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JP7627269B2 - ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用 - Google Patents

ＲＯＲγｔ阻害剤、その製造方法及び使用 Download PDF

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JP7627269B2 JP2022541678A JP2022541678A JP7627269B2 JP 7627269 B2 JP7627269 B2 JP 7627269B2 JP 2022541678 A JP2022541678 A JP 2022541678A JP 2022541678 A JP2022541678 A JP 2022541678A JP 7627269 B2 JP7627269 B2 JP 7627269B2
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Description

本願は、主に、２０２０年１月６日に提出された中国特許出願第２０２０１０００８８０３．７号及び２０２０年１月６日に提出された中国特許出願第２０２０１０００９１３３．０号の優先権を有する。
本発明は、薬物の技術分野に属し、具体的には、小分子化合物、組成物並びにその製造方法及び使用に関し、上記化合物又は組成物は、レチノイド関連オ－ファン受容体γｔ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｔ、ＲＯＲγｔ）阻害剤として、癌、炎症又は免疫に関連する疾患の予防又は治療に用いることができる。
レチノイド関連オ－ファン受容体は、ステロイドホルモン核内受容体ス－パ－ファミリ－における転写因子サブファミリ－である。レチノイド関連オ－ファン受容体ファミリ－は、それぞれ、異なる遺伝子（ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ及びＲＯＲＣ）によりコ－ドされるＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγを含む。レチノイド関連オ－ファン受容体は、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン及びリガンド結合ドメインという４つの主要ドメインを含む。
レチノイド関連オ－ファン受容体γｔ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｔ、ＲＯＲγｔ）は、レチノイド関連オ－ファン受容体γ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ、ＲＯＲγ）の２つのアイソフォ－ムのうちの１つであり、ＲＯＲγ２と呼ばれてもよい。研究によると、ＲＯＲγｔは、リンパ系及び胎児リンパ組織誘導細胞においてのみ発現される（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８： ２３６９－２３７２， ２０００； Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ５： ６４－７３， ２００４）。ＲＯＲγｔは、ヘルパ－Ｔ細胞（Ｔｈ１７）の特徴的な転写因子として、Ｔｈ１７細胞の分化に対して重要な役割を果たし、Ｔｈ１７細胞の分化の重要なモジュレ－タである（Ｉｖａｎｏｖ， ＩＩ， ＭｃＫｅｎｚｉｅ ＢＳ， Ｚｈｏｕ Ｌ， Ｔａｄｏｋｏｒｏ ＣＥ， Ｌｅｐｅｌｌｅｙ Ａ， Ｌａｆａｉｌｌｅ ＪＪ， ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ２００６； １２６（６）： １１２１－３３）。
Ｔｈ１７は、インタ－ロイキン１７ （ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １７、ＩＬ－１７） 及びその他の炎症性サイトカインを分泌することができ，自己免疫疾患及び生体防御反応において重要な意味を有する。ＩＬ－１７は、炎症の進行及び様々な自己免疫疾患の炎症性サイトカインであり、リウマチ性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマト－デス及び多発性硬化症などの様々な自己免疫疾患及び炎症性疾患に深く関わる（Ｊｅｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ｒｅｃｅｐｔ． Ｓｉｇｎａｌ， ２００９， ７：ｅ００３； Ｍａｎｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， ９， ６４１－６４９）。また、炎症関連腫瘍の発生とも一定の関係がある。Ｔｈ１７細胞は、疾患過程において活性化され、かつ好中球などのその他の炎症性細胞種を動員し、標的組織において病理を媒介する（Ｋｏｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００９， ２７：４８５－５１７）。
自己免疫疾患又は炎症の発症過程におけるＲＯＲγｔの役割は、広く研究され、かつ十分に説明されている（Ｊｅｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ， ２００６， １６： ３１３－３５５； Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２００７， ２６：６４３－６５４； Ａｌｏｉｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００６， ６：２０５－２１７； Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００９， １８３：７１６９－７１７７； Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， ８： １８３－１９２）。したがって、ＲＯＲγｔを阻害すると、Ｔｈ１７細胞の分化を効果的に阻害し、ＩＬ－１７及びその他の炎症性サイトカインの産生と分泌レベルを調節して、生体免疫系を調節し、ＲＯＲγｔ調節に関連する癌、免疫疾患及び炎症性疾患を治療することができる。
Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８： ２３６９－２３７２， ２０００ Ｅｂｅｒｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ５： ６４－７３， ２００４ Ｉｖａｎｏｖ， ＩＩ， ＭｃＫｅｎｚｉｅ ＢＳ， Ｚｈｏｕ Ｌ， Ｔａｄｏｋｏｒｏ ＣＥ， Ｌｅｐｅｌｌｅｙ Ａ， Ｌａｆａｉｌｌｅ ＪＪ， ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ２００６； １２６（６）： １１２１－３３ Ｊｅｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ｒｅｃｅｐｔ． Ｓｉｇｎａｌ， ２００９， ７：ｅ００３ Ｍａｎｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， ９， ６４１－６４９ Ｊｅｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ， ２００６， １６： ３１３－３５５ Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２００７， ２６：６４３－６５４ Ａｌｏｉｓｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００６， ６：２０５－２１７ Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００９， １８３：７１６９－７１７７ Ｂａｒｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００８， ８： １８３－１９２
以下、本発明のいくつかの態様のみを概説し、本発明は、これらに限定されない。これらの態様及びその他の部分は、以下でより完全に説明される。本明細書におけるすべての参考文献は、引用によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の開示内容が引用文献と相違する場合、本明細書の開示内容が優先される。
本発明は、ＲＯＲγｔによって媒介される癌、炎症又は自己免疫疾患、例えば癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病などを予防又は治療する薬物の製造に用いられる、レチノイド関連オ－ファン受容体γｔ（Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｔ、ＲＯＲγｔ）阻害活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ＲＯＲγｔを良好に阻害することができるとともに、優れた物理化学的特性及び薬物動態学的性質を有する。
本発明はまた、これら化合物の製造方法、これら化合物を含有する薬物組成物、及びこれら化合物又は組成物を用いて哺乳動物、特にヒトの前記疾患を治療する方法を提供する。
具体的には、
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝生成物、エステル、薬学的に許容される塩、又はそれらのプロドラッグに関する。
Figure 0007627269000001
 （式中、
Ｒは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～７員複素環基であり、
Ａ環は、３～５員複素環基又は７員複素環基であり、前記３～５員複素環基及び７員複素環基は、独立して、１、２、３、４又は５個のＲ２で任意に置換され、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表し、
各Ｒ２は、独立して、オキソ基、Ｒａ、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄであり、
各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、４～７員複素環基を形成し、前記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換され、
各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～７員複素環基であり、
Ｂ環は、Ｃ６－１０アリ－ル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、４～１２員縮合複素環基、５～１２員スピロ複素環基、４～１２員縮合環基又は５～１２員スピロ環基であり、前記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、
各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基及びＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基又は３～７員複素環基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｌ２は、結合又は－ＣＲ３Ｒ４－であり、
Ｌ３は、カルボニル基、Ｓ、－Ｏ－、－ＮＲ５－又は－ＣＲ６Ｒ７－であり、
Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｒｆであり、
Ｒｆは、Ｃ２－６アルキル基、アミノ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｈ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲｍ）（ＯＲｎ）であり、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、重水素、ナトリウム、カリウム、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ４は、水素、重水素又はヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～６員複素環基であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～６員複素環基である。）
いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～７員複素環基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、オキソ、Ｒａ、Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄである。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、４～７員複素環基を形成し、前記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～７員複素環基である。
いくつかの実施形態において、Ｂ環は、Ｃ６－１０アリ－ル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、４～１２員縮合複素環基、５～１２員スピロ複素環基、４～１２員縮合環基又は５～１２員スピロ環基であり、前記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基であり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基又は３～７員複素環基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｆ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ又は－Ｃ１－４アルキレン－Ｒｆである。
Ｒｆは、Ｃ２－４アルキル基、アミノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｈ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲｍ）（ＯＲｎ）であり、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、重水素、ナトリウム、カリウム、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ４は、水素、重水素又はヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキル基である。
別の実施形態において、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、－メチレン－シクロプロピル基、－メチレン－シクロブチル基、－メチレン－シクロペンチル基、－メチレン－シクロヘキシル基、－エチレン－シクロプロピル基、－エチレン－シクロブチル基、－エチレン－シクロペンチル基、－エチレン－シクロヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
別の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、－メチレンメトキシ基、－メチレンエトキシ基、－メチレン－ｎ－プロポキシ基、－メチレンイソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
別の実施形態において、Ａ環は、
Figure 0007627269000002
 であり、式中、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表し、前記Ａ環は、１、２、３、４又は５個のＲ２で任意に置換される。
別の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、オキソ、Ｒａ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｒａ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒａ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲｂ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄである。
別の実施形態において、各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾ－ル基、チエニル基、ピロ－ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
Figure 0007627269000003
 であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾ－ル基、チエニル基、ピロ－ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
Figure 0007627269000004
 であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、
Figure 0007627269000005
 を形成し、
前記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換される。
別の実施形態において、各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はオキセパニル基である。
別の実施形態において、Ｂ環は、フェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロ－ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾ－ル基、テトラゾリウム基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、
Figure 0007627269000006
 であり、前記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換される。
別の実施形態において、各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２又は－ＯＣＦ２ＣＦ３であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ及び－ＯＣＦ２ＣＨＦ２は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基又はオキセタニル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
別の実施形態において、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ又は－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｒｆであり、
Ｒｆは、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２であり、
Ｒ４は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基又は２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基である。
別の実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はアゼチジニル基であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はアゼチジニル基である。
他の態様では、本発明に係る薬物組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝生成物、薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント又はそれらの組み合わせを含有する。
前記薬物組成物は、他の活性成分として、癌を治療する薬物、炎症性症候群を予防又は治療する薬物、自己免疫疾患を予防又は治療する薬物又はそれらの任意の組み合わせをさらに含有する。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬物組成物の、ヒトを含む哺乳動物におけるＲＯＲγｔによって媒介される癌、炎症又は自己免疫疾患を予防又は治療する薬物の製造における使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬物組成物の、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病を予防又は治療する薬物の製造における使用に関する。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を製造、分離及び精製する方法に関する。
生物学的試験結果は、本発明に係る化合物がＲＯＲγｔに対して良好な阻害活性を有するとともに、良好な薬物動態特性を有することを示す。
本発明の任意態様のいずれの実施形態も、矛盾しない限り、他の実施形態と組み合わせることができる。また、本発明の任意態様のいずれの実施形態におけるいずれの技術的特徴も、他の実施形態における該技術的特徴に適用することができる。
前述した内容は、本発明のいくつかの態様を概説するものであり、本発明は、これらの態様に限定されない。これらの態様及びその他の態様の内容は、以下でさらに詳しく完全に説明される。
発明の詳細な説明
定義及び一般的用語
以下、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明し、それらの例を添付した構造式及び化学式により説明する。本発明は、すべての代替、変更及び同等の技術案を含むことを意図し、それらはすべて特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内に含まれる。当業者にとっては、本明細書に記載されたものに類似又は同等の多数の方法及び材料はいずれも本発明の実施に適用できることが明らかである。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されない。参照される文献、特許や類似資料の１つ又は複数が本願と異なるか又は矛盾する場合（定義されている用語、用語使用、説明された技術などを含むが、これらに限定されない）、本願を基準にする。
なお、本発明のいくつかの特徴を明瞭にするために、複数の独立した実施形態において説明するが、単一の実施例において組み合わせて提供してもよい。これに対して、便宜上、本発明の様々な特徴を単一の実施形態において説明するが、単独又は任意の適切なサブ組み合わせで提供してもよい。
特に断らない限り、本発明に使用されるすべての科学用語は、当業者の一般的な理解と同じ意味を有する。本発明に係るすべての特許文献及び刊行物は、引用により全体として本発明に組み込まれている。
特に断らない限り、本明細書に使用される下記定義を適用する。本発明の目的から、化学元素は、元素周期表ＣＡＳ版、及び『化学・物理学ハンドブック』第７５版、１９９４と一致する。また、有機化学の一般的な原理については、『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及び『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』 ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７における記載を参照してもよく、それらの全体の内容は、引用により本明細書に組み込まれている。
特に断らない限り又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本明細書に使用される「１」、「１個（種）」及び「前記」という冠詞は「少なくとも１個」又は「１個以上」を含むことを意味するものである。したがって、本明細書に使用されるこれらの冠詞とは、１個又は複数の（すなわち、少なくとも１個）の目的語の冠詞を意味する。例えば、「一成分」とは、１種又は複数種の成分を意味し、すなわち、１種以上の成分を上記実施形態において採用又は使用する可能性がある。
本発明に使用される用語「対象」とは、動物を意味する。典型的な上記動物は、哺乳動物である。対象とは、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをも意味する。いくつかの実施形態において、上記対象は、霊長類である。他の実施形態において、上記対象は、ヒトである。
本発明に使用される用語「患者」とは、ヒト（成人と子供を含む）又はその他の動物を意味する。いくつかの実施形態において、「患者」とは、ヒトを意味する。
用語「含有する」は、非限定的な表現であり、すなわち、本発明で明記された内容を含むが、その他の内容を除外するわけではない。
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を意味する。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。
「キラル」は、その鏡像と重ね合わせることができない性質を有する分子であるのに対し、「アキラル」とは、その鏡像と重ね合わせることができる分子を意味する。
「鏡像異性体」とは、化合物の、互いに重ね合わせることができないが鏡像の関係にある２種の異性体を意味する。
「ジアステレオ異性体」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル性質や反応性を有する。ジアステレオ異性体混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィ－（例えばＨＰＬＣ）などによる高分解能分析操作により分離できる。
本発明に使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。
多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、その１つ以上のキラル中心についての絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを示す。接頭辞（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。具体的な立体異性体は、鏡像異性体であり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は過程において立体選択性又は立体特異性がない場合、このような状況が発生する可能性がある。
本発明で開示される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体又は鏡像体が濃縮された形態、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－立体配置形態で存在することができる。いくつかの実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体配置では少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
出発物質及び方法の選択に依存して、本発明の化合物は、（不斉炭素原子の数によって）、可能な異性体のうちの１つ又はそれらの混合物の形態、例えばラセミ体又はジアステレオ異性体混合物の形態で存在することができる。光学活性な（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造するか又は通常の技術を用いて分割することができる。化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置である可能性があり、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、シクロアルキル基の置換基は、シス又はトランス配置を有する可能性がある。
得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィ－法及び／又は分別結晶化法で、成分の物理化学的特性の差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に分離することができる。
得られた任意の最終生成物又は中間体のラセミ体を、当業者に公知の方法、例えば、得られたジアステレオ異性体塩の分離によって、光学鏡像体に分割することができる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィ－、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィ－（ＨＰＬＣ：クロマトグラフィ－カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ （４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ノルマルヘキサン：エタノ－ル＝４０：６０、定組成溶離、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ）によって分割することができる。特に、鏡像異性体は、不斉合成によって製造することができ、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （２ｎｄ Ｅｄ． Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ． Ｇａｗｌｅｙ， Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａｕｂｅ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ｏｘｆｏｒｄ， ＵＫ， ２０１２）； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）； Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｇ． Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００７）を参照することができる。
本発明に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基で任意に置換されてもよい化合物、例えば、上記一般式の化合物、又は実施例における特別な例、サブクラス、及び本発明に含まれる化合物である。
一般的には、用語「置換される」は、所定の構造における１個以上の水素原子が具体的な置換基で置換されたことを意味する。特に明記しない限り、置換された基は、その基の各々置換可能位置において、置換する置換基を有し得る。所定の構造式において、１つ以上の位置が具体的な基から選択される１個以上の置換基で置換可能である場合、各位置で置換する置換基は同じでも異なってもよい。
用語「置換されない」は、指定された基が置換基を有しないことを意味する。
用語「で任意に置換される」は、用語「置換されないか又は＊＊＊で置換される」と交換して使用してもよく、すなわち上記構造は、置換されないか又は１個以上の本発明に記載の置換基で置換される。本発明に記載の置換基は、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、カルボキシル基、アルデヒド基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキレンアルコキシ基、アルキレンシクロアルキル基、シクロアルキルアミノ基、炭素環基、シクロアルキル基、複素環基、アリ－ル基、ヘテロアリ－ル基、スピロ複素環基、縮合複素環式基、スピロ環基、縮合環基などを含むが、これらに限定されない。
なお、他に明確に記載されない限り、本発明に使用される文「各＊＊＊が独立して」、「それぞれ独立して」、「独立して」は交換して使用てもよく、異なる基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してもよく、同一基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してもよい、といずれも広義に理解すべきである。
本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基を基の種類又は範囲に応じて開示する。なお、本発明は、これら基の種類及び範囲における各メンバ－のすべての独立したサブ組み合わせを含む。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは、特に、別々に開示されているメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を意味する。
本発明の各部分には、結合置換基が記載されている。該構造が明らかに結合基を必要とする場合、該基について挙げられているマ－カッシュ変数が結合基であると理解すべきである。例えば、該構造が結合基を必要とし、かつ該変数のマ－カッシュ基の定義について「アルキル基」又は「アリ－ル基」が挙げられている場合、該「アルキル基」又は「アリ－ル基」はそれぞれ結合アルキレン基又はアリ－レン基を表すと理解すべきである。
本発明に使用される用語「アルキル」又は「アルキル基」は、飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、上記アルキル基は、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。特に明記しない限り、アルキル基は、１～２０個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキル基は、３～１２個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有し、さらに別の実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を含有する。
アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル基（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル基（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル基（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル基（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル基（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓ－ブチル基（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－ヘキシル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキレン基」は、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基から２個の水素原子を除去することにより得られた飽和の二価炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、アルキレン基は、１～１２個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルキレン基は、１～６個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキレン基は、１～４個の炭素原子を含有し、一実施形態において、アルキレン基は、１～３個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキレン基は、１～２個の炭素原子を含有する。このような例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）などを含む。
用語「アルコキシ基」は、アルキル基が酸素原子を介して分子の他の部分に結合されることを意味し、アルキル基は、本発明において定義されている通りである。特に明記しない限り、上記アルコキシ基は、１～１２個の炭素原子を含有する。一実施形態において、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含有し、さらに別の実施形態において、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含有する。上記アルコキシ基は、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。
アルコキシ基の例は、メトキシ基（ＭｅＯ、－ＯＣＨ３）、エトキシ基（ＥｔＯ、－ＯＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロポキシ基（ｎ－ＰｒＯ、１－プロポキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロポキシ基（ｉ－ＰｒＯ、ｉ－プロポキシ基、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブトキシ基（ｎ－ＢｕＯ、１－ブトキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチルオキシ基（ｉ－ＢｕＯ、ｉ－ブトキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブトキシ基（ｓ－ＢｕＯ、ｓ－ブトキシ基、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブトキシ基（ｔ－ＢｕＯ、ｔ－ブトキシ基、－ＯＣ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチルオキシ基（１－ペンチルオキシ基、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチルオキシ基（－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチルオキシ基（－ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブトキシ基（－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブトキシ基（－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブトキシ基（－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）などを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキルアミノ」又は「アルキルアミノ基」は、本明細書では交換して使用することができ、アミノ基がそれぞれ独立して１個又は２個のアルキル基で置換された、「Ｎ－アルキルアミノ基」及び「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ基」を含み、上記アルキル基は、本発明に記載の定義を有する。そのうちのいくつかの実施例において、アルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ１－６アルキル基が窒素原子に結合した低級アルキルアミノ基である。別の実施例において、アルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ１－４の低級アルキル基が窒素原子に結合したアルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基であってよく、このような例は、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン化アルキル基」又は「ハロゲン化アルコキシ基」は、アルキル基又はアルコキシ基が１個以上のハロゲン原子で置換されることを意味し、アルキル基又はアルコキシ基は、本発明において定義されている通りであり、このような例は、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ置換アルキル基」又は「ヒドロキシ置換ハロゲン化アルキル基」は、アルキル基又はハロゲン化アルキル基が１個以上のヒドロキシ基で置換されることを意味し、アルキル基又はハロゲン化アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、このような例は、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシ－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピル基などを含むが、これらに限定されない。例えば、「ヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数が１～６個のアルキル基がヒドロキシル基で置換されることを意味する。
用語「アミノ置換アルキル基」は、アルキル基が１個以上のアミノ基で置換されることを意味し、アルキル基は、本発明において定義されている通りであり、このような例は、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」は、３～１２個の炭素原子を含有する、一価又は多価の飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素基を意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は、７～１２個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含有する。上記シクロアルキル基は、独立して、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキルアミノ基」は、アミノ基がそれぞれ独立して１個又は２個のシクロアルキル基で置換された、「Ｎ－シクロアルキルアミノ基」及び「Ｎ，Ｎ－ジシクロアルキルアミノ基」を含み、上記シクロアルキル基は、本発明に記載の定義を有する。そのうちのいくつかの実施例において、シクロアルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ３－８シクロアルキル基が窒素原子に結合したシクロアルキルアミノ基である。別の実施例において、シクロアルキルアミノ基は、１個又は２個のＣ３－６シクロアルキル基が窒素原子に結合したシクロアルキルアミノ基である。適切なシクロアルキルアミノ基は、モノシクロアルキルアミノ基又はジシクロアルキルアミノ基であってよく、このような例は、Ｎ－シクロプロピルアミノ基、Ｎ－シクロブチルアミノ基、Ｎ－シクロヘキシルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジシクロプロピルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキルアルキル基」又は「－アルキレン－シクロアルキル基」は、本明細書では交換して使用することができ、シクロアルキル基がシクロアルキルによってアルキル基（又はアルキレン基）に結合されることを意味し、シクロアルキル、アルキル基又はアルキレン基は、本発明において定義されている通りである。このような例は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「炭素環」又は「炭素環基」は、３～１２個の炭素原子を含有する、一価又は多価の非芳香性の飽和又は部分不飽和単環式、二環式又は三環式炭化水素基を意味する。炭素二環式基は、スピロ炭素二環式基及び縮合炭素二環式基を含み、適切な炭素環基は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、炭素環基は、３～１０個の炭素原子を含有し、一実施形態において、炭素環基は、３～８個の炭素原子を含有し、さらに別の実施形態において、炭素環基は、３～６個の炭素原子を含有する。炭素環基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンチル－１－アルケニル基、１－シクロペンチル－２－アルケニル基、１－シクロペンチル－３－アルケニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキシル－１－アルケニル基、１－シクロヘキシル－２－アルケニル基、１－シクロヘキシル－３－アルケニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基などをさらに含む。上記炭素環基は、独立して、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。
用語「複素環基」と「複素環」は、本明細書では交換して使用してもよく、いずれも、３～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の非芳香性の一価又は多価単環、二環又は三環を意味し、少なくとも１個の環原子は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択され、多環式複素環基は、スピロ複素環基及び縮合複素環式基を含む。いくつかの実施形態において、複素環基は、３～１０個の環原子からなり、別の実施形態において、複素環基は、３～８個の環原子からなり、別の実施形態において、複素環基は、３～６個の環原子からなり、別の実施形態において、複素環基は、５～６個の環原子からなる。特に断らない限り、複素環基は、炭素原子を介して分子中の他の基に結合されてよく、窒素原子を介して分子中の他の基に結合されてもよく、かつ－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよい。環の硫黄原子は、Ｓ－オキシドに任意に酸化されてもよい。環の窒素原子は、Ｎ－オキシドに任意に酸化されてもよい。複素環基の例は、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基（例えば、２－ピロリジニル基、３－ピロリジニル基）、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、１，３－ジオキソラニル基、ジチオラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、テトラヒドロチオピラン基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ジオキサニル基、ジチアニル基、チオキサニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ジアゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサゼピン基、ジアゼピン基、チアゼピン基を含むが、これらに限定されない。その－ＣＨ２－基が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換された複素環基の例は、２－オキソピロリジニル基、オキソ－１，３－チアゾリジニル基、２－ピペリジノン基、ピリダジノン基、３，５－ジオキソピペリジニル基及びピリミジンジオン基を含むが、これらに限定されない。その硫黄原子が酸化された複素環基の例は、スルホラン基、１，１－ジオキソチオモルホリニル基を含むが、これらに限定されない。上記複素環基は、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。
用語「スピロ環基」は、５～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の非芳香性の一価又は多価二環又は三環を意味し、環と環は１つの炭素原子を共有し、上記環原子はいずれも炭素原子である。特に断らない限り、スピロ環基は、炭素原子を介して分子中の他の基に結合されてもよく、かつ－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよい。スピロ環の例は、
Figure 0007627269000007
 を含むが、これらに限定されない。
用語「スピロ複素環基」と「スピロ複素環」は、本明細書では交換して使用してもよく、いずれも、５～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の非芳香性の一価又は多価二環又は三環を意味し、少なくとも１個の環原子は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択され、かつ環と環は１つの炭素原子を共有する。いくつかの実施形態において、スピロ複素環基は、５～１２員スピロ複素環基であり、別の実施形態において、スピロ複素環基は、７～１２員スピロ複素環基である。特に断らない限り、スピロ複素環基は、炭素原子を介して分子中の他の基に結合されてよく、窒素原子を介して分子中の他の基に結合されてもよく、かつ－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよい。環の硫黄原子は、Ｓ－オキシドに任意に酸化されてもよい。環の窒素原子は、Ｎ－オキシドに任意に酸化されてもよい。スピロ複素環の例は、
Figure 0007627269000008
 を含むが、これらに限定されない。
用語「縮合環基」は、４～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の非芳香性の一価又は多価二環又は三環を意味し、かつ環と環は環端を共有し（１つの単結合を共有し）、上記環原子はいずれも炭素原子である。特に断らない限り、縮合環基は、炭素原子を介して分子中の他の基に結合されてもよく、かつ－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよい。縮合環の例は、
Figure 0007627269000009
 を含むが、これらに限定されない。
用語「縮合複素環基」、「縮合複素環」及び「縮合複素環式基」は、本明細書では交換して使用してもよく、いずれも、４～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和の非芳香性の一価又は多価二環又は三環を意味し、少なくとも１個の環原子は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択され、かつ環と環は環端を共有する（１つの単結合を共有する）。いくつかの実施形態において、縮合複素環基の４～１２個の環原子に３～９個の炭素原子が含まれ、別の実施形態において、縮合複素環基の４～１２個の環原子に３～８個の炭素原子が含まれ、さらに別の実施形態において、縮合複素環基の４～１２個の環原子に３～６個の炭素原子が含まれる。特に断らない限り、縮合複素環基は、炭素原子を介して分子中の他の基に結合されてよく、窒素原子を介して分子中の他の基に結合されてもよく、かつ－ＣＨ２－基は、－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよい。環の硫黄原子は、Ｓ－オキシドに任意に酸化されてもよい。環の窒素原子は、Ｎ－オキシドに任意に酸化されてもよい。縮合複素環の例は、
Figure 0007627269000010
 を含むが、これらに限定されない。
用語「アリ－ル基」は、６～１４個の環原子、又は６～１２個の環原子、又は６～１０個の環原子を含有する単環、二環又は三環式の全炭素環系を意味し、少なくとも１個の環は、芳香族性であり、かつ分子の他の部分に結合される１個以上の結合点を有する。用語「アリ－ル基」は、用語「芳香環」と交換して使用てもよい。一実施形態において、アリ－ル基は、６～１０個の環原子からなり、かつ１個の芳香環を少なくとも含有する炭素環系である。アリ－ル基の例は、フェニル基、ナフチル基及びアントラセン基を含んでもよい。上記アリ－ル基は、独立して、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換されてもよい。
用語「ヘテロアリ－ル基」は、５～１２個の環原子を含有する単環、二環及び三環を意味し、少なくとも１個の環が芳香族性であり、かつ少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含有し、上記ヘテロアリ－ル基は、分子の他の部分に結合される１個以上の結合点を有する。用語「ヘテロアリ－ル基」は、用語「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と交換して使用てもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、５～１２員ヘテロアリ－ル基であり、別の実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、５～１０員ヘテロアリ－ル基であり、さらに別の実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、５～７員ヘテロアリ－ル基であり、上記５～７員ヘテロアリ－ル基は、５員ヘテロアリ－ル基、６員ヘテロアリ－ル基又は７員ヘテロアリ－ル基を含む。一実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、５～１２個の環原子からなるヘテロアリ－ル基であり、一実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、５～１０個の環原子からなるヘテロアリ－ル基であり、別の実施形態において、ヘテロアリ－ル基は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、５～６個の環原子からなるヘテロアリ－ル基である。上記ヘテロアリ－ル基は、１個以上の本発明に記載の置換基で任意に置換される。
ヘテロアリ－ル基の例は、フラニル基（例えば、２－フラニル基、３－フラニル基）、イミダゾリル基（例えば、Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基）、イソオキサゾリル基（例えば、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基）、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，５－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基）、オキサトリアゾリル基（例えば、１，２，３，４－オキサトリアゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基）、イソチアゾリル基、２－チアジアゾリル基（例えば、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，５－チアジアゾリル基）、チアトリアゾリル基（例えば、１，２，３，４－チアトリアゾリル基）、テトラゾリル基（例えば、２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾリル基、１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾリル基）、トリアゾリル基（例えば、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基）、チエニル基（例えば、２－チエニル基、３－チエニル基）、１Ｈ－ピラゾリル基（例えば、１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イル、１Ｈ－ピラゾ－ル－４－イル、１Ｈ－ピラゾ－ル－５－イル）、１，２，３－チオジアゾリル基、１，３，４－チオジアゾリル基、１，２，５－チオジアゾリル基、ピロ－ル基（例えば、Ｎ－ピロ－ル基、２－ピロ－ル基、３－ピロ－ル基）、ピリジル基（例えば、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基）、ピリダジニル基（例えば、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基）、２－ピラジニル基、トリアジニル基（例えば、１，３，５－トリアジニル基）、テトラジニル基（例えば、１，２，４，５－テトラジニル基、１，２，３，５－テトラジニル基）を含むが、これらに限定されず、さらに、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基（例えば、
Figure 0007627269000011
 ）、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾジオキサゾリル基、インドリル基（例えば、２－インドリル基）、プリニル基、キノリル基（例えば、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基）、イソキノリニル基（例えば、１－イソキノリニル基、３－イソキノリニル基又は４－イソキノリニル基）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、
Figure 0007627269000012
 などのような二環を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用される用語「不飽和」は、基に１つ以上の不飽和度を含むことを示す。
用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ及びＳｉを意味し、Ｎ、Ｓ及びＰの任意の酸化形態、第一級、第二級、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩の形態、あるいは、複素環中の窒素原子上の水素が置換される形態、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロ－ル基におけるＮ）、ＮＨ（例えばピロリジニル基におけるＮＨ）又はＮＲ（例えばＮ－置換ピロリジニル基におけるＮＲ）を含む。
用語「ハロゲン」又は「ハロゲン原子」とは、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）又はヨウ素原子（Ｉ）を意味する。
用語「シアノ基」又は「ＣＮ」は、シアノ基構造を意味し、このような基は、他の基に結合されてもよい。
用語「ニトロ基」又は「ＮＯ２」は、ニトロ基構造を意味し、このような基は、他の基に結合されてもよい。
用語「アミノ基」又は「ＮＨ２」は、アミノ基構造を意味し、このような基は、他の基に結合することができる。
用語「カルボキシル基」は、単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、例えば、「カルボキシル基」として使用されると、－ＣＯ２Ｈを意味し、用語「カルボニル基」は、単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用され、例えば、「アミノカルボニル基」又は「アシルオキシ基」として使用されるかにかかわらず、－（Ｃ＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。
用語「ｊ～ｋ員」は、上記環状基がｊ～ｋ個の環原子からなることを意味し、上記環原子は、炭素原子及び／又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を含み、上記ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０以外の任意の自然数であり、かつｋ＞ｊであり、上記「ｊ～ｋ」は、ｊ、ｋ、及びそれらの間の任意の自然数を含む。例えば、「５～１２員」、「５～１０員」又は「３～７員」は、上記環状基が５～１２（すなわち、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２）、５～１０（すなわち、５、６、７、８、９又は１０）、５～６（すなわち、５又は６）、又は３～７（すなわち、３、４、５、６又は７）個の環原子からなることを意味し、上記環原子は、炭素原子及び／又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を含む。
置換基を単結合を介して中心環に結合することにより形成された環系（式ｂで表される）は、置換基が該環上の任意の置換可能位置で置換できることを示す。例えば、式ｂは、置換基Ｒ’が環上の任意の置換可能位置でモノ置換又は多置換できることを意味し、式ｂ１～式ｂ９で示されるものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007627269000013
 本発明に記載されるように、結合手を環系に結合する（式ｃで表される）ことは、該環が環系上の任意の結合可能な位置で上記結合手を介して分子の他の部分に結合できることを示す。式ｃは、該環が環上の任意の結合可能な位置で分子の他の部分に結合できることを意味し、式ｃ１～式ｃ６で示されるものを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007627269000014
本発明に記載されるように、基が２つの部位を介して分子の他の部分に結合される場合、特に断らない限り、上記２つの部位は、独立して、分子の他の基に任意に結合され、上記２つの部位が結合する基は、交換してもよく、例えば、式ｅにおけるピペリジニル基は、Ｅ１末端及びＥ２末端を介して分子の他の部分に結合でき、分子の他の部分が変化しない場合、Ｅ１末端とＥ２末端は、交換してもよい。
Figure 0007627269000015
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、他の官能基との反応中に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ基の保護基」は、置換基をアミノ基に結合することにより化合物中のアミノ基の官能性をブロック又は保護するものを意味し、適切なアミノ保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシル基の置換基がヒドロキシル基の官能性をブロック又は保護するものを意味し、適切な保護基は、アセチル基及びシリル基を含む。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の置換基がカルボキシル基の官能性をブロック又は保護するものを意味し、一般的なカルボキシル保護基は、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル基、２－（ｐ－ニトロベンゼンスルホニル）エチル基、２－（ジフェニルホスフィノ）エチル基、ニトロエチル基などを含む。保護基に関する一般的な説明については、以下の文献を参照することができる。Ｔ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１； ａｎｄ Ｐ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， ２００５。
本発明に使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）で表される化合物に変換された化合物を示す。このような変換は、プロドラッグの血液における加水分解、又は血液若しくは組織における母体構造への酵素的変換により影響を受ける。本発明のプロドラッグ系化合物は、エステルであってもよく、従来の発明では、プロドラッグとして使用できるエステルは、フェニルエステル類、脂肪族（Ｃ１－Ｃ２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カルバメ－ト及びアミノ酸エステル類である。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシ基を含有し、すなわち、それをアシル化することによりプロドラッグ形態の化合物が得られる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、これらのリン酸エステル類化合物は、例えば、母体上のヒドロキシ基のリン酸化により得られる。プロドラッグに関する完全な論議については、以下の文献を参照することができる。Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５－２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１， ２３２８－２３４５。
「代謝生成物」とは、具体的な化合物又はその塩がインビボで代謝により生じた生成物を意味する。化合物の代謝生成物は、該当分野の公知技術を用いて同定することができ、その活性は、本発明に記載されるように試験方法で特徴付けることができる。このような生成物は、投与された化合物に対して、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、又は酵素的開裂を行うなどの方法で得られる。対応して、本発明は、化合物の代謝生成物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と所定の時間だけ十分に接触させることにより生じた代謝生成物を含む。
本発明に使用される「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩を意味する。薬学的に許容される塩は、該当分野において周知であり、例えば、文献Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６： １－１９．に記載されている。薬学的に許容される非毒性の酸で形成される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩などの、アミノ基との反応によって形成される無機酸塩と、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩などの有機酸塩とを含むが、これらに限定されず、あるいは、これらの塩は、イオン交換法などの、書籍や文献に記載されている他の方法で得られる。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ－スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ペンタン酸塩などを含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。本発明は、Ｎ基を含む任意の化合物により形成される第四級アンモニウム塩も想定している。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、第四級アンモニウム化により得られる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に許容される塩は、適切な非毒性のアンモニウムと、第四級アンモニウム塩と、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレ－ト、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ１－８スルホン酸化物及び芳香族スルホン酸化物などの、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンとをさらに含む。
本発明の「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物で形成される会合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒は、水、イソプロパノ－ル、エタノ－ル、メタノ－ル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びアミノエタノ－ルを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である会合体を意味する。
上記溶媒が水である場合、用語「水和物」を使用することができる。いくつかの実施例において、１個の本発明の化合物分子は、１個の水分子と結合して、例えば一水和物を得てもよく、別のいくつかの実施例において、１個の本発明の化合物分子は、２個以上の水分子と結合して、例えば二水和物を得てもよく、さらに別の実施例において、１個の本発明の化合物分子は、１個未満の水分子と結合して、例えば半水和物を得てもよい。なお、本発明に記載の水和物は、非水和形態の上記化合物の生物学的利用能を保持する。
用語「窒素酸化物」とは、化合物に複数のアミン官能基が含まれる場合、１個以上の窒素原子を酸化してＮ－オキシドを形成できるものを意味する。Ｎ－オキシドの特別な例は、第三級アミンのＮ－オキシド又は窒素含有の複素環窒素原子を含むＮ－オキシドである。酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）を用いて対応するアミンを処理してＮ－オキシドを形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第４版、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、ｐａｇｅｓを参照）。特に、Ｎ－オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ方法で製造でき（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９－５１４）、例えば、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）において、アミン化合物とｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを反応させる。
用語「担体」は、任意の溶媒、分散媒、コ－ティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、分散剤、潤滑剤、甘味料、調味剤、着色剤又はこれらの組み合わせを含み、これらの担体は、いずれも当業者に知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、ｐｐ．１２８９－１３２９に記載される）。任意の通常の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療又は薬物組成物におけるその使用が考慮される。
本発明に使用される用語「治療」は、任意の疾患又は障害を治療し、疾患又は障害の進行を緩和、中断、阻害、制御又は停止することができるすべてのことを意味するが、必ずしも、すべての疾患又は障害の症状が消えることを示すものではなく、特にこのような疾患又は障害に罹患しやすい患者における上記症状の予防的治療も含む。いくつかの実施形態において、疾患又は障害を改善する（すなわち、疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の進行を緩和、阻害又は軽減する）ことを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、患者が感知できない身体パラメ－タを含む少なくとも１種の身体パラメ－タを緩和又は改善することを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、身体的（例えば、安定した感知可能な症状）又は生理学的（例えば、安定的な身体パラメ－タ）又は上記両方に疾患又は障害を調節することを意味する。別の実施形態において、「治療」とは、疾患又は障害の発作、発症又は悪化を予防又は遅延することを意味する。
本発明に使用される用語「治療有効量」又は「治療上有効な用量」とは、個体の生物学的又は医学的応答（例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、障害の軽減、疾患の進行の緩和若しくは遅延、又は疾患の予防など）を誘発することができる本発明の化合物の量を意味する。非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」とは、個体に本発明の化合物を投与する場合、（１）（ｉ）ＲＯＲγｔにより媒介されるか、若しくは（ｉｉ）ＲＯＲγｔの活性に関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＲＯＲγｔの異常活性によって特徴付けられる障害又は疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し及び／又は改善し、あるいは（２）ＲＯＲγｔの活性を低減若しくは阻害し、あるいは（３）ＲＯＲγｔの発現を低減若しくは阻害するために有効である量を意味する。別の実施形態において、用語「治療有効量」とは、細胞、又は器官、又は非細胞生体物質、又は媒体に投与する場合、ＲＯＲγｔの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するか、又はＲＯＲγｔの発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害することができる有効な本発明の化合物の量を意味する。
本発明に使用される用語である化合物の「投薬」及び化合物の「投与」は、それを必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することであると理解すべきである。なお、当業者は、有効量の本発明の化合物を使用することによりこの障害に現在罹患している患者を治療するか又はこの障害に罹患する患者を予防的に治療する。
本発明に使用される用語「組成物」とは、所定量の所定成分を含有する生成物、及び所定量の所定成分の組み合わせにより直接的又は間接的に生成された任意の生成物を意味する。薬物組成物に関連するこのような用語は、活性成分（単一又は複数）と担体を構成する不活性成分（単一又は複数）とを含む生成物、並びに、任意の２種以上の成分の混合、複合化若しくは凝集により、又は１種以上の成分の分解により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により直接的又は間接的に生成された任意の生成物を含むことを意図する。したがって、本発明の薬物組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造された任意の組成物を含む。
本発明の化合物の説明
本発明は、ＲＯＲγｔ阻害剤として、ＲＯＲγｔによって媒介される癌、炎症又は自己免疫疾患、例えば癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病の治療に潜在的な使用を有する、スルホニル置換（複素）芳香環類誘導体、その薬学的に許容される塩、薬物製剤及びその組成物を開示する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝生成物、薬学的に許容される塩、又はそれらのプロドラッグに関する。
Figure 0007627269000016
 （式中、Ａ環、Ｂ環、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、本発明において定義されている通りであり、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表す。）
いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基である。
別の実施形態において、Ｒは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキルアミノ基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基である。
さらに別の実施形態において、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、－メチレン－シクロプロピル基、－メチレン－シクロブチル基、－メチレン－シクロペンチル基、－メチレン－シクロヘキシル基、－エチレン－シクロプロピル基、－エチレン－シクロブチル基、－エチレン－シクロペンチル基、－エチレン－シクロヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ２は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ３は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ４は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ５は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ６は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ７は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｚ８は、ＣＲ１又はＮであり、Ｒ１は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～７員複素環基である。
別の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、－メチレンメトキシ基、－メチレンエトキシ基、－メチレン－ｎ－プロポキシ基、－メチレンイソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
いくつかの実施形態において、Ａ環は、３～５員複素環基又は７員複素環基であり、前記３～５員複素環基及び７員複素環基は、独立して、１、２、３、４又は５個のＲ２で任意に置換され、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表し、Ｒ２は、本発明において定義されている通りである。
さらに別の実施形態において、Ａ環は、
Figure 0007627269000017
 であり、
式中、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表し、上記Ａ環は、１、２、３、４又は５個のＲ２で任意に置換され、Ｒ２は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、独立して、オキソ基、Ｒａ、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、本発明において定義されている通りである。
別の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、オキソ、Ｒａ、Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ１－４アルキレン－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、本発明において定義されている通りである。
さらに別の実施形態において、各Ｒ２は、独立して、オキソ、Ｒａ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｒａ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒａ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲｂ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～１０員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、４～７員複素環基を形成し、上記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇは、本発明において定義されている通りである。
別の実施形態において、各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリ－ル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、５～１２員スピロ環基、４～１２員縮合環基、５～１２員スピロ複素環基又は４～１２員縮合複素環式基であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、４～７員複素環基を形成し、上記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇは、本発明において定義されている通りである。
さらに別の実施形態において、各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾ－ル基、チエニル基、ピロ－ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
Figure 0007627269000018
 であり、
各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾ－ル基、チエニル基、ピロ－ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
Figure 0007627269000019
 であり、あるいは、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているＮ原子と共に、
Figure 0007627269000020
 を形成し、
上記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換され、Ｒｇは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基又は３～７員複素環基である。
別の実施形態において、各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～７員複素環基である。
さらに別の実施形態において、各Ｒｇは、独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はオキセパニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｂ環は、Ｃ６－１０アリ－ル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、５～１２員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、４～１２員縮合複素環基、５～１２員スピロ複素環基、４～１２員縮合環基又は５～１２員スピロ環基であり、上記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、Ｒｅは、本発明において定義されている通りである。
別の実施形態において、Ｂ環は、Ｃ６－１０アリ－ル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、５～７員ヘテロアリ－ル基、３～７員複素環基、４～１２員縮合複素環基、５～１２員スピロ複素環基、４～１２員縮合環基又は５～１２員スピロ環基であり、上記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、Ｒｅは、本発明において定義されている通りである。
さらに別の実施形態において、Ｂ環は、フェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロ－ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾ－ル基、テトラゾリウム基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、
Figure 0007627269000021
 であり、上記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、Ｒｅは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒｅは、独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基であり、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基及びＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基又は３～７員複素環基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
別の実施形態において、各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基であり、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基及びＣ１－４ハロゲン化アルコキシ基は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基又は３～７員複素環基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
さらに別の実施形態において、各Ｒｅは、独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２又は－ＯＣＦ２ＣＦ３であり、上記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ及び－ＯＣＦ２ＣＨＦ２は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基又はオキセタニル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、具体的には、左から右へ、Ｌ１における上記各結合基の左端は環Ｃに結合され、例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－は、左端の硫黄原子を介して環Ｃに結合される。
いくつかの実施形態において、Ｌ２は、結合又は－ＣＲ３Ｒ４－であり、Ｒ３及びＲ４は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－又は－ＣＲ６Ｒ７－であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｆ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ又は－Ｃ１－６アルキレン－Ｒｆであり、Ｒｆは、本発明において定義されている通りである。
別の実施形態において、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｆ、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ又は－Ｃ１－４アルキレン－Ｒｆであり、Ｒｆは、本発明において定義されている通りである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｆ、－ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ又は－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｒｆであり、Ｒｆは、本発明において定義されている通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｃ２－６アルキル基、アミノ置換Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｈ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲｍ）（ＯＲｎ）であり、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、重水素、ナトリウム、カリウム、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である。
別の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ２－４アルキル基、アミノ置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｈ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲｍ）（ＯＲｎ）であり、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、重水素、ナトリウム、カリウム、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基である。
さらに別の実施形態において、Ｒｆは、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、重水素又はヒドロキシ置換Ｃ１－６アルキル基である。
別の実施形態において、Ｒ４は、水素、重水素又はヒドロキシ置換Ｃ１－４アルキル基である。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基又は２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～６員複素環基であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～６員複素環基である。
別の実施形態において、Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はアゼチジニル基であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はアゼチジニル基である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、又は式（ＩＩ）で表される化合物の立体異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝生成物、薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。
Figure 0007627269000022
 （式中、Ａ環、Ｂ環、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本発明において定義されている通りである。）
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のうちの１つの化合物、又はその立体異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝生成物、薬学的に許容される塩、又はそれらのプロドラッグに関するが、これらの化合物に限定されない。
Figure 0007627269000023
Figure 0007627269000024
Figure 0007627269000025
Figure 0007627269000026
Figure 0007627269000027
Figure 0007627269000028
Figure 0007627269000029
Figure 0007627269000030
Figure 0007627269000031
Figure 0007627269000032
Figure 0007627269000033
Figure 0007627269000034
Figure 0007627269000035
Figure 0007627269000036
Figure 0007627269000037
Figure 0007627269000038
Figure 0007627269000039
Figure 0007627269000040
Figure 0007627269000041
Figure 0007627269000042
Figure 0007627269000043
Figure 0007627269000044
Figure 0007627269000045
Figure 0007627269000046
Figure 0007627269000047
Figure 0007627269000048
Figure 0007627269000049
Figure 0007627269000050
特に断らない限り、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物の立体異性体、溶媒和物、代謝生成物、塩及び薬学的に許容されるプロドラッグは、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などを含むが、これらに限定されない。
研究によると、本発明に係る化合物は、ＲＯＲγに対する高い親和活性及び肝ミクロソ－ムにおける安定性を有すると共に、インビボで優れた薬物動態学的性質を有する。具体的には、本発明の一部の化合物は、まずインビボで対応するアルコ－ル化合物に代謝してもよく、かつ上記対応するアルコ－ルは、インビボで優れた薬物動態学的性質を有する。
他の態様では、本発明に係る薬物組成物は、本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝生成物、薬学的に許容される塩又はそれらのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント又はそれらの組み合わせを含有する。
いくつかの実施形態において、薬物組成物は、癌、炎症性症候群又は自己免疫疾患を予防又は治療する他の薬物又はそれらの任意の組み合わせをさらに含有する。
一実施形態において、薬物組成物は、液体、固体、半固体、ゲル又はスプレ－剤形であってもよい。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬物組成物の、ヒトを含む哺乳動物におけるＲＯＲγｔによって媒介される癌、炎症又は自己免疫疾患を予防又は治療する薬物の製造における使用に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬物組成物の、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病を予防又は治療する薬物の製造における使用に関する。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を製造、分離及び精製する方法に関する。
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を製造するための中間体に関する。
本発明に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでもよいため、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物の、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体及び幾何（又は配座）異性体を含むがこれらに限定されないすべての立体異性体形態、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物が本発明の構成部分となるようにすることを意図するものである。
本発明に開示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されない場合、該構造のすべての立体異性体は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ本発明に開示される化合物として本発明に含まれる。立体化学が特定の配置を示すくさび形実線（ｓｏｌｉｄ ｗｅｄｇｅ）又は破線により明示される場合、該構造の立体異性体は、そのように特定され定義される。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、かつすべてのこれらの互変異性体は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物は、塩の形態で存在してもよい。一実施形態において、上記塩とは、薬学的に許容される塩を意味する。用語「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が製剤を含む他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合性でなければならないことを意味する。別の実施形態において、上記塩は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を製造し及び／又は精製するための、及び／又は本式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物の鏡像体を分離するための中間体であってもよい。
薬学的に許容される酸付加塩は、本発明に開示される化合物と無機酸又は有機酸の作用により形成されてもよく、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファ－スルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクトン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
薬学的に許容される塩基付加塩は、本発明に開示される化合物と無機塩基又は有機塩基の作用により形成されてもよい。
塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ族～ＸＩＩ族の金属を含む。いくつかの実施形態において、該塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム塩を含む。
塩が誘導され得る有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。いくつかの有機アミンは、例えば、イソプロピルアミン、ベンザチンベンジルペニシリン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、コリン塩（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノ－ルアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、ピペラジン及びトロメタモ－ルを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、母体化合物、塩基性又は酸性部分から通常の化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させるか、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより製造することができる。このような反応は、一般的に、水又は有機溶媒又は両者の混合物中で行われる。一般的に、適切な場合、エチルエ－テル、酢酸エチル、エタノ－ル、イソプロパノ－ル又はアセトニトリルなどの非水性媒体を使用する必要がある。例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， （１９８５）、及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ”，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）から、他の適切な塩のリストを見つけることができる。
また、本発明に開示される化合物は、それらの塩を含めて、それらの結晶のためにそれらの水和物の形態又はその溶媒（例えば、エタノ－ル、ＤＭＳＯなど）を含む形態で得ることもできる。本発明に開示される化合物が、（水を含む）薬学的に許容される溶媒に本質的に又は設計により溶媒和物を形成することができるため、本発明は、本発明に開示される化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態を含むことを意図する。
本発明で提供された構造式はいずれも、これら化合物の同位体非濃縮形態及び同位体濃縮形態を示すことを意図する。同位体濃縮化合物は、１個以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子で置換される以外、本発明で提供された一般式に示される構造を有する。本発明の化合物に導入可能な例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。
一方、本発明に係る化合物は、本発明で定義された同位体濃縮化合物を含み、例えば、３Ｈ、１４Ｃや１８Ｆなどの放射性同位体が存在する化合物、又は２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物である。このような同位体濃縮化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用する）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを使用する）、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は薬物又は基質組織分布アッセイを含む単一光子放出コンピュ－タ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は画像処理技術、又は患者の放射線治療に使用することができる。１８Ｆ濃縮化合物はＰＥ又はＳＰＥＣＴ研究に対して特に理想的である。式（Ｉ）で表される同位体濃縮化合物は、当業者に公知の通常の技術によって、又は、本発明の実施例や製造過程において記載される、従来使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する方法によって製造できる。
また、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、いくつかの治療上の利点をもたらすことができ、これらの利点は、代謝安定性の向上によるものである。例えば、インビボ半減期の増加若しくは必要用量の減少又は治療指数の改善によるものである。本発明における重水素は、式（Ｉ）で表される化合物の置換基と見なされると理解すべきである。同位体濃縮係数により、このようなより重い同位体（特に重水素）の濃度を定義することができる。本発明に使用される用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の、同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素として指定される場合、該化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子において５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）である。本発明では、薬学的に許容可能な溶媒和物は、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６などの結晶化溶媒が同位体で置換されてもよいものを含む。
本発明の化合物の薬物組成物、製剤及び投与
本発明に係る薬物組成物は、実施例において挙げられた化合物などの本発明に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント又はそれらの組み合わせとを含有する。
本発明に係る、疾患又は障害を治療、予防又は改善する方法は、本発明に開示される化合物及び１種以上の治療活性剤を含有する併用薬物を安全有効量で投薬することを含む。併用薬物は、炎症性症候群、障害又は疾患を予防するか又は治療する１種以上の他の薬物を含有し、上記他の薬物は、
１）ＴＮＦ－α阻害剤、２）非選択的ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２阻害剤、３）ＣＯＸ－２阻害剤、４）グルココルチコイド、メトトレキサ－ト、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、金チオリンゴ酸塩（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）、オ－ラノフィン、シクロホスファミド、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤、ＣＴＬＡ－４－免疫グロブリンなどを含む、炎症性症候群及び自己免疫疾患を治療するための他の治療剤、５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５－リポキシゲナ－ゼ阻害剤又は５－リポキシゲナ－ゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、７）ＰＤＥ４阻害剤、８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト、α１及びα２－アドレナリン受容体アゴニスト、９）抗コリン薬、１０）Ｐ－アドレナリン受容体アゴニスト、１１）インスリン様成長因子Ｉ型類似体、１２）Ｊａｎｕｓキナ－ゼ阻害剤（ＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２及び／又はＪＡＫ３及び／又はＴＹＫ２）、ｐ３８ ＭＡＰＫ及びＩＫＫ２から選択されるキナ－ゼ阻害剤、１３）リツキシマブなどの、Ｂ細胞を標的とする生物学的薬物、１４）アバタセプトなどの選択的共刺激モジュレ－タ、及び１５）アナキンラなどのＩＬ－１阻害剤、トシリズマブなどのＩＬ－６阻害剤及びウステキヌマブなどのＩＬ－１２／ＩＬ－２３阻害剤から選択されるインタ－ロイキン阻害剤を含むが、これらに限定されない。
本発明に開示される薬物組成物中の化合物の量とは、生体検体又は患者体内のレチノイド関連オ－ファン受容体γｔを、効果的で検出可能な程度に阻害できるも量を意味する。本発明の組成物中の活性成分の用量は、変化してもよいが、活性成分の量は、適切な剤形が得られるような量でなければならない。活性成分は、このような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に、最適な薬物効力をもたらす用量で投与してもよい。選択された用量は、所望の治療効果に依存し、投与経路及び治療期間に依存する。用量は、患者によって異なり、疾患の性質及び重症度、患者の体重、患者の具体的な食事、併用する薬物、及び当業者が認識する他の要因に依存する。一実施形態において、用量範囲は、１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ～５００ｍｇであり、別の実施形態において、１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ～２００ｍｇである。
なお、本発明のいくつかの化合物は、遊離の形態で存在して治療に用いてもよく、適切な場合に、その薬学的に許容される誘導体の形態で存在してもよいことが認識されるであろう。薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、これらエステルの塩、又はそれを必要とする患者に投与する場合に本発明に係る化合物若しくはその代謝生成物若しくは残留物を直接的又は間接的に提供することができる任意の他の付加物若しくは誘導体を含む。
本発明に開示される薬物又は薬物組成物は、バルク形態で製造され、包装されてもよく、安全有効量の式（Ｉ）で表される化合物を抽出し、その後に粉末又はシロップの形態で患者に投薬することができる。一般的に、１日あたり０．０００１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで患者に投与することにより、レチノイド関連オ－ファン受容体γｔに対する効果的な阻害作用を取得する。あるいは、本発明に開示される薬物組成物は、単位剤形で製造され、包装されてもよく、各々の物理的個別単位は、安全有効量の式（Ｉ）で表される化合物を含有する。単位剤形で製造される場合、本発明に開示される薬物組成物は、一般的に、有効な用量の本発明に開示される化合物を含有してもよい。
本発明の薬物組成物が、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有する場合、本発明の化合物と第２活性成分の化合物重量比は、変化してもよく、各成分の有効な用量に依存する。一般的に、各々の有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物と別の薬剤とを混合する場合、本発明の化合物と別の薬剤との重量比の範囲は、一般的に、約１０００： １～約１： １０００、例えば約２００： １～約１： ２００である。本発明の化合物と他の活性成分との混合物も、一般的に、上記範囲内にあるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効な用量を使用するべきである。
本発明に使用される「薬学的に許容される賦形剤」とは、投与剤形又は薬物組成物の一致性に関連する薬学的に許容される材料、混合物又は溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与される時に本発明に開示される化合物の有効性を大幅に低減する相互作用、及び薬学的に許容されない薬物組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合時に薬物組成物の他の成分と適合性のあるものでなければならない。さらに、各賦形剤は、薬学的に許容されるものでなければならず、例えば、十分に高い純度を有する。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択された具体的な剤形に応じて異なる。さらに、組成物におけるそれらの特定の機能に応じて薬学的に許容される賦形剤を選択してもよい。例えば、均一な剤形の製造に寄与するいくつかの薬学的に許容される賦形剤を選択してもよい。安定な剤形の製造に寄与するいくつかの薬学的に許容される賦形剤を選択してもよい。患者に投与される時に本発明に開示される化合物を身体のある器官又は部分から身体の別の器官又は部分まで担持又は輸送するのに寄与するいくつかの薬学的に許容される賦形剤を選択してもよい。患者のコンプライアンスを高めるいくつかの薬学的に許容される賦形剤を選択してもよい。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コ－ティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、矯味剤、マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレ－ト剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤などの賦形剤を含む。当業者であれば認識するように、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、１種以上の機能を提供し、かつ選択されてもよい機能を提供することができ、これは、製剤中にどのくらいの量の該賦形剤が存在するか、及び製剤中にどのような他の賦形剤が存在するかに依存する。
当業者は、本発明に使用される適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能とする本分野における知識及び技能をを有する。さらに、当業者が入手可能な大量の資料が存在し、資料は、薬学的に許容される賦形剤について記載し、かつ適切な薬学的に許容される賦形剤の選択において有用である。例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）， Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）， ａｎｄ Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）を含む。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８－１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋには、薬学的に許容される組成物を製造するための様々な担体、及びその製造に用いられる公知技術が開示され、これらの文献のそれぞれの内容は、引用により本発明に組み込まれている。任意の望ましくない生物学的作用を生じさせること、又は薬学的に許容される組成物中の任意の他の成分と有害な方式で相互作用することなどによって、任意の通常の担体が本発明に開示される化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明に開示される薬物組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて製造される。本分野におけるいくつかの通常の方法の説明については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照することができる。
したがって、他の態様では、本発明は、薬物組成物を製造するプロセスに関し、上記薬物組成物は、本発明に開示される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント又はそれらの組み合わせとを含有し、該プロセスは、様々な成分を混合することを含む。本発明に開示される化合物を含有する薬物組成物は、例えば周囲温度及び大気圧下で混合することにより製造することができる。
本発明に開示される化合物は、一般的に、必要な経路を介して患者に投与するのに適する剤形として製剤化される。例えば、剤形は、（１）経口投与用の錠剤、カプセル剤、カプレット、ペレット剤、トロ－チ剤、粉末、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤及びカシェ剤など、（２）非経口投与用の滅菌溶液剤、懸濁剤及び再溶解粉末など、（３）経皮投与用の経皮パッチなど、（４）直腸投与用の座薬など、（５）吸入用のエアゾ－ル剤、溶液剤及び乾燥粉末など、並びに（６）局所投与用のクリ－ム剤、軟膏剤、ロ－ション剤、溶液剤、パスタ剤、スプレ－剤、発泡剤及びゲル剤などの剤形を含む。
一実施形態において、本発明に開示される化合物は、経口剤形として製剤化されてもよい。別の実施形態において、本発明に開示される化合物は、吸入剤形として製剤化されてもよい。別の実施形態において、本発明に開示される化合物は、経鼻投与剤形として製剤化されてもよい。さらに別の実施形態において、本発明に開示される化合物は、経皮投与剤形として製剤化されてもよい。また一実施形態において、本発明に開示される化合物は、局所投与剤形として製剤化されてもよい。
本発明に係る薬物組成物は、圧縮錠、湿製錠、咀嚼ロゼンジ、速溶錠、多重圧縮錠、腸溶錠、糖衣錠又はフィルムコ－ティング錠として提供されてもよい。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが腸内で溶解又は崩壊することができる物質でコ－ティングされた圧縮錠であり、それにより活性成分が胃の酸性環境に接触することを防止する。腸溶コ－ティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロ－スを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、不快な味又は臭いを隠すことに役立ち、かつ錠剤の酸化を防止することができる糖衣で囲まれた圧縮錠である。フィルムコ－ティング錠は、水溶性物質の薄層又はフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコ－ティングは、ヒドロキシエチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、ポリエチレングリコ－ル４０００及び酢酸フタル酸セルロ－スを含むが、これらに限定されない。フィルムコ－ティングは、糖衣と同様の一般的な特性を付与する。多重圧縮錠は、２つ以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠であり、多層錠、及び圧縮コ－ティング錠又は乾燥コ－ティング錠を含む。
錠剤剤形は、単独の、又は本発明に記載の１種以上の担体若しくは賦形剤と組み合わせた、粉末状、結晶性、又は顆粒状の活性成分から製造することができ、上記担体又は賦形剤は、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマ－、潤滑剤、希釈剤及び／又は着色剤を含む。着香剤及び甘味料は、咀嚼錠及びロゼンジを形成するときに特に有用である。
本発明に係る薬物組成物は、軟カプセル又は硬カプセルとして提供されてもよく、それは、ゼラチン、メチルセルロ－ス、デンプン又はアルギン酸カルシウムから製造されてもよい。上記硬ゼラチンカプセルは、乾式充填カプセル（ＤＦＣ）とも呼ばれ、２つの部分からなり、一方が他方をすっぽり覆うため、活性成分が完全に封入される。軟弾性カプセル（ＳＥＣ）は、軟質の球状シェルであり、例えばゼラチンシェルであり、それは、グリセロ－ル、ソルビト－ル又は類似のポリオ－ルを添加することにより可塑化される。軟ゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために保存剤を含有してもよい。適切な保存剤は、本発明に記載のものであり、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む。本発明に係る液体、半固体及び固体剤形は、カプセル内に封入してもよい。適切な液体及び半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁剤を含む。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏｓ． ４，３２８，２４５、 ４，４０９，２３９、及び４，４１０，５４５に記載されている通りに製造されてもよい。活性成分の溶解を改善又は持続するために、上記カプセルに、当業者に公知のコ－ティングを用いてもよい。
本発明に係る薬物組成物は、乳剤、溶液、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む液体及び半固体剤形で提供されてもよい。乳剤は、二相系であり、一方の液体が他方の液体の全体にわたって小球の形態で分散し、それは、水中油型又は油中水型であってもよい。乳剤は、薬学的に許容される非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでもよい。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を含んでもよい。含水アルコ－ル溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタ－ル（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタ－ル）などの薬学的に許容されるアセタ－ルと、プロピレングリコ－ル及びエタノ－ルなどの１個以上のヒドロキシ基を有する水溶性溶媒と、を含んでもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある含水アルコ－ル溶液である。シロップ剤は、スクロ－スなどの糖の濃厚水溶液であり、かつ保存剤を含有してもよい。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコ－ル中の溶液は、十分な量の薬学的に許容される液体担体（例えば水）で希釈されることにより、正確で便利に投与することができる。
他の有用な液体及び半固体剤形は、本発明に係る活性成分と、ジアルキル化モノ－又はポリ－アルキレングリコ－ルとを含有する剤形を含むが、これらに限定されず、上記モノ－又はポリ－アルキレングリコ－ルは、１，２－ジメトキシメタン、ジエチレングリコ－ルジメチルエ－テル、トリエチレングリコ－ルジメチルエ－テル、テトラエチレングリコ－ルジメチルエ－テル、ポリエチレングリコ－ル－３５０－ジメチルエ－テル、ポリエチレングリコ－ル－５５０－ジメチルエ－テル及びポリエチレングリコ－ル－７５０－ジメチルエ－テルを含み、３５０、５５０、及び７５０とは、ポリエチレングリコ－ルのおよその平均分子量を意味する。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ－ル（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノ－ルアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビト－ル、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメ－トなどの１種以上の抗酸化剤をさらに含有してもよい。
適切な場合に、経口投与用の用量単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。例えば、微粒子材料をポリマ－若しくはワックスなどでコ－ティングするか又は包埋することによって、放出を延長又は持続させる組成物に製造することもできる。
本発明に係る経口薬物組成物は、リポソ－ム、ミセル、ミクロスフェア又はナノ系の形態でも提供してもよい。ミセル剤形は、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔ． Ｎｏ． ６，３５０，４５８に記載の方法で製造されてもよい。
本発明に係る薬物組成物は、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び粉末として提供されることにより、液体剤形に再構成されてもよい。非発泡性の顆粒剤又は粉末に使用される、薬学的に許容される担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含んでもよい。発泡性の顆粒剤又は粉末に使用される、薬学的に許容される担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含んでもよい。
すべての上記剤形において、着色剤及び調味剤を使用してもよい。
本発明に開示される化合物は、標的薬物担体である可溶性ポリマ－と結合してもよい。このようなポリマ－は、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマ－、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノ－ル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノ－ル又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含む。さらに、本発明に開示される化合物は、ポリ乳酸、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ－ル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ－ト及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマ－などの、薬物の制御放出を達成するために使用される生分解性ポリマ－に結合してもよい。
本発明に係る薬物組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム放出形態を含む即時又は調節放出剤形として製剤化されてもよい。
本発明に係る薬物組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分と共に製剤化されてもよく、所望の作用を補う物質と共に製剤化されてもよい。
本発明に係る薬物組成物は、局所又は全身投与のために、注射、点滴又は移植により非経口的に投与されてもよい。本発明に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下投与を含む。
本発明に係る薬物組成物は、溶液、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソ－ム、ミクロスフェア、ナノ系、及び注射前に液体中において溶液又は懸濁液として製造されるのに適する固体形態を含む、非経口投与に適する任意の剤形として製剤化されてもよい。このような剤形は、当業者に公知の通常の方法に従って製造されてもよい（上記と同様に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照する）。
非経口投与を目的とする薬物組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は保存剤、安定剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレ－ト剤、凍結防止剤、凍結保護剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、並びに不活性ガスを含むがこれらに限定されない、１種以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含んでもよい。
適切な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、Ｒｉｎｇｅｒｓ注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖及び乳酸化Ｒｉｎｇｅｒｓ注射液を含むが、これらに限定されない。非水性ビヒクルは、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリ－ブ油、ピ－ナツ油、ハッカ油、サフラワ－油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油及びヤシ油の中鎖トリグリセリド、並びにパ－ム種子油を含むが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルは、エタノ－ル、１，３－ブタンジオ－ル、液体ポリエチレングリコ－ル（例えば、ポリエチレングリコ－ル３００及びポリエチレングリコ－ル４００）、プロピレングリコ－ル、グリセロ－ル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
適切な抗菌剤又は保存剤は、フェノ－ル、クレゾ－ル、アマルガム、ベンジルアルコ－ル、クロロブタノ－ル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサ－ル、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適切な等張化剤は、塩化ナトリウム、グリセロ－ル及びブドウ糖を含むが、これらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、本発明に記載されるようなものであり、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、本発明に記載されるようなものであり、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロ－ス及びポリビニルピロリドンを含む。適切な乳化剤は、本発明に記載されるものを含み、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ－ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ－ト８０及びトリエタノ－ルアミンオレエ－トを含む。適切な金属イオン封鎖剤又はキレ－ト剤は、ＥＤＴＡを含むが、これに限定されない。適切なｐＨ調節剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエ－テル－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエ－テル７－β－シクロデキストリンを含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
本発明に係る薬物組成物は、単回用量又は複数回用量の投与のために製剤化されてもよい。上記単回用量製剤は、アンプル、バイアル又は注射器に包装される。上記複数回用量の非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度の抗菌剤を含有しなければならない。すべての非経口製剤は、本分野で公知であり、かつ実施されるとおりに、滅菌されなければならない。
一実施形態において、薬物組成物は、すぐに使用できる滅菌溶液として提供される。別の実施形態において、薬物組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施形態において、薬物組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁液として製剤化される。さらに別の実施形態において、薬物組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される滅菌乾燥不溶性製品として製剤化される。また一実施形態において、薬物組成物は、すぐに使用できる滅菌乳剤として製剤化される。
薬物組成物は、移植デポ－剤として投与するための懸濁剤、固体、半固体又はチキソトロピック液体として製剤化されてもよい。一実施形態において、本発明に開示される薬物組成物は、固体の内部マトリックス中に分散され、それは、体液に不溶性であるが、薬物組成物中の活性成分が拡散してその中を通ることを可能にする外部のポリマ－膜で囲まれる。
適切な内部マトリックスは、ポリメチルメタクリレ－ト、ポリブチルメタクリレ－ト、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレ－ト、可塑化ポリエチレンテレフタレ－ト、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－酢酸ビニルコポリマ－、シリコ－ンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコ－ンカ－ボネ－トコポリマ－、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマ－、コラ－ゲン、架橋ポリビニルアルコ－ル及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルを含む。
適切な外部のポリマ－膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマ－、エチレン／アクリル酸エチルコポリマ－、エチレン／ビニルアセテ－トコポリマ－、シリコ－ンゴム、ジメチルポリシロキサン、クロロプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマ－、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマ－ポリエチレンテレフタレ－ト、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコ－ルコポリマ－、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコ－ルタ－ポリマ－、並びにエチレン／ビニルオキシエタノ－ルコポリマ－を含む。
他の態様では、本発明に開示される薬物組成物は、乾燥粉末、エアゾ－ル剤、懸濁剤又は溶液組成物などの、吸入による患者への投与に適する任意の剤形として製剤化されてもよい。一実施形態において、本発明に開示される薬物組成物は、乾燥粉末を用いた吸入による患者への投与に適する剤形として製剤化されてもよい。別の実施形態において、本発明に開示される薬物組成物は、ネブライザ－を用いた吸入による患者への投与に適する剤形として製剤化されてもよい。吸入により肺に送達される乾燥粉末組成物は、一般的に、微細粉末状の本発明に開示される化合物と、１種以上の微細粉末状の薬学的に許容される賦形剤と、を含有する。乾燥粉末としての使用に特に適する薬学的に許容される賦形剤は、当業者に公知であり、ラクト－ス、デンプン、マンニト－ル、並びに単糖、二糖及び多糖を含む。微細粉末は、例えば、微粉化及び粉砕により製造されてもよい。一般的に、サイズの小さくなる（例えば、微粉化された）化合物は、約１～１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レ－ザ回折法で測定される）により定義することができる。
エアゾ－ル剤は、本発明に開示された化合物を液化噴射剤に懸濁又は溶解することにより製造されてもよい。適切な噴射剤は、塩素化炭化水素、炭化水素類及びその他の液化ガスを含む。代表的な噴射剤は、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ－１３４ａ）、１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ－１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ－３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ－１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ－２２７ａ）、パ－フルオロプロパン、パ－フルオロブタン、パ－フルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンを含む。本発明に開示される化合物を含有するエアゾ－ル剤は、一般的に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）によって患者に投与される。このような装置は、当業者に公知である。
エアゾ－ル剤は、ＭＤＩｓで使用されれもよい追加の薬学的に許容される賦形剤、例えば界面活性剤、潤滑剤、共溶媒及びその他の賦形剤を含有することにより、製剤の物理的安定性を改善し、弁性能を改善し、溶解性を改善し、あるいは味を改善することができる。
経皮投与に適する薬物組成物は、長期間にわたり患者の表皮と密接に接触し続けることを意図した別個のパッチとして製造されてもよい。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般的に記載されるようなイオントフォレシスによりパッチから送達されてもよい。
局所投与に適する薬物組成物は、軟膏剤、クリ－ム剤、懸濁剤、ロ－ション剤、粉末、溶液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレ－剤、エアゾ－ル剤又は油剤として製剤化されてもよい。例えば、軟膏剤、クリ－ム剤及びゲル剤は、水性又は油性の基剤と、適切な増粘剤及び／又はゲル剤及び／又は溶媒とを用いて製剤化されてもよい。このような基剤は、水、及び／又は流動パラフィン及び植物油（例えばピ－ナツ油又はヒマシ油）などの油、又はポリエチレングリコ－ルなどの溶媒を含んでもよい。基剤の特性に応じて使用される増粘剤及びゲル剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セテアリルアルコ－ル、ポリエチレングリコ－ル、ラノリン、蜜蝋、カルボキシビニルポリマ－及びセルロ－ス誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセロ－ル、及び／又は非イオン性乳化剤を含む。
ロ－ション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化されてもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤も含有する。
外用粉末は、タルク、ラクト－ス又はデンプンなどの任意の適切な粉末基剤の存在下で形成されてもよい。ドロップ剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は保存剤を含有する水性又は非水性の基剤を用いて製剤化されてもよい。
局所製剤は、患部に１日１回以上塗布することによって投与されてもよく、皮膚を覆う閉鎖包帯は優先的に使用される。接着性リザ－バ－系によって連続的又は長期的投与を達成してもよい。
本発明の化合物及び薬物組成物の使用
本発明に開示される化合物又は薬物組成物は、ヒトを含む哺乳動物におけるＲＯＲγｔによって媒介される癌、炎症又は自己免疫疾患を治療、予防、改善、制御又は軽減するための医薬品の製造に使用することができ、ＲＯＲγｔを阻害するための他の医薬品の製造に使用することもできる。
具体的には、本発明の組成物中の化合物の量は、ＲＯＲγｔを効果的で検出可能に阻害できるものであり、本発明の化合物は、ヒト癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病を予防又は治療するための薬物とすることができる。
本発明の化合物又は組成物の使用は、本発明の化合物又は組成物を有効量で患者に投与することによって、ヒトを含む哺乳動物の癌、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病を予防、治療又は軽減することを含んでもよいが、これに限定されない。
本発明の化合物及び薬物組成物は、ヒトの治療に有益である以外に、ペット、エキゾチック動物及び農場の動物における哺乳動物の獣医学的治療にも有用である。他の動物の例は、ウマ、イヌ、ネコを含む。ここで、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。
一般的な合成ステップ
本発明を説明するために、以下、実施例を挙げるしかしながら、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、これらの実施例は、単に、本発明を実施する方法を提供するものであることが理解されるべきである。
一般的に、本発明の化合物は、本発明に記載の方法で製造することができ、置換基は、さらに説明がない限り、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に定義した通りである。以下の反応スキ－ム及び実施例は、本発明の内容をさらに例を挙げて説明するために使用される。
当業者は、本発明に記載の化学反応が本発明の多くの他の化合物の製造に適することができ、かつ本発明の化合物の他の製造方法がすべて本発明の範囲内であると考えられることを認識している。例えば、本発明に係る未例示の化合物の合成は、当業者によって、修正方法により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、本発明に記載の試薬以外の公知の試薬を利用することにより、又は反応条件の通常の変更をすることにより、成功して実施することができる。また、本発明に開示される反応又は公知の反応条件が本発明の他の化合物の製造にも適用すると考えられる。
以下に記載される実施例では、特に明記しない限り、あらゆる温度は摂氏度である。特に明記しない限り、試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの商品サプライヤ－から購入され、さらに精製せずに使用される。一般的な試薬は、汕頭西隴化工場、広東光華化学試薬場、広州化学試薬場、天津好寓宇化学品有限公司、天津市福晨化学試薬場、武漢光華遠科技発展有限公司、青島騰龍化学試薬有限公司、及び青島海洋化工場から購入される。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エチルエ－テルは、金属ナトリウムによる還流及び乾燥により得られる。無水ジクロロメタンとクロロホルムは水素化カルシウムによる還流及び乾燥により得られる。酢酸エチル、石油エ－テル、ノルマルヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、使用前に無水硫酸ナトリウムで乾燥される。
以下の反応は、一般的に、窒素ガス又はアルゴンガスの正圧下で、又は乾燥管（特に明記しない限り）を用いて無水溶媒中で行われ、反応フラスコに適切なゴム栓を付け、基質を注射器で注入する。ガラス器具は、いずれも乾燥される。
クロマトグラフィ－カラムとして、シリカゲルカラムが使用される。シリカゲル（３００～４００メッシュ）は青島海洋化工場から購入される。
核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚの核磁気共鳴分光計で記録され、ＣＤＣ１３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はアセトン－ｄ６（ｐｐｍ単位で）を溶媒として、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を参照基準とする。マルチプレットが現れる場合、略語ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、シングレット）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、ダブレット）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、トリプレット）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、マルチプレット）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロッド）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブルダブレット）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブルトリプレット）を使用する。結合定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）デ－タの測定条件：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０四重極ＨＰＬＣ－Ｍ（カラム型番：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８、２．１ｘ３０ｍｍ、３．５ミクロン、６ｍｉｎ、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ。移動相：５％～９５％（０．１％ギ酸を含有するＨ２Ｏの中の０．１％ギ酸を含有するＡＣＮ）の比率）を用い、エレクトロスプレ－イオン化（ＥＳＩ）を用い、２１０ｎｍ／２５４ｎｍでＵＶ検出を行う。
化合物の純度は、高速液体クロマトグラフィ－法（ＨＰＬＣ）で測定され、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ（カラム型番：Ａｇｉｌｅｎｔ ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）を使用し、かつＤＡＤ検出器で検出し、最終的に面積正規化法を用いて計算して、化合物の純度を得る。
本明細書全体を通して、以下の略語を使用する。
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸／酢酸無水物
ＡｃＯＨ エタン酸／酢酸
ＡｇＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸銀
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＤＣ１３ 重水素化クロロホルム
ＣＤＩ Ｎ、Ｎ’－カルボニルジイミダゾ－ル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ｄｃｃｐ・ＨＢＦ４ １，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレ－ト）
ＥｔＩ ヨ－ドエタン
ＥｔＯＡｃ／ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノ－ル
Ｅｔ３Ｎ／ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－ル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト
ＨＯＢＴ １－ヒドロキシベンゾトリアゾ－ル
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロパノ－ル
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ｔ－ＢｕＯＮａ ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＢＨ４ 水素化ホウ素リチウム
ＭｅＣＮ／ＡＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨ－ドメタン
ＭｅＯＨ メタノ－ル
ＭｅＯＮａ ナトリウムメトキシド
ＭｓＣｌ メチルスルホニルクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２ ジアセトキシビス（トリ－Ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エ－テル
ＴＭＳＣＦ３ （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ＴＢＳＯＴｆ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ－ト
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ （ブロモ（ジフルオロ）メチル）トリメチルシラン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム／炭素
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ－法
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ｇ グラム
ｈ 時間
ｍｉｎ 分間
ｍｍｏｌ ミリモル
℃ 摂氏度
ｍＬ（ｍｌ） ミリリットル
ＲＴ、ｒｔ、ｒ．ｔ． 室温
ｒｐｍ 1分間当たり回転数
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬 １，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨ－ドキソ－ル－３－（１Ｈ）－オン
Ｒｔ 保持時間
ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ロ－ソン試薬
Ｎ（ｎ－Ｂｕ）４ＣＮ テトラブチルアンモニウムシアニド
本発明に開示される化合物を製造するための典型的な合成ステップは、以下の合成スキ－ムに示されるとおりである。式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、ＰＧは、アミノ保護基を表し、各Ｔ１及びＴ２は、独立して、カルボキシル基又はアミノ基から選択され、かつＴ１とＴ２は同じ基ではなく、ｎは、１又は３である。特に断らない限り、Ｂ環、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、本発明において定義されている通りである。
重要な中間体の合成：
Figure 0007627269000051
 中間体（ａ）は、以下の過程により製造することができる：
化合物（ａａ）を化合物（ａｂ）と反応させて化合物（ａｃ）を生成し、化合物（ａｃ）の接触水素化反応により化合物（ａｄ）を得て、次に化合物（ａｄ）のアミノ保護基を除去して中間体化合物（ａ）を得る。
合成スキ－ム１
Figure 0007627269000052
 化合物（４ａ）又は（４ａ′）は、以下の過程により製造することができる：
化合物（ａ）と化合物（１ａ）との置換反応により化合物（２ａ）を生成し、化合物（２ａ）と化合物（３ａ）とのアシル化反応により化合物（４ａ）又は（４ａ’）を得る。
合成スキ－ム２
Figure 0007627269000053
 化合物（７ｂ）又は（７ｂ′）は、以下の過程により製造することができる：
化合物（１ｂ）と化合物（１ａ）とのアシル化反応により化合物（２ｂ）又は（２ｂ’）を生成し、化合物（２ｂ）又は（２ｂ’）と化合物（３ｂ）との付加反応により化合物（４ｂ）又は（４ｂ’）を生成し、化合物（４ｂ）又は（４ｂ’）のアミノ保護基を除去して化合物（５ｂ）又は（５ｂ’）を生成し、化合物（５ｂ）又は（５ｂ’）を化合物（６ｂ）と反応させて化合物（７ｂ）又は（７ｂ’）を得る。
合成スキ－ム３
Figure 0007627269000054
 化合物（５ｃ）又は（５ｃ′）は、以下の過程により製造することができる：
化合物（１ｃ）の付加反応により化合物（２ｃ）を生成し、化合物（２ｃ）と化合物（ａａ）との置換反応により化合物（３ｃ）を生成し、化合物（３ｃ）のアミノ保護基を除去して化合物（４ｃ）を得て、化合物（４ｃ）と化合物（２ｂ）又は（２ｂ’）との置換反応により化合物（５ｃ）又は（５ｃ′）を得る。
合成スキ－ム４
Figure 0007627269000055
 化合物（５ｄ）又は（５ｄ′）は、以下の過程により製造することができる：
化合物（１ｄ）を化合物（１ｃ）と反応させて化合物（２ｄ）を生成し、化合物（２ｄ）のメチル化反応により化合物（３ｄ）を生成し、化合物（３ｄ）のアミノ保護基を除去して化合物（４ｄ）を得て、化合物（４ｄ）と化合物（２ｂ）又は（２ｂ’）との置換反応により化合物（５ｄ）又は（５ｄ’）を得る。
以下、実施例を参照しながら、本発明に係る化合物、薬物組成物及びその使用をさらに説明する。
中間体の合成：（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル
Figure 0007627269000056
 国際特許出願第２０１７１３２４３２号に開示される方法で製造される。
実施例
実施例１ ２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アセトアミド
Figure 0007627269000057
 ステップ１：４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、３－メチレンピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＡｇ２ＣＯ３（１．２０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（３．００ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１００ｏＣまで加熱して２４ｈ撹拌して反応させた。室温まで冷却し、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０／１／１）で分離して、黄色油状液体（１．０３ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７２．０ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ、１０％）を４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝６／１／１）で分離して、黄色油状液体（１４３ｍｇ、１４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７４．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩の合成
３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＨＣｌのｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ／Ｌ）溶液に溶解し、室温で６ｈ撹拌した。減圧下で濃縮して、３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：１－（４－ニトロフェニル）－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジンの合成
窒素ガス保護下で、３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン塩酸塩、１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（０．１０ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０／１／１）で分離して、黄色固体（１０５ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）アニリンの合成
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を１－（４－ニトロフェニル）－３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、暗色固体（７５ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アセトアミドの合成
窒素ガス保護下で、４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）アニリン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、かつＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝６／１／１）で分離して、無色固体（７５ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000058
 ステップ１：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下でで、３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ安息香酸メチル（７５０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、白色粉末（４００ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６１ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、７０℃で１１ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、溶液のｐＨを約５に調節し（滴下中に大量の白色固体粒子生成物が析出する）、減圧下で濃縮し、濾過して、生成物を白色固体として得て、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を白色固体として得て、合わせて白色固体（１９２ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、かつＴＥＡ（８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）＝１／４）で分離して、白色粉末（１００ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １６７．５４０， １４９．９９， １４５．６５， １４４．３６， １３７．０６， １２８．９６， １２８．６６， １２８．４５， １２８．０７， １２５．４６， １１９．８９， １１０．７９， ５２．７２， ５０．６２， ４７．１４， ４３．１０， ４０．１８， ３９．３６， ３１．１９， ７．３９．
実施例３ ２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド
Figure 0007627269000059
 ステップ１：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－ヨ－ドフェニル）アセトアミドの合成
窒素ガス保護下で、２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（１０．２０ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ドアニリン（７．５０ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１９．８０ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、かつＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、次に水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１４．２０ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（４－（２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ベンジルの合成
窒素ガス保護下で、２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－ヨ－ドフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２、５－ジヒドロピロ－ル－１－カルボン酸ベンジル（０．４１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応液を１１０℃の油浴で８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色固体（１３０ｍｇ、２２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５０５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成
Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇ、５％）を３－（４－（２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で６ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、茶色固体（８０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成
氷冷下で、ＮａＢＨ３ＣＮ（１００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離して、淡黄色固体（１１０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， １４．８， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000060
 ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミドの合成
窒素ガス保護下で、４－ブロモ安息香酸（１．０３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１．０２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次にＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、室温で４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色固体（１．４２ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ベンジルの合成
窒素ガス保護下で、４－ブロモ－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド（３６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ベンジル（１．７２ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＡｇ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、かつＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色油状液体（３７２ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
Ｐｄ／Ｃ（２６５ｍｇ、１０％）を４－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ベンジル（３７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で５ｈ撹拌した。反応液を濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗黄色油状物（２７４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（ピロリジン－３－イル）ベンズアミド（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次にＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２５９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を徐々に添加して反応液を抽出し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で順に分離して、黄色固体（１８ｍｇ、８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５ ２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド
Figure 0007627269000061
 ステップ１：３－（４－（２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－ヨ－ドフェニル）アセトアミド（９．３０ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）、３－メチル－２，５－ジヒドロピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０１ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２（１．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びＡｇ２ＣＯ３（７．５０ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、かつＤＩＰＥＡ（１２．００ｍＬ、６７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃の油浴で１４ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、かつ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、灰色油状物（３．００ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成
３－（４－（２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（２５ｍＬ、６ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で５ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残りの水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、灰色油状物（２１７ｍｇ、９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成
Ｐｄ／Ｃ（６１２ｍｇ、１０％）を２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－３－イル）フェニル）アセトアミド（２１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶媒に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で６ｈ撹拌した。珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体（１４９ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成
ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（４－（４－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）アセトアミド（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１ｈ撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（３１８ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１９）で分離して、白色固体（８３ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000062
 ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４－（３－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に順に添加し、室温で４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色粉末（１００ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000063
 ステップ１：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチレンピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
ＥＤＣＩ（１６．１１ｇ、８４．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボン酸（１０．００ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／２８ｍＬ）に溶解し、３５℃で２９ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（１０．２１ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
窒素ガス保護下で、Ａｇ２ＣＯ３（６．０９ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ＯＡｃ）２（２２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ、２１．７７ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチレンピロリジン－１，２－カルボン酸エステル（６．４０ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８６．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で２１ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ×３）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色油状液体（７．５ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３０．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％）を（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１，２－ジカルボン酸エステル（７．５０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１４ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色透明液体（７．５０ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３２．０ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ４：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸エステルの合成
氷浴下で、ＬｉＢＨ４のＴＨＦ（１８ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）溶液を（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（７．００ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に添加し、添加後、室温で１６ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を徐々に注いで反応をクエンチし、大量のガスが放出し、静置して分層し、上層の有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色油状液体（５．５１ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０４．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ５：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸エステルの合成
ヨ－ドメタン（０．８５ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸エステル（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、無色液体（９００ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジンの合成
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸エステル（９００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＮａＯＨ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を徐々に添加して反応系のｐＨを約９に調節し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色固体（２００ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ安息香酸メチル（３２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１２ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色固体（１２０ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加し、反応液を７０℃の油浴で１８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶液のｐＨが約５になるまで反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体（１００ ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温で８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（５５ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000064
 ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（１０１ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000065
 ステップ１：３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
氷水浴下で、ＮａＢＨ４（１．００ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）を３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．３４ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加し、次に室温まで昇温させて１２ｈ撹拌した。反応終了後、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝２／１／１）で分離して、黄色液体（３．３０ｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
窒素ガス保護下で、３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．０３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を９０℃の油浴で２４ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄色油状液体（６８８ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（６８８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、かつＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１０％）を添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色液体（４２９ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
窒素ガス保護下で、３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、反応液を１１０℃の油浴で２３ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色固体（１２０ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000066
 ステップ１：３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
４－（トリフルオロメチル）アニリン（２．０５ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．３２ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（１．４０ｍＬ、２４．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈ撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．９０ｇ、６２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄色固体（１．１１ｇ、２４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＭｅＩ（０．３０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５０４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）懸濁液に滴下し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＮａＣｌ溶液（２０ ｍＬ）で順に洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、かつ無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０／１／１）で分離して、黄色透明液体（３９１ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－アミンの合成
３－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、かつＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１２ｈ撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物（１２８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（メチル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
窒素ガス保護下で、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－アミン（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－ヨ－ドベンズアミド（３４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）（合成方法については、実施例４のステップ１を参照する）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、反応液を１１０℃の油浴で１４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次に残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、かつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で２回分離して、黄色固体（１４１ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．０， １３．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000067
 ステップ１：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
Ｂｏｃ２Ｏ（０．９０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（７１４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４７０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に徐々に添加し、室温で５ｈ撹拌した。その後に反応液を２０ｈ加熱還流した。反応液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、無色液体（５３９ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８７．２ ［Ｍ＋２３］＋．
ステップ２：ピロリジン－３－イル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４８５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、かつＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物（３００ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（１－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）フェニル）ピロリジン－３－イル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、ピロリジン－３－イル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－ヨ－ドベンズアミド（６４２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物（２７７ｍｇ、９７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（３－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（１－（４－（（４－（エチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）フェニル）ピロリジン－３－イル（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＨＣｌのｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ、９１．６０ｍｍｏｌ、４．５８ｍｏｌ／Ｌ）溶液に溶解し、室温で４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、黄色固体（５５ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000068
 ステップ１：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素ガス保護下で、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（４７８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（７５０ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１２０℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、白色固体（５１２ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（２．８７ｇ、５２．５２ｍｍｏｌ）を４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（５１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で１０ｈ加熱還流撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して固体を全て溶解させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、副生成物のアミドを黄色固体として得た。ｐＨが約３になるまで水相をＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体（３２９ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（１２２ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000069
 ステップ１：（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（８６５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃でＤＩＡＤ（１．４０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２１ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（３０ｍＬ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、生成物を淡黄色液体（１．７６ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で９ｈ撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して洗浄し、反応液を減圧下で濃縮して、薄赤色液体（５５８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸メチル（８４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に順に添加し、１００℃で１９ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色固体（８００ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を（Ｒ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で７ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体のｐＨをＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（２５１ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ ｍＬ）に順に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１３３ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ － ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000070
 （Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを原料として実施例１３のステップ１～ステップ５の方法を参照して表題化合物を白色固体（１２５ｍｇ、７８％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000071
 ステップ１：（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イルメチルスルホネ－トの合成
氷浴下で、ＭｓＣｌ（１．００ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１．０３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．００ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に徐々に滴下し、滴下後、室温で１２ｈ撹拌した。反応系を次の反応に直接使用した。
ステップ２：（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－オンの合成
（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イルメタンスルホネ－ト（１．８２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（１．６５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７．００ｇ、５０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を８０℃の油浴で２２ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ×５）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色油状物（３１５ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－４－（２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｒ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－オン（３１５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ安息香酸メチル（１９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で６ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄色固体（３３５ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－４－（２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－４－（２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ ｍＬ）溶液に添加し、反応液を５０℃の油浴で２ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次に反応系にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、反応系のｐＨを約３に調節し、水相を減圧下で濃縮して、黄色固体（２２３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－４－（２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、かつＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で分離して、黄色固体（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000072
 （Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オンを原料として、実施例１５のステップ１～ステップ５の方法を参照して表題化合物を黄色固体（１２０ｍｇ、６２％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000073
 ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８２２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、反応液を９０℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（３００ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９４．７ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色液体（１０６ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸エチル（１６６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で２３ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（１００ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、淡黄色固体（５０ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（５０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５８１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000074
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（１０．００ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（６．６０ｇ、４０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５．４０ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、ＤＩＡＤ（１０．５０ｍＬ、５３．３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２１ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（５０ｍＬ）で希釈し、温度を－２０℃に制御して撹拌し、大量の白色の不溶性固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、白色固体（９．３０ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１１．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
氷浴下で、ＬｉＢＨ４（５９０ｍｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（７．００ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に添加し、添加後、室温で１４ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、上層の有機相を分離して取り出し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、無色油状液体（５．９０ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８３．９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ３：（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９０ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＨＣｌのメタノ－ル溶液（２０ｍＬ、２０％）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、褐色液体（４．３０ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（６８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１０ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、褐色固体（２４８ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で水相を抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、無色液体（１００ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１０ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（７８ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９ ４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド
Figure 0007627269000075
 ステップ１：（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（１０．０３ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．８０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７ｇ、８２．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ（１．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、反応液を９０℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄色油状液体（４．３４ｇ、２７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＬｉＢＨ４（５００ｍｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（４．３４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１０ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次にＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝３／１／１）で分離して、白色固体（３．１６ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ３：（（２Ｓ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ルの合成
（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＨＣｌのｉ－ＰｒＯＨ溶液（１０ｍＬ、４５．８０ｍｍｏｌ、４．５８ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で１０ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ピンク色の固体（１６０ｍｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素ガス保護下で、（（２Ｓ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ドベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝２／１／１）で分離して、黄褐色固体（１９８ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、６０％）を４－（（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、３０ｍｉｎ後、ＥｔＩ（０．１０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄色固体（１８８ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（４５３ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加し、１００℃まで加熱して２４ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、反応液にＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗黄色固体（１９５ｍｇ、９９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）とシリカゲルクロマトグラフィ－プレ－トクロマトグラフィ－（展開剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色固体（３４ｍｇ、２５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， １０．４， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２０ ４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000076
 ４－（（２Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、次にＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）とシリカゲル製クロマトグラフィ－プレ－トクロマトグラフィ－（展開剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、黄色固体（７５ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２１ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000077
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（５３１ｍｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、６０％）をヨ－ドエタン（１．５０ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１５０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１１ｈ撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して洗浄し、反応液を減圧下で濃縮して、褐色液体（１１１ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で１２ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（７０ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（６０ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（５０ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ － ５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２２ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（エトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000078
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル （２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１８のステップ１及びステップ２と実施例２１のステップ１～ステップ５を参照して表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、７２％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000079
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
室温で、ＤＡＳＴ（０．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、製造方法については、実施例１９のステップ１～ステップ４を参照する）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に徐々に添加し、室温で３ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ／ｖ）＝５／１／１）で分離して、黄褐色固体（１７１ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（８２２ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で１２ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、水相にＨＣｌ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨを約３に調節し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体（９９ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色固体（５１ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２４ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000080
 ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、かつＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２１ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、ピンク色の固体（５５ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．２， １３．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000081
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％）をＭｅＩ（０．１５ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１２０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（５．７０ｇ、１０５．５２ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮し、残留物に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色固体（３６０ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（１１５ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７８ － ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２３ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２６ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000082
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１３２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（９７ｍｇｌ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１１０ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000083
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１９５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、６０％）を１－ブロモプロパン（０．５０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１６０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４２ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色固体（７０ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（プロポキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（４０ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２８ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000084
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、６０％）を１－ブロモブタン（０．５０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１６０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４２ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色固体（７０ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ブトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（３５ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２９ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000085
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（２７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ、６０％）を１－ブロモ－２－フルオロエタン（２．００ｍＬ、２６．７７ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（２４０ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４２ｍｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色固体（１５０ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（７１ｍｇｌ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（９０ｍｇ、４０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ － ５．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３０ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000086
 ステップ１：（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネ－トの合成
窒素ガス保護下で、ＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（１６０ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
Ｃｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロピル－１－オ－ル（１６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（４－シアノフェニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネ－ト（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）溶液に添加し、反応液を８０℃の油浴で１７ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（４６ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（１．２０ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で１８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（８０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３５ｍｇｌ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（７６ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３１ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000087
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、６０％）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。その後に反応液に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１７８ｍｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（２．２０ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で１６ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＨＣｌ溶液（１２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色固体（１６０ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（１００ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５３ － ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９－０．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３２ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－シアノエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000088
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－シアノエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、６０％）を３－ブロモプロピオニトリル（０．３０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－シアノエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－シアノエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１０ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ，， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３３ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000089
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、６０％）を（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネ－ト（４２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、黄色液体（５０ｍｇ、２３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で９ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３４ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000090
 テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネ－ト（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３３の合成方法を参考して表題化合物を白色固体（１２ｍｇ、２８％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例３５ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000091
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－メチルモルホリン（３２３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、無色液体（８５１ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
氷浴下で、ＢＨ３・ＳＭｅ２（０．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－カルボニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）に滴下し、滴下後、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色液体（４８０ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－３－メチル－４－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メチル）モルホリンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、淡黄色液体（３１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－３－メチル－４－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メチル）モルホリン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（３１２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１３ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、褐色液体（３４６ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４９３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、褐色液体（９０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－３－メチルモルホリニル）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１１ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（７６ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３６ ４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000092
 ステップ１：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＮ（ｎ－Ｂｕ）４ＣＮ（３３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（６ｍＬ）に添加し、反応液を８０℃の油浴で５ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（２００ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０２ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２１ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（９５ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（６０ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３７ （２Ｓ，４Ｒ）－１－（４－（（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 0007627269000093
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メトキシメチルアミン塩酸塩（３１２ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．３０ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を濾過して白色不溶性物質を除去し、濾液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、無色液体（９１２ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４１．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（６ｍＬ、２０％）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、無色液体（４．３０ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（４１６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（１５０ｍｇ、２６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３０ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（４－（（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（６ｍｇ、２７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３８ ４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000094
 ステップ１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（１．６０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．１０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加し、０℃でＤＩＡＤ（２．００ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（２５ｍＬ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（２．５０ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１２．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（３．００ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、０℃でＬｉＢＨ４（３３６ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で１６ｈ反応させた。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、上層の有機相を分離して取り出し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、無色液体（２．５０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８４．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ３：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＫＯＡｃ（６７８ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．５０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に順に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（４２０ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３４．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色液体（２８０ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（３５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２２ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（３００ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色固体（１７２ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（８４ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３９ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000095
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、実施例３８のステップ１～ステップ７の方法を参考して表題化合物を白色固体（５５ｍｇ、６２％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４０ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000096
 （２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、実施例３８のステップ１～ステップ７の方法を参考して表題化合物を白色固体（６６ｍｇ、７４％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４１ ４－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000097
 （２Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例３８のステップ１～ステップ７の方法を参考して表題化合物を淡黄色固体（４８ｍｇ、８１％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４２ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000098
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＣｂｚＣｌ（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６４３ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、静置して分層し、上層の有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（７００ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
Ａｃ２Ｏ（０．２５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に順に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、無色液体（７００ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（チオアセトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ロ－ソン試薬（８．４１ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１１０℃の油浴で１７ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（７６ｍｇ、１０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
窒素ガス保護下で、ＤＡＳＴ（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（チオアセトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に徐々に添加し、室温で７ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（５６ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８２．０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色液体（３９ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸メチル（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１６ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（１６ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して希釈し、かつＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（９ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２１ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（７ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４３ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000099
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、６０％）を３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパン－１－エン（０．４０ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、淡黄色液体（９０ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で５ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体（９０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（７５ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３０ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４４ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000100
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（３，３－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６０％）を３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパン－１－エン（０．３０ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）及び４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、淡黄色液体（２５ｍｇ、１４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（３，３－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体（２５ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、かつＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（１５ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３，３－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１５ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０６ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４５ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000101
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、実施例１８のステップ１～ステップ４及び実施例４３のステップ１～ステップ４の方法を参照して表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、６９％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４６ ４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000102
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、ＭｓＣｌ（０．１５ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色液体（４１９ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＮ（ｎ－Ｂｕ）４ＣＮ（３６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８ｍＬ）に添加し、反応液を８５℃の油浴で４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（２３０ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１５．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）酢酸メチルの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（６ｍＬ、２０％）を（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、反応液を８０℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体（７８０ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）エタノ－ルの合成
ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）酢酸メチル（７００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、上層の有機相を分離して取り出し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、褐色液体（１００ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）エタノ－ル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸メチル（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１６ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、褐色液体（３１ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．２０ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に添加し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（１９ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、かつＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、白色固体（１４ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１３ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４７ ４－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000103
 （２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、実施例１８のステップ１及びステップ２と実施例４６のステップ１～ステップ８の方法を参照して表題化合物を白色固体（２２ｍｇ、７５％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４８ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000104
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（１．４５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３．０８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＤＩＡＤ（２．００ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２１ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（３０ｍＬ）で希釈し、反応系を－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、白色固体（２．５１ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２．５０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、反応装置を氷浴に移し、ＬｉＢＨ４（２８６ｍｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）徐々に添加し、添加後、室温で１２ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、上層の有機相を分離して取り出し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、無色油状液体（１．８５ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（１．０７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（７３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（３２２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解し、２－フルオロピリジン（０．４０ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（０．６０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（９０ｍｇ、１５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７４．０ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（１ｍＬ、２０％）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で５ｈ撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して洗浄し、反応液を減圧下で濃縮して、褐色液体（６０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１８ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（３３ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色固体（３０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４９ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000105
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、６－フルオロニコチン酸メチル（２．１０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を５０℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（１．１８ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、６０％）を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロエタン（１．５０ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（３５２ｍｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（１２０ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（９６ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ － ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５０ ６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000106
 （ブロモメチル）シクロプロパン（１．００ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例４９のステップ２～ステップ４の方法を参照して表題化合物を白色固体（７６ｍｇ、４７％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例５１ ６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000107
 ステップ１：６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、６－ブロモニコチン酸メチル（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃の油浴で１１ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（４０ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、黄色固体（３０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（シアノメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（５ｍｇ、３２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５２ ６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000108
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（６ｍＬ）に添加し、５０℃で撹拌しながら２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．４０ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後に２３ｈ撹拌し続けた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（８５ｍｇ、２５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（６５ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（４５ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５３ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000109
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．５０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルを原料として、実施例１８のステップ１～ステップ４の方法を参照して製造したもの）及びＫＯＡｃ（４００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（６０ｍｇ、４１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３６ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３０ｍｇ、５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５４ ６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000110
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１３６ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、６０％）を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパン－１－エン（０．６０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（１００ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、１０％）を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体（１００ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（６ｍＬ）を添加して希釈してＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（５７ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（４８ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５５ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000111
 ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を原料として、実施例５４のステップ１～ステップ４の方法を参照して表題化合物を白色固体（５５ｍｇ、６３％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５６ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000112
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）を（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネ－ト（７５４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）及び６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、黄色固体（７０ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に順に添加し、室温で６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（５６ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５７ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000113
 （Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネ－ト（７５４ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例５６の合成方法を参考して表題化合物を白色固体（３５ｍｇ、３４％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５８ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000114
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸メチルの合成
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（５５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（７８５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ×３）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（８００ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、６０％）を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロエタン（２．００ｍＬ、２６．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（４００ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６０ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（１２０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２８９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３６ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５９ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000115
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２－フルオロエトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３８ｍｇｌ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（８５ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０ ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000116
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６０％）を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１ｍＬ、１０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（１８０ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１６６ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ － ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例６１ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000117
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、６０％）を（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネ－ト（８０８ｍｇ、４．８６ ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、黄色固体（５０ｍｇ、１７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ），７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６２ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000118
 （Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネ－ト（８０８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６１の合成方法を参考して表題化合物を白色固体（４２ｍｇ、２９％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６３ ２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000119
 ステップ１：２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
２－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）エタノ－ル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色液体（５０ｍｇ、６５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．５０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（３０ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１９ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６４ ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000120
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．５０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（実施例５８のステップ１（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ルの合成方法で製造されたもの）及びＫＯＡｃ（６００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（１００ｍｇ、４５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（８４ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（９６ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６５ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000121
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）に添加し、室温で８ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色液体（３３ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１１ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２３ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色固体（１７ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６６ ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000122
 ステップ１：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、ＮａＨ（７７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６０％）を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－３，３－ジフルオロプロパン－１－エン（０．３０ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して反応をクエンチし、かつ溶液のｐＨを約５に調節し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（６０ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（１，１－ジフルオロアリル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２ｈ撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して、無色液体（５０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して希釈してＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（３３ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３５ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６７ ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000123
 ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を原料として、実施例６６の合成方法を参考して表題化合物を白色固体（８８ｍｇ、７５％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３０ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６８ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000124
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（５２ｍｇ、５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６９ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000125
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（７６ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７０ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000126
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（４８ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７１ ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000127
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（８８ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７２ ４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000128
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７３ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000129
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１６ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７４ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000130
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２０ｍｇ、６８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７５ ２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000131
 （Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（１，１－ジフルオロプロポキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２５ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．２， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７６ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000132
 ステップ１：１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
１，４－ジアゼパン（２．５２ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＴＥＡ（５．２０ｍＬ、３７．００ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．６０ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）を順に添加し、添加後、室温で１９ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、黄色油状液体（１．００ｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、ＡｃＯＨ（２２０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６２１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４４８ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２６ｈ撹拌し続けた。反応系に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＤＣＭ（１００ｍＬ）で反応液を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、水相を合わせてＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、無色油状液体（１．００ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパンの合成
４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌのメタノ－ル溶液（７ｍＬ、２０％）に溶解し、室温で１１ｈ撹拌した。反応系に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を気泡が生じなくなるまで滴下し、減圧下で濃縮し、エタノ－ルを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状液体（５０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゾニトリルの合成
Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色油状液体（５０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）安息香酸の合成
ＭｅＯＮａ（４３４ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、反応液を１００℃で１９ｈ加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、少量の水を添加して固体を溶解し、ＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して溶液のｐＨを約３に調節し、減圧下で濃縮してエタノ－ルを除去し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体（８４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、かつＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色油状液体（５８ｍｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例７７ Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000133
 ステップ１：（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（８６５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃でＤＩＡＤ（１．４０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加終了後、反応液を室温で２１ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（３０ｍｌ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）で分離して、淡黄色液体（１．７６ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
ＨＣｌのメタノ－ル溶液（２ｍＬ、２０％）を（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で９ｈ反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して洗浄し、反応液を減圧下で濃縮して、薄赤色液体（５５８ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（８８４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に順に添加し、１００℃まで昇温させて１５ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（８５０ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３６６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．００ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を（Ｓ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（８５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で１９ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（５５０ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で１２ｈ反応させた。反応液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１２５ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７８ Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000134
 ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノ－ル（１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に順に添加し、室温で９ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１３０ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７－ ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７９ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000135
 ステップ１：（Ｓ）－３－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－ヨ－ド－安息香酸メチル（４７２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に順に添加し、１００℃まで昇温させて２１ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（４００ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－３－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７５ｍｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を（Ｓ）－３－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（３４０ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２２ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１３０ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８０ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000136
 ステップ１：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヨ－ド－安息香酸メチル（４３８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に順に添加し、１００℃まで昇温させて１２ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色固体（３２８ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１９ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体（２８０ｍｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロ－４－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－フルオロ－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１００ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８１ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000137
 ステップ１：（Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び６－ブロモ－５－フルオロニコチン酸メチル（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に順に添加し、１００℃まで昇温させて１６ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色固体（２１０ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４５８ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を（Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体（１９０ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フルオロ－６－（（Ｓ）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－５－フルオロ－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２２ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１３８ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５８２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８２ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000138
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル４－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－オ－ル（１．５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃でＤＩＡＤ（２．００ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加終了後、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（５０ｍＬ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（３．００ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３４６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル４－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）ピロリジニル－１，２－ジカルボン酸エステル（３．３０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に添加し、０℃で、ＬｉＢＨ４（３２５ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で１５ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、上層の有機相を分離して取り出し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、黄色液体（２．６０ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１８．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）、ＫＯＡｃ（８．０ｇ、８０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（８．５０ｍｌ、５５．００ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－）ヒドロキシメチル）ピロリジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に順に添加し、室温で１９ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加して希釈し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（２．２５ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジンの合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液体（１．５２ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン（１．５０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（１．５８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２３ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１．６２ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｇ、７１．５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．６０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色固体（１．４２ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－ル－５－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、淡黄色固体（１３５ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４０５３ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８３ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000139
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（３．１０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）で溶解し、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オ－ル（１．９１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３．４ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで降温させ、ＤＩＡＤ（３．１０ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３０ｍｉｎに滴下を終了させ、滴下後、室温で１３ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（８０ｍＬ）を添加して希釈し、－１５℃まで降温させて撹拌し、白色固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色透明液体（４．２０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３５．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジニル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（４．２０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）で溶解し、－１０℃でＬｉＢＨ４（４００ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、添加後、室温で８ｈ撹拌した。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、無色透明液体（３．２１ｇ、８２％）を得た。
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）で溶解し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後にＫＯＡｃ（１０．８０ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（１０．５０ｍＬ、６７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、無色透明液体（２．１０ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、次にＨＣｌのメタノ－ル溶液（２５ｍＬ、２０％）を徐々に滴下し続け、室温で５ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色液体（１．５０ｇ、９４％）を得た。
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、４－ヨ－ド安息香酸メチル（１．２８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃まで加熱して１０ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して混合液を希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（２００ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）に添加してｐＨを約５に調節し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（１９０ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（９４ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８４ ５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピコリンアミド
Figure 0007627269000140
 ステップ１：５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピコリネ－トの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピコリネ－ト（４５１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で１８ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（４００ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピコリン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５２ｍｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピコリネ－ト（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色液体（３５０ｍｇ、９０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ピコリンアミドの合成
ＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピコリン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（６５ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例８５ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロベンズアミド
Figure 0007627269000141
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）で溶解し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を滴下し、５ｍｉｎ撹拌した後にＫＯＡｃ（４．６０ｇ、４６．４０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（５．９ｍＬ、３８ ｍｍｏｌ）を添加し、１９ｈ撹拌して反応させ続けた。反応液にＨ２Ｏ（４５ｍＬ）を添加してＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせた後に飽和ＮａＣｌ溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、無色透明油状物（１．６５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、ＨＣｌメタノ－ル溶液（２５ｍＬ、２０％）を滴下し続けた。反応液を室温で６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後にＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体（１．２０ｇ、９６％）を得た。
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで加熱して２６ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して混合液を希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１９０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸メチル（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して溶液のｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮した後にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１６０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－フルオロベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で２５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濾過し、濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、白色固体（６０ｍｇ、２６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ），１．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８６ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロベンズアミド
Figure 0007627269000142
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、２－フルオロ－４－ヨ－ド－安息香酸メチル（４１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、続けてＣｓ２ＣＯ３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで加熱して１８ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（２１０ｍｇ、５６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸メチル（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、次にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加し、室温で１０ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下してｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮した後にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１２０ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－フルオロベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロ安息香酸（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（展開剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１３０ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．３， １０．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８７ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フルオロニコチンアミド
Figure 0007627269000143
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸の合成
窒素ガス保護下で、６－ブロモ－５－フルオロニコチン酸（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで加熱して１５ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１００ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－フルオロニコチンアミドの合成
６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１４ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離して、白色固体（５３ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８８ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007627269000144
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、６－ブロモ－２－メトキシニコチン酸メチル（１９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで加熱して２０ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、次にＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色液体（１３０ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４７７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシニコチン酸の合成
６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシニコチン酸メチル（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下してｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮した後にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１１０ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシニコチンアミドの合成
６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシニコチン酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色固体（１００ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ６７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８９ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシベンズアミド
Figure 0007627269000145
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、４－ヨ－ド－３－メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃まで加熱して１６ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１２０ｍｇ、８３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を添加し、室温で１３ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下してｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮した後にＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１１０ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離して、淡黄色固体（１０３ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９０ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007627269000146
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシ安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃まで加熱して１６ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、反応液にＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を徐々に添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１４０ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシ安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシ安息香酸メチル（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を添加し、室温で１０ｈ撹拌した。反応液にＨＣｌ溶液（４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して溶液のｐＨを約５に調節し、減圧下で濃縮した後にＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１３０ｍｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－２－メトキシ安息香酸（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１２ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離して、淡黄色固体（１０３ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９１ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
Figure 0007627269000147
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
ＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（０．５０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４４６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に添加し、室温で１１ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次に飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、生成物としての黄色液体（９０ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２０ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（６０ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成
（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（４９ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９２ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000148
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＣｂｚＣｌ（０．３５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６４３ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ反応させた。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、静置して分層し、上層の有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、生成物としての無色液体（７００ｍｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ ＝ ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
窒素ガス保護下で、ＡｇＯＴｆ（１．５４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（１．０７、３．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４６４ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（７９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）に順に添加し、次に２－フルオロピリジン（０．５０ｍｌ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（０．９０ｍｌ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、生成物としての無色液体（３３０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１４ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、褐色液体（１９６ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に順に添加し、１００℃まで昇温させて２０ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（１００ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に添加し、室温で１８ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（３７ｍｇ、３８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１８ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（５ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９３ Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000149
 （Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１２ｈ反応させた。反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（７０ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９４ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000150
 ステップ１：６－（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、ＡｇＯＴｆ（１．７５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（１．２０、３．３９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（５２８ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、及び６－（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に順に添加し、次に２－フルオロピリジン（０．７ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（１．０ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２７ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（４３０ｍｇ、４１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２２ｍｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（２８０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温で９ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１２１ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９５ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 0007627269000151
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及び２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１８ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（９６ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で２３ｈ反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（５２ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドの合成
ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１９ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（６２ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９６ ２－シアノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000152
 ステップ１：２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－２－イル）メタノ－ル（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル（３５１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９ｍＬ）に溶解し、次にＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５５℃で撹拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、次にＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、無色液体（２４０ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
無水無酸素条件下で、２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次に２－フルオロピリジン（０．１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＴＭＳＣＦ３（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０ｍｉｎに滴下を終了させ、室温で９ｈ撹拌して反応させた。反応液を濾過し、濾液にＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、無色液体（５０ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌して反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、茶色固体（４０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４： ２－シアノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（２Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で１６ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１０ｍｇ、１７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １１．３， ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９７ ３－シアノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000153
 （２Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３－シアノ－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（３－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチルを原料として実施例９６のステップ１～ステップ３の方法を参照して製造したもの）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で分離して、白色固体（３０ｍｇ、１６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９８ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000154
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸メチル（２５２ｍｇ、０．９６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（２２０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１４ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１５ｍｌ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１７０ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＨＣｌ溶液（１５ｍｌ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍｌ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（２３０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９９ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000155
 ステップ１： ４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチリル）安息香酸メチルの合成
４－ヨ－ド安息香酸エステル（３．００ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－５０℃まで冷却した後、その中にｉ－ＰｒＭｇＢｒ（１１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、半時間撹拌し続けた。室温に戻し、室温で半時間撹拌し続け、また－５０℃まで冷却し、２－オキソピロリドン－１－炭酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）を添加し、半時間撹拌し続けた後、室温に戻した。５時間反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、無色油状液体（２．００ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロ－ル－５－イル）安息香酸メチルの合成
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチリル）安息香酸メチル（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。２ｈ反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（１．１０ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（ピロリジン－２－イル）安息香酸メチルの合成
４－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロ－ル－５－イル）安息香酸メチル（２．２３ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、室温で、ＮａＢＨ４（０．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１２ｈ反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色液体（１．１２ｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（ピロリジン－２－イル）安息香酸メチル（２．２５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した後にＴＥＡ（３．６ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）を添加し、またＢｏｃ２Ｏ（２．８７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。５ｈ反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（１．０５ｇ、３１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）安息香酸の合成
２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。１２ｈ反応させ、希塩酸を添加して反応系を酸性に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体（０．８８ｇ、８８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：２－（４－（（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）安息香酸（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（２０６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１２ｈ反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（２２０ｍｇ、６０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（ピロリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
２－（４－（（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、その後にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．１０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、室温で撹拌した。２ｈ反応させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して溶液を中性に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて、無色液体（１２０ｍｇ、９９％）を得た。
ステップ８：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２ヒドロキシエチル）－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（ピロリジン－２－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した後、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、またＮａＣＮＢＨ３（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１２ｈ反応させ、水を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、白色固体（８４ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， １１．３， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１００ （Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000156
 ステップ１：３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（トリフルオロメチル）フェノ－ル（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）で溶解し、３－ヒドロキシアクリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで降温させてからＤＩＡＤ（４．１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎに滴下を終了させ、反応液を室温で１８ｈ撹拌して反応させた。反応液を減圧下で濃縮してからメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（８０ｍＬ）を添加し、－１５℃まで降温させた後に撹拌し、白色固体を析出させ、濾過した後に濾液を濃縮し、粗生成物にＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加して希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加して洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（７８０ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：３－（４－（（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジンの合成
３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）で溶解し、続いてＴＦＡ（６．６ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で８ｈ撹拌して反応させた。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して精製して、無色液体（４００ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で４－ヨ－ド安息香酸メチル（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び３－（４－（（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）で溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９５℃まで加熱して１４ｈ撹拌して反応させた。反応液を室温まで冷却した後に濾過し、濾液を濃縮し、次にＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、かつＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して混合液を希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、黄色固体（２５０ｍｇ、３９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）安息香酸の合成
４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）に溶解し、次にＨ２Ｏ（３ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６ｈ撹拌して反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を徐々に滴下し、溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、濾過し、濃縮した粗生成物は白色固体（２００ｍｇ、８３％）である。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
（２Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）アクリジン－１－イル）安息香酸（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１７ｈ撹拌して反応させた。反応終了後に反応液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（５３ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， ８．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０１ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（Ｎ－シクロプロピルアミノ）スルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000157
 ステップ１：（Ｒ）－４－フェニル－２－オキサゾロンの合成
（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタノ－ル（１．５８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）で溶解した後、ＴＥＡ（３．３０ｍＬ、２２．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、次にトリホスゲン（３．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１ｈ撹拌して反応させた。反応終了後に反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮して、白色固体（１．２０ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： １６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）－１－フェニルスルホニルクロリドの合成
（Ｒ）－４－フェニル－２－オキサゾロン（１．２０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で溶解した後にクロロスルホン酸（６．０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で５ｈ撹拌して反応させた。反応液に氷水（７０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で水相を抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮して、無色液体（１．２０ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｒ）－４－（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）－１－フェニルスルホニルクロリド（１．２０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に徐々に添加し、反応液を室温で８ｈ撹拌して反応させた。反応終了後に反応液を減圧下で濃縮して淡黄色固体（８００ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
（Ｒ）－Ｎ－シクロプロピル－４－（２－オキソオキサゾリジン－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、次にＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加してＫＯＨ（２２０ｍｇ、１．７６ ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃まで加熱して８ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製して、黄色固体（１００ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（Ｎ－シクロプロピルアミノ）スルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１７ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１２３ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６ － ０．４３ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１０２ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000158
 ステップ１：（Ｒ）－４－（４－ヨ－ドフェニル）オキサゾリジン－２－オンの合成
窒素ガス保護下で、（Ｒ）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．４０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＴｆＯＨ（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌して１，３－ジヨ－ド－５，５－ジメチルヒダントイン（３．２０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃まで加熱して１０ｈ撹拌して反応させた。反応終了後に撹拌を停止させ、室温まで降温させた後にＮａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、かつＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して混合液を希釈し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色固体（９００ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－４－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）オキサゾリジン－２－オンの合成
窒素ガス保護下で、シクロプロピルメチルスルフィン酸ナトリウム（７６０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（４－ヨ－ドフェニル）オキサゾリジン－２－オン（７００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、次にＫ３ＰＯ４（６５０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃まで加熱して１６ｈ撹拌して反応させた。反応液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、有機相をＨＣｌ溶液（２５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮して、黄色固体（３９０ｍｇ、５７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）エタノ－ルの合成
（Ｒ）－４－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）オキサゾリジン－２－オン（３９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次にＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加してＫＯＨ（９５０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応液を８０℃まで加熱して１３ｈ撹拌して反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して精製して、黄色固体（２８０ｍｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）エタノ－ル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１５ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（９３ｍｇ、５９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ０．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１０３ Ｎ－（４－（（Ｎ－シクロプロピルアミノ）スルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000159
 ステップ１：４－（アミノメチル）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミドの合成
ベンジルアミン（１．００ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）で溶解した後、ＴＦＡ（１ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、次にクロロスルホン酸（１０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３ｈ撹拌して反応させた。撹拌を停止させ、反応液に氷水（８０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、混合液をさらに処理せず、次のステップに直接使用した。上記混合液をシクロプロピルアミン（１．７ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）に添加し、３０ｍｉｎに滴下を終了させ、反応液を室温で８ｈ撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して精製して、淡黄色固体（７０８ｍｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：Ｎ－（４－（（Ｎ－シクロプロピルアミノ）スルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４－（アミノメチル）－Ｎ－シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）に注いで希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濾過し、濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製して、白色固体（８３ｍｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．０， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１０４ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000160
 ステップ１：４－（２－（４－（ベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）モルホリンの合成
４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．００ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、４－（ベンジルオキシ）フェノ－ル（２．１３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、１０５℃で２４ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で分離して、淡褐色液体（５．８８ｇ、５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（２－モルホリノエトキシ）フェノ－ルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％）を４－（２－（４－（ベンジルオキシ）フェノキシ）エチル）モルホリン（１．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で１６ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体（１．２８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、４－（２－モルホリノエトキシ）フェノ－ル（１．２８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．６５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で、ＤＩＡＤ（１．５０ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（３０ｍＬ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で分離して、黄色液体（１．９０ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（Ｓ）－４－（２－（４－（（ピロリジン－３－イル）オキシ）フェノキシ）エチル）モルホリンの合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（６．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＤＣＭ（２０ｍＬ）と少量のトリエチルアミンを添加して溶解し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１．１０ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：（Ｓ）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、（Ｓ）－４－（２－（４－（（ピロリジン－３－イル）オキシ）フェノキシ）エチル）モルホリン（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（１．１３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で分離して、褐色固体（６６０ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｓ）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸塩酸塩の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を（Ｓ）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（６６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、大量の不溶性固体を析出させ、濾過して真空乾燥させて淡黄色固体（４５０ｍｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、淡黄色固体（１００ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０５ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド／Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
１０５－１：
Figure 0007627269000161
 １０５－２：
Figure 0007627269000162
 ステップ１：４－（３－（４－ブロモフェノキシ）プロピル）モルホリンの合成
３－モルホリノプロパン－１－オ－ル（２．００ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノ－ル（２．３８ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（３．８９ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、０℃で、ＤＩＡＤ（３．５０ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テル（３０ｍＬ）で希釈し、－２０℃で撹拌し、大量の白色の不溶性固体（トリフェニルホスフィンオキシド）を析出させ、冷たいうちに濾過し、冷メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエ－テルで濾過ケ－キを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、白色固体（１．７０ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（３－（４－ブロモフェノキシ）プロピル）モルホリン（１．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、３－メチレンピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１４ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（１．５６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）、及びトランスジ－ＭＵ（Ｍ）－アセテ－トビス［２－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（２６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で、１００℃で２４ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残りの液体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、褐色液体（１．６６ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、１０％）を４－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２４ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色液体（１．６１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（３－（４－（（ピロリジン－３－イル）メチル）フェノキシ）プロピル）モルホリンの合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及び適量のＴＥＡを残留物に添加して溶解し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡褐色固体（９００ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、４－（３－（４－（（ピロリジン－３－イル）メチル）フェノキシ）プロピル）モルホリン（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（０．６０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で分離して、褐色固体（６８０ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸塩酸塩の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（６８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、大量の不溶性固体を析出させ、濾過して真空乾燥させて淡黄色固体（５００ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４－（３－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（１５０ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（３－モルホリノ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド及びＮ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（３－モルホリノ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（３－モルホリノ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をキラル分取により分割して、ジアステレオ異性体１０５－１：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（３－モルホリノ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、２７％）及び１０５－２：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（３－モルホリノ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（５５ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１０５－１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）．
１０５－２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．２， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１０６ Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド／Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
１０６－１：
Figure 0007627269000163
 １０６－２：
Figure 0007627269000164
 ステップ１：４－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）モルホリンの合成
４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．００ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）、４－ブロモフェノ－ル（１．９０ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に添加し、８０℃で２４ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、淡黄色液体（２．６０ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
４－（２－（４－ブロモフェノキシ）エチル）モルホリン（２．５０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、３－メチレンピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（２．４０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍＬ、２６．０１ｍｍｏｌ）、トランスジ－ＭＵ（Ｍ）－アセテ－トビス［２－（ジ－ｏ－トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（４４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で、１００℃で１６ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残りの液体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、褐色液体（２．０８ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ－ル－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加し、水素ガス雰囲気下で、室温で２４ｈ反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色液体（２．０１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（２－（４－（（ピロリジン－３－イル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリンの合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（６．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及び適量のＴＥＡを残留物に添加して溶解し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡褐色固体（１．４０ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
窒素ガス保護下で、４－（２－（４－（（ピロリジン－３－イル）メチル）フェノキシ）エチル）モルホリン（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸エチル（１．４３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に順に添加し、反応液を１００℃の油浴で２４ｈ加熱反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で分離して、褐色固体（１．２５ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（１．２０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、大量の不溶性固体を析出させ、濾過して真空乾燥させて淡黄色固体（９００ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノ－ル（１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加して溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（２００ｍｇ、４８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド／Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をキラル分取により分割して、ジアステレオ異性体１０６－１：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｒ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、１８％）及び１０６－２：Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（（Ｓ）－３－（４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１０６－１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ５Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ５Ｈ）．
１０６－２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ５Ｈ）．
実施例１０７ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミド
Figure 0007627269000165
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
氷浴下で、ＣｂｚＣｌ（１８．０ｍＬ、１２６．０９ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２０．００ｇ、８１．５４ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３１．４６ｇ、２４４．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に徐々に滴下し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（３０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２４．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（２８．３０ｇ、７４．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に添加し、０℃で、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（３７０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、滴下後に４５℃で１１ｈ反応させた。激しく撹拌しながら、反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、静置して分層させ、有機相を減圧下で濃縮し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、濃縮された上記有機相を溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、無色液体（１９．１７ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２９６．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（２８．００ｇ、２８５．３１ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（２３．０ｍＬ、１４７．９０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．００ｇ、７１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に順に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、抽出して分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、無色液体（２０ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ４：（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）炭酸ベンジルの合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００ｇ、４９．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、濃縮液にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体（１５．００ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）炭酸ベンジル（１２．００ｇ、３９．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ（１．４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．００ｇ、４６．０４ｍｍｏｌ）、及び４－ヨ－ド安息香酸メチル（１０．４４ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１４０ｍＬ）に順に添加し、１００℃で２０ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１４．８４ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％）を４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１５．００ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に添加し、水素ガスを置換し、室温で２４ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、淡黄色液体（１０．０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．４０ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．４０ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に加え、室温で１１ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、淡黄色液体（１．２０ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－オ－ル（６２３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９００ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に添加し、７０℃で１６ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１．２０ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５３ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で２４ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、白色固体（１．００ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（１００ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０８ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
Figure 0007627269000166
 ステップ１：（Ｓ）－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ＬｉＢＨ４（１７６ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で、室温で１４ｈ反応させた。反応液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を徐々に注いで反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、濃縮液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、白色固体（１．８０ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２８８．２ ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩の合成
ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）を（Ｓ）－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ反応させた。減圧下で濃縮して、白色固体（２４４ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（１７１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１７０ ｍｇ、１．６８ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２４ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、濃縮液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１３０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０９ Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000167
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌエタノ－ル溶液（１０ｍＬ、４．０Ｍ）で溶解した。反応液を室温で８ｈ反応させた。反応終了後に反応液を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、かつＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、白色固体（９８０ｍｇ、５１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）に溶解し、次にＭｓＣｌ（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温条件下で１０ｈ撹拌した。反応終了後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色液体（５００ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＣＤ３ＯＤ（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解した。次にＮａＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で反応させた。反応終了後に撹拌を停止させ、反応液を減圧下で濃縮した後に残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（５００ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、次にＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で撹拌して反応させた。反応液にＨＣｌ溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約５に調節し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、茶色固体（４００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３，３，３－ｄ３－メトキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１６ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）に注いで希釈し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濾過し、濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（４４ｍｇ、３０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１０ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000168
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル２－メチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステルの合成
ＭｓＣｌ（４．０ｍＬ、５１．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．６５ｍＬ、６９．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４２４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（１０．００ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）に順に添加し、室温で２１ｈ撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（８０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色液体（１２．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３５８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＬｉＢＨ４（１．２１ｇ、５５．５６ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル２－メチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸エステル（１２．０ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、室温で６ｈ反応させた。激しく撹拌しながら、反応液に冷却された飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）を徐々に注いで反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、残りの水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色液体（１１．１ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＫＯＡｃ（１６．４０ｇ、１６７．１１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（３０ｍＬ）を（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１１．００ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加し、氷水浴下でＴＭＳＣＦ２Ｂｒ（１６．０ｍＬ、１０２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温させて１４ｈ撹拌した。反応液にＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を分離して取り出し、飽和ＮａＣｌ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（９．０ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．２０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－オ－ル（１．８０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．８０ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、６０℃で１６ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（３．５７ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．５７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加し、水素ガスを置換し、室温で１５ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色液体（２．３８ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
窒素ガス保護下で、２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及び６－フルオロニコチン酸メチル（１２２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に順に添加し、８０℃で２２ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（２００ｍｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、白色固体（１４９ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（１４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（１５０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１１ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－５－フルオロニコチンアミド
Figure 0007627269000169
６－クロロ－５－フルオロニコチン酸メチルを材料として、実施例１１０のステップ１～ステップ８の方法を参考して表題化合物を白色固体（１０５ｍｇ、７６％）として製造した。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１２ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 0007627269000170
 ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチルアミン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ １０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、白色固体（１６０ｍｇ、７６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１３ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロニコチンアミド
Figure 0007627269000171
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、５－クロロピリジン－２－オ－ル（８２０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に添加し、６０℃で７ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（１．０６ｇ、４９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：５－クロロ－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジンの合成
トリメチルシラン（０．７５ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に添加し、室温で２ｈ撹拌し、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、１５ｍｉｎ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色液体（６２０ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２７９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸メチルの合成
５－クロロ－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－５－フルオロニコチン酸メチル（４９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に順に添加し、１００℃で２４ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（７００ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ（３１０ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸メチル（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色液体（６００ｍｇ、８９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－フルオロニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチルアミン塩酸塩（２０４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に順に添加し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して、淡黄色固体（３３０ｍｇ、７７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１４ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
Figure 0007627269000172
 ステップ１：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
４－（（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（５．３０ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）、４－（ジフルオロメトキシ）フェノ－ル（３．１０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（５．０８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加し、０℃でＤＥＡＤ（３．８ｍＬ、２４．１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、添加後、室温で２１ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加して希釈し、－１５℃で撹拌し、白色の不溶性固体を析出させ、冷たいうちに濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、淡黄色液体（４．３０ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．００ｇ、９５．３３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（４．３０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、氷浴下で濃ＨＣｌ溶液（１２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、抽出分液し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／２）で分離して、白色固体（３．３ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に順に添加し、室温で１２ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して精製して、白色固体（３５０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６５５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１５ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド
Figure 0007627269000173
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．５０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェノ－ル（１．０６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＫ（６６５ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１６ｍＬ）に添加し、７０℃で２１ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、淡黄色液体（１．３０ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加し、Ｈ２を置換し、室温で１５ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色液体（８００ｍｇ、８７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、及び６－フルオロニコチン酸メチル（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に順に添加し、８０℃で１５ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して精製して、淡黄色液体（９００ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸メチル（９００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、淡黄色液体（８００ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（８９０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（５６１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ニコチン酸（７５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５０７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に順に添加し、室温で１６ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して精製して、白色固体（８９５ｍｇ、７９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１６ ６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－５－フルオロニコチンアミド
Figure 0007627269000174
 ステップ１：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル））－５－フルオロニコチン酸メチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン（５３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、及び６－クロロ－５－フルオロニコチン酸メチル（３７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に順に添加し、８０℃で１４ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、淡黄色液体（５３７ｍｇ、６９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル））－５－フルオロニコチン酸メチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、室温で１８ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、淡黄色液体（１３６ｍｇ、７０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－５－フルオロニコチンアミドの合成
ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、６－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－５－フルオロニコチン酸（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、白色固体（１５０ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１７ Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000175
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
（２Ｓ，４Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．８０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメトキシ）フェノ－ル（４．１１ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に添加し、８０℃で１８ｈ反応させた。反応液を濾過し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、淡黄色液体（３．４３ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＭｓＣｌ（０．３０ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）に順に添加し、室温で５ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを添加して希釈し、ＨＣｌ溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液体（１．１９ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
Ｂｕ４ＮＦ（５．０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．１９ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、７５℃で１２ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加して希釈し、ＨＣｌ溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、無色液体（３５０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に添加し、Ｈ２を置換し、室温で１６ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で分離して精製して、淡黄色液体（１００ｍｇ、４２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＲｕｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ｄｉｏｘａｎｅ （４ｍＬ）に順に添加し、窒素ガス保護下で、１００℃で１６ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、淡黄色固体（１１０ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色固体（１００ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（フルオロメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で２０ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、白色固体（１００ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６２５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ５．４ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．６３ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３２ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１８ Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000176
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの合成
ＡｇＯＴｆ（４．４８ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３．０９ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１．３５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．３０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に添加し、窒素ガス保護下で、２－フルオロピリジン（１．５０ｍＬ、１７．４３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（２．６０ｍＬ、１７．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１７ｈ反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、無色液体（１．４０ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジンの合成
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に添加し、Ｈ２を置換し、室温で１８ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、淡黄色液体（５４２ｍｇ、５８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン（５４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ド安息香酸メチル（４９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＲｕｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に順に添加し、窒素ガス保護下で、１００℃で１６ｈ反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、淡黄色液体（６００ｍｇ、８８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、室温で１７ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残りの液体にＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加して溶液のｐＨを約４に調節し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して精製して、淡黄色固体（４４０ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ４６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル塩酸塩（１４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に順に添加し、室温で１６ｈ反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して精製して、白色固体（２４０ｍｇ、８１％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １６７．０６， １５５．１３， １４８．８７， １４８．６０， １４３．３８， １３７．３３， １２９．０３， １２８．５７， １２７．３９， １２２．７５， １２１．８５， １１６．１６， １１１．５２， ７６．４６， ６６．６１， ５９．３３， ５６．７２， ５４．４１， ５１．８６， ５０．６２， ３７．４９， ３３．９２， ７．３３．
実施例１１９ ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
Figure 0007627269000177
 ４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（適切な原料で、実施例１１５のステップ１～ステップ４の合成方法を参照して製造したもの）、（３Ｓ）－３－アミノ－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロパン－１－オ－ル（２０６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次にＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４ｈ撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（３５０ｍｇ、７８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６７３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２０ （Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩
Figure 0007627269000178
 ステップ１：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチレ－ト
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｌ－Ｂｏｃ－バリン（３３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２３ｈ反応させた。飽和塩化ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（０．５２ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ８５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩
（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチレ－ト（４２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。濃縮して白色固体（０．３２ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ － ７．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１２１ ４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸ナトリウム
Figure 0007627269000179
 ステップ１：４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、無水コハク酸（９１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。希塩酸溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（０．３２ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸ナトリウム
４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸（２４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。濃縮して白色固体（０．２５ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２２ （Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピルリン酸ナトリウム塩
Figure 0007627269000180
 ステップ１：ジベンジル（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル）リン酸エステル
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラゾリウム（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジベンジルジイソプロピルホスホルアミド（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３ｈ反応させた。Ｈ２Ｏ２（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、２ｈ反応させ続けた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（０．１２ｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ９１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル二水素ホスフェ－ト
ジベンジル（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル）リン酸エステル（２．２４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＰｄＯＨ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｈ２を３回置換し、水素バル－ン下で、室温で２４ｈ反応させ、濾過して濃縮して白色固体（１．２ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピルリン酸ナトリウム塩
（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル二水素ホスフェ－ト（４０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。直接濃縮して暗色固体（３５０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２３ （Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩
Figure 0007627269000181
 ステップ１：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチレ－ト
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｌ－Ｂｏｃ－バリン（３３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２３ｈ反応させた。飽和塩化ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（０．５２ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ８７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－アミン塩酸塩
（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブチレ－ト（４２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。濃縮して白色固体（０．３２ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ － ７．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１２４ ４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸ナトリウム
Figure 0007627269000182
 ステップ１：４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、無水コハク酸（９１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５ｈ反応させた。希塩酸溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（０．３２ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸ナトリウム
４－（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロポキシ）－４－オキソブタン酸（２４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌し、濃縮して白色固体（０．２５ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２５ （Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピルリン酸ナトリウム塩
Figure 0007627269000183
 ステップ１：ジベンジル（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル）リン酸エステル
４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラゾリウム（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジベンジルジイソプロピルホスホルアミド（０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３ｈ反応させた。Ｈ２Ｏ２（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３０ｍａｓｓ％）を添加し、２ｈ反応させ続けた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で分離して、白色固体（０．１２ｇ、４３％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ９３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル二水素ホスフェ－ト
（（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル）リン酸ジベンジル（２．２４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＰｄＯＨ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｈ２を３回置換し、水素バル－ン下で、室温で２４ｈ反応させ、濾過して濃縮して白色固体（１．２ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピルリン酸ナトリウム塩
（Ｓ）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ベンゾイルアミノ）－３－（４－（エチルスルホニル）フェニル）プロピル二水素ホスフェ－ト（４０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ撹拌した。直接濃縮して暗色固体（３５０ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ７５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２６ Ｎ－（ジジュウテリオ（４－（エチルスルホニル）フェニル）メチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 0007627269000184
 ステップ１：４－（エチルスルホニル）ベンゾニトリルの合成
エチルスルフィニルナトリウム（１．５２ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）、４－ヨ－ドベンゾニトリル（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－ｍ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に順に添加し、窒素ガス保護下で、１００℃で２２ｈ反応させた。反応液にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加して希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、さらに飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で分離して、白色固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： １９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：ジジュウテリオ（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミンの合成
ＬｉＡｌＤ４（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を４－（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加し、４５℃で１８ｈ反応させた。反応液にＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を添加して反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄色液体（５８ｍｇ、２０％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ２０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：Ｎ－（ジジュウテリオ（４－（エチルスルホニル）フェニル）メチル）－４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ベンズアミドの合成
ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジジュウテリオ（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に順に添加し、室温で２３ｈ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で分離して、白色固体（５０ｍｇ、３５％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ， ｐｏｓ．ｉｏｎ） ｍ／ｚ： ６３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
生物学的活性試験
生物学的実施例１ 蛍光共鳴エネルギ－移動（ＦＲＥＴ）試験
１）試験方法
（１）ＲＯＲγ試験緩衝液及び１０ｍＭのＤＴＴの調製
１００ｍＬの１ｘ基本的な実験緩衝液（ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡ）を調製し、かつ１５４．２５ｍｇのＤＴＴを添加し、十分に均一に混合した。
（２）化合物の勾配濃度の調製
ａ．標準化合物の調製。１００％ＤＭＳＯを用いて２．５ｍＭに希釈し、３倍希釈し、最終濃度が４２．３４ｎＭになるまで１１段階で希釈した。
ｂ．実験化合物の調製。標準化合物を参照する。
（３）１ｘタンパク質溶液混合物の調製
ａ．必要量の２ｘ Ｂ－ＲＯＲγ ＬＢＤ／ＳＡ－ＡＰＣタンパク質混合物を調製した。Ｂ－ＲＯＲγ ＬＢＤの濃度が４０ｎＭであり、ＳＡ－ＡＰＣの濃度が２０ｎＭであり、軽く反転させて均一に混合し、室温で１５分間インキュベ－トした。４００ｎＭのビオチンを添加し、軽く反転させて均一に混合し、室温で１０分間インキュベ－トし、
ｂ．必要な量の２ｘ Ｂｉｏｔｉｎ－ＳＲＣ１／ＳＡ－ｅｕタンパク質混合物を調製した。Ｂｉｏｉｎ－ＳＲＣ１の濃度が４０ｎＭであり、ＳＡ－ｅｕの濃度が２０ｎＭであり、軽く反転させて均一に混合し、室温で１５分間インキュベ－トした。２００ｎＭのビオチンを添加し、軽く反転させて均一に混合し、室温で１０分間インキュベ－トし、
ｃ．ステップａとステップｂで調製されたタンパク質混合物を１：１で均一に混合し、室温で５分間インキュベ－トし、
ｄ．２５μＬのステップｃの混合物を、試験化合物を有する３８４ウェルプレ－トに添加し、
ｅ．１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、
ｆ．室温で１時間インキュベ－トした。
（４）デ－タ収集及び計算
室温で１時間インキュベ－トした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒで６６５ｎｍと６１５ｎｍでの蛍光値をそれぞれ測定し、阻害率を計算し、最終的に得られたＩＣ５０値を以下の表１に示す。
阻害率（％）＝［（Ｘ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）］×１００％
Ｘは、試験化合物の「６６５／６１５」での値であり、Ｍｉｎは、ＤＭＳＯブランク対照の「６６５／６１５」での平均値であり、Ｍａｘは、１０μＭのＳＲＣの「６６５／６１５」での平均値である。
２）試験結果
表１：分子レベルでの本発明の化合物のＲＯＲγに対する阻害活性の評価
Figure 0007627269000185
 結論：本発明の化合物は、ＲＯＲγに対して良好な阻害活性を有する。
生物学的実施例２ 薬物動態学的評価１
１）試験方法：
ＩＣＲマウスを一晩１５ｈ絶食させた後に秤量し、体重によりランダムに群分けし、試験化合物の製造のための溶媒は、１０％ＤＭＳＯ＋１０％ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５＋８０％Ｓａｌｉｎｅである。静脈内注射により投与された（ｉ．ｖ．で表される）試験群について、試験動物に１ｍｇ／ｋｇの用量で投薬し、経口投与された（ｐ．ｏ．で表される）試験群について、試験動物に５ｍｇ／ｋｇの用量で投薬した。その後、時点０、０．０８３（静脈内注射群のみ）、０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、７．０及び２４ｈ目に静脈血（約０．２ｍＬ）を採取し、ＥＤＴＡＫ２抗凝固管に入れ、１１０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、血漿を収集し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－２０℃又は－７０℃で保存した。各時点の血漿における薬物濃度を測定し、薬物濃度－時間曲線に基づいて薬物動態パラメ－タを計算した。
２）試験結果：
本発明の化合物の薬物動態学的性質を、上記試験により測定する。試験結果によると、本発明の化合物は、ＩＣＲマウスのインビボで薬物動態特性を有する。具体的な試験結果を表２及び表３に示す。
表２ 本発明の一部の化合物の、ＩＣＲマウスのインビボでの薬物動態パラメ－タ
Figure 0007627269000186
 表３ 本発明の一部の化合物のＩＣＲマウスのインビボでの経口生物学的利用能
Figure 0007627269000187
 生物学的実施例３ 薬物動態学的評価２
１）試験方法：
ビ－グル犬を一晩１５ｈ絶食させた後に秤量し、体重によりランダムに群分けし、試験化合物の製造のための溶媒は、１０％ＤＭＳＯ＋１０％ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５＋８０％Ｓａｌｉｎｅ（溶媒１）又は胃溶カプセル（溶媒２）である。静脈内注射により投与された（ｉ．ｖ．で表される）試験群に対して、試験動物に１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投薬し、試験動物に胃内投与又は経口投与された（ｐ．ｏ．で表される）試験群に対して、試験動物に５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投薬した。その後、０、０．０８３（静脈内注射群のみ）、０．２５、０．５、１．０、２．０、５．０、７．０及び２４ｈの時点に、静脈血（約０．２ｍＬ）を採取し、ＥＤＴＡＫ２抗凝固管に入れ、１１０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、血漿を収集し、かつＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで－２０℃又は－７０℃で保存した（試験化合物がインビボで代謝生成物に変換するため、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで対応する代謝生成物を分析した）。各時点の血漿における代謝生成物の濃度を測定し、代謝生成物の濃度－時間曲線に基づいて薬物動態学的パラメ－タを計算した。
２）試験結果：
本発明の化合物の薬物動態学的性質を、上記試験により測定する。試験結果によると、本発明の化合物は、経口投与後にビ－グル犬のインビボで良好な薬物動態特性を有する。特に、本発明の実施例１２０～１２４及び１２５の化合物は、胃内投与又は経口投与した後、インビボで対応するアルコ－ルに代謝し、かつ代謝されたアルコ－ル化合物がビ－グル犬のインビボでいずれも良好な薬物動態学的性質を示し、具体的な試験結果を表４に示す。
表４ 本発明の一部の実施例の化合物のビ－グル犬のインビボでの薬物動態パラメ－タ
Figure 0007627269000188
 生物学的実施例４ 本発明に係る化合物のヒト及びラット肝ミクロソ－ムにおける安定性
１）試験方法：
ヒト又はラット肝ミクロソ－ムをポリプロピレン試験管内に入れて二重ウェルでインキュベ－トした。典型的なインキュベ－ト混合物は、ヒト又はラット肝ミクロソ－ム（最終濃度：０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）、目的化合物（最終濃度：１．５μＭ）及び総体積３０μＬのＫ－リン酸緩衝液（１．０ｎＭ ＥＤＴＡ含有、１００ｍＭ、ｐＨ＝７．４）を含む。化合物をＤＭＳＯに溶解し、かつＫ－リン酸緩衝液で希釈することにより、作業溶液の最終濃度を３０μＭにした。１０ｍｉｎプレインキュベ－トした後、２５μＬの試験化合物又は陽性対照溶液をミクロソ－ム溶液に移し、均一に混合し、直ちに混合物から３０μＬを取り出し、氷冷アセトニトリルを添加し、次に１５μＬのＮＡＤＰＨをＴ０として添加した。３０μＬの混合物に１５μＬのＮＡＤＰＨ（最終濃度：２ｍＭ） を添加して酵素反応を行い、試験全体を３７℃のインキュベ－ションチュ－ブ内で行った。異なる時点（０、２０及び６０ｍｉｎ）に、１５０μＬのアセトニトリル（内部標準物質を含有）を添加して反応を停止させた。４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離して、タンパク質を除去し、上清を収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
各反応について、ヒト又はラット肝ミクロソ－ムのインキュベ－ト中の化合物の濃度（パ－セントで表される）を、ゼロ時点のものに対する百分率でプロットすることにより、インビトロでの代謝半減期及びインビボでの肝固有クリアランスを推定した。具体的な試験結果を表５に示す。
２）試験結果：
表５ 本発明の一部の化合物のヒト及びラット肝ミクロソ－ムにおける安定性の試験結果
Figure 0007627269000189
 結論：結果から分かるように、本発明の化合物は、ヒト及びラット肝ミクロソ－ムにおいて半減期が長く、クリアランスが低く、すなわち、本発明の化合物は、ヒト及びラット肝ミクロソ－ムにおいて安定性が高い。
最後に、本発明を実施するための他の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本発明の実施例は、例として説明され得るが、本発明に記載の内容に限定されるものではなく、本発明の範囲内でなされる変更又は特許請求の範囲において追加される均等物である可能性がある。本発明において引用したすべての刊行物及び特許文献は参照により本発明に組み込まれる。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容される塩である、化合物。
    （式中、
    Ｒは、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ ３－６ シクロアルキルアミノ基又は－Ｃ１－４ アルキレン－Ｃ３－６ シクロアルキル基であり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７及びＺ８は、それぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり、
    各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ１－４ アルキル基、－Ｃ１－４ アルキレン－Ｃ１－４ アルコキシ基又はＣ１－４ アルコキシ基であり、
    Ａ環は、
    であり、式中、＊は、Ａ環とＣ環が結合する方向を表し、前記Ａ環は、１、２、３、４又は５個のＲ ２ で任意に置換され、
    各Ｒ２は、独立して、オキソ基、Ｒａ、Ｃ１－４ アルキル基、－Ｃ１－４ アルキレン－Ｒａ、－ＯＲｂ、－Ｃ１－４ アルキレン－ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ１－４ アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－Ｃ１－４ アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄであり、
    各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ アルコキシ基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６ シクロアルキル基、３～７員複素環基又は５～１２員スピロ複素環基であり、
    各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ アルコキシ基、Ｃ３－６ シクロアルキル基又は３～７員複素環基であり、
    前記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換され、
    各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ アルコキシ基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６ シクロアルキル基又は３～７員複素環基であり、
    Ｂ環は、Ｃ６－１０アリ－ル基、３～７員複素環基又は４～１２員縮合複素環基であり、前記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、
    各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ アルコキシ基、Ｃ３－６ シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基又はＣ１－４ ハロゲン化アルコキシ基であり、前記Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ アルコキシ基、Ｃ３－６ シクロアルキル基、３～７員複素環基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基及びＣ１－４ ハロゲン化アルコキシ基は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基又は３～７員複素環基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｌ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）－であり、
    Ｌ２は、－ＣＲ３Ｒ４－であり、
    Ｌ３は、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－又は－ＣＲ６Ｒ７－であり、
    Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシ置換Ｃ１－４ アルキル基、－Ｃ１－４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｆ 又は－Ｃ１－４ アルキレン－Ｒｆであり、
    Ｒｆは、Ｃ２－４ アルキル基、アミノ置換Ｃ１－４ アルキル基、Ｃ１－４ ハロゲン化アルキル基、－Ｃ１－４ アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｈ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）－（ＯＲｍ）（ＯＲｎ）であり、Ｒｈ、Ｒｍ及びＲｎは、それぞれ独立して、水素、重水素、ナトリウム、カリウム、Ｃ１－４ アルキル基又はＣ１－４ ハロゲン化アルキル基であり、
    Ｒ４は、水素、重水素又はヒドロキシ置換Ｃ１－４ アルキル基であり、
    Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基であり、
    各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基である。）
  2. 式中、Ｒは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、－メチレン－シクロプロピル基、－メチレン－シクロブチル基、－メチレン－シクロペンチル基、－メチレン－シクロヘキシル基、－エチレン－シクロプロピル基、－エチレン－シクロブチル基、－エチレン－シクロペンチル基又は－エチレン－シクロヘキシル基であり、
    各Ｒ１は、独立して、水素、重水素、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、－メチレンメトキシ基、－メチレンエトキシ基、－メチレン－ｎ－プロポキシ基又は－メチレンイソプロポキシ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、Ｂ環は、フェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロ－ル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾ－ル基、テトラゾリウム基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、
    であり、前記Ｂ環は、１、２、３又は４個のＲｅで任意に置換され、
    各Ｒｅは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２又は－ＯＣＦ２ＣＦ３であり、上記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ及び－ＯＣＦ２ＣＨＦ２は、独立して、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基又はオキセタニル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で任意に置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式中、Ｒ３は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基、２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、－ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｆ 、－ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｆ又は－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｒｆであり、
    Ｒｆは、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＯＮａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ、－ＣＨ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＮａ又は－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル基又は２－ヒドロキシ－１－メチルエチル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 各Ｒ２は、独立して、オキソ、Ｒａ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｒａ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒａ、－ＯＲｂ、－ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲｂ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄ又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｃＲｄである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 各Ｒａは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキセパニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
    であり、
    各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３ 、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はオキセパニル基であり、
    前記各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、１、２、３、４、５又は６個のＲｇで任意に置換される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各Ｒｇは、独立して、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ２ＣＨＦ２、－ＯＣＦ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はオキセパニル基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ５は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２ 又はＣＨ２ＣＦ ３ であり、
    各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２ 又は－ＣＨ２ＣＦ ３ である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下の式のうちの１つの構造を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬理学的に許容される塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント又はそれらの組み合わせを含有する薬物組成物。
  11. 他の活性成分として、癌を治療する薬物、炎症性症候群を予防又は治療する薬物、自己免疫疾患を予防又は治療する薬物又はそれらの任意の組み合わせをさらに含有する、請求項１０に記載の薬物組成物。
  12. 哺乳動物におけるＲＯＲγｔによって媒介される疾患、障害又は症候群を予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０又は１１に記載の薬物組成物の使用。
  13. 前記ＲＯＲγｔによって媒介される疾患、障害又は症候群は、癌、炎症又は自己免疫疾患であり、あるいは、
    前記ＲＯＲγｔによって媒介される疾患、障害又は症候群は、癌、乾癬、全身性エリテマト－デス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、自己免疫性眼疾患、強直性脊椎炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アレルギ－性鼻炎、アレルギ－性皮膚炎、クロ－ン病又は川崎病である、請求項１２に記載の使用。
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