JP7629595B2

JP7629595B2 - Ｏｃｔを利用した軟骨診断装置

Info

Publication number: JP7629595B2
Application number: JP2020187050A
Authority: JP
Inventors: 壮一佐伯
Original assignee: Nippon Sigmax Co Ltd; Meijo University
Current assignee: Nippon Sigmax Co Ltd; Meijo University
Priority date: 2020-11-10
Filing date: 2020-11-10
Publication date: 2025-02-14
Anticipated expiration: 2040-11-10
Also published as: JP2022076601A; WO2022102558A1

Description

本発明は、軟骨の変性度を診断するための装置に関する。

軟骨は荷重衝撃の緩和や関節滑動性の向上等の重要な役割を担っているが、血液の循環がなく、自己治癒が困難な組織である。高齢者の多くは軟骨の磨耗による変形性膝関節症（Osteoarthritis：以下「ＯＡ」と表記する）を発症しており、特に高齢化社会を迎える国ではその診断治療法の確立が求められている。軟骨組織は８０％の水分と２０％のマトリクス（細胞外基質）からなり、そのマトリクスはコラーゲンとプロテオグリカンを含む。特に、コラーゲン線維に拘束されるプロテオグリカンは、軟骨内部の流動特性を決定するなど、軟骨の優れた粘弾性特性に大きく関与すると考えられている。ＯＡは、その軟骨の粘弾性特性の損失によって発症する。

近年の医療診断技術の発達に伴い、光コヒーレンス断層画像（Optical Coherence Tomography：以下「ＯＣＴ」という）が開発されている。このＯＣＴによれば、非侵襲、非接触にて生体組織内部をマイクロ断層可視化できる。また、二次元ＯＣＴ断層画像の取得レートはビデオレート以上であり、高時間分解能を有している。そこで、このＯＣＴを用いて軟骨の力学特性を断層可視化する手法も提案されている（特許文献１）。この手法によれば、軟骨に所定の応力を負荷して軟骨組織の変形度合いを断層可視化することで、正常軟骨と変性軟骨との識別が可能となる。

特許第６６２３１６３号公報

特許文献１に記載の技術は、ＯＣＴによる軟骨の初期疾患診断の一手法になり得ると考えられるが、基本的に時間連続的に多数のＯＣＴ断層画像を取得したうえでのポスト処理によって診断用画像が表示される。このため、医療現場における迅速な診断を実現する観点では実用化の面で改善の余地があった。また、特許文献１に記載の技術は、その信号処理上の理由により、ＯＣＴ断層画像を取得する断層断面を固定して撮影することが要求されるため、体動や医師の手技の点で実際の臨床現場における実用化が困難であった。

本発明はこのような課題に鑑みてなされたものであり、その目的の一つは、ＯＣＴを用いた軟骨診断をより実用に供し得るものとすることにある。

本発明のある態様は、関節軟骨を診断するための軟骨診断装置である。この装置は、光コヒーレンストモグラフィーを用いる光学系を含む光学ユニットと、光学ユニットに接続される一方、先端部が関節腔に挿入可能に構成され、軟骨に当接して変形エネルギーを伝達可能な光透過性の当接面と、光学ユニットからの光を軟骨に導くための光学機構とを有するプローブと、光学機構の駆動を制御し、軟骨への変形エネルギーの付与に応じて光学ユニットから出力された光干渉信号を処理することによりドップラー速度を演算し、そのドップラー速度に基づいて軟骨組織の診断評価値を算出する制御演算部と、軟骨組織の診断評価値を表示する表示装置と、を備える。

本発明によれば、ＯＣＴを用いた軟骨診断をより実用に供し得るものとできる。

実施例に係る軟骨診断装置の構成を概略的に表す図である。プローブの構成を概略的に表す図である。実験装置の構成を概略的に表す図である。実験結果を表す図である。ドップラー速度および組織液流動速度と軟骨の変性度との対応関係を検証した実験結果を表す図である。軟骨診断処理の流れを示すフローチャートである。変形例に係るプローブの構成を概略的に表す図である。

本発明の一実施形態は、ＯＣＴを利用した軟骨診断装置である。この軟骨診断装置は、軟骨に変形エネルギーを付与しつつそのＯＣＴ断層画像を撮影し、そのＯＣＴ断層画像から算出される軟骨組織の変位速度に基づいて軟骨診断のための画像を提供する。医師等のユーザは、その画像を見ることで軟骨の変性度を診断することができる。

この軟骨診断装置は、ＯＣＴの光学系を含む光学ユニットと、その光学ユニットに接続されるプローブを備える。このプローブは、先端部が関節腔に挿入可能であり、軟骨に当接して変形エネルギー（荷重）を伝達可能な当接面と、光学ユニットからの光を軟骨に導くための光学機構とを有する。プローブの先端部は、シリンジ針で構成されてもよい。軟骨の表面を傷つけないよう、シリンジ針の先端に光透過性の樹脂やガラス等を配置してもよい。シリンジ針の内方に可撓性を有するシースを同軸状に配置し、そのシースの先端にガラス等を配置してもよい。

このプローブは、医師が手動で扱えるものであってもよいし、装置の一部として自動的に駆動されるものであってもよい。広く医療現場の実用に供する観点からは前者のほうが好ましい。プローブの当接面が光透過性を有するため、光学ユニットからの光はその当接面を透過して軟骨に照射される。軟骨からの反射光は、その当接面を透過してプローブに取り込まれる。

医師がそのプローブの先端を患者の軟骨に軽く押し当てることで、変形エネルギーが伝達される。このときの応答をＯＣＴにより断層計測することにより、軟骨の変性度を評価できる。後述のように、変性度の進行度合いに応じて軟骨組織の変位速度（マトリクスの変位速度、組織液の流動速度を含む）が異なる形で表れるからである。

光学ユニットは、軟骨で反射した物体光と参照光とを合波し、その光干渉信号を制御演算部へ送る。制御演算部は、光学機構の駆動を制御する一方、その光干渉信号を処理することで後述のドップラー速度を演算し、そのドップラー速度に基づいて軟骨組織の診断評価値を算出する。表示装置がその診断評価値を画面に表示する。

「診断評価値」は、ドップラー速度そのものであってもよい。後述の実験結果から、ドップラー速度と軟骨の変性度との間に相関が認められるためである。ドップラー速度の断層分布を表示させることで、軟骨の変性度を直感的に把握することができる。このドップラー速度は、軟骨組織のマトリクス（細胞外基質）の変位速度と、組織液（水分）の速度（流動速度）とを合わせた軟骨組織の変位速度として得られる。

一方、後述のように、軟骨の変性初期に影響が大きく現れるのは組織液の速度と考えられる。マトリクスの変位速度は、ＯＣＴ断層計測から算出することができる。このため、ドップラー速度とマトリクスの変位速度との差分に基づき組織液の速度を算出し、「診断評価値」としてその断層分布を表示してもよい。

「診断評価値」の表示形態については、ユーザの視認性を考慮して適宜設定できる。例えば数値そのものを表示させてもよいし、数値範囲（どの数値範囲に属するか）を表示させてもよい。具体的には、ドップラー速度や組織液の速度について、例えば一定速度範囲ごとに色分けするなど視認性を変化させてもよい。

これらの断層分布は、軟骨の奥行方向（ｚ方向）の走査のみで得られた画像（つまり一軸方向の一次元画像）を時間経過とともに表示させる時系列的表示としてもよい。あるいは、奥行方向と垂直方向にも走査することで得られた二次元画像又は三次元画像を表示させてもよい。医療現場等でリアルタイム診断を行う場合には、一次元画像を表示させるのが好ましい。

より具体的には、制御演算部は、軟骨について時間連続的に取得する奥行き方向の２ライン分の断層信号に基づき診断評価値を演算してもよい。そして、その２ライン分の断層信号に基づく診断評価値の演算ごとに表示装置の画面を更新させてもよい。

変形エネルギー（荷重）を伝達方法については、測定対象（軟骨）に対して一定のひずみ速度を与える圧縮試験法、一定のひずみを与えたままで静止する応力緩和法に基づくものでもよい。あるいは、測定対象に対して動的ひずみを与える動的粘弾性法に基づくものでもよい。あるいは、測定対象に対して一定の大きさの応力を与えるクリープ法に基づくものでもよい。

また、上記技術を利用した軟骨診断方法を構築してもよい。この方法は、軟骨に対して所定の変形エネルギー（荷重）を伝達するステップと、変形エネルギーの付与（荷重の負荷）に応じたＯＣＴの光干渉信号を処理することによりドップラー速度を演算するステップと、そのドップラー速度に基づいて軟骨組織の診断評価値を出力するステップとを備えるものでよい。

以下、図面を参照しつつ本発明を具体化した実施例について詳細に説明する。
［実施例］
図１は、実施例に係る軟骨診断装置の構成を概略的に表す図である。
本実施例の軟骨診断装置は、関節軟骨のＯＣＴ断層画像に基づき、軟骨組織の変性度を評価するための診断評価値を表示させるものである。

軟骨診断装置１は、光学ユニット２、プローブ４、制御演算部６および表示装置８を備える。光学ユニット２は、光源１０、オブジェクトアーム１２、リファレンスアーム１４、光学機構１６および光検出装置１８を含む。プローブ４は、光学ユニット２に接続され、オブジェクトアーム１２の一端を構成する。

光学ユニット２の各光学要素は、光ファイバにて互いに接続されている。なお、図示の例では、マッハツェンダー干渉計をベースとした光学系が示されているが、マイケルソン干渉計その他の光学系を採用することもできる。また、本実施例では、ＯＣＴとしてＴＤ－ＯＣＴ（Time Domain OCT）を用いるが、ＳＳ－ＯＣＴ（Swept Source OCT）、ＳＤ－ＯＣＴ（Spectral Domain OCT）その他のＯＣＴを用いてもよい。

光源１０から出射された光は、カプラ２０（ビームスプリッタ）にて分けられ、その一方がオブジェクトアーム１２に導かれて物体光となり、他方がリファレンスアーム１４に導かれて参照光となる。オブジェクトアーム１２の物体光は、サーキュレータ２２を介してプローブ４に導かれ、診断対象である軟骨に照射される。この物体光は、軟骨の表面および断面にて後方散乱光として反射されてプローブ４に取り込まれ、サーキュレータ２２を経てカプラ２４に導かれる。

プローブ４の本体３０にはサーキュレータ２２から延びる光ファイバ３２が挿通されている。本体３０の先端にはシリンジ針３４が取り付けられており、プローブ４の先端部は、そのシリンジ針３４を介して生体内（患者の膝Ｋ）に挿入可能とされている。本体３０には、光学ユニット２からの光を膝Ｋの軟骨に導くための光学機構と、軟骨に当接して所定の荷重（応力）を伝達するための圧子（当接面）が設けられている。光学機構は、軟骨に向けて光を照射し、その反射光をオブジェクトアーム１２に導く。

一方、リファレンスアーム１４の参照光は、サーキュレータ２６を介して光学機構１６（「第２光学機構」として機能する）に導かれる。この参照光は、光学機構１６の参照鏡２８にて反射されてサーキュレータ２６に戻り、カプラ２４に導かれる。すなわち、物体光と参照光とがカプラ２４にて合波（重畳）され、その干渉光が光検出装置１８により検出される。光検出装置１８は、これを光干渉信号（干渉光強度を示す信号）として検出する。この光干渉信号は、Ａ／Ｄ変換器３６を介して制御演算部６に入力される。

制御演算部６は、光学系全体の制御と、ＯＣＴによる画像出力のための演算処理を行う。制御演算部６の指令信号は、図示略のＤ／Ａ変換器を介して光源１０、光学機構１６等に入力される。制御演算部６は、光検出装置１８に入力された光干渉信号を処理し、ＯＣＴによる軟骨の断層画像を取得する。そして、その断層画像データに基づき、後述の手法により軟骨組織の変性度を診断するための評価値（「診断評価値」という）を演算する。

より詳細には以下のとおりである。
光源１０は、スーパールミネッセントダイオード（Super Luminessent Diode：以下「ＳＬＤ」と表記する）からなる広帯域光源である。光源１０から出射された光は、カプラ２０にて物体光と参照光に分けられ、それぞれオブジェクトアーム１２、リファレンスアーム１４に導かれる。オブジェクトアーム１２およびリファレンスアーム１４には光ファイバとして、シングルモードファイバが用いられている。

光学機構１６は、ＲＳＯＤ方式（Rapid Scanning Optical Delay Line）の機構であり、リファレンスアーム１４を構成する。このＲＳＯＤは、光が後述の回折格子４２に往復１回ずつ照射されるシングルパス型でもよいし、往復２回ずつ照射されるダブルパス型でもよい。光学機構１６は、コリメータレンズ４０、回折格子４２、レンズ４４および参照鏡２８（レゾナントミラー）を含む。

サーキュレータ２６を経た光は、コリメータレンズ４０を介して回折格子４２に導かれる。この光は、回折格子４２によって波長ごとに分光され、各波長の位相が整えられたうえでそれぞれレンズ４４によって参照鏡２８上の異なる位置に集光される。参照鏡２８を微小角にて回転させることで、各波長の位相が整えられた状態（ドップラー変調周波数を検出できる状態）で高速光路走査および周波数変調が可能となる。参照鏡２８からの反射光は、参照光としてサーキュレータ２６に戻り、カプラ２４に導かれる。そして、物体光と重畳されて干渉光として光検出装置１８に送られる。なお、変形例においては、回折格子４２を経た光をレンズ４４に代えて湾曲ミラーによって参照鏡２８に集光してもよい。

光検出装置１８は、光検出器５０、フィルタ５２およびアンプ５４を含む。カプラ２４を経ることで得られた干渉光は、光検出器５０にて光干渉信号として検出される。この光干渉信号は、フィルタ５２によりノイズが除去又は低減され、アンプ５４およびＡ／Ｄ変換器３６を経て制御演算部６に入力される。

制御演算部６は、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ハードディスクなどを有する。制御演算部６は、これらのハードウェアおよびソフトウェアによって、光学系全体の制御と、ＯＣＴによる画像出力のための演算処理を行う。制御演算部６は、光学機構１６の駆動を制御し、それらの駆動に基づいて光検出装置１８から出力された光干渉信号を処理し、ＯＣＴによる軟骨の断層画像を取得する。そして、その断層画像データに基づき、後述の手法により軟骨組織の診断評価値を演算する。

表示装置８は、例えば液晶ディスプレイからなり、制御演算部６にて演算された軟骨組織の診断評価値を断層可視化する態様で画面に表示する。

図２は、プローブ４の構成を概略的に表す図である。
プローブ４は、段付円筒状の本体３０の先端に穿刺部としてのシリンジ針３４が取り付けられている。本体３０の下半部は、シリンジ針３４よりも外径がやや大きい程度の細径部３５とされており、医師がプローブ４を操作するときのシリンジ針３４の視認性を高めている。

シリンジ針３４の先端部には、軟骨に当接可能な圧子６４が同軸状に配設されている。圧子６４は、光透過性を有する部材であり、その先端面が軟骨Ｊの表面に当接可能な当接面６５となっている。圧子６４は、本実施例ではガラス製であるが、軟骨に押し当てても破損および変形しない程度の十分な強度をもち、物体光を透過させることができるものであれば、プラスチックその他の材質を選択することもできる。

本体３０の上半部にコリメータレンズ６０が配設され、細径部３５とシリンジ針３４との境界部にはアクロマティックレンズ６２（対物レンズ）が配設されている。光ファイバ３２が本体３０の壁面を貫通してコリメータレンズ６０に接続されている。コリメータレンズ６０、アクロマティックレンズ６２および圧子６４は同一直線上に配置され、「第１光学機構」を構成する。

光ファイバ３２によりプローブ４に導かれた光は、コリメータレンズ６０、アクロマティックレンズ６２および圧子６４を経て出射され、軟骨Ｊに照射される。それにより軟骨Ｊの表面又は内部にて反射された光がプローブ４に取り込まれ、光ファイバ３２を介して光学ユニット２のオブジェクトアーム１２に導かれる。

以下、軟骨組織の診断評価値を提示するまでの演算処理方法について説明する。
上述のように、オブジェクトアーム１２を経た物体光（軟骨Ｊからの反射光）と、リファレンスアーム１４を経た参照光とが合波され、光検出装置１８により低コヒーレンス光干渉信号として検出される。制御演算部６は、この光干渉信号を干渉光強度に基づく軟骨Ｊの断層画像として取得する。

ＯＣＴの光軸方向（奥行方向）の分解能であるコヒーレンス長ｌ_ｃは、光源の自己相関関数によって決定される。ここでは、コヒーレンス長ｌ_ｃを自己相関関数の包括線の半値半幅とし、下記式（１）にて表すことができる。

ここで、λ_ｃはビームの中心波長であり、Δλはビーム波長帯幅の半値全幅である。

一方、光軸垂直方向（ビーム走査方向）の分解能は、集光レンズによる集光性能に基づき、ビームスポット径Ｄの１／２とされる。そのビームスポット径ΔΩは、下記式（２）にて表すことができる。

ここで、ｄは集光レンズに入射するビーム径、ｆは集光レンズの焦点距離である。

（ドップラー速度の検出）
ＯＣＴにより取得される光干渉信号強度Ｉ_ｄｅｔ(z)は、下記式（３）に示す畳み込み積分にて得られる。

ここで、Ｉ_ｉｎｃは測定対象への照射光強度を示す。Ｒ(z)は測定対象内部の奥行き位置ｚにおける反射係数であり、Ｇ(z)はコヒーレンス関数である。ｆ_ＲＳＯＤは参照鏡２８の走査によって生じるドップラー変調周波数であり、ｆ_ｄは測定対象内部の変位（変形、変動、流動）によって生じるドップラー変調周波数である。ｖは参照鏡２８の走査速度である。なお、「ドップラー変調周波数」とは、光の反射対象が変位したり、測定対象の屈折率が時間変化することで生じ、「ドップラー効果によりシフトする周波数」を意味する。

光干渉信号強度Ｉ_ｄｅｔ(z)に高速フーリエ変換を施し、下記式（４）のヒルベルト変換を適用することで周波数領域にてπ／２位相を遅らせたスペクトルＳ＾(f)を取得する。このスペクトルＳ＾(f)に逆フーリエ変換を施すことで、解析信号Γ(t)＝ｓ(t)＋ｉｓ＾(t)を得る。この解析信号の実部ｓ(t)と虚部ｓ＾(t)の二乗和の平方根（瞬時振幅）は、ＯＣＴ断層画像の信号強度（信号包絡線）を与える。

ヒルベルト変換を用いることにより、瞬時振幅だけでなく瞬時位相を求めることもできる。その瞬時位相の時間微分から瞬時周波数も算出できる。このため、本実施例のように高周波変調された信号を処理する場合には特に有効である。これにより、ドップラー変調周波数の検出解像度を高め、高精度かつリアルタイムな検出を実現できる。

ここでは、測定対象（軟骨）の内部の変動によって発生するドップラー変調周波数ｆ_ｄをリアルタイムに得るために隣接自己相関法が用いられる。すなわち、奥行きｚ方向走査（Ａスキャン）によって取得される光干渉信号（ＲＦ干渉信号）に関し、ｘ方向走査において隣接したｊ，ｊ＋１番目の解析信号（又はｘ方向を固定した状態でのｊ，ｊ＋１回目の解析信号）をそれぞれΓ_ｊ，Γ_ｊ＋１とする。このとき、Γ_ｊ＋１は下記式（５）にて表される。

ここで、ΔＴは光干渉信号の取得時間間隔、つまりＡスキャンの時間間隔を表している。もしくは信号処理を施すＡスキャンの時間間隔であってもよい。Ａ(t)は光干渉信号の振幅（つまり後方散乱強度）を表す。

ＲＳＯＤによる参照鏡２８の走査（回転駆動）は周期的であるため、そのドップラー変調周波数ｆ_ＲＳＯＤは一定と仮定する。このとき、解析信号Γ_ｊとΓ_ｊ＋１との隣接自己相関によって導出される位相差φ_ｉ，ｊを用いると、ドップラー変調周波数ｆ_ｄは下記式（６）から算出できる。ここで、ｉは奥行ｚ方向についての光干渉信号のサンプリング点数を表し、ｊは検出される光干渉信号のライン数を表している。なお、Γ_ｉ，ｊ ^＊はΓ_ｉ，ｊの複素共役である。下記式（６）は、ヒルベルト変換により瞬時位相の検出が可能であることを利用したものである。さらにＡスキャンＮライン分（又はＡスキャンＮ回分）の位相差φ_ｉ，ｊについてアンサンブル平均処理を施し、また、ｚ方向にピクセル平均（ピクセルごとの平均）を施すことで、ドップラー変調周波数ｆ_ｄの検出精度を向上できる。また、時刻ｔは奥行ｚ方向についての光干渉信号のサンプリング点数ｉに対応している。

このドップラー変調周波数ｆ_ｄを用いて下記式（７）を演算することにより、ドップラー速度ｖ_ｄを得ることができる。時刻ｔは奥行ｚ方向についての光干渉信号のサンプリング点数ｉに対応することから、奥行ｚ位置のドップラー速度を意味する。軟骨について検出されるドップラー速度ｖ_ｄは、軟骨組織のマトリクスの変位速度と組織液の流動速度を合わせた値として得られる。

ここで、λ_ｃは光源の中心波長、ｎ_ｔは測定対象内部の屈折率であり、θは光軸と変位方向とのなす角である。

（ドップラー変調量検出能の安定化）
本実施例では、上記式（６）に示したサンプリング点ごとの自己相関（以下「ポイント自己相関」ともいう）に代えて、下記式（８）に示す積分型の自己相関（相関積分による自己相関：以下「自己相関積分」ともいう）を演算する。

ここでは、時間連続的に隣接する２ライン分のＡスキャンデータについて自己相関を演算する際、奥行方向（ｚ方向）に積分区間（－Ｔ_ｗ／２≦ｔ≦Ｔ_ｗ／２）を設け、位相差の算出揺らぎを低減させる。Ｔ_ｗは窓幅を表す。その後、その積分区間においてｚ座標の任意位置におけるドップラー変調周波数ｆ_ｄを決定する。この積分区間の設定によってノイズを低減する程度を調整できる。

ここで，Ｒ_ｉ，ｊは座標（ｉ，ｊ）に対応する自己相関係数を表している。

位相差φ_ｉ，ｊを求めるに際し、下記式（９）によりＡスキャンＮライン分（ＡスキャンＮ回分）のアンサンブル平均を行うことにより、ショットノイズのように揺らぐシステムノイズを抑制できる。

上記式（９）から得られるドップラー変調周波数ｆ_ｄを用いて上記式（７）を演算することにより、ドップラー速度ｖ_ｄを得ることができる。

（組織変位速度と組織液流動速度の検出）
上述した解析信号Γ(t)の実部ｓ(t)と虚部ｓ＾(t)の二乗和の平方根（瞬時振幅）は、下記式（１０）に示すように、上記式（５）の振幅Ａ(t)＝Ａ_ｉ，ｊを与える。

ここで、ｉは奥行ｚ方向についての光干渉信号のサンプリング点数を表し、ｊは検出される光干渉信号のライン数を表している。この振幅Ａ_ｉ，ｊは、ＯＣＴ断層像の信号強度（信号包絡線）であることから、組織形態分布を表している。

そこで、軟骨組織の移動量（変位速度）を検出するために、下記式（１１）に示す瞬時振幅の相関係数Ｒ^Ａ _{ｉ＋Δｉ，ｊ}を用いる。組織形態分布の奥行きｚ位置を表すサンプリング点数ｉをΔｉ変化させてＲ^Ａ _{ｉ＋Δｉ，ｊ}を算出する。

この相関係数は、組織形態分布における奥行きパターンの類似性を意味する。このため、下記式（１２）に示すように、相関係数Ｒ^Ａ _{ｉ＋Δｉ，ｊ}が最大となるサンプリング点の位置ｉ＋Δｉは、組織形態分布の奥行きｚ軸方向の組織移動を表す。

そこで、下記式（１３）に示すように、サンプリング点間の距離Δｚを考慮して、軟骨組織のマトリクスの変位速度ｖ_ｔを検出する。

上述のように、上記式（７）のドップラー速度は、上記式（１３）のマトリクスの変位速度を含んでいると考えられる。マトリクスの変位速度および組織液の流動速度は、各時刻、各位置において算出されるため、時空間分布として断層検出される。このため、組織液のような液体成分の速度ｖ_ｗは、下記式（１４）に示す両者の差によって与えられる。

この液体成分の速度ｖ_ｗは、組織浸透の組織液流動速度成分と考えられる。生体下では特に皮膚表皮直下に存在する毛細血管から漏出する血漿成分の組織浸透を表し、培養再生組織では培養液の浸透速度を表すと考えられ、細胞組織の活性を評価するパラメータと考えられる。軟骨組織についていえば、その組織液の流動速度を表し、軟骨の変性度を評価する指標となる。

なお、上記手法では、上記式（１０）に示す振幅Ａ(t)の信号に相関法を適用して組織の移動量（変位速度）を検出しているが、低コヒーレンス干渉信号（ＲＦ干渉信号）自体である上記式（３）のＩ_ｄｅｔ(z)＝Ｉ_ｉ，ｊを用いてもよいし、ＲＦ干渉信号の解析信号Γ_ｉ，ｊを用いてもよい。例えば解析信号Γ_ｉ，ｊを用いる場合、下記式（１５）に示すように、ｚ方向の光干渉信号のサンプリング点数ｉをΔｉ変化させて相関係数Ｒ^Γ _{ｉ＋Δｉ，ｊ}を算出する。

この相関は、低コヒーレンス干渉信号（ＲＦ干渉信号）の奥行きパターンの類似性を表す。相関係数Ｒ^Γ _{ｉ＋Δｉ，ｊ}が最大となるサンプリング点の位置ｉ＋Δｉは、ＲＦ干渉信号ｊ＋１本目の奥行きｚ方向の組織移動を表している。このため、上記式（１２）および（１３）に基づき、組織変位速度および組織液速度を検出することができる。

このように、ＲＦ干渉信号Ｉ_ｄｅｔ(z)＝Ｉ_ｉ，ｊや解析信号Γ_ｉ，ｊを用いる場合、組織液流動の情報も含まれた信号による相関が算出されるため、ノイズが混入した情報を利用しているとも考えられる。しかし、組織の移動量は組織液の流動量よりも大きいと予想できることから、軟骨の変性度を評価するうえでは、解析信号Γ_ｉ，ｊの利用も有用と考えられる。

次に、上述した手法の有効性について説明する。
本実施例では上述のように、ＯＣＴを用いて軟骨組織のドップラー速度を演算し、そのドップラー速度に基づいて軟骨組織の変性度を評価できるようにする。ここでは、軟骨診断装置１により正常軟骨と変性軟骨との違いが可視表示できることを検証するために行った実験結果について説明する。

通常の診断では医師がプローブ４を持ち、その先端部を患者の膝関節に挿入する。そして、圧子６４の先端面（当接面６５）を軟骨Ｊの表面に当接させてわずかに押し込む。押し込み量としては、例えば１０～２０μｍ程度が想定される。本実験装置では医師に代わり、これを機械的に再現する。

図３は、実験装置の構成を概略的に表す図である。
本実験装置は、図１に示した光学ユニット２に対して圧縮試験機７０を接続して構成される。圧縮試験機７０は、試験片Ｗを載置するための載置台７２と、載置台７２の上方でプローブ４を鉛直方向に支持する支持機構７４と、プローブ４の後端に下方（つまり試験片Ｗ）への押圧荷重を付与可能なロードセル７６等を備えている。ロードセル７６は、制御演算部６により駆動される。なお、ロードセル７６によりプローブ４の押圧力を検出することもできる。

本実験では、ブタの膝関節大腿骨外側顆の軟骨組織サンプルを直径７ｍｍの円筒形状にて採取し、これを正常軟骨の試験片Ｗとした。また比較例として、この試験片Ｗに酵素処理を施すことで模擬変性軟骨（変性度を人為的に制御して軟骨を模擬的に再現したＯＡ試験片）を作製した。この酵素処理には、関節軟骨の弾性を保つコラーゲン線維を分解するコラゲナーゼを用いた。すなわち、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にコラゲナーゼを溶解させた溶液に正常軟骨を入れ、その溶液の温度を３７℃に保ちつつ２時間放置することで模擬変性軟骨を得た。

図４は、実験結果を表す図である。図４（Ａ）は正常軟骨の実験結果を示し、図４（Ｂ）は模擬変性軟骨の実験結果を示す。各図の上段はＯＣＴ断層画像の時間変化を示し、中段は軟骨組織の変位速度（ドップラー速度）の時間変化を示す。各図の下段は、試験片Ｗに作用する圧力とプローブ４のストロークとの関係を時間変化とともに示す。

なお、実験条件は以下のとおりである。すなわち、光源１０として中心波長λ_ｃ＝１３１７．７ｎｍ、半値全幅Δλ＝１０２．０ｎｍのＬＳＤ広帯域光源を使用した。圧縮試験機７０による圧縮量を１００μｍ、圧縮速度を１００μｍ／ｓｅｃとした。参照鏡２８の走査周波数を約４．０ｋＨｚ、奥行分解能を７．５μｍ、奥行断層走査範囲を１１３０μｍとした。ＯＣＴによるサンプリング周波数を２０ＭＨｚとした。

図４下段から、時間ｔ＝０．７ｓｅｃまではプローブ４のストロークがゼロであり、圧縮試験機７０は停止している。時間ｔ＝０．７ｓｅｃに圧縮試験機７０によるプローブ４の駆動が開始され、時間２．８ｓｅｃ付近まで等速で変位している。その間、圧子６４が試験片Ｗに接近し、時間１．２ｓｅｃ付近において試験片Ｗの表面に当接している。時間ｔ＝２．８ｓｅｃ付近においてプローブ４の位置が固定されている。その結果、それ以降に試験片Ｗにおいて応力緩和が生じている。

図４上段において、軟骨表面から約２００μｍは表層、それ以下は中層に該当する。ＯＣＴ断層画像（組織形態断層分布）において、軟骨に圧縮が開始されて荷重応答が確認できてから圧子６４が静止するまで、高輝度信号が斜め上方に移動していることが確認できる。これは、軟骨組織が圧子６４に接近する方向に変位していること、およびその変位量を表している。図４上段によれば、正常軟骨における変位量（ｔ＝１．２～２．８ｓｅｃ）に比べ、模擬変性軟骨の変位量（ｔ＝１．３～２．９ｓｅｃ）のほうが大きいことが定性的に確認できる。

図４中段では、ドップラー速度の時間変化が色分け表示されている。軟骨の圧縮中におけるドップラー速度は、正常軟骨および模擬変性軟骨のいずれにおいても、軟骨組織もしくは組織液が軟骨表面に向けて運動している。このことが画面に視認容易に可視化されている。

本図により、軟骨中層におけるドップラー速度は、正常軟骨では約２０μｍ／ｓｅｃであるに対し、模擬変性軟骨では約５０μｍ／ｓｅｃと２倍以上高いことが分かる。ドップラー速度が奥行きｚ方向に増大する空間分布を有することから、軟骨の表層では中層に比べて大きなひずみが発生していることも確認できる。これは、コラーゲン線維の配向特性から表層が中層に比べて弾性係数が低いことが原因と考えられる。また、模擬変性軟骨ではコラーゲン線維の破壊やプロテオグリカンの離脱によって弾性特性や粘性特性がさらに低下し、それにより大きな変位速度が検出されたと考えられる。

図４下段によれば、正常軟骨では時間ｔ＝２．８ｓｅｃ以降、模擬変性軟骨では時間ｔ＝２．９ｓｅｃ以降に応力緩和が開始されている。図４中段によれば、その応力緩和開始から約０．５ｓｅｃにおけるドップラー速度は、正常軟骨では５μｍ／ｓｅｃ以下と検出され、速やかに運動停止している。これに対し、模擬変性軟骨では２０μｍ／ｓｅｃ程度と大きい。これも模擬変性軟骨における組織透水性の向上すなわち粘性特性の低下が原因と考えられる。

図５は、ドップラー速度および組織液流動速度と軟骨の変性度との対応関係を検証した実験結果を表す図である。図５（Ａ）はドップラー速度と軟骨の変性度との対応関係を示し、図５（Ｂ）は組織液流動速度と軟骨の変性度との対応関係を示す。図５（Ａ）は圧縮中、図５（Ｂ）は応力緩和中における速度を縦軸に示す。横軸における「Ｃｏｎ」は正常軟骨、「２Ｈ」は模擬変性軟骨を示す。

図５（Ａ）に示すように、ドップラー速度に関して正常軟骨と模擬変性軟骨との間に有意差が認められた。図５（Ｂ）に示すように、組織液流動速度に関しても正常軟骨と模擬変性軟骨との間に有意差が認められた。

以上の実験により、ドップラー速度および組織液の流動速度の分布と軟骨の機械的挙動との間に相関が認められ、それらが正常軟骨と模擬変性軟骨において顕著に異なることが分かった。すなわち、本実施例のＯＣＴを用いた変性軟骨の診断が有効であることが示唆された。このため、例えば図４中段に示されるドップラー速度の分布を軟骨の診断評価値として表示させることができる。また、本実験では示されていないが、ドップラー速度とマトリクスの変位速度との差分から得られる組織液の流動速度を診断評価値として表示することもできる。軟骨の変性初期においては水分の保持力（組織液を安定に保つ機能）が失われるため、変性傾向の発見につながる可能性がある。

次に、制御演算部６が実行する具体的処理の流れについて説明する。
図６は、軟骨診断処理の流れを示すフローチャートである。なお、この軟骨診断処理は、医師等によりプローブ４の先端部が患者の膝関節に挿入された状態にて行われ、光学ユニット２の駆動が開始されると所定の演算周期で繰り返し実行される。

制御演算部６は、ＯＣＴ干渉信号を取得し（Ｓ１０）、フーリエ変換（ＦＦＴ）を実行する（Ｓ１２）。制御演算部６は、続いて、キャリア周波数を基準としてバンドパスフィルタリング処理を実行して信号ＳＮ比を向上させた後（Ｓ１４）、ヒルベルト変換を実行する（Ｓ１６）。このヒルベルト変換によって得られた解析信号を用いて隣接自己相関処理を施して位相差を求め（Ｓ１８）、ドップラー変調周波数を得る（Ｓ２０）。

制御演算部６は、そのドップラー変調周波数を用いて上記式（７）に基づきドップラー速度ｖ_ｄ（軟骨組織全体の変位速度）を算出する。一方（Ｓ２２）、上記式（１２）に基づき軟骨組織のマトリクスの変位速度ｖ_ｔを算出する（Ｓ２４）。そして、上記式（１３）に基づき組織液の速度ｖ_ｗを算出する（Ｓ２６）。制御演算部６は、ドップラー速度ｖ_ｄおよび組織液の速度ｖ_ｗのいずれか一方又は双方を診断評価値として表示装置８の画面に表示させる（Ｓ２８）。

以上に説明したように、本実施例によれば、軟骨のＯＣＴ断層画像から演算されるドップラー速度と、軟骨の変性度との間に対応関係があるとの知見に基づき、診断対象である軟骨の診断評価値が断層可視化される。このため、医師等がその断層可視化された画像を確認することにより、軟骨診断を容易に行えるようになる。

特に、奥行きｚ方向のＯＣＴ断層画像（一次元断層分布）を取得すれば足りるため、診断画像の表示を短時間で行うことができ、医療現場におけるリアルタイム診断が可能となる。また、奥行きｚ方向のＯＣＴ断層画像（二次元断層分布）であっても、Ａスキャン１軸の相関しか用いないため、ドップラー速度の二次元断層カラーマップをリアルタイム表示することも可能である。また、軟骨に対してプローブ４の位置を固定して撮影する必要もない。このため、患者の体動や医師の手技の点が診断に影響することも少ない。したがって、実際の臨床現場において、ＯＣＴを用いた軟骨診断をより実用に供し得るものにできる。

以上、本発明の好適な実施例について説明したが、本発明はその特定の実施例に限定されるものではなく、本発明の技術思想の範囲内で種々の変形が可能であることはいうまでもない。

［変形例］
図７は、変形例に係るプローブの構成を概略的に表す図である。
本変形例のプローブ１０４は、光学機構８０を備える。光学機構８０は、オブジェクトアーム１２を構成し、光源１０からの光を測定対象（軟骨Ｊ）に導いて走査させる機構と、その機構を駆動するための駆動部を備える。光学機構８０は、コリメータレンズ６０、光学ユニット２軸のガルバノミラー８２、およびアクロマティックレンズ６２を含む。サーキュレータ２２を経た光は、コリメータレンズ６０を介してガルバノミラー８２に導かれ、ｘ軸方向やｙ軸方向に走査されつつ測定対象に照射される。測定対象からの反射光は、プローブ１０４に取り込まれる。

プローブ１０４にこのような光学機構８０を設けることにより、二次元断層分布や三次元断層分布のＯＣＴ計測が可能となる。それにより、軟骨の診断評価値を二次元又は三次元で表示することができる。

［他の変形例］
上記実施例では述べなかったが、プローブ４そのものにロードセルなどのセンサを取り付け、軟骨に付与する荷重を計測できる構成としてもよい。これにより、例えば図４下段に示したような応力緩和の程度を表示でき、図４中段に示した変位速度画像と合わせ読むことで、軟骨組織の診断評価値を多面的に表示させることができる。

上記実施例では、図２に示したように、プローブ４による押圧力をそのユーザ（医師）が手動で与えることを前提とした。変形例においては、プローブ４に負荷装置を設け、軟骨に所定の変形エネルギー（負荷）を付与できるようにしてもよい。このような負荷装置として、圧電素子等の接触により応力を付与する荷重機構を採用してもよい。あるいは、超音波（音圧）、光音響波、電磁波等によって非接触にて軟骨に負荷（加振力）を付与する負荷装置を採用してもよい。

なお、本発明は上記実施例や変形例に限定されるものではなく、要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化することができる。上記実施例や変形例に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせることにより種々の発明を形成してもよい。また、上記実施例や変形例に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除してもよい。

１軟骨診断装置、２光学ユニット、４プローブ、６制御演算部、８表示装置、１０光源、１２オブジェクトアーム、１４リファレンスアーム、１６光学機構、１８光検出装置、２０カプラ、２２サーキュレータ、２４カプラ、２６サーキュレータ、２８参照鏡、３０本体、３２光ファイバ、３４シリンジ針、３５細径部、４０コリメータレンズ、４２回折格子、４４レンズ、５０光検出器、５２フィルタ、５４アンプ、６０コリメータレンズ、６２アクロマティックレンズ、６４圧子、６５当接面、７０圧縮試験機、７２載置台、７４支持機構、７６ロードセル、８０光学機構、８２ガルバノミラー、１０４プローブ、Ｊ軟骨、Ｋ膝、Ｗ試験片。

Claims

関節軟骨を診断するための軟骨診断装置であって、
光コヒーレンストモグラフィーを用いる光学系を含む光学ユニットと、
前記光学ユニットに接続される一方、先端部が関節腔に挿入可能に構成され、軟骨に当接して変形エネルギーを伝達可能な光透過性の当接面と、前記光学ユニットからの光を軟骨に導くための光学機構とを有するプローブと、
前記光学機構の駆動を制御し、前記軟骨への変形エネルギーの付与に応じて前記光学ユニットから出力された光干渉信号を処理することによりドップラー速度を演算し、そのドップラー速度に基づいて軟骨組織の診断評価値を算出する制御演算部と、
前記軟骨組織の診断評価値を表示する表示装置と、
を備え、
前記制御演算部は、
前記軟骨への変形エネルギーの付与に応じて前記光学ユニットから出力された光干渉信号を処理することにより前記軟骨のマトリクスの変位速度を算出し、
前記ドップラー速度と前記マトリクスの変位速度との差分に基づき前記軟骨の組織液の速度を算出し、その組織液の速度に基づき前記軟骨組織の診断評価値を算出することを特徴とする軟骨診断装置。
前記軟骨を経由するオブジェクトアームに設けられ、前記光学機構として機能する第１光学機構と、
前記軟骨を経由しないリファレンスアームに設けられ、光源からの光を参照鏡に導いて反射させる第２光学機構と、
前記軟骨にて反射した物体光と前記参照鏡にて反射した参照光とが重畳された干渉光を検出する光検出装置と、
を備え、
前記制御演算部は、前記光検出装置から入力された光干渉信号に対して周波数解析を実行し、ドップラー変調周波数を用いて前記ドップラー速度を算出することを特徴とする請求項１に記載の軟骨診断装置。