｘ１およびＱ１は、付番したパラグラフ（１３４）または（１３５）にて定義した通りであり；
Ｒ１５は、付番したパラグラフ（１０７）にて定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれかにおいて定義した通りである。
本発明に係る特定の化合物には、本出願中に例示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちのいずれか、特に、次のうちのいずれかが含まれる。
［２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－２－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２－（シクロペントキシ）－４，６－ジヒドロキシ－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４．６－ジヒドロキシ－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－イソインドリン－２－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（１－ピペリジル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－３－エチル－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－４，６－ジヒドロキシ－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（４－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－４－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
２，４－ジヒドロキシ－６－（１Ｈ－ピラゾル－３－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（１Ｈ－トリアゾル－４－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン；
メチル２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５，６－ジメトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－（５，６－ジメトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［２，４－ジヒドロキシ－６－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（４－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－［４－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－イル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］イソインドリン－２－イル］メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－イル）メタノン；
（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－イル）メタノン；
３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－（７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル］メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－ビニルイソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）メタノン；
（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－３－イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（Ｓ）－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（Ｒ）－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（ジメチルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（インドリン－１－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（インドリン－１－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（オキセタン－３－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボニトリル；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－５－カルボキサミド；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－メチルイソインドリン－５－カルボキサミド；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－４－カルボキサミド；
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アセトアミド；
（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン；
（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル；
（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
（２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；および
（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン。
式（Ｉ）または部分式（sub-formulae）（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物を作製する様々な官能基および置換基は、式（Ｉ）の化合物の分子量が、１０００を超えないように、通常選ばれる。より通常には、化合物の分子量は、９００未満、例えば、８００未満、または７５０未満、または７００未満、または６５０未満である。より好ましくは、分子量は、６００未満であり、例えば、５５０未満である。
本発明に係る化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、本発明に係る化合物の酸－付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはマレイン酸との酸－付加塩である。さらに、十分に酸性である、本発明に係る化合物の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列とまたは空間におけるそれらの原子の配置と異なる、化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置と異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合され、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ－およびＳ－シークエンシング則により、または分子が、平面の偏光を回転する方式により記載され、右旋性または左旋性と（すなわち、それぞれ、（＋）または（－）－異性体と）命名できる。キラル化合物は、いずれか一方の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在できる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明に係る化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ；したがって、かかる化合物は、個別の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成できる。別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中のある特定の化合物の説明または名称の付け方は、両方の個別の鏡像異性体およびそれらの混合物、ラセミまたは他の方法が含まれることが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性の出発材料からの合成によりまたはラセミ体の分割により、当技術分野における周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１において論じられているものを参照されたい）。本発明に係る化合物のいくつかは、幾何異性体の中心（Ｅ－およびＺ－異性体）を有し得る。
本発明は、すべての光学、ジアステレオマーおよび幾何異性体ならびに活性を有するそれらの混合物を包含することが理解されるものとする。
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書にて定義する本発明に係る化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた、任意の同位体の形態であり得るなど。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）のいくつかの化合物が、溶媒和のならびに非溶媒和の形態、例えば、水和させた形態などにおいて存在し得るということがやはり理解されるものとする。本発明が、活性を有するすべてのかかる溶媒和の形態を包含するということが理解されるものとする。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）のいくつかの化合物が、多型を示し得る、および本発明が、活性を有するすべてのかかる形態を包含するということがやはり理解されるものとする。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物は、多くの異なる互変異性型において存在し得、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物への参照には、すべてのかかる形態が含まれる。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの互変異性型のうちの１つにおいて存在することができ、１つのみが、詳細に記載されまたは示され、一方、他方はすべて、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）により包含される。互変異性型の例には、例えば、次の互変異性対：ケト／エノール（下記に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ－ニトロに関して、ケト形、エノール形、およびエノラート形が含まれる。
アミン官能基を含有する、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物はまた、Ｎ－オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物への本明細書中の参照にはまた、Ｎ－オキシドがやはり含まれる。化合物が、いくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が、酸化して、Ｎ－オキシドを形成できる。Ｎ－オキシドの詳細な例は、三級アミンのＮ－オキシドまたは窒素－含有複素環の窒素原子である。Ｎ－オキシドは、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）による対応するアミンの処理により形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓを参照されたい。より詳細には、Ｎ－オキシドは、アミン化合物は、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７， ７， ５０９－５１４）の手順により作製できる。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて、本発明に係る化合物を放出するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明に係る化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために用いることができる。本発明に係る化合物が、特性－修正基が付着することができる適当な基または置換基を含有する場合、プロドラッグは形成することができる。プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成することができる、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステル誘導体ならびに式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成することができるｉｎ－ｖｉｖｏにおける切断可能なアミド誘導体が含まれる。
したがって、本発明には、有機合成により利用可能であった場合およびそのプロドラッグの切断としてヒトまたは動物の体内で利用可能であった場合、上記定義した通り、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段により生成される式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物が含まれ、また、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物である、前駆物質化合物の代謝として、ヒトまたは動物の体内で生成される、かかる化合物は、合成により生成された化合物または代謝により生成された化合物であり得る。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなくおよび過度の毒性がなく、ヒトまたは動物の身体への投与に適するように、妥当な医学的判断に基づいたものである。
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次の文献に記載されている：－
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４２， ｐ．３０９－３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）， “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７．
カルボキシ基を有する、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する、式Ｉ、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸または親アルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチルなど、（１～６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステルなど、（１～６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステルなど、（３～８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなど、２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、例えば、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどおよび（１～６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどが含まれる。
ヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）などが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成するさらなる適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基など、（１～１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（１～６Ｃ）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチルおよび２－カルボキシアセチル基などが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキルピペラジン－１－イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエーテルには、α－アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。
カルボキシ基を有する、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド、例えば、アミン、例えば、アンモニアなど、（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、メチルアミンなど、［（１～４Ｃ）アルキル］２アミン、例えば、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミンまたはジエチルアミンなど、（１～４Ｃ）アルコキシ－（２～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、２－メトキシエチルアミンなど、フェニル－（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、ベンジルアミンおよびアミノ酸、例えば、グリシンまたはそのエステルで形成されるアミドである。
アミノ基を有する式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド誘導体である。アミノ基から得られた適当な薬学的に許容されるアミドには、例えば、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが含まれる。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果は、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される１種または複数の代謝産物により、一部で発揮することができる。以下に記載した通り、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果はまた、前駆物質化合物（プロドラッグ）の代謝として発揮することもできる。
本発明が、任意選択的な、好ましいまたは適当な特徴として、そうでない場合は、ある特定の実施形態に関し、任意の化合物または本明細書にて定義する化合物の特定の基に関連し得るが、本発明は、任意の化合物または前記任意選択的な、好ましいもしくは適当な特徴またはある特定の実施形態を特に除外する、化合物の特定の基に関連し得る。
適当には、本発明は、本明細書にて定義する生物活性を有さない任意の個別の化合物を除外する。
［合成］
本発明に係る化合物は、当技術分野において公知の任意の適当な技法により調製できる。これらの化合物の調製のためのある特定の方法は、添付の例においてさらに記載する。
本明細書中に記載される合成方法の説明においておよび出発材料を調製するために用いられる、任意の参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順を含めた、すべての提案された反応条件は、当業者により選択できることが理解されるものとする。
分子の様々な部分において存在する官能基が、利用される試薬および反応条件に適合しなければならないということが有機合成の当業者により理解される。
本明細書にて定義する方法における本発明に係る化合物の合成中、またはいくつかの出発材料の合成中、それらの望まれない反応を防止するために、いくつかの置換基を保護することが望ましいこともあるということが理解される。熟練した化学者は、かかる保護が必要とされる場合、およびどのようにしてかかる保護基が導入され、その後、除去され得るかを理解している。
保護基の例の場合、対象に関する、多くの一般テキストのうちの１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（出版社名：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして、文献に記載されるまたは熟練した化学者に公知の任意の好都合な方法により除去することができ、かかる方法は、分子中の他の基の最小限の妨害により、保護基の除去を行うために選ばれる。
したがって、反応物が、例えば、基、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、これは、本明細書にて挙げられる反応のうちのいくつかにおいて基を保護することが望ましいこともある。
例として、アミノまたはアルキルアミノ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、アシル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸として適当な酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムを介した水素化により、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により、除去できる。１級アミノ基についての適当な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理により除去できるフタロイル基である。
ヒドロキシ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルなどまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物など、例えば、リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアによる加水分解により除去できる。あるいは、アリールメチル基、例えば、ベンジル基などは、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した水素化により除去できる。
カルボキシ基についての適当な保護基は、例えば、エステル化基、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどによる、例えば、加水分解により除去できるメチルまたはエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸などによる処理により除去できる、例えば、ｔ－ブチル基、または例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した、例えば、水素化により除去できるベンジル基である。
樹脂は、保護基として用いることもできる。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物を合成するために使用される方法論は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０ならびに任意の置換基またはその関連サブグループの性質に応じて変わる。それらの調製についての適当な方法は、添付の例においてさらに記載される。
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物が、本明細書にて定義する方法のうちのいずれか１つにより合成された後、次いで、それらの方法は、次のさらなるステップ、すなわち、
（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含むこともできる。
上記の（ｉｉ）の一例は、式（Ｉ）の化合物が合成され、次いで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１０基のうちの１つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変化させることができ、式（Ｉ）の代替の化合物を提供する場合である。
得られた式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物は、当技術分野における周知の技法を用いて単離するおよび精製できる。
式（Ｉ）の化合物は、後述の実施例セクションに示す合成経路により合成できる。
［生物活性］
本明細書の実施例セクションに記載される生物アッセイを用いて、本発明に係る化合物の薬理学的効果を測定することができる。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造上の変化で変わるものの、予測通り、本発明に係る化合物は、ＰＭＳ２ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、いくつかの場合では、実施例のセクションにて記載のＭＬＨ１ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいても活性があることが判明した。
［医薬組成物］
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、上記定義した本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明に係る組成物は、経口使用（例えば、錠剤、口中錠、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末または顆粒剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤として）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉砕した粉末または液体エアゾールとして）、ガス注入による投与（例えば、微粉砕した粉末として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌の水溶液または油性溶液としてまたは直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であり得る。
本発明に係る組成物は、当技術分野における周知の従来の医薬賦形剤を用いた、従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、矯味剤および／または保存剤を含有できる。
療法における使用のための本発明に係る化合物の有効量は、本明細書にて参照される増殖性状態を治療するまたは予防する、その進行を遅くするおよび／または状態と関連する症状を軽減するのに十分な量である。
１種または複数の賦形剤と合わせて、単一剤形を生成する有効成分の量は、処置される個別および投与のある特定の経路に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした配合物は、一般に、例えば、全組成物の約５～約９８重量パーセントまで変わり得る賦形剤の適切なおよび好都合な量で配合される、有効な薬剤０．５ｍｇ～０．５ｇ（より適当には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含有する。
式Ｉの化合物の治療または予防の目的のための投与量のサイズは、医学の周知の原理にしたがって、状態の性質および重症度、動物もしくは患者の年齢および性別ならびに投与の経路によって、当然変わる。
治療または予防の目的のために本発明に係る化合物を用いることについて、これは、一般に、ある範囲、例えば、分割投与で必要とされる場合を考慮して、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇの日用量を投与されるように施行される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量は、投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～３０ｍｇの投与量が、一般に用いられる。同様に、吸入による投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～２５ｍｇの投与量が用いられる。経口投与は、特に、錠剤の形態でやはり適当であり得る。通常、単位剤形は、本発明に係る化合物約０．５ｍｇ～０．５ｇを含有する。
［治療的使用および適用］
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害剤として機能する化合物を提供する。
したがって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性の阻害が有益である、様々な疾患状態における潜在的な治療的使用を有する。
したがって、本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害が、かかる治療を必要とする患者において有益である、疾患または障害を治療する方法を提供し、前記方法は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）を阻害する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。
本発明は、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明は、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明は、療法における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
本発明は、医薬品としての使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物を提供する。
本発明は、がんの治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがん、特に、エストロゲン陽性がん、例えば、乳がんなど、またはアンドロゲン受容体陽性がん、例えば、前立腺がんなどである。
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。好ましくは、ＰＭＳ２活性の阻害における使用のための；最も好ましくは、ＰＭＳ２およびＭＬＨ１活性の阻害における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性の阻害（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）が、有益である疾患または障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、ＭＬＨ１および／またはＰＭＳ２活性（例えば、ＭＬＨ１活性もしくはＰＭＳ２活性またはＭＬＨ１およびＰＭＳ２活性）の阻害が、有益である、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
用語「増殖性障害」、「増殖性状態」および「増殖性疾患」は、本明細書にて同義的に用いられ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも、望まれない、例えば、腫瘍性または過形成性の増殖である、過剰なもしくは異常な細胞の不必要なまたは制御されない細胞増殖に関係する。
本発明の上記態様において、増殖性障害は、適当には、がんであり、がんは、適当には、ヒトのがんである。詳細には、本発明に係る化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍－ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。
本発明に係る化合物は、トリプレット疾患を治療するために用いることもできる。
したがって、本発明の更なる一態様は、かかる治療を必要とする患者においてトリプレット障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
本発明の更なる一態様によれば、トリプレット障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレット障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
本発明の更なる一態様によれば、トリプレット障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレット障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
［投与経路］
本発明に係る化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的でも、末梢的でもまたは局所的でも、任意の好都合な投与の経路により（すなわち、所望の作用部位で）対象に投与することができる。
投与経路には、それだけに限らないが、経口（例えば、経口摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；経粘膜的に（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；鼻腔内（例えば、鼻内スプレーによる）；眼球（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、次を用いて、例えば、エアゾールを介した、例えば、口または鼻を通して吸入またはガス注入療法による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、関節内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨下（intrasternal）を含めた注射による；例えば、皮下にまたは筋肉内に、デポーまたはリザーバーの留置剤による、非経口が含まれる。
［併用療法］
本発明に係る化合物は、単独療法として投与することも、本発明に係る化合物の他に、従来の外科手術または放射線療法または化学療法または標的薬剤を使用してもよい。かかる化学療法または標的薬剤は、以下のカテゴリーのうちの１つまたは複数を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる通り、抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、それだけには限らないが、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolamide）およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのような、フルオロピリミジンなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン系薬剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、それだけには限らないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）および副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン）を含めたステロイドホルモン、（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）アロマターゼ阻害剤ならびに５α－還元酵素の阻害剤、例えば、フィナステリドなど；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（anti-invasion agent）、例えば、それだけには限らないが、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８－６６６１）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタットなど、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、それだけには限らないが、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］、抗－ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗－ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ１１－２９）により開示される、任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体であり；かかる阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）など、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブなど）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などが含まれ；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、それだけには限らないが、血管内皮増殖因子の影響を抑制するもの、［例えば、抗－血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））および例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）など。
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、それだけには限らないが、コンブレタスタチンＡ４および国際公開第９９／０２１６６号、同第００／４０５２９号、同第００／４１６６９号、同第０１／９２２２４号、同第０２／０４４３４号および同第０２／０８２１３号において開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、それだけには限らないが、上記に示される標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンスなど；
（ｉｘ）例えば、がんワクチン、抗体、ウイルス（腫瘍溶解性ウイルス）を含めた、免疫療法アプローチ、ならびに患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するおよび／または細胞媒介性抗－腫瘍応答を容易にするために小分子または細胞療法アプローチ。かかる療法は、それだけに限らないが、ＯＸ４０アゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＥＮＰＰ１阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＴＢＫ１阻害剤、Ａ２ａ受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤およびブロモドメイン阻害剤；がん抗原の微生物ベクターによる形質導入、がん抗原の抗原提示細胞への直接形質導入、がん抗原に特異的な免疫細胞による治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）、抗体、抗体断片および免疫系が腫瘍細胞を認識することを可能にする抗体薬物複合体による治療を含み得る。
かかる共同治療は、治療の個別の構成成分の同時の、逐次のまたは別々の投薬として達成することができる。かかる組合せ生成物は、上文で記載された用量範囲内の本発明に係る化合物およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に－有効な薬剤を使用する。
本発明のこの態様によれば、上記定義した本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および抗腫瘍剤を含むがん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）の治療における使用のための組合せが提供される。
本発明のこの態様によれば、上記定義した本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および上記の本明細書中に示される抗－腫瘍剤のうちのいずれか１種を含む、増殖性状態、例えば、がん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）などの治療における使用のための組合せが提供される。
本発明の更なる一態様では、上記の本明細書にて示すものから場合により選択される、別の抗腫瘍剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の更なる一態様では、上記の本明細書にて示すものから場合により選択される、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
用語「組合せ」は、本明細書にて、これが、同時の、別々のまたは逐次的な投与を意味することが理解されるものである。本発明の一態様にて、「組合せ」とは、同時投与を意味する。本発明の別の一態様では、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本発明の更なる一態様では、「組合せ」は、逐次的な投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第２の構成成分を投与する上での遅延は、例えば、組合せの有益な効果を失うものであるべきではない。
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、抗腫瘍剤（上記の本明細書にて示すものから場合により選択される）と組み合わせた本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
［免疫モジュレーション治療との併用療法］
（免疫チェックポイント阻害剤）
免疫細胞および／またはがん細胞において存在する免疫チェックポイントタンパク質［例えば、（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４およびＣＤ１５２としても公知の）ＣＴＬＡ４、（リンパ球－活性化遺伝子３およびＣＤ２２３としても公知の）ＬＡＧ３、（プログラム細胞死タンパク質１およびＣＤ２７９としても公知の）ＰＤ１、（プログラム死－リガンド１およびＣＤ２７４としても公知の）ＰＤ－Ｌ１、（Ｔ－細胞免疫グロブリンムチン－３としても公知の）ＴＩＭ－３および（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ－細胞免疫受容体としても公知の）ＴＩＧＩＴは、抗－腫瘍免疫応答を調節する上で重要な役割を果たすことが見出されている分子標的である。これらの免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤）は、がんのいくつかの形態を効率的に治療するために利用することができる抗－腫瘍免疫応答を促進する。
（免疫刺激薬）
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、組換えリガンドおよび免疫細胞において刺激受容体に結合する小分子治療薬は、有効な抗－腫瘍応答を容易にすることができる。かかる受容体は、細胞間の接触、例えば、腫瘍細胞と免疫細胞との間の接触または２つのタイプの免疫細胞（immunce cell）の間の接触に関与し得、他の受容体は、免疫応答を刺激する可溶性因子に結合し得る。かかる一実施形態では、抗体、二重特異性抗体、組換え（recombindant）タンパク質または小分子治療薬は、それだけには限らないが、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、および抗－腫瘍免疫を高めるＤＲ３を含めた、刺激受容体を活性化できる。
抗原プロセシングのモジュレーターは、有効な抗－腫瘍応答を強化するために、細胞表面における新抗原性ペプチドの提示を容易にすることができる。かかる一実施形態では、小胞体アミノペプチダーゼＥＲＡＰ１およびＥＲＡＰ２の阻害剤は、抗－腫瘍免疫を刺激することができる。
一態様にて、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せに関する。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せの使用に関する。
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを、前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩は、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩に関し、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。
任意の免疫チェックポイント阻害剤または免疫刺激薬は、本明細書にて定義する併用療法において用いることができる。
一態様にて、免疫刺激薬は、４－１ＢＢ刺激薬、ＯＸ４０刺激薬、ＣＤ２７刺激薬、ＣＤ４０刺激薬、およびＤＲ３刺激薬から選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１－阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤から選択される。詳細な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
ＰＤ－１は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞などにおいて存在する細胞表面受容体タンパク質である。ＰＤ－１は、免疫系を下方調節するおよびＴ細胞活性化を抑制することにより自己免疫寛容を促進することにおいて重要な役割を果たす。ＰＤ－１タンパク質は、リンパ節中の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進し、同時に、調節性Ｔ細胞（抗炎症抑制性Ｔ細胞）におけるアポトーシスを減少させる二重の機構によって、自己免疫を監視する免疫チェックポイントである。
したがって、ＰＤ－１は、免疫系を抑制する。これは、自己免疫疾患を予防するが、免疫系が、がん細胞を死滅させるのを防ぎ得る。
ＰＤ１は、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ＰＤ－Ｌ１は、いくつかのがんにおいて高度に発現されるので特に興味の対象となり、そのため、がんの免疫回避におけるＰＤ１の役割は、十分に確立されている。免疫系をブーストするＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体は、がんの治療について承認されているまたはがんの治療のために開発されている。多くの腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１、免疫抑制ＰＤ－１リガンドを発現し；ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１間の相互作用を阻害すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＴ－細胞の応答を強化することができ、発症前抗腫瘍活性を媒介できる。これは、免疫チェックポイント遮断として公知である。
ＰＤ－１を標的にする薬物の例には、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）が含まれる。これらの薬物は、皮膚の黒色腫、非－小細胞肺がん、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、およびホジキンリンパ腫を含めた、がんのいくつかのタイプを治療するのに、有効であることが示されている。それらは、他の多くのタイプのがんに対する使用のためにやはり研究されている。開発における薬物の例には、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ社）およびＭＥＤＩ－０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）が含まれる。
ＰＤ－Ｌ１を阻害する薬物の例には、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）およびデュルバルマブ（イミフィンジ）が含まれる。これらの薬物は、膀胱がん、非－小細胞肺がん、およびメルケル細胞皮膚がん（メルケル細胞癌）を含めた、異なるタイプのがんを治療するのに役立つこともやはり示されている。それらは、がんの他のタイプに対する使用についてもやはり研究されている。
ＬＡＧ３阻害剤の例には、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１およびＬＡＧ５２５が含まれる。
ＣＴＬＡ－４阻害剤の例には、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブが含まれる。
ＴＩＭ－３阻害剤の例には、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ社）、およびＬＹ３３２１３６７（Ｌｉｌｌｙ社）が含まれる。
ＴＩＧＩＴ阻害剤の例には、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社／Ｒｏｃｈｅ社）、ＡＢ１５４（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、ＭＫ－７６８４（Ｍｅｒｃｋ社）、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＡＳＰ８３７４（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ社；Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）が含まれる。
一態様にて、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１、ＬＡＧ５２５、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８）、ＡＢ１５４、ＭＫ－７６８４、ＢＭＳ－９８６２０７、および／またはＡＳＰ８３７４または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
［ＤＮＡ損傷応答モジュレーターによる併用療法］
本発明に係る化合物は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤およびＡＴＲ阻害剤として働く薬剤と組み合わせて用いるのに特に適している。
一態様にて、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せに関する。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せの使用に関する。
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩が、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。
任意のＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）は、本明細書にて定義する併用療法において用いることができる。
［プローブ化合物］
本発明は、さらに、リンカー基によって本明細書にて定義する本発明に係る化合物を、検出部分に連結することにより形成される新規なプローブ分子に関する。本発明はまた、これらの新規なプローブ分子を合成する方法ならびに標的タンパク質、例えば、ミスマッチ修復（ＭＭＲ）構成タンパク質ＰＭＳ２およびＭＬＨ１などのＡＴＰ－結合部位への試験分子の結合を決定するための、または生体試料におけるかかる標的タンパク質の位置および／または含量を決定するためのアッセイおよび選別におけるそれらの使用に関する。
一態様にて、本発明は、リンカーによる検出部分に結合した、式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）から（Ｉ－ＸＩＩ）の化合物、もしくはその塩を含む、プローブ化合物を提供する。
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義するプローブ化合物、またはその塩を合成する方法を提供する。
別の一態様では、本発明は、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位への試験分子の結合親和性を決定するための、置換アッセイにおける本明細書にて定義するプローブ化合物、またはその塩の使用を提供する。一実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１、ＰＭＳ２またはＨＳＰ９０から選択される。詳細な実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１またはＰＭＳ２である。
別の一態様では、本発明は、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位に対する試験分子の結合親和性を決定するための、置換アッセイにおける使用のための、プローブ化合物、またはその塩を提供する。一実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１、ＰＭＳ２またはＨＳＰ９０から選択される。詳細な実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１またはＰＭＳ２である。
別の一態様では、本発明は、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位に対する試験分子の結合親和性を決定するためのアッセイを提供し、アッセイは、
（ｉ）本明細書にて定義するプローブ化合物、またはその塩の存在下で、標的タンパク質で試験分子をインキュベートするステップと；
（ｉｉ）プローブ化合物が、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位から置き換えられるか否かを決定するステップと
を含む。
一実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１、ＰＭＳ２またはＨＳＰ９０から選択される。詳細な実施形態では、標的タンパク質は、ＭＬＨ１またはＰＭＳ２である。
別の一態様では、本発明は、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位に対する試験分子の結合親和性を決定するための方法を提供し、アッセイは、
（ｉ）本明細書にて定義するプローブ化合物、またはその塩の存在下で、標的タンパク質で試験分子をインキュベートするステップと；
（ｉｉ）プローブ化合物が、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位から置き換えられるか否かを決定するステップと
を含む。
別の一態様では、本発明は、生体試料内で存在する標的タンパク質の位置および／または含量を決定するためのアッセイを提供し、アッセイは、
（ｉ）本明細書にて定義するプローブ化合物、またはその塩と生体試料を接触するステップと；
（ｉｉ）生体試料内に存在する式Ｉの化合物の検出部分の位置および／または強度を検出することにより、その試料内に存在する化合物の位置および／または含量を決定するステップと
を含む。
適当には、本発明は、式Ｂ：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、それぞれ本明細書にて定義する通りであり；
Ｒ１０は、Ｌに結合される、本明細書にて定義するＲ１０基であり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｑは、検出部分である。］のプローブ化合物、またはその塩に関する。
リンカー基Ｌは、式Ｂのプローブ化合物の残部に検出部分Ｑを結合させる任意の適当なリンカー部分であり得る。
適当には、リンカー基Ｌは、長さ３～３０個の原子、より適当には、長さ４～２０個の原子、さらにより適当には、長さ５～１８個の原子である。本明細書にて定義する、式ＩまたはＩＩのプローブ化合物の特定の基では、Ｌは、長さ５～１２個の原子である。
検出部分Ｑは、式Ｉのプローブ化合物を検出するおよび定量化することが可能であり得る任意の部分であり得る。さらに以下に記載される通り、本明細書にて定義する、式Ｉのプローブ化合物は、置換アッセイにおいて用いるために設計され、それによって、試験化合物が、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位（例えば、ＭＬＨ１またはＰＭＳ２）から式Ｉのプローブ化合物を置換する能力は、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位に対するその試験化合物の結合親和性を決定するために用いることができる。したがって、検出部分Ｑは、容易に検出するおよび定量化することができる任意の部分であり得る。ある特定の状況において、検出部分Ｑは、標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位から置き換えられている（すなわち、「非結合」である。）式Ｉの任意のプローブ化合物を検出するおよび定量化することが可能である。本発明のいくつかの実施形態では、これは、式Ｉの任意の置換されたまたは「非結合の」化合物を、試験試料から収集するおよびその試料をアッセイして、どれほどの非結合プローブ化合物が存在しているかを決定することにより達成し得る。これによって、次に、その試料中に存在するプローブ化合物が、試験化合物によりどのくらい置換されているのかの指標を得られる。
したがって、検出部分Ｑの性質は、それを用いて、試料中に存在する式Ｉのプローブ化合物の量を決定することが可能になり得る限り、重大でないことが理解される。当業者は、試料中の式Ｉの化合物の量を検出するおよび定量化するために、特に、試験化合物により標的タンパク質のＡＴＰ結合部位から置換されている式Ｉのプローブ化合物の量を検出するために、適当な検出部分Ｑおよび適当な方法論を選択することが可能である。
適当には、検出部分Ｑは、フルオロフォア、オリゴヌクレオチド、生体分子、分子センサー、タンパク質、またはペプチドからなる群から選択される。
検出部分Ｑが、オリゴヌクレオチド、生体分子、分子センサー、タンパク質、またはペプチドである、実施形態では、そのため、存在するオリゴヌクレオチド、生体分子、分子センサー、タンパク質、またはペプチドの量を検出するおよび定量化するための当技術分野における公知の任意の適当な技法は、利用することができる。例えば、式Ｉのプローブ化合物の検出部分Ｑに特異的に結合することが可能であり、任意の過量の二次プローブが除去された後、式Ｉの場合の化合物の検出部分Ｑへの二次プローブの結合の量は、検出するおよび定量化することができ、それにより、式Ｉのプローブ化合物の量を決定することが可能になる、蛍光標識された二次プローブを用いることができる。
例えば、Ｑがオリゴヌクレオチドである場合、その場合、適当な検出可能な標識を有する二次プローブ、例えば、フルオロフォアまたは放射能標識、およびＱにハイブリダイズすることが可能である相補的オリゴヌクレオチド配列は、試料中に存在する式Ｉのプローブ化合物の量（適当には、試験化合物により標的タンパク質のＡＴＰ－結合部位から置き換えられたプローブ化合物の量）を検出するおよび定量化するために用いることができる。同様に、Ｑが、タンパク質またはペプチドである場合、その場合、二次プローブは、そのタンパク質またはペプチドに選択的に結合することが可能である抗体および適当な検出可能な標識、例えば、フルオロフォアまたは放射能標識であり得る。
より適当には、検出部分Ｑは、フルオロフォアである。かかる場合では、式Ｉの場合の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて用いることができる。式Ｉのプローブ化合物の特定の基では、検出部分Ｑは、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ色素、シアニン色素、フルオレセイン、ＢＯＤＩＰＹまたはＢＯＤＩＰＹ誘導体（例えば、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ）、ＴＡＭＲＡ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ色素、ＦＩＴＣ、Ｒｕ（ｂｐｙ）３、ローダミン色素、アクリジンオレンジ、およびテキサスレッドからなる群から選択されるフルオロフォアである。式Ｉのプローブ化合物のさらなる群では、検出部分Ｑは、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－６４７、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－６３３、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－５９４、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－４８８、シアニン－５Ｂ、シアニン－３Ｂ、フルオレセイン、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＴＡＭＲＡ、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ５１４、ＦＩＴＣ、Ｒｕ（ｂｐｙ）３、ローダミン色素、アクリジンオレンジ、およびテキサスレッドからなる群から選択されるフルオロフォアである。
本発明に係るプローブ化合物の適当な塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明に係る化合物の酸－付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸との、例えば、酸－付加塩である。さらに、十分に酸性である、本発明に係る化合物の適当な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩である。
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書にて定義する本発明に係るプローブ化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた、任意の同位体の形態であり得る；など。
式（Ｉ）のいくつかのプローブ化合物は、溶媒和のならびに非溶媒和の形態、例えば、水和させた形態などで存在し得るということがやはり理解されるものとする。
式（Ｉ）のいくつかのプローブ化合物は、多型を示し得る、および本発明は、すべてのかかる多型の形態を包含することがやはり理解されるものとする。
式（Ｉ）のいくつかのプローブ化合物は、多くの異なる互変異性型中に存在することもでき、式（Ｉ）の化合物への参照には、すべてのかかる形態が含まれる。
（プローブ化合物の合成）
別の一態様にて、本発明は、本明細書にて定義する、式Ｂのプローブ化合物、またはその塩を合成する方法を提供する。
本発明に係るプローブ化合物は、当技術分野における公知の任意の適当な技法により調製できる。
（実施例）
以上、本発明に係る特定の実施形態を参照および例示の目的のために本明細書で説明してきたが、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱することなく様々な修正が当業者には明らかになるであろう。以下の添付図面が参照される。
２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボニトリル（実施例８２）の反応スキームを示す図である。 ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－５－カルボキサミド（実施例８３）の反応スキームを示す図である。 ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－４－カルボキサミド（実施例８５）の反応スキームを示す図である。 （（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例８８）の反応スキームを示す図である。 （４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（実施例８９）の反応スキームを示す図である。 （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例９０）の反応スキームを示す図である。 （４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例９２）の反応スキームを示す図である。 （２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例９３）の反応スキームを示す図である。 （２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例９４）の反応スキームを示す図である。 （２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（実施例９５）の反応スキームを示す図である。 （２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（実施例９６）の反応スキームを示す図である。 ４－ホルミル－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３７）の反応スキームを示す図である。 Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メタンアミン（中間体４２）の反応スキームを示す図である。 Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メタンアミン（中間体４３）の反応スキームを示す図である。 １－（イソインドリン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（中間体４６）の反応スキームを示す図である。 ４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（中間体４８）の反応スキームを示す図である。
［略語］
Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥは１，１－ジクロロエタン
ＤＣＭはジクロロメタン
ＤＥＡはジエタノールアミン
ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド。
ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル
ｈは時間
ＨＡＴＵはＮ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＢＴＵは（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴはＮ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィ。
ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム
ＩＰＡはイソプロピルアルコール
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡはメタ－クロロ過安息香酸
ＭＩは分子イオン
Ｍｉｎは分
ＭｇＳＯ４ 無水硫酸マグネシウム
ＭＷはマイクロ波
ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンアミド
ＮＣＳはＮ－クロロスクシンアミド
ＮＦＯＢＳはＮ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジスルホンイミド
ＮＦＳＩはＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＨＳはＮ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＩＳはＮ－ヨードスクシンアミド
ＮＭＭはＮ－メチルモルホリン
ＮＭＰは１－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲは核磁気共鳴。
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭはＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体
（Ｐｄ（ｄｂａ）２）はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｒｂｆは丸底フラスコ
ＲＴは保持時間。
ＳＣＸ－２は化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着剤
ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＢＡＦはテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸
ＴＨＦはテトラヒドロフラン
ＴＰＰはリン酸三カリウム
Ｔｓはトルエンスルホニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
［分析法］
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒を供給されたまま使用した。Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル２３０～４００メッシュサイズを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィまたはガラスカラムクロマトグラフィを実施した。フラッシュクロマトグラフィをｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ ＲＦ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ製装置でも実施した。分取ＴＬＣをＭｅｒｃｋ製プレートで実施した。
（液体クロマトグラフィ質量分析法）
（方法－Ａ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
（方法－Ｂ）
ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝７．３５）、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．２ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧３．２５ｋＶを有する正および負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および４００℃であった。
（方法－Ｃ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉ－ａｒｔ Ｃ１８、５０×２ｍｍ、１．９ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
（方法－Ｄ）
ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：ＥＳＩキャピラリープローブ、コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードで繰り返したイオン化モード、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および４００℃であった。
（方法－Ｅ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．８ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
（ＮＭＲ）
特に記載のない限り室温で記載した溶媒を使用して４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－４００装置を使用して１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を行った。サンプルを適した重水素化溶媒中の溶液として調製し、適切な内部非重水素化溶媒ピークまたはテトラメチルシランを参照した。化学シフトをテトラメチルシランの低磁場側へのｐｐｍ（δ）で記録した。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の従来の略語：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して百万分率で示される。
［精製法］
（逆相ＨＰＬＣによる分取精製）
（予備ＨＰＬＣ法－Ａ）
ＵＶ／可視波長検出器を備えた、バイナリポンプを備えた島津製Ｐｒｅｐ－２０－ＡＤ、カラム：Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５ミクロン、カラム温度：室温、移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール：２－プロパノール（６５：２５：１０）；移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；ｔ＝１７ｍｉｎ（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；ｔ＝１７．０１ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝１９ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝１９．０１ｍｉｎまでの勾配（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）；ｔ＝２１ｍｉｎ（５５％ Ａ、４５％ Ｂ）で運転終了、流速：２７ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間２１ｍｉｎ。
（予備ＨＰＬＣ法－Ｂ）
ＵＶ／可視波長検出器を備えた、バイナリポンプを備えた島津製Ｐｒｅｐ－２０－ＡＤ、カラム：Ｃ１８、２５０×２０ｍｍ、５ミクロン、カラム温度：室温、移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（７２％ Ａ、２８％ Ｂ）；ｔ＝１９ｍｉｎ（７２％ Ａ、２８％ Ｂ）；ｔ＝１９．０１ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝２１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝２１．０１ｍｉｎまでの勾配（７２％ Ａ、２８％ Ｂ）；ｔ＝２４ｍｉｎ（７２％ Ａ、２８％ Ｂ）で運転終了、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間２４ｍｉｎ。
予備ＨＰＬＣ法－Ｃ
ＵＶ検出器を備えた島津製ＬＣ２０ＡＰ精製システム。カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ ｐｒｅｐ ２５０×２０ｍｍ、５ミクロン、室温。化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（３５％ Ａ、６５％ Ｂ）；ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝１９ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）～ｔ＝２１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２１ｍｉｎで溶離した。
（キラル分取ＨＰＬＣ精製法）
化合物のエナンチオマー分離をキラル分取ＨＰＬＣ精製法により達成した。
以下は、エナンチオマーを分割する、またはエナンチオマー純度（ｅｅ）を決定するために使用されたキラル分取ＨＰＬＣ精製法および条件のリストである。
［合成］
本出願の複素環式カルボキサミド化合物の化学合成のためのいくつかの方法を本明細書に記載する。これらおよび／または他の周知の方法は、本出願および特許請求の範囲の範囲内で追加の化合物の合成を容易にするように様々に修正および／または適合されてもよい。そのような代替方法および修正は、本出願および特許請求の範囲の趣旨および範囲内であると理解されるべきである。したがって、以下の説明、スキームおよび実施例に記載の方法は、例示を目的とするものであり、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
１つのアプローチ（スキーム１）において、式［Ｉ］の化合物は、式［ＩＩ］の置換芳香族カルボン酸の、ＤＣＭなどの溶媒中の塩化オキサリルまたは塩化チオニルと、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなどの三級アミン塩基の存在下の一般式［ＩＩＩ］のアミンとの反応により調製されてもよい。反応をＲＴで適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製する（方法Ａ）。式［Ｉ］の化合物はまた、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭなどの三級アミン塩基の存在下のＤＭＡまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中の一般式［ＩＩＩ］のアミンおよびＨＢＴＵまたはＨＡＴＵなどの適したカップリング剤との式［ＩＩ］の置換芳香族カルボン酸の反応により調製されてもよい。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製する（方法Ｂ）。次いで、ビストシル保護中間体（方法ＡまたはＢから）をＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適したプロトン性溶媒中のＫ２ＣＯ３またはＫＯＨなどの適した塩基による塩基誘導脱保護に供する。反応を高温で適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製して、一般式［Ｉ］の化合物を得る
［実施例１］：［２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－２－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン
（方法１）
ステップ－１：５－（ピリミジン－２－イルメトキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（ピリミジン－２－イルメトキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体２５）（０．３ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に窒素雰囲気下０℃でＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびピロリジン（０．０４１ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。生じた反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の１５％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、５－（ピリミジン－２－イルメトキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４０）（０．１９ｇ、収率５８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.73 - 1.75 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 4H), 5.26 (d, J = 3.2Hz, 2H), 6.54 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.65 - 7.41 (m, 4H), 8.80 (d, J = 4.8Hz, 2H). LCMS (方法A): 2.204分, MS: ES+ 624.20 (M+1)
ステップ－２：（２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－２－イルメトキシ）フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中の５－（ピリミジン－２－イルメトキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４０）（０．６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に室温の水（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０７ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）の溶液を滴加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の７％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、（２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－２－イルメトキシ）フェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（０．０４５ｇ、収率１５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.75 - 1.81 (m, 4H), 3.21 - 3.23 (m, 2H), 3.31 - 3.33 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.79 (d, J = 1.6Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7. 45 (t, J = 3.5Hz, 1H), 8.82 (d, J = 4.8Hz, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.41 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.033分, MS: ES+ 316.16 (M+1)
［実施例２］：（２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
（方法２）
ステップ－１：５－（シクロペンチルオキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４１）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体２０）（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に窒素雰囲気下０℃で塩化オキサリル（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴加した。触媒量のＤＭＦ（０．５ｍＬ）を０℃で反応混合物に加え、反応混合物を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮して、粗酸塩化物を得た。別のＲｂｆ内で、ＴＨＦ中のピロリジン（０．１３０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液を０℃のＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗酸塩化物を０℃でアミン溶液に滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、褐色油として５－（シクロペンチルオキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４１）（０．４ｇ、収率７２％）を得た。粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 - 1.44 (m, 2H), 1.53 - 1.55 (m, 4H), 1.65 - 1.80 (m, 6H), 2.43 - 2.45 (m, 6H), 2.50 - 2.51 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 3.24 - 3.40 (m, 2H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 6.57 - 6.60 (m, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 4H), 7.73 - 7.77 (m, 4H). LCMS (方法A): 2.509分, MS: ES+ 600.15 (M+1)
ステップ－２：（２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５－（シクロペンチルオキシ）－４－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４１）（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に室温でＫＯＨ（０．７４ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、４０ｅｑ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。生じた反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４の飽和溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をｎ－ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶離した）により精製し、（２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（０．０３０ｇ、収率３０．９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 - 1.64 (m, 6H), 1.71 - 1.82 (m, 6H), 3.05 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 4.64 - 4.66 (m, 1H), 5.86 - 5.91 (m, 2H), 9.30 - 9.34 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.434分, MS: ES+ 292.06 (M+1).
示した中間体を使用して、上記方法にしたがって下記の化合物を調製した。
［実施例８２］：２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボニトリル（図１に反応スキームを示す。）
４－ブロモイソインドリン塩酸塩
０℃のＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－イソインドリン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液（５ｍＬ）にジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（９：１；ＤＣＭ：メタノール）により監視した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料（０．４８ｇ）をｎ－ペンタン（３×２５ｍＬ）を使用して粉砕により精製して、表題化合物（０．４７ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, D2O交換 400 MHz): δ4.48 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.6, 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 10.06 (s, 2H). LCMS (方法A): 0.766分, MS: ES+ 198.03 (M+1).
＜５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２２（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。４－ブロモイソインドリン塩酸塩（０．１７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン １：１）により監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料（０．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の２％メタノール中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．４５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、収率：６９％）を得た。
LCMS (方法A): 2.860分, MS: ES+ 764 (M+1).
＜（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン＞
ＥｔＯＨ：水（２ｍＬ、１：１）中の５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ブロモイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液に室温で水性ＫＯＨ（最小限の水中の０．２９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）を加えた。生じた反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール ９：１）で監視した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、水（１０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の６％メタノールにより溶離した）により精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率：５０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.98 (2つの一重線, 3H), 4.27 - 4.57 (m, 2H), 4.63 - 4.75 (m, 2H), 4.84 - 4.95 (m, 2H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.41 (m, 7H), 7.47 - 7.52 (m, 1H), 9.52 - 9.60 (m, 2H). LCMS (方法A): 2.379分, MS: ES+ 456.4 (M+1).
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボニトリル＞
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をシアン化亜鉛（０．０２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．５４ｅｑ）、亜鉛粉末（０．００５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＢＩＮＡＰ（０．００２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）で処理した。反応混合物を１０～１５分間脱気（Ｎ２ガス）した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、生じた反応混合物を１００℃まで加熱し、マイクロ波照射下１時間撹拌した。生じた反応物を室温まで徐冷し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の３５％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製して、表題化合物（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ．収率：２８．３８％、）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.99 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 4.48 - 4.52 (m, 1H), 4.62 - 4.93 (m, 5H), 6.31 (2つの一重線, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.45 - 7.61 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 9.57 - 9.65 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.765分, MS ES+ 401.2 (M+1).
［実施例８３］：２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－５－カルボキサミド（図２に反応スキームを示す。）
＜メチル２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート＞
窒素雰囲気下０℃でＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体２２（１．２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。メチルイソインドリン－５－カルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：１２７１６８－９３－８）（０．４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の０．８％メタノールにより溶離した）により精製して、表題化合物（０．９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。
1H NMR, 化合物は回転異性体の混合物である. (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.87 (s, 3H), 2.13 (s, br, 3H), 2.46 (s, br, 3H), 3.75 - 3.87 (一重線, 3H), 4.40 - 4.79 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 8H), 7.51 - 7.56 (m, 3H), 7.67 - 7.80 (m, 5H), 7.86 - 7.93 (m, 1H). LCMS (方法A): 2.969分, 254 nm, MS: ES+ 742.2 (M+1); 3.014分, 210 nm, MS: ES+ 742.2 (M+1).
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸（中間体５８）＞
室温のＥｔＯＨ：水（１：１）（９．５ｍＬ）中のメチル２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート（０．９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液にＮａＯＨの水性溶液（水中の０．５ｍＬ中の０．５１ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加えた。生じた反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、水（１２５ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（３×３０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空を使用して乾燥して、表題化合物（０．４５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率：８４％）を得、それを精製せずに次のステップで使用した。
LCMS (方法A): 1.555分, MS: ES+ 420.20 (M+1).
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－５－カルボキサミド＞
０℃でＴＨＦ（２ｍＬ、１０ｖ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）および（ＣＨ３）２ＮＨ（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．５２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の撹拌溶液にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（０．２２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０９６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の１０％メタノールを使用する分取ＴＬＣにより粗材料を精製し、表題化合物（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率：１４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.97 (s, 3H), 2.87(d, J= 14.4 Hz, 3H), 2.95 (m, 3H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 4.56 - 4.59 (m, 1H), 4.71 - 4.81 (m, 3H), 4.91 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.22 - 7.43 (m, 8H), 9.54 (d, J= 16.4 Hz, 2H). LCMS (方法A): 1.563分, MS: ES+ 447.1 (M+1).
［実施例８４］：２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－５－カルボキサミド
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－５－カルボキサミド＞
窒素雰囲気下０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－カルボン酸（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（中間体５８）およびＭｅＮＨ２．ＨＣｌ（０．０１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の撹拌溶液をＴ３Ｐ（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０４８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を０℃で生じた反応混合物に加え、１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料（０．１１ｇ）を順相フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル：生成物をＤＣＭ中の５．２％メタノール中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．０１７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率：１６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ ppm 1.99 (s, 3H), 2.76 - 2.79 (m, 3H), 3.18 (m, 1H) 4.47 - 4.63 (m, 2H), 4.73 - 4.84 (m, 2H), 4.93 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.68 - 7.76 (m, 1H), 7.81 - 7.97 (m, 1H), 8.93 - 8.46 (m, 1H), 9.53 - 9.58 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.515分, MS: ES+ 433.2 (M+1).
［実施例８５］：２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－４－カルボキサミド（図３に反応スキームを示す。）
＜２－（ｔ－ブチル）４－メチルイソインドリン－２，４－ジカルボキシレート＞
室温のオートクレーブ内のＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１０：１）（２２ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＣＡＳ：１０３５２３５－２７－８）の撹拌溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３４ｅｑ）、ＤＰＰＦ（０．３７ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＴＥＡ（２．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理した。２２ｋｇ／ｃｍ２のＣＯ（ガス）を反応混合物に適用し、それを１１０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、セライト床に通して濾過し、水（６０ｍＬ）を濾液に加え、それを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の５％酢酸エチル中に溶離した）により精製し、表題化合物（１．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ．収率：８０．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.46 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 4.62 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.82 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, br, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 1H). LCMS (方法A): 2.172分, MS: ES+ 222.2 (M-56).
＜メチルイソインドリン－４－カルボキシレート塩酸塩＞
室温のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（ｔ－ブチル）４－メチルイソインドリン－２，４－ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃でジオキサン（７．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、得られた固体をｎ－ペンタン（１５ｍＬ）を使用して粉砕して、表題化合物（０．９５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.89 (s, br, 3H), 4.55 (s, br, 2H), 4.75 (s, br, 2H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 10.0 (s, 2H). LCMS (方法A): 0.638分, MS: ES+ 178.2 (M+1).
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－４－カルボキシレート＞
０．５ｇスケールの４つの並行バッチに対して行った。０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２２（０．５ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（０．４８９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理し、１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解したメチルイソインドリン－４－カルボキシレート塩酸塩（０．２０１ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０～５℃の反応混合物に滴加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離する）により精製し、表題化合物（２．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ 収率：７８．７％、）を得、それを精製せずに次のステップに進めた。
LCMS (方法A): 2.828分, MS: ES+ 742.22.
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボン酸（中間体５９）＞
室温のＥｔＯＨ：水（１：１）（１０ｍＬ）中のメチル２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２．１５ｇ、５３．９２ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を０～５℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４の飽和溶液（ｐＨ１～２）を使用して酸性化した。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を使用して粉砕して、褐色油として表題化合物（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ．収率：８８．５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.98 (s,br, 3H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.46 - 4.72 (m, 2H), 4.85 - 5.01 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.23 - 7.96 (m, 8H), 9.51 - 9.59 (m, 2H), 13.02 (s, br, 1H). LCMS (方法A): 1.728分, MS: ES+ 420.17 (M+1).
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－４－カルボキサミド＞
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボン酸（０．２５０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体５９）の撹拌溶液をＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（０．５６８ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＴＥＡ（０．３００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理し、１０分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０５８ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０～５℃の反応混合物に加えた。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍｌ）と共に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の８％メタノール中に溶離した）、続いて分取ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ系）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０３４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ．収率：１２．８％）を得た。
高温1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 335 K): 化合物は回転異性体の混合物である δ 1.99 (s, 3H), 2.92 (一重線, br, 6H), 4.43 - 4.93 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 7.24 - 7.46 (m, 8H), 9.27 - 9.33 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.640分, MS: ES+ 447.27 (M+1).
［実施例８６］：２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－４－カルボキサミド
＜２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－４－カルボキサミド＞
０℃のＴＨＦ（３ｍｌ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボン酸（０．２５０ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体５９）の撹拌溶液にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（０．２８４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＴＥＡ（０．１８０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。生じた反応物を０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．２２ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を０℃で反応混合物に滴加し、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の８％メタノールを使用して生成物を溶離した）、続いて分取ＴＬＣにより精製し、表題化合物（０．０１７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ．収率：６．６％）を得た。
高温1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 335 K) 化合物は回転異性体の混合物である: δ1.99 (s, br, 3H), 2.71 - 2.82 (一重線, br, 3H) 4.54 - 4.97 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 7.26 - 7.62 (m, br, 8H), 8.44 (s, br, 1H), 9.49 - 9.58 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.561分, MS: ES+ 433.22 (M+1).
［実施例８７］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アセトアミド
＜Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アセトアミド＞
０℃のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を無水酢酸（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９．５：０．５）により監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ＰＨ－６～７）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として表題化合物（０．０４０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ．収率：５８．８％）を得た。
高温1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 348K): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.99 - 2.11 (一重線, 広幅, 6H), 4.55 - 4.93 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 6.99 - 7.13 (m, 1H), 7.13 (s, br, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 5H), 7.54 - 7.56 (m, 1H), 9.24 - 9.38 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.616分, MS: ES+ 433.2 (M+1).
［実施例８８］：（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン（図４に反応スキームを示す。）
＜ｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート＞
室温のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモイソインドリン塩酸塩（ＣＡＳ：９２３５９０－９５－８）（１５ｇ、６４．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＴＥＡ（１９．５０ｇ、１２８．７７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（２８．１０ｇ、１２８．７７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。生じた反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の２％酢酸エチルで溶離した）により精製し、（１５．４ｇ、５１．８５ｍｍｏｌ、収率：８１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.46 (s, 9 H), 4.51 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.49 (d, J= 7.4 Hz, 1H).
＜ｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
１ｇスケールの８つの反応を並行して行い、生成物を合わせた。室温の１．４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をビス（ピナコラト）ジボラン（１．０１ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ、１．１９ｅｑ．）および酢酸カリウム（０．６６ｇ、６７．３４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、窒素ガスで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４９ｇ、０６．７３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の７％酢酸エチルで溶離した）により精製し、表題化合物（９ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ、収率：９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.30 (s, 12H), 1.46 (s, 9H), 4.55 - 4.58 (m, 2H), 4.65 - 4.67 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H). LCMS (方法A): 2.821分, MS: ES+ 246.1 (M-100).
＜ｔ－ブチル４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート＞
０℃のＴＨＦ（２３ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（２．３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を、滴加したＮａＯＨ（０．５３ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＨ２Ｏ２溶液（０．９５ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ、４．２ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の１１％酢酸エチルにより溶離した）により精製し、表題化合物（１．５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率：９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3- 400 MHz): δ 1.54 (s, 9H), 4.65 - 4.70 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 6.71 - 6.85 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 1H). LCMS (方法A): 2.015分, MS: ES+ 136.1 (M-100).
＜イソインドリン－４－オール塩酸塩＞
０℃のＤＣＭ（２８ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を、滴加したジオキサン（１４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をｎ－ペンタン（３×５０ｍＬ）を使用して粉砕し、続いて高真空下で乾燥し、表題化合物（１．８ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、収率：８７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.37 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 9.86 (s, br, 1H), 10.06 (s, 1H). LCMS (方法A): 0.169分, MS: ES+ 136.1 (M+1).
＜５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体２２（５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（４．８９ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２．２１ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。イソインドリン－４－オール塩酸塩（１．６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、および１．１ｅｑ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の１１％酢酸エチルにより溶離した）により精製し、表題化合物（４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率：６７％）を得た。
LCMS (方法A): 2.709分, MS: ES+ 700.03 (M+1).
＜５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレン－ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、テトラヒドロフラン－３－オール（ＣＡＳ：４５３－２０－３）（０．０６２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を室温で１５分間超音波処理した。ＤＩＡＤ（９８％）（０．２８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を生じた反応混合物に窒素雰囲気下６０℃で滴加した。生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌し、室温まで徐冷し、氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中に溶離した）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率：４７％）を得た。
LCMS (方法A): 2.677分, MS: ES+ 770.2 (M+1).
＜（（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
室温のＥｔＯＨ：水（２．５ｍＬ、１：１）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．２５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水性ＫＯＨ（最小限の水中の０．７２ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の５．７％メタノール中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．０２２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率：１５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.88 - 1.99 (M, 1H), 1.97 (2つの一重線, 3H), 2.14 - 2.33 (m, 1H), 3.66 - 3.94 (m, 4H), 4.23 - 4.25 (m, 1H), 4.42 - 4.74 (m, 4H), 4.90 - 4.92 (m, 1H), 5.02 - 5.10 (m, 1H), 6.29 ( 2つの一重線, 1H), 6.82 - 6.97 (m, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 6H), 9.49 - 9.59 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.869分, MS: ES+ 462.2 (M+1).
［実施例８９］：（４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（図５に反応スキームを示す。）
＜ｔ－ブチル３－（（（２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート＞
ＴＨＦ（０．７ｍＬ、ペーストを調製するのに最小限の溶媒）中の５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．７ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４２２５３－５６－３）（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物を３５℃で１５分間超音波処理した。混合物を６０℃まで加温し、ＤＩＡＤ（９８％）（０．４ｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で液滴処理し、生じた反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料（１．２ｇ）を順相フラッシュクロマトグラフィ（２３０～４００メッシュシリカ；生成物をニートのＤＣＭ中に溶離した）により精製して、表題化合物（０．５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率：５７％）を得た。
LCMS (方法A): 2.860分, MS ES+ 769.5 (M-100).
＜ｔ－ブチル３－（（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート＞
室温のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル３－（（（２－（２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水（５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２９ｇ、２３．００ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）の水性溶液で処理した。反応混合物を６０℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで徐冷し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の６％メタノールで溶離した）、続いて分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）により精製し、表題化合物（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率：２８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.36 - 1.40 (2つの一重線, 9H), 1.97 - 1.99 ( 2つの一重線, 3H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 3.35 - 3.72 (m, 3H), 3.73 - 4.04 (m, 2H), 4.11 - 4.29 (m, 2H), 4.41 - 4.74 (m, 4H), 4.89 - 4.92 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.83 - 6.96 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 6H), 9.50 - 9.59 (m, 2H). LCMS (方法A): 2.188分, 純度: 100 % MS ES+: 461.3 (M-100).
＜（４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン＞
０℃のＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のｔ－ブチル３－（（（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を、滴加したＴＦＡ（０．８ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を粉砕［ｎ－ペンタン（２０ｍｌ）］により精製し、高真空下で乾燥して、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率：４６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 335K), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.99 (s, 3H), 3.41 - 3.43 (m, 1H), 3.72 - 3.73 (m, 1H), 3.95 - 4.20 (m, 4H), 4.40 - 4.92 (m, 7H), 6.30 (s, 1H), 6.86 - 7.02 (m, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 6H), 9.53 - 9.62 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.474分, MS ES+: 461.3 (M+1).
［実施例９０］：（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン（図６に反応スキームを示す。）
＜５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
ＴＨＦ（０．５ｍＬ、ペーストを調製するのに最小限の溶媒）中の５－（ベンジルオキシ）－４－（４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ピリミジン－５－イルメタノール（０．０７８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：２５１９３－９５－７）およびトリフェニルホスフィン（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物を３５℃で１５分間超音波処理した。反応混合物を６０℃まで加温し、ＤＩＡＤ（９８％）（０．２８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）で液滴処理した。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで徐冷し、水（１３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の３．４％メタノール）により精製して、表題化合物（０．３５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得、それを精製せずに次のステップに進めた。
LCMS (方法A): 2.465分, 2.586分, MS: ES+ 778.1 (M+1).
＜（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
室温のＤＣＭ：メタノール（９：１）（２ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＯＨ（０．０５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１時間撹拌した。生じた反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、その後に分取ＨＰＬＣ精製が続き、（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率：９％）を得た。
高温1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340K), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.96 (s, 3H), 4.50 - 4.51 (m, 2H), 4.66 - 4.75 (m, 4H), 5.18 - 5.28 (m, 2H), 6.27 (2つの一重線, 1H), 6.84 - 7.02 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 6H), 8.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.08 - 9.14 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.678分, MS ES+ 484.27 (M+1).
［実施例９１］：１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル
＜１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル＞
室温の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をアゼチジン－３－カルボニトリル（０．１１７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）（ＣＡＳ：３４５９５４－８３－８）およびＫ３ＰＯ４（０．４２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）で処理した。反応混合物をＮ２ガスを使用して１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＸ－ｐｈｏｓ（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、生じた反応混合物を１００℃まで加熱し、マイクロ波照射下１時間撹拌した。生じた反応混合物をセライト床に通して濾過し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物を３％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶離した）により精製し、その後に分取ＨＰＬＣ精製（ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ：ＩＰＡ）が続き、表題化合物（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率：１．６１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.97 (2つの一重線, 3H), 3.49 - 3.75 (m, 1H), 3.84 - 4.07 (m, 3H), 4.07 - 4.08 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 4.47 - 4.74 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 6.30 - 6.36 (m, 2H), 6.66 - 6.83 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 5H), 9.51 - 9.58 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.862分, MS ES+ 456.22 (M+1).
［実施例９２］：（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（図７に反応スキームを示す。）
＜４－ホルミル－５－メトキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体５４）＞
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中間体２の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＣＨ３Ｉ（０．８９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を６５℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の１２％酢酸エチル中に溶離した）により精製し、オフホワイト色固体（１．２ｇ、収率：５８．２９％、２．４４ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.86 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.70 - 7.76 (m, 4H), 9.93 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.588分. MS: ES+ 491.12 (M+1).
＜２－メトキシ－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６０）＞
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－メトキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（中間体５４）の撹拌溶液をＮａＨ２ＰＯ４（０．８０６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（０．７４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ．）で処理し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。生じた反応混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色固体として表題化合物（１．０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ．収率：８８．１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.85 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 4H), 7.72 - 7.73 (m, 4H), 13.60 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.137分, MS: ES+ 507.02
＜５－メトキシ－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メトキシ－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（０．５ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体６０）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（０．４８７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．６３７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理し、１０分間撹拌した。５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（０．２９０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の３％メタノールで溶離する）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．３５０ｇ、収率：４９．２４％、０．４８６ｍｍｏｌ）を得、それを次のステップに進めた。
＜（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）（３：１）中の５－メトキシ－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．３ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（０．９３３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理し、６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗材料をＫＨＳＯ４の飽和溶液を使用して酸性化した。水性層を真空下で濃縮し、２０％ ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸水）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率：１１．７％）を得た。
高温1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340K): δ 1.95 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.30 - 2.50 (m, 8H), 3.44 - 3.46 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.28 - 7.29 (m, 1H), 9.19 (bs, 2H). LCMS (方法A): 0.854分, MS: ES+ 412.32 (M+1).
［実施例９３］：（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（図８に反応スキームを示す。）
＜５－エトキシ－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体５５）＞
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）中間体２の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）および臭化エチル（２．８９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理し、生じた反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の１３％酢酸エチルで溶離した）により精製し、オフホワイト色固体（１．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ．収率：７１．０％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.07 - 1.27および1.20 - 1.24 (m, 3H), 1.77および1.85 (一重線, 3H) 2.44 - 2.50 (一重線, 6H), 3.35 - 3.40および3.78 - 3.82 (m, 2H), 6.44および6.71 (一重線, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.69 - 7.80 (m, 4H), 9.86および9.92 (一重線, 1H). LCMS (方法A): 2.721分, MS: ES+ 505.7 (M+1).
＜２－エトキシ－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６１）＞
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１５ｍＬ）中の５－エトキシ－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（中間体５５）の溶液をＮａＨ２ＰＯ４（１．１６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（１．２５ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗材料を水（３０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離する、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗材料を精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ．収率：４１．７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 1.16 - 1.24 (m, 3H), 1.84および2.00 (一重線, 3H), 2.44 - 2.51 (s, br, 6H), 3.78 - 3.83および4.00 - 4.06 (m, 2H), 6.66および6.68 (一重線, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 4H), 7.71 - 7.80 (m, 4H), 13.59 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.455分, MS: ES+ 521.12 (M+1).
＜５－エトキシ－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－エトキシ－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（０．４ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体６１）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（０．４３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理し、１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（０．２２６ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の４％メタノールで溶離する）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．３５０ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ．収率：６２％）を得、それを次のステップに直接進めた。
＜（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）（２：１）中の５－エトキシ－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．３２０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（０．９７８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理し、６０℃まで３時間加熱した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４の飽和溶液を使用して酸性化し、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸／水）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率：１３．５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.13 - 2.14 (m, 3H), 2.15 - 2.50 (m, 8H), 3.41 - 3.44 (m, 2H), 3.78 - 3.84 (m, 2H), 4.42 - 4.53 (m, 2H), 4.72 (s, br, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 9.40 (s, 1H, D20交換可能), 9.48 (s, 1H, D20交換可能). LCMS (方法A): 1.021分, MS: ES+ 426.32 (M+1).
［実施例９４］：（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（図９に反応スキームを示す。）
＜５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体５６）＞
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびブロモメチルシクロヘキサン（１．１１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に上げ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離した）により精製し、表題化合物（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ．収率：５８．３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 0.97 - 1.00 (m, 2H), 1.11 - 1.26 (m, 3H), 1.67 - 1.73 (m ,5H), 1.77および1.83 (一重線, 3H), 2.33 - 2.45 (一重線, 6H), 3.49および3.70 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.44および6.70 (一重線, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 9.86および9.90 (一重線, 1H). LCMS (方法A): 3.250分, MS: ES+ 573.13 (M+1).
＜２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６２）＞
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１５ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（中間体５６）の溶液をＮａＨ２ＰＯ４（１．０２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（１．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗材料を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、表題化合物（０．９５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ．収率：６６．４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.95 - 1.10 (m, 2H), 1.11- 1.22 (m, 3H), 1.61 - 1.69 (m, 6H), 1.82 (s, br, 3H), 2.44 (s, br, 6H), 3.54 (m, br, 2H), 4.03 (q, J= 6.8 Hz, 14.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 4H), 7.70 - 7.73 (m, 4H), 13.59 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.657分, MS: ES+ 589.2 (M+1).
＜５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（０．４ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体６２）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（０．３８７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で１０分間処理した。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（０．２１７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０～５℃で滴加した。生じた反応混合物を室温まで徐々に上げ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の８％メタノールで溶離する）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．３５０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ．収率：６２．０％）を得、それを次のステップで直接使用した。
＜（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．３３０ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を室温のＫＯＨ（０．９２３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４溶液を使用して酸性化し、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡ（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸水）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０３０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率：１４．８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 0.88 - 0.94 (m, 2H), 1.02 - 1.24 (m, 3H), 1.56 - 1.60 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 2.18および2.19 (一重線, 3H), 2.29 - 2.50 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 9.37 (s, br, 1H), 9.47 (s, br, 1H). 4つのプロトンが溶媒ピークにより不明確. LCMS (方法A): 1.372分, MS: ES+ 494.37 (M+1).
［実施例９５］：（２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン（図１０に反応スキームを示す。）
＜５－（シクロプロピルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体５７）＞
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）中間体２（１．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４２０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物を１３．１％酢酸エチル：ヘキサン中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．８６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ．収率：７７．２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.075 - 0.18 (m, 2H), 0.40 - 0.49 (m, 2H), 0.96 - 1.01 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.42および2.44 (2つの一重線, 6H), 3.53 - 3.61 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.68 - 7.75 (m, 4H), 9.95 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.726分, MS: ES+ 531.1 (M+1).
＜２－（シクロプロピルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６３）＞
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１０ｍＬ）中の５－（シクロプロピルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．８６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（中間体５７）の溶液をＮａＨ２ＰＯ４（０．５８３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（０．５４２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌを使用して酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空を使用してさらに乾燥し、オフホワイト色粘着性固体として表題化合物（０．６１０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ．収率：６８．９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.12 - 0.16 (m, 2H), 0.44 - 0.47 (m, 2H), 1.00 - 1.10 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 3.58 - 3.64 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 4H), 7.70 - 7.77 (m, 4H), 13.58 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.487分, MS: ES+ 569.2 (M+23).
＜５－（シクロプロピルメトキシ）－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（シクロプロピルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（０．５１０ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（中間体６３）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（０．４６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）で処理した。５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（０．２７４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温まで上げ、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）と共に注ぎ、酢酸エチル（３×１１０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製し、表題化合物（０．４９０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ．収率：６９．１％）を得、それを次のステップに進めた。
＜（２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン＞
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中の５－（シクロプロピルメトキシ）－４－メチル－６－（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．４７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（１．３８ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４溶液を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出した。水性層をＣＨＣｌ３中の１０％ ＩＰＡ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、水：アセトニトリル中の０．０５％ ＮＨ３を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な分画を凍結乾燥し、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ．収率：１７．９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 0.17 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 1.04 - 1.06 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.12および2.13 (一重線, 3H), 2.30 - 2.49 (m, 8H), 3.40 - 3.43 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.45 - 4.48 (m, 2H), 4.70- 4.71 (m, br, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 9.47 (bs, 2H, D2O交換可能). LCMS (方法B): 4.732分, MS: ES+ 452.4 (M+1).
［実施例９６］：（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（図１１に反応スキームを示す。）
＜５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）＞
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の０℃の２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６２）（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メタンアミン（中間体４３）（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を氷冷水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製して、黄色固体として表題化合物（０．３ｇ、収率：７７．４％）を得、それを次のステップで直接使用した。
［実施例９６］：（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（３ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．２７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（０．７９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＫＨＳＯ４溶液の飽和溶液を使用して中和し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィにより精製し、その後に分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）が続いて、オフホワイト色固体として表題化合物（０．０１２ｇ、収率：７．５％）を得た。
1H NMR高温(DMSO-d6, 400 MHz, 351K): δ0.85 -0.87 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 3H), 1.51 - 1.53 (m, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.66 - 2.81 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.45 - 3.48 (m, 2H), 4.42 - 4.66 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.06 (s, 3H), 9.37 (s, 2H). LCMS (方法D): 1.806分, 97.60%, 254 nm, MS: ES+ 453.4 (M+1). HPLC (方法A): 4.639分, 97.99%, 230 nm.
［中間体の合成］
１つのアプローチ（スキーム２）において、式［ＩＩ］の置換芳香族カルボン酸は、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの極性溶媒中のリン酸一ナトリウム緩衝溶液（ＮａＨ２ＰＯ４）ａｑ中の、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤を用いた式［ＩＶ］の置換芳香族アルデヒドのピニック酸化により調製されてもよい。反応をＲＴで、または熱加熱により適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製する。一般式［ＩＶ］の中間体置換芳香族アルデヒド化合物は、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性溶媒中の一般式［ＶＩ］のハロゲン化物との一般式［Ｖ］の中間体ビスＴｓ保護フェノール中間化合物の反応により調製されてもよい。反応を熱加熱下で適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製する。一般式［Ｖ］の中間体ビスＴｓ保護フェノール中間化合物を、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたアセトンまたはＴＨＦなどの極性溶媒中の塩化トシルとの一般式［ＶＩＩ］のトリフェノール化合物の反応により調製する。反応を０℃またはＲＴで適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製して、一般式［Ｖ］の中間体ビスＴｓ保護フェノール中間化合物を得る。
１つのアプローチ（スキーム３）において、一般式［Ｖ］のビス－トシル保護フェノール中間化合物を、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などの塩基を用いたアセトニトリルまたはアセトンなどの極性溶媒中のパラ－トルエンスルホニルクロリドとの一般式［ＶＩＩ］の１，３，５－トリフェノールベンズアルデヒド誘導体の反応により調製した。反応をＲＴで、または熱加熱により適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
＜４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体１）の合成＞
アセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ番号４８７－７０－７）（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に室温のＫ２ＣＯ３（２２．２７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１２．９０、６７．７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。生じた反応混合物を室温まで徐冷し、減圧下で濃縮した。粗材料を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、それをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の８．７％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、黄色固体として４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体１）（５．９ｇ、収率：３９．３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.44 (d, J = 2.4Hz, 6H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). LCMS: 2.441分, MS: ES+ 461.30 (M-1)
示した中間体を使用し、上記方法にしたがって下記化合物を調製した。
１つのアプローチ（スキーム４）において、一般式［ＩＶ］のビストシル保護アルコキシフェノール中間化合物を、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒中のＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基を用いた一般式［ＶＩ］の化合物との一般式［Ｖ］のビストシル保護フェノール中間体の反応により調製した。反応をＲＴで、または熱加熱により適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
＜５－（シクロペンチルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４）の合成＞
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体１）（３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に室温でＣｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびブロモシクロペンタン（１．４４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の１０．２％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、黄色油として５－（シクロペンチルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体４）（２．１ｇ、収率：６１．０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 - 1.62 (m, 8H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 4.60 - 4.80 (m, 1H), 6.45 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 4H), 7.66 - 7.76 (m, 4H), 9.92 (s, 1H). LCMS: 2.788分, MS: ES+ 531.17 (M+1)
示した中間体を使用して上記の方法にしたがって以下の化合物を調製した。
１つのアプローチ（スキーム５）において、式［ＩＩ］の置換芳香族カルボン酸を、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの極性溶媒中のリン酸一ナトリウム緩衝溶液（ＮａＨ２ＰＯ４）ａｑ中の、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）などの酸化剤を用いた式［ＩＶ］の置換芳香族アルデヒドのピニック酸化により調製した。反応をＲＴで、または熱加熱により適切に実施する。反応ワークアップ（典型的には液－液抽出による）の後、反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製した。
＜２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体２０）の合成＞
アセトニトリル：水（１：１）（２０ｍＬ）中の４ ５－（シクロペンチルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に室温でＮａＨ２ＰＯ４（０．３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＮａＣｌＯ２（０．４９６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、単離した粗材料を水（７０ｍＬ）で希釈し、ギ酸を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の３５．３％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、油として２－（シクロペンチルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体２０）（０．３５ｇ、収率：４２．５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.43 - 1.61 (m, 6H), 1.66 - 1.70 (m, 2H), 2.43 (d, J= 9.2 Hz, 6H), 4.68 - 4.69 (m, 1H), 6.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.69 - 7.74 (m, 4H), 13.29 (s, 1H). LCMS: 2.395分, MS: ES+ 569.11 (M+23).
示した中間体を使用し、上記の方法にしたがって以下の化合物を調製した。
［追加の手順］
＜４－ホルミル－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３７）の合成＞（図１２に反応スキームを示す。）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体１）（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に窒素雰囲気下０℃でＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。３－ブロモプロパ－１－イン（ＣＡＳ番号１０６－９６－７）（０．６１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を０℃で反応混合物に滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。生じた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、４－ホルミル－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３７）（３．０ｇ、収率７４％）を得た。この材料をさらに精製せずに次のステップに進めた。
1H NMR (CDCl3-d6, 400 MHz): δ 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 4.73 - 4.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 4H), 7.75 - 7.78 (m, 4H), 10.09 (s, 1H). LCMS (方法B): 2.820分, MS: ES+ 502.01 (M+1)
＜４－ホルミル－５－（（１－トシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３８）の合成＞
トルエン（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３７）（２．０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に窒素雰囲気下０℃でチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（０．０３０、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加えた。ｐ－トルエンスルホニルアジド（０．０．９４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で反応混合物に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、生じた反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の１％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、４－ホルミル－５－（（１－トシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体３８）（２．８ｇ、収率１９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 5.17 (s, 2H), 6.59 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 6H), 7.71 - 7.75 (m, 4H), 8.03 - 8.06 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). LCMS (方法B): 3.02分, MS: ES+ 699.52 (M+1)
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メタンアミン（中間体４２）の合成＞（図１３に反応スキームを示す。）
＜２－（ｔ－ブチル）７－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，７（１Ｈ）－ジカルボキシレート＞
オートクレーブ内のＭｅＯＨ（６６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に室温でＴＥＡ（３．２３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を１５分間脱気（Ｎ２ガス）した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、２２ｋｇ／ｃｍ２のＣＯ（ｇａｓ）圧力を熱（１００℃）と共に１６時間加えた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２２０～４００シリカ；生成物をヘキサン中の２．５％酢酸エチルにより溶離した）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、収率：７５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.43 (s, 9H), 2.84 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.74 -7.78 (m, 2H). LCMS (方法A): 2.111分, MS: ES+ 192.18 (M+1-100).
＜２－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボン酸＞
ＭｅＯＨ：水（９：１）（５０ｍＬ）中の２－（ｔ－ブチル）７－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，７（１Ｈ）－ジカルボキシレート（３．５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液に室温でＮａＯＨ（２．４０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加え、混合物を３時間撹拌した。生じた混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、中和（希ＨＣｌ）し、酢酸エチル（３×９０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（２５０ｍＬ）を使用して粉砕により精製し、褐色油として表題化合物（３．５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ．収率：１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.42 (s, 9H), 2.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.55 (m, 2H), 4.48 (brs, 2H), 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.694 (m, 2H). -COOHプロトンが認められない. LCMS (方法A): 1.783分, MS: ES+ 178.17 (M-100)
＜ｔ－ブチル７－（ジメチルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート＞
０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－（ｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボン酸（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液を、滴加したＨＡＴＵ（５．１４ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２．３２ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．４４ｇ、９９．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）で処理した。反応物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９：１）により監視した。反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（４×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の４％メタノールで溶離した）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（２．１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ．収率：７６％、）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.44 (s, 9H), 2.80 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.92 - 2.97 (2つの一重線, 6H), 3.57 (t, J= 6 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.21 - 7.22 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.687分, MS: ES+ 249.05 (M-56).
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド（中間体４２ａ）＞
０℃のＤＣＭ（２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（ジメチルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＦＡ（２．１ｍＬ）で液滴処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭ（５×６０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、油として表題化合物（１．８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ．収率：７８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.74 - 2.85 (t, br, 2H), 2.92 - 2.94 (一重線, 広幅, 6H), 2.93 - 3.03 (t, br, 2H), 3.91 (s, br, 2H), 7.08 - 7.30 (m, 3H). LCMS (方法B): 0.463分, MS: ES+ 205.25 (M+1).
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メタンアミン（中間体４２）＞
０℃のＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド（中間体４２ａ）（０．２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ）（２．８４ｍＬ、２．９ｅｑ）で液滴処理した。生じた反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（メタノール：ＤＣＭ ８：２）により監視した。反応混合物を０℃まで徐冷し、塩基性化（１Ｍ ＮａＯＨ）し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油として表題化合物（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率：９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.64 - 2.67 (t, br, 2H), 2.92 - 2.94 (t, br, 2H), 3.23 - 3.34 (2つの一重線, br, 6H),3.81 (s, br, 2H), 6.90 - 7.04 (m, 3H). LCMS (方法B): 1.52分, MS: ES+ 191.28 (M+1).
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メタンアミン（中間体４３）の合成＞（図１４に反応スキームを示す。）
＜２－（ｔ－ブチル）６－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシレート＞
メタノール（４５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をオートクレーブ内でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）およびＴＥＡ（３．２３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を２２ｋｇ／ｃｍ２のＣＯ（ｇ）圧力にし、１００℃まで２４時間加熱した。冷却した反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の５％酢酸エチルにより溶離した）により精製し、表題化合物（３．８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ．収率：８１．４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.43 (s, 9H), 2.85 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.77 (m, 2H). LCMS (方法A): 2.233分, MS: ES+ 192.18 (M+1-100).
＜２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボン酸＞
室温のメタノール：水（１：１）（２０ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル３，４－ジヒドロイソキノリン－２，６（１Ｈ）－ジカルボキシレート（３．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２．６ｇ、６５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加えた。生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。生じた混合物を０～５℃まで徐冷し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸留し、褐色油として表題化合物（３．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、収率：９７．２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.43 (s, 9H), 2.84 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 2H), 12.90 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.837分, MS: ES, 178.17 (M+1-100).
＜ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジメチルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート＞
０℃～５℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボン酸（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（７．１９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３．２５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃～５℃で３０分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（６．９４ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０～５℃で滴加した。生じた反応物を室温まで徐々に上げ、１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン １：１）により監視した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層を冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の４％メタノールで溶離する）により精製して、表題化合物（３．５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ．収率：９１．１４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.43 (s, 9 H), 2.79 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.99 (一重線, br, 6H), 3.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.775分, MS: ES+ 249.05 (M-56).
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド（中間体４３ａ）＞
０～５℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔ－ブチル６－（ジメチルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＴＦＡ（１７．５ｍＬ）で液滴処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（メタノール：ＤＣＭ ９：１）により監視した。生じた反応物を濃縮し、残留するＴＦＡをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（１０ｍＬ）を用いた共蒸留により除去し、粗材料を高真空で乾燥して、ＴＦＡ塩として粗材料（３．６ｇ）を得た。この材料のうち、１．６ｇをＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り、０～５℃まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ．収率：８８．５３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.70 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.96 (m, 8H), 3.87 (s, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 3H). LCMS (方法B): 1.40分, MS: ES+ 205.25 (M+1).
＜Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メタンアミン（中間体４３）＞
０～５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド（中間体４３ａ）（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３．５４ｍＬ、２．９ｅｑ）で液滴処理し、１０分間撹拌した。生じた反応混合物を７５℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４：１）により監視した。反応混合物を０～５℃まで徐冷し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して塩基性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として表題化合物（０．３５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率：７５．４３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.09 - 2.11 (m, 6H), 2.64 - 2.65 (m, 2H), 2.90 - 2.91 (m, 2H), 3.27 - 3.29 (m, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 2H), 6.93 - 6.99 (m, 3H). LCMS (方法B): 1.39分, MS: ES+ 191.28 (M+1).
＜１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メタノール（中間体４４）の合成＞
＜メチルイソキノリン－１－カルボキシレート＞
室温のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中のイソキノリン－１－カルボン酸（７．０ｇ、４０．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＣＡＳ：４８６－７３－７）の撹拌溶液をｃＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）で液滴処理した。反応混合物を６５℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。水性層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（４．７ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ．収率：６２．１６％）を得た。
LCMS (方法A): 1.484分, MS: ES+ 188.13 (M+1).
＜イソキノリン－１－イルメタノール＞
室温のＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のメチルイソキノリン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＮａＢＨ４（１．８ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＬｉＣｌ（２．０３ｇ、４８．０７、２．０ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）中にクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製し、表題化合物（１．２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ．収率：３９．１６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 5.05 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 5.42 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 2H), 7.98 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 5.6 Hz, 1H). LCMS (方法A): 0.376分, MS: ES+ 160.12 (M+1).
＜１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル）メタノール（中間体４４）＞
オートクレーブ内の室温のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のイソキノリン－１－イルメタノール（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＰｔＯ２一水和物（０．１２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．０９ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を圧力６０ｐｓｉのＨ２（ガス）下室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９：１）により監視した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．８５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ．収率：８５．０％、）を得た。
LCMS (方法B): 1.46分, MS: ES+ 164.16 (M+1).
粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
＜（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（中間体４５）の合成＞
＜イソキノリン－４－カルボアルデヒド＞
－７８℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４－ブロモイソキノリン（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（ＣＡＳ：５３２－９７－４）の撹拌溶液をｎ－ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）で液滴処理し、次いで、ＤＭＦ（２．８ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴加し、生じた反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。中性アルミナを使用するフラッシュクロマトグラフィ；（生成物をヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により粗製物を精製し、表題化合物（１．８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ．収率：３７．０７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 1H), 8.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.07 - 9.10 (m, 2H), 9.61 (s, 1H), 10.42 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.369分, MS: ES+ 158.0 (M+1).
＜イソキノリン－４－イルメタノール＞
ＥｔＯＨ（室温の２６０ｍＬ）中のイソキノリン－４－カルボアルデヒド（１．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液を、分割して加えたＮａＢＨ４（０．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、２０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（４．１ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を室温で反応混合物に滴加した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ．収率：３８．４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.94 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 5.40 (t, J= 5.2 Hz 1H), 7.70 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.82 (t, J= 7.6Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.4Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 9.24(s, 1H). LCMS (方法A): 0.264分, MS: ES+ 160.2 (M+1).
＜（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）メタノール（中間体４５）＞
室温のオートクレーブ内のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のイソキノリン－４－イルメタノール（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＰｔＯ２一水和物（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０９ｅｑ）で処理し、６０ｐｓｉのＨ２（ｇａｓ）を適用し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を小さいＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（０．１９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ．収率：１９．７％）を得た。
LCMS (方法A): 1.67分, MS: ES+ 164.16 (M+1).
＜１－（イソインドリン－５－イル）Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（中間体４６）の合成＞（図１５に反応スキームを示す。）
＜ｔ－ブチル－５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液にＰＰｈ３（４．７３ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＣＢｒ４（２．９９ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に溶離した）により精製し、表題化合物（２．７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ．収率：７１．０５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.45 (s, 9H), 4.57 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.72 (s, 2H), 7.30 - 7.41 (m, 3H). LCMS (方法A): 2.278分, MS: ES+ 212.1 (M-100).
＜ｔ－ブチル５－（（ジメチルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（４．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ）で処理し、２０分間撹拌した。ジメチルアミン．ＨＣｌ（０．９８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を室温で反応混合物に加え、１６時間撹拌した。生じた反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の８％酢酸エチル中に溶離した）により精製して、表題化合物（０．５５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ．収率：４１．４１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.66 - 4.70 (m, 4H), 7.21 - 7.33 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.074分, MS: ES+ 277.21 (M+1).
＜１－（イソインドリン－５－イル）Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン塩酸塩（中間体４６）＞
０～５℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（（ジメチルアミノ）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了をＴＬＣ（メタノール：ＤＣＭ ９：１）により監視した。生じた反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗材料をジエチルエーテル（５ｍＬ）を使用して粉砕し、表題化合物（０．３５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率：１００％）を得、それを精製せずに次のステップで使用した。
LCMS (方法B): 1.28分, MS: ES+ 177.13 (M+1).
＜４－（イソインドリン－５－イルメチル）モルホリン塩酸塩（中間体４７）の合成＞
＜ｔ－ブチル５－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
０．３５ｇの２つの並行バッチとして実施した。室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をモルホリン（０．１２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（０．０９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、６時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で反応混合物に分割して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ中に溶離した）により精製し、表題化合物（０．６１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ．収率：６７．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.45 (s, 9H), 2.33 - 2.34 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.55 - 3.57 (m, 4H), 4.48 - 4.56 (m, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.192分, MS: ES+ 319.26 (M+1).
＜４－（イソインドリン－５－イルメチル）モルホリン塩酸塩（中間体４７）＞
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に０℃で１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）を使用して粉砕して、表題化合物（０．２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.06 - 3.09 (m, 2H), 3.18 - 3.21 (m, 2H), 3.80 - 3.93 (m, 4H), 4.34 - 4.35 (m, 2H), 4.52 (s, br, 4H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 2H), 10.20 (s, 2H). LCMS (方法A): 1.54分, MS: ES+ 219.33 (M+1).
＜４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（中間体４８）の合成＞（図１６に反応スキームを示す。）
＜ｔ－ブチル－４－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２－（ｔ－ブチル）－４－メチルイソインドリン－２，４－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で液滴処理した。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）中の氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌに注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（３．５ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ．収率：９７．３４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.46 (s, 9H), 4.46 - 4.48 (m, 2H), 4.56 - 4.59 (m, 4H), 5.16 - 5.20 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.609分, MS: ES+ 150.1 (M-100).
＜ｔ－ブチル４－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート＞
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３．５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に室温でＭｎＯ２（３５ｇ、１０％ ｗ／ｗ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライト床に通して濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をｎ－ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶離した）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ．収率：５７．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.46 - 1.47 (m, 9H), 4.61 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.83 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 10.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H). LCMS (方法A): 1.993分, MS: ES+ 192.1 (M-56).
＜ｔ－ブチル－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
０．３ｇスケールの３つのバッチを並行して進めた。室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＮ－メチルピペラジン（０．１２１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（０．０７８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１５２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃の反応混合物に分割して加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ．収率４９．７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.46 (s, 9H), 2.61 - 2.63 (m, 5H), 2.95 - 2.97 (m, br, 4H), 3.34 - 3.35 (m, br, 4H), 4.57 - 4.63 (m, 4H), 7.19 - 7.25 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.212分, MS: ES+ 332.37 (M+1).
＜４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン塩酸塩（中間体４８）＞
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に０℃のジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を得、それを次のステップで直接使用した（０．３ｇ、収率：定量的、１．２９ｍｍｏｌ）。
LCMS (方法A): 0.165分, MS: ES+ 232.19 (M+1).
＜４－（イソインドリン－４－イルメチル）モルホリン塩酸塩（中間体４９）の合成＞
＜ｔ－ブチル４－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
０．４ｇスケールの２バッチを並行して進めた。室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をモルホリン（０．１６９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（０．１１０ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．２０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃の反応混合物に分割して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離した）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ．収率：５８．２５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.45 - 1.46 (m, 9H), 2.33 (m, br, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.55 - 3.56 (m, 4H), 4.56 - 4.64 (m, 4H), 7.18 - 7.24 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.221分, MS: ES+ 319.2 (M+1).
＜４－（イソインドリン－４－イルメチル）モルホリン塩酸塩（中間体４９）＞
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、ジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をｎ－ペンタン（３×１０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空下で乾燥して、ピンク色固体として表題化合物（０．６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ．収率１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.16 - 3.27 (m, 4H), 3.85 - 3.93 (m, 4H), 4.34 - 4.35 (m, 2H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 4.81 - 4.84 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 10.2 (s, 2H). LCMS (方法B): 1.65分, MS: ES+ 219.03 (M+1).
＜Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）イソインドリン－４－アミン塩酸塩（中間体５０）の合成＞
＜ｔ－ブチル４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート＞：
ｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン－３－アミン塩酸塩（０．６２４ｇ、５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を３５ｍＬマイクロ波ガラス管に入れ、混合物をＮ２ガスを使用して室温で３０分間脱気した。ＮａＯｔＢｕ（０．８０５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を反応混合物に加え、再びＮ２で１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、反応物をマイクロ波照射下１１０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製して、黄色固体として表題化合物（０．６ｇ、収率：５８．８２％、１．９７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.47 (s, 9H), 1.83 - 1.86 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 3.79 - 3.85 (m, 1H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 4.01 - 4.02 (m, 1H), 4.42 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.52 (m, 2H), 5.34 - 5.39 (m, 1H, D2O交換可能), 6.42 - 6.45 (m, 1H), 6.53 - 6.57 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H). LCMS (方法A): 2.038分, MS: ES+ 249.15 (M-56).
＜Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）イソインドリン－４－アミン塩酸塩（中間体５０）＞
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．５５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をｎ－ペンタン（３×１０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕して、固体を得、それを高真空下で乾燥して、表題化合物（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ．収率１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.82 - 1.84 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 3.57 - 3.60 (m, 2H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 3.81 - 3.92 (m, 2H), 4.30 - 4.33 (m, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 6.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8 Hz, 15.6 Hz, 1H). LCMS (方法A): 0.702分, MS: ES+ 205.18 (M+1).
＜Ｎ－（オキセタン－３－イル）イソインドリン－４－アミン．ＴＦＡ塩（中間体５１）の合成＞
＜ｔ－ブチル４－（オキセタン－３－イルアミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
３５ｍＬマイクロ波ガラスバイアル内の室温の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびオキセタン－３－アミン（０．７３５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物をＮａＯｔＢｕ（０．４５１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）で処理し、混合物をＮ２ガスを使用して１０分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（０．１２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、再びＮ２で１０分間パージした。反応で生じた反応混合物をマイクロ波照射下１３０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、黄色固体として表題化合物（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ．収率：７８．１６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.47 (2つの一重線, 9H), 4.44 - 4.58 (m, 7H), 4.83 (t, J= 6 Hz, 12 Hz, 2H), 5.99 - 6.02 (m, 1H), 6.16 - 6.18 (m, 1H), 6.59 (t, J= 7.6 Hz, 14.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 7.6 Hz, 1H). LCMS (方法A): 2.051分, MS: ES+ 235.1 (M-56).
＜Ｎ－（オキセタン－３－イル）イソインドリン－４－アミン．ＴＦＡ塩（中間体５１）＞
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をｎ－ペンタン（３×１０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空下で乾燥して、表題化合物（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ．収率：９１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.30 - 4.47 (m, 6H), 4.52 - 4.61 (m, 1H), 4.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8 Hz, 1H). 9.42 (m, 3H) LCMS (方法A): 0.735分, MS: ES+ 191.2 (M+1).
＜１－（イソインドリン－４－イル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（中間体５２）の合成＞
＜ｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピペリジン－３－オール（０．６７０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＮａＯｔＢｕ（０．４５１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を３５ｍＬマイクロ波ガラス管に加えた。反応混合物をＮ２ガスを使用して１０分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（０．１２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を反応混合物に加え、それを再びＮ２で１０分間パージした。反応物をマイクロ波照射下１３０℃まで１．５時間加熱した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した）により精製し、黄色固体として表題化合物（０．６ｇ、収率：５６．２３％、１．８９ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.24 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.52 - 4.56 (m, 3H), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 6.84 (t, J= 7.6 Hz, 15.6Hz, 1H), 6.93 (t, J= 8 Hz, 16.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.22 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.929分, MS: ES+ 319.3 (M+1).
＜１－（イソインドリン－４－イル）ピペリジン－３－オール塩酸塩（中間体５２）＞
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料をｎ－ペンタン（３×１０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（１０ｍＬ）を使用して粉砕し、高真空下で乾燥し、褐色固体として表題化合物（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.24 - 1.35 (m, 1H), 1.60 - 1.63 (m, 1H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.68 -2.74 (m, 1H), 3.09 - 3.12 (m, 1H), 3.18 - 3.21 (m, 1H), 3.71 (bs, 1H), 4.46 (s, br, 4H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 15.6 Hz, 1H), 9.98 (s, 2H). LCMS (方法A): 0.555分, MS ES+ 219.2 (M+1).
＜５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン．ＨＣｌ塩（中間体５３）の合成＞
＜ｔ－ブチル５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート＞
室温のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔ－ブチル５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（４．０ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をＮ－メチルピペラジン（１．６１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＺｎＣｌ２（１．０４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。生じた反応混合物を０℃まで徐冷し、ＮａＣＮＢＨ３（２．０２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（生成物をＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離した）により精製し、表題化合物（４．３ｇ、収率：８０．２１％、１２．９８ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) (400 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 8H) (ピペラジンプロトンが合体), 2.45 (s, 2H), 4.54 - 4.56 (m, 4H), 7.19 - 7.26 (m, 3H). LCMS (方法A): 0.945分, MS: ES+ 332.32 (M+1).
＜５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン．ＨＣｌ塩（中間体５３）＞
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（１．３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液をジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで液滴処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、収率：定量的、５．６２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.78 (s, 3H), 3.20 - 3.59 (m, br, 4H), 3.82 - 3.84 (m, br, 4H), 4.32 - 4.35 (m, 2H), 4.51 (s, br, 4H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 10.15 (s, 1H). LCMS (方法B): 1.33分, MS: ES+ 232.37 (M+1).
［生物学的アッセイ］
（ＭＬＨ１の蛍光偏光アッセイ（実施例６４、７６、９０および９５を除くすべての実施例のプロトコール））
試験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして）をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラー（acoustic liquid handler）を使用してＢｌａｃｋ Ｆｌｕｏｔｒａｃ ２００ ３８４ウェル中程度結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、品番７８１０７６）に分注した。１点スクリーニングのために、試験化合物を１～２２列目のウェルに加え、一方、プレートを規格化するためにＤＭＳＯを２３および２４列目のウェルに加えた。効力決定のために、試験化合物の段階希釈物を３～２２列目のウェルに加え、ＤＭＳＯ体積をプレートにわたって規格化した。
アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｍＭジチオトレイトール）中の組換えＮ末端ＭＬＨ１（残基１５～３４０）の２×溶液（２００ｎＭ）２０μＬを効力決定のために２～２３列目または１点スクリーニングのために１～２３列目のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して１および２４列目（１点スクリーニングのために２４列目のみ）のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液（１００μＭ ＤＭＳＯストックから調製された）中の５－（（５－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）カルバモイル）－２－（６－（ジメチルアミノ）－３－（ジメチルイミニオ）－３Ｈ－キサンテン－９－イル）ベンゾエート（以下、「プローブ化合物」と呼ぶ）の２×（１０ｎＭ）２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて加える前にプレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。Ｎ末端ＭＬＨ１の最終濃度は１００ｎＭであり、プローブ化合物の最終濃度は５ｎＭであった。
ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳＸ（３８４ウェルアパーチャスプーン（aperture spoon）および５４０ ５９０ ５９０ ＦＰ光学モジュールを備えた）で読み取る前に化合物プレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で１５分間インキュベートした。無酵素対照（２４列目）の偏光が３５ｍＰに等しくなるように各プレートを読み取る前に利得および焦点を調整した。データを無阻害剤対照（２３列目）および無酵素対照（２４列目）に対して規格化した。
（ＭＬＨ１の蛍光偏光アッセイ（実施例６４、７６、９０および９５のプロトコール））
試験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして）をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーを使用して３８４ウェルＬｏｗ Ｆｌａｎｇｅ Ｂｌａｃｋ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｎｏｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、品番３５７５）に分注した。試験化合物を１～２２列目のウェルに加え、一方、プレートを規格化するためにＤＭＳＯを２３および２４列目のウェルに加えた。Ｅ１－ＣｌｉｐＴｉｐピペット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｍＭジチオトレイトール）中の組換えＮ末端ＭＬＨ１（残基１５～３４０）の２×溶液（２００ｎＭ）２０μＬを１～２３列目のすべてのウェルに加え、アッセイ緩衝液２０μＬを２４列目のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液（１ｍＭ ＤＭＳＯストックから調製された）中の５－（（５－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）カルバモイル）－２－（６－（ジメチルアミノ）－３－（ジメチルイミニオ）－３Ｈ－キサンテン－９－イル）ベンゾエートの２×（１０ｎＭ）２０μＬをＥ１－ＣｌｉｐＴｉｐピペット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて加える前にプレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。Ｎ末端ＭＬＨ１の最終濃度は１００ｎＭであり、プローブ化合物の最終濃度は５ｎＭであった。化合物プレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳＸ（３８４ウェルアパーチャスプーンおよび５９０ ６７５ ６７５ ＦＰ光学モジュールを備えた）で直ちに読み取った。無酵素対照（２４列目）の偏光が３５ｍＰに等しくなるように各プレートを読み取る前に利得および焦点を調整した。データを無阻害剤対照（２３列目）および無酵素対照（２４列目）に対して規格化した。
下記表Ｂ１に、このアッセイにおいて得られたデータを示す。
（ＰＭＳ２の蛍光偏光アッセイ）
試験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして）をＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーを使用してＢｌａｃｋ Ｆｌｕｏｔｒａｃ ２００ ３８４ウェル中程度結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、品番７８１０７６）に分注した。１点スクリーニングのために、試験化合物を１～２２列目のウェルに加え、一方、プレートを規格化するためにＤＭＳＯを２３および２４列目のウェルに加えた。効力決定のために、試験化合物の段階希釈物を３～２２列目のウェルに加え、ＤＭＳＯ体積をプレートにわたって規格化した。
アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｍＭジチオトレイトール）中の組換えＮ末端ＰＭＳ２（残基１～３６５）の２×溶液（２０ｎＭ）２０μＬを効力決定のために２～２３列目または１点スクリーニングのために１～２３列目のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して１および２４列目（１点スクリーニングのために２４列目のみ）のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液（１００μＭ ＤＭＳＯストックから調製された）中の５－（（５－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）カルバモイル）－２－（６－（ジメチルアミノ）－３－（ジメチルイミニオ）－３Ｈ－キサンテン－９－イル）ベンゾエート（以下、「プローブ化合物」と呼ぶ）の２×（２０ｎＭ）２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて加える前にプレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。Ｎ末端ＰＭＳ２の最終濃度は１０ｎＭであり、プローブ化合物の最終濃度は５ｎＭであった。
ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳＸ（３８４ウェルアパーチャスプーンおよび５４０ ５９０ ５９０ ＦＰ光学モジュールを備えた）で読み取る前に化合物プレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートした。無酵素対照（２４列目）の偏光が３５ｍＰに等しくなるように各プレートを読み取る前に利得および焦点を調整した。データを無阻害剤対照（２３列目）および無酵素対照（２４列目）に対して規格化した。
下記表Ｂ１に、このアッセイにおいて得られたデータを示す。

Claims (23)

  1. 以下に示される、構造式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ３は、いずれもヒドロキシであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａで場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立して選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立して選択され；
    Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルまたはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または下記式（Ａ）による構造を有する基：
    （式中、
    Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニル、または（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択される。）であり；
    Ｒ１０は、－ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが５～６員の単環式芳香族複素環またはベンゼン環に縮合される５～７員の単環式複素環式の環を形成するように連結され、これによって８～１１員の二環式ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ１０中に存在する環のうちのいずれか１つまたは複数は、１つまたは複数のＲ１３で場合により独立して置換され；
    各Ｒ１３は、ハロゲン、シアノ、オキソ、エポキシおよび
    －Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
    からなる群から独立して選択され、
    Ｌ１は、存在しない、または（１～３Ｃ）アルキレンであり；
    Ｘ１は、存在いない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４は、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルおよび（２～４Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニルまたは（２～４Ｃ）アルキニルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立して置換され；
    Ｑ１は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル（１～３Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１～３Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１～３Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換され；
    各Ｒ１５は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１５ａ、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、－Ｎ（Ｒ１５ｂ）Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ１５ａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、および－Ｎ（Ｒ１５ｂ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａからなる群から独立して選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それぞれ独立して、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５ａまたはＲ１５ｂ基中に存在するいずれかの（１～３Ｃ）アルキル部分は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、－ＯＲ１５ｃ、－ＮＲ１５ｃＲ１５ｄおよび－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５ｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、Ｒ１５ｃおよびＲ１５ｄは、水素および（１～２Ｃ）アルキルから独立して選択される。］
    を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ２が、水素であり；
    Ｒ４が、水素、フルオロ、クロロ（１～４Ｃ）アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルが、１つのＲ５ａによって場合により置換され、前記シクロプロピルおよびシクロブチル基が、１つのＲ５ｂで場合により置換されている、請求項１に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  3. Ｒ７が、水素またはメチルであり；
    ｎが１である、請求項１または２に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ８が、フェニル、またはＮおよびＯから独立して選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５～６員のヘテロアリールが、１つ、２つまたは３つのＲ９で場合により置換されている、請求項１～３のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  5. Ｒ８が、下記構造：
    ［式中、各ｍ１は、独立して、０、１、２または３であり；各ｍ２は、独立して、０、１または２である。］のうちのいずれか１つを有する、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ８が、下記構造：
    ［式中、ｍ１は、０、１、２または３である。］を有する、請求項１～５のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  7. 各Ｒ９が、ヒドロキシ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（２～３Ｃ）アルケニルおよび（２～３Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択される、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立して、１または２であり；
    Ｗ１は、ＣＨ、ＮまたはＯであり；
    各Ａ環は、ベンゼン環または５～６員の芳香族複素環であり；
    いずれかの環は、１つまたは２つのＲ１３で場合により置換されている。］
    のうちのいずれか１つを形成するように連結されている、請求項１～７のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  9. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    ｖ１は、１、２または３であり；
    ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立して、１または２であり；
    Ｗ１は、ＣＨ、ＮまたはＯであり；
    各Ａ環は、ベンゼン環または１、２もしくは３個のＮ原子を含有する５～６員の芳香族複素環であり；
    各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換され；
    各ｑ２は、独立して、０、１または２であり；
    各ｑ３は、独立して、０または１である。］
    のうちのいずれか１つを形成するように連結されている、請求項１～８のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    各ｑ２は、独立して、０または１であり；
    各ｑ３は、独立して、０、１または２であり；
    ｖ２およびｖ３は、それぞれ独立して、１または２であり；
    Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、それぞれ独立に、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
    Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
    Ｗ９は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｗ１０は、ＣまたはＮであり；
    Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
    Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯであり；
    Ｗ１８は、Ｎ、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｗ１９は、ＣまたはＮであり；
    Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＮまたはＯであり、ただし、Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３のうちの０、１または２個のみが、ＮまたはＯである。］のうちのいずれか１つを形成するように連結されている、請求項１～８のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  11. Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
    Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ５、Ｗ６、Ｗ７およびＷ８のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
    Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ１１、Ｗ１２およびＷ１３のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
    Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、ただし、Ｗ１４、Ｗ１５、Ｗ１６およびＷ１７のうちの０、１または２個のみが、Ｎであり；
    Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３が、それぞれ独立して、ＣＨ、またはＮであり、
    ただし、Ｗ２０、Ｗ２１、Ｗ２２およびＷ２３のうちの０、１または２個のみが、Ｎである、請求項１０に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    各ｑ２は、独立して、０または１であり、各ｑ３は、独立して、０、１または２であり；
    各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］
    のうちのいずれか１つを形成するように連結されている、請求項１～１１のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    ｖ２は、１または２であり；
    Ａ環は、ベンゼン環またはＮおよびＯから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５～６員の芳香族複素環であり；
    各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換され；
    各ｑ２は、独立して、０、１または２であり；
    各ｑ３は、独立して、０または１である。］
    を形成するように連結されている、請求項１～９のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ１１およびＲ１２が、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが下記の環系：
    ［式中、
    各ｑ２は、独立して、０または１であり、各ｑ３は、独立して、０、１または２であり；
    各Ｒ１３ａは、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立して選択され、Ｒ１３ａ中のいずれかの（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシは、ヒドロキシおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で場合により置換されている。］
    のうちのいずれか１つを形成するように連結されている、請求項１～９のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  15. 各Ｒ１３が、ハロゲン、オキソ、エポキシおよび－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基からなる群から独立して選択される、請求項１～１４のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  16. Ｌ１が、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
    Ｘ１が、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４）－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４が、出現する毎に、水素、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立して選択され、Ｒ１４中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキルまたは（２～４Ｃ）アルケニルが、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合により独立して置換され；
    Ｑ１が、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、１つまたは複数のＲ１５基で場合により置換されている、請求項１～１５のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  17. Ｌ１が、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
    Ｘ１が、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１４）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４－からなる群から選択され、Ｒ１４が、出現する毎に、水素、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルおよび（２～４Ｃ）アルケニルからなる群から独立して選択され；
    Ｑ１が、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロシクリル、ならびにＮおよびＯから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｑ１中のいずれかの（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、フェニル、５～６員のヘテロシクリルまたは５～６員のヘテロアリールが、１、２または３つのＲ１５基で場合により置換されている、請求項１～１６のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  18. 各Ｒ１５が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、－ＮＲ１５ａＲ１５ｂおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが、それぞれ独立して、水素または（１～３Ｃ）アルキルである、請求項１～１７のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  19. 各Ｒ１５が、ヒドロキシ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１５ａＲ１５ｂからなる群から独立して選択され、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１～１８のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  20. 化合物が、次のうち：
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－２－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２－（シクロペントキシ）－４，６－ジヒドロキシ－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４．６－ジヒドロキシ－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－イソインドリン－２－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（１－ピペリジル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－３－エチル－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－［（１Ｒ）－１－フェニルエトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－４，６－ジヒドロキシ－フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（４－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（ピリミジン－４－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ２，４－ジヒドロキシ－６－（１Ｈ－ピラゾル－３－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（１Ｈ－トリアゾル－４－イルメトキシ）フェニル］－ピロリジン－１－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン；
    メチル２－（２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－５－カルボキシレート；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－フェニル）－（５，６－ジメトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（１－フェニルエトキシ）フェニル］－（５，６－ジメトキシイソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノン；
    ５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
    ５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［２，４－ジヒドロキシ－６－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
    ５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
    ［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
    ５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル－［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
    ［２，４－ジヒドロキシ－６－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－イソインドリン－２－イル－メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（４－ブロモイソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－［４－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－イル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－［５－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］イソインドリン－２－イル］メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－イル）メタノン；
    （２－ベンジルオキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル）－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－イル）メタノン；
    ３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（ｍ－トリルメトキシ）フェニル］メタノン；
    ３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］メタノン；
    ［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－（７－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
    ［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２－ピリジルメトキシ）フェニル］－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）メタノン；
    ３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル－［２－［（４－フルオロフェニル）メトキシ］－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－フェニル］メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－ビニルイソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－イル）メタノン；
    （３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾル－３－イル）メトキシ）フェニル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（７－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （Ｓ）－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （Ｒ）－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（ジメチルアミノ）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（インドリン－１－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（インドリン－１－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）（３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（モルホリノメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－カルボキサミド；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（オキセタン－３－イルアミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－カルボニトリル；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－５－カルボキサミド；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－メチルイソインドリン－５－カルボキサミド；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソインドリン－４－カルボキサミド；
    ２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）－Ｎ－メチルイソインドリン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アセトアミド；
    （（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン；
    （２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（４－（ピリミジン－５－イルメトキシ）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    １－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル；
    （４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；
    （２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－イル）メタノン；および
    （２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）（６－（（ジメチルアミノ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
    のいずれか１つから選択される、化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物。
  21. 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  22. 療法における使用のための、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. （ｉ）がんの治療；
    （ｉｉ）化合物または医薬組成物が、別の抗がん剤（例えば、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激薬またはＤＮＡ損傷修復モジュレーター）と組み合わせて投与される、がんの治療；
    （ｉｉ）トリプレットリピート障害の治療
    における使用のための、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項２１に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202110373D0 (en) * 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117224D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202300881D0 (en) * 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) * 2023-05-26 2023-07-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009060835A1 (ja) 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
JP2011516536A (ja) 2008-04-11 2011-05-26 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2019014600A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Plex Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF ASSOCIATION FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2020014409A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Rubedo Life Sciences, Inc. Senolytic compositions and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
JP5410285B2 (ja) * 2006-10-12 2014-02-05 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
HK1208875A1 (en) * 2012-01-12 2016-03-18 耶鲁大学 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
GB201502020D0 (en) * 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US20210275630A1 (en) * 2016-04-18 2021-09-09 Phoremost Limited Inactivation of dna repair as an anticancer therapy
EP4219462A1 (en) * 2016-07-13 2023-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, compositions and kits for increasing genome editing efficiency
CN111971070A (zh) * 2017-12-14 2020-11-20 塔弗达治疗有限公司 Hsp90-靶向缀合物及其制剂
CN112566666A (zh) * 2018-05-14 2021-03-26 努瓦申生物公司 靶向抗癌核激素受体的化合物
GB201819126D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009060835A1 (ja) 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
JP2011516536A (ja) 2008-04-11 2011-05-26 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2019014600A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Plex Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF ASSOCIATION FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2020014409A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Rubedo Life Sciences, Inc. Senolytic compositions and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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LEENDERS, Erika K. S. M. et al.，"Cancer prevention by aspirin in children with Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD)"，European Journal of Human Genetics，2018年，Vol. 26, No. 10，p. 1417-1423，DOI: 10.1038/s41431-018-0197-0

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